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ASPECTOS ESTRUCTURALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
(Parte 1)
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
Dr. Q.F Julio Benites Vilchez
Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Carrera de Farmacia y Bioquímica
INTRODUCCIÓN
Fármaco interactúa con estructuras biológicas
EFECTO
Lipoproteínas/enzimas, canales iónicos, ácidos nucleicos, mezcla de fluidos
(Biofase)
FARMACOQUÍMICA I
Interaccionar
EFECTO DEL FARMACO
Efecto del Fármaco ocurre por el transporte del Fármaco
de el sitio de aplicación al sitio de acción
y este depende de:
PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
FARMACOQUÍMICA I
¿Cuáles son las
Propiedades
Fisicoquímica?
FARMACOQUÍMICA I
Las propiedades fisicoquímicas incluye:
Coeficiente de partición (P) Hidrosolubilidad
Grado de ionización o disociación al pH de los fluidos corporales (pKa)
Tamaño molecular Tensión superficial
Distancias interatómicas entre GF
Isostería
Fuerzas intermoleculares Los potenciales Redox
Estereoquímica
FARMACOQUÍMICA I
¿Por qué influencian las
Propiedades Fisicoquímicas
la actividad farmacológica?
FARMACOQUÍMICA I
En la acción global del Fármaco es fundamental Propiedades físico-químicas
Primer lugar
Fármaco debe alcanzar el lugar donde realice la acción
Qué debe atravesar?
Diversas membranas e interaccionar con una mezcla de fluidos
y biopolímeros inter e intracelulares
Las propiedades físico-químicas del fármaco deben ser tales que
contribuyan favorablemente a la
L A D M E
FARMACOQUÍMICA I
Segundo lugar
Fármacos deben mostrar una elevada especificidad estructural
interacción con el receptor ¿Cómo?
¿Finalidad?
FARMACOQUÍMICA I
Las propiedades fisicoquímicas deben garantizar orientación especifica
Acción farmacológica
FÁRMACO LADME CONDICIONAR
PROPIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS
SOLUBILIDAD EN AGUA Y
LÍPIDOS,
GRADO DE IONIZACIÓN,
UNIÓN A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS, ETC
FARMACOQUÍMICA I
Todos afectan la Farmacocinética
Todos afectan la Farmacodinamia
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué ocurre con los fármacos que no
poseen las propiedades físico -
químicas requeridas tanto para el
acceso al centro activo como para
una interacción F-R favorable?
FARMACOQUÍMICA I
¿Cuál es la Naturaleza
de la Membrana Celular?
Y
¿Qué Mecanismos de
Transporte biológico existen?
FARMACOQUÍMICA I
Estructura de las membranas biológicas (Modelo de Singer y Nicholson (1972) – Modelo de mosaico
fluido)
FARMACOQUÍMICA I
Componentes de las membrana celular
LÍPIDOS
Los lípidos de membrana son moléculas anfipáticas.
Forman bicapas lipídicas que son barreras de permeabilidad
para solutos polares y permeables a solutos apolares
A.LÍPIDOS POLARES:
1. FOSFOGLICÉRIDOS
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina
2. ESFINGOLÍPIDOS
Esfingomielina
Cerebrósidos
Gangliósidos
B. LÍPIDOS NO POLARES
Triglicéridos
Colesterol
Principales lípidos de las membrana celular
Las proteínas de membrana promueven y catalizan procesos celulares como: flujo selectivo de solutos (sistemas de transporte de solutos), transducción de señales, reconocimiento intracelular (receptores de información extracelular) organización de rutas metabólicas (enzimas y factores de organización).
Componentes de las membrana celular
PROTEÍNAS
Los glúcidos se encuentran unidos a los lípidos (glucolípidos) o las a las proteínas (glucoproteínas)
Componentes de las membrana celular
GLÚCIDOS
Mecanismos de Transporte a través de la membrana celular
Mecanismos de Transporte a través de la membrana celular
La actividad de un fármaco en el organismo es
el resultado de varios acontecimientos los cuales se
pueden clasificar en tres fases:
• Fase Farmacéutica o Biofarmacéutica
• Fase Farmacocinética
• Fase Farmacodinámica
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
¿Cómo evaluar las
propiedades fisicoquímicas
de los fármacos?
Y
¿Cómo influencian la
actividad farmacológica?
FARMACOQUÍMICA I
Efecto del Fármaco ocurre por el transporte del Fármaco de el sitio de aplicación al sitio de acción.
Proceso de distribución del fármaco
Fármaco desde su administración hasta que logra actuar, intervienen diversos factores:
Propiedades químicas
Propiedades físicas
Propiedades bioquímicas
Conformacionales
FARMACOQUÍMICA I
HIDROSOLUBILIDAD
FARMACOQUÍMICA I
Características del agua
Tercer compuesto más abundante en el universo
(después de H2 y CO).
La sustancia más abundante en la tierra y en el
cuerpo humano.
Se han planteado diferentes modelos para explicar la características del agua.
FARMACOQUÍMICA I
“El racimo icosahédrico”
FARMACOQUÍMICA I
Explica muchas de las características “anómalas” del agua,
incluyendo su T°, d, P y viscosidad.
FARMACOQUÍMICA I
• Esta estructura icosahédrica que acomoda la presencia de
pentámeros y octámeros cíclicos, explicaría:
Las características de solvatación y de hidratación de iones,
de moléculas hidrofóbicas, de carbohidratos y Macromoléculas.
El agua actúa:
• Solvente inerte
• Medio dispersante para soluciones coloidales.
• Reactivo nucleofílico en reacciones biológicas.
• Actividad metabólica ocurre cuando la célula tiene un 65% de
agua.
• Los puentes de H e interacciones hidrofóbicas del agua
produce conformaciones que afectan el comportamiento
biológico.
FARMACOQUÍMICA I
¿Cómo evaluamos
la solubilidad en
agua?
FARMACOQUÍMICA I
Solubilidad en agua
FARMACOQUÍMICA I
Depende de dos factores Formación de enlaces puente de hidrógeno
Ionización de grupos funcionales
Solubilidad en agua
FARMACOQUÍMICA I
PREDICCIÓN DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA
Método empírico Método analítico
Solubilidad en agua Compuestos iónicos.
Compuestos polares.
FARMACOQUÍMICA I
Solubilidad en agua Polaridad & solubilidad
+ -
•Iónico (Na+/Cl-) : más iónico o polar, más soluble
COO-, NH4+, Cl(CH3)2N
+HCOO-, -OOCCH2CH2COO-, Na2O3P-
(ácidos débiles/bases)
Método empírico
Propiedades de Solubilidad de sales Na de ácidos orgánicos
R C OH +
O
MOH R C O
O
M+
H2O
H
O
H
R C O
O
H
OH
HO
H
Na
FARMACOQUÍMICA I
Basado en la capacidad de solubilización
que ejerce cada grupo funcional
Método empírico
Propiedades de Solubilidad de sales Na de ácidos orgánicos
FARMACOQUÍMICA I
Método empírico
Propiedades de Solubilidad de alcoholes y fenoles comunes
FARMACOQUÍMICA I
Solubilidad en agua polaridad & solubilidad
• ionico (Na+/Cl-): más ionico o polar, más soluble
• tamaño molecular solubilidad
+ -
OH
OHOH
FARMACOQUÍMICA I
Método empírico
Propiedades de Solubilidad de aminas
FARMACOQUÍMICA I
Bases del método empírico
Para compuestos monofuncionales (un solo Grupo Funcional) de 5 – 7 Carbonos (capaz de formar un enlace de Puente de H), podría ocasionar en solución el aumento de la solubilidad en 1%.
pero
Los Fármacos usualmente no son monofuncionales.
Una simple suma de “solubilidad-agua” potenciaría
pero no podría dar exactas predicciones.
FARMACOQUÍMICA I
• Se considera un compuesto soluble que puede alcanzar concentraciones de 3 – 5% a pH neutro
FARMACOQUÍMICA I
“Potencial disolvente” número de átomos de carbono que
es capaz de disolver cada grupo funcional
Predicción de la solubilidad en agua en base al «potencial
disolvente» de los grupos funcionales
• Sin embargo, el aminoácido tirosina, cuyo "potencial disolvente"
es del orden de 10 átomos de carbono, es prácticamente
insoluble en agua
• Fuerza de enlaces intramoleculares entre grupo carboxilato y
amina, ambos ionizados .
• Gran estabilidad de la estructura cristalina iónica.
• Bloquear uno de los 2 grupos iónicos por protonación (medio
ácido) o desprotonación (medio básico) para esperar la
solubilidad esperada
Estructura del aminoácido tirosina en función del pH del medio
FARMACOQUÍMICA I
PREDICCIÓN DE SOLUBILIDAD EN AGUA
FARMACOQUÍMICA I
Importancia de la Solubilidad en agua
• Involucrada en el transporte de drogas desde el sitio de
administración al sitio de acción: DISTRIBUCIÓN Y
GRADO DE ABSORCIÓN
• El grado de solubilidad es importante cuando la droga se
administra oralmente como un solidó o suspensión.
• La droga se disuelve en lo fluidos gástricos antes de ser
absorbidos.
FARMACOQUÍMICA I
Importancia de la Solubilidad en agua
• Gobierna la preparación de soluciones como forma de
dosificación.
• Una droga debe estar en la solución antes de que pueda ser
absorbida por el cuerpo y ejercer actividad biológica.
• Determina la velocidad de ELIMINACIÓN.
FARMACOQUÍMICA I
Cuando la hidrosolubilidad es limitada
Manipulaciones galénicas Forma farmacéutica más
adecuada para el uso
terapéutico
• Ej. de aniones que son
usados para formar
sales de drogas:
- Etanoato
- Citrato
- Lactato
- Tartrato
- Cloruros
- Sulfatos
• Ej. de cationes:
- Ion sodio
- Ion calcio
- Ion zinc
- Ion dietanolamina
- N-metilglucamina
- Aminoetanol
FARMACOQUÍMICA I
*La solubilidad en agua de las drogas puede mejorarse a
través de la formación de sales.
• Los Ácidos y Bases que forman puente de Hidrógeno con el
H2O deberían formar sales que son más solubles en agua
que las sales de ácidos y bases que no forman puente de
Hidrógeno; sin embargo estas drogas demasiado solubles
no se disuelven en lípidos, resulta que su actividad podría
ser reducida o en algunos casos incrementada.
• Ej.: el estearato de eritromicina se disocia en el intestino
para liberar el antibiótico eritromicina, el cuál es absorbido
como base libre
FARMACOQUÍMICA I
• Sales con baja solubilidad en agua pueden ser usados como
drogas de deposito (“depot”) Ej.: la penicilina G procaínica
tiene unas solubilidad de 0,5 g en 100 g de agua, cuando
esta sal es administrada en suspensión I.M esta actúa como
deposito debido a la baja liberación de la penicilina.
FARMACOQUÍMICA I
• Ejm: la testosterona: insoluble
en agua pero soluble en
alcohol, éter u otros solventes
orgánicos.
Inyectado en el cuerpo, los
compuestos insolubles como
la testosterona son diluidos
por el volumen grande del
agua del cuerpo que permite
que la testosterona entre la
solución.
OH
O
testosterona
FARMACOQUÍMICA I
• La formación de sales es usado también para cambiar el sabor
de las drogas, por ej.: el hidrocloruro de clorpromacina
(antipsicótico) es soluble en agua pero tiene un sabor amargo,
(no es aceptable por el paciente) sin embargo la sal de embonato
que es insoluble en agua es casi insípido (alternativa útil, permite
administrarlo oralmente).
N
S
Cl
CH2CH2CH2NCH3
CH3
FARMACOQUÍMICA I
• Incorporación de grupos polares dentro de la estructura de un compuesto, ayuda también una mayor solubilidad en agua.
• A efectos prácticos se considera un compuesto “soluble
en agua” cuando pueden alcanzarse [ ] del 3 – 5% a pH
neutro.
• La hidrólisis por agua es una de las principales rutas del
metabolismo de las drogas. Ejemplo Fármacos que
contienen grupo éster, amida y otros grupos hidrolizables.
Ej: lidocaína
CH3
CH3
NHCOCH2NC2H5
C2H5
H2O
Hidrolisis
CH3
CH3
NH2
FARMACOQUÍMICA I
COEFICIENTE DE PARTICIÓN (P)
(Solubilidad en lípidos)
FARMACOQUÍMICA I
Método analítico: Coeficiente de reparto (Solubilidad en lípidos )
Compartimento extracelular
Membrana lipidica (fosfogliceridos, esfingomielinas, galactocerebrosidos)
Compartimento intracelular
Las drogas, hormonas,
metabolitos , etc
Droga (W) Droga (O)
P
P =
[droga]O
[droga]W
Así, P describe que la droga ingresa
P
FARMACOQUÍMICA I
Psolubildad en n-octanol
solubilidad en tampón fosfato (pH = 7,4)=
Sistema semejante al sistema biológico:
COEFICIENTE DE PARTICIÓN (P)
FARMACOQUÍMICA I
P es generalmente expresado como “log P” para
compuestos, y en términos “p” para grupos de
substituyentes de un compuesto.
Así, p describe los substituyentes
p es obtenido: a través de log P.
p = log PX - log PH
PX = P para el compto sustituido
PH = P para el compto original
FARMACOQUÍMICA I
VALORES REPRESENTATIVOS DE p
Substituy. Aromático Alifático
n-C4H9 2.00 2.00
Cl 0.76 0.39
H 0.00 0.00
NO2 -0.28 -0.82
COOH -0.28 -1.26
OH -0.67 -1.16
C6H11 2.51 2.51
FARMACOQUÍMICA I
valores de P>1 :
valores P<1 :
Significado de P
P = [droga]O
[droga]W
El compuesto es lipófilo o hidrófobo.
El compuesto es hidrófilo.
Si al calcular log P se tiene:
Solubilidad
definido como > 3,3%
FARMACOQUÍMICA I
Coeficiente de Reparto
FARMACOQUÍMICA I
• En los compuestos que se ionizan:
En cuenta el grado de ionización (α) para efectuar la corrección de P de acuerdo a la ecuación:
P =
Pexperimental
1 -
Método analítico: Coeficiente de Reparto
Limitaciones
1. Tabla es sólo una breve compilación
2. Valores π son aproximaciones
3. Valores π depende de los fragmentos aromáticos o alifáticos.
4. Valores π son obtenidos bajo condiciones no ionizantes.
5. Puente de H2 intramolecular debería ser considerado.
6. Valores para heterociclos puede ser estimado.
FARMACOQUÍMICA I
• Como se calcula P de la estructura de un compuesto hoy en día?
Programas computacionales (CLogP)
Ejemplos:
- Log P para clorobenceno 2,84
- Log P para el benceno 2,14
- “P” para –Cl 0,71
FARMACOQUÍMICA I
Importancia de la Solubilidad Agua/Lípidos
• En un fármaco: la solubilidad en medio acuoso y las
membranas lipídicas juegan un rol importante:
- en la absorción
- transporte a los sitios de acción.
Puentes de Hidrógeno e interacciones hidrofóbicas del
agua influencian en las conformaciones de las
macromoléculas biológicas las cuales afectan el
comportamiento biológico.
CONCLUSIÓN
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué es ácido y qué es base?
FARMACOQUÍMICA I
Propiedades ácido -base
Teorías: Arrhenius, Bronsted & Lowry y Lewis
• Bronsted & Lowry :
- ácido: un donor de protones
- base: un aceptor de protones,
COOH -OH -NH2 HCl
NH3 OH- -COO-
FARMACOQUÍMICA I
Ácido y Base conjugada
• Base conjugada: especie química producida después de
haber perdido un protón
HA
HCl H+
H+
A-
Cl-
+
ácido protón base conjugada
+
FARMACOQUÍMICA I
N
N
O
OHO
N
N
O
OO
H
Fenobarbital
H H
H2
N
OH
Cl-
HN
OH
H Cl-
Cloruro de efedrina Efedrina
FARMACOQUÍMICA I
• Ejemplo de bases conjugadas
NH4Cl
CH3COOH
N
NH
H2C
OH3C
O
OH
NaH2PO4 (Na+ , H2PO4
2-)
H+
H+
H+
H+
H+
H+
Cl-
CH3COO-
NH4+
H2PO4-
N
NH
H2C
OH3C
O
O-
Acido + Base conjugada
+
+
+
+
+
fenobarbital
HCl
FARMACOQUÍMICA I
• Ácido conjugado: el producto resultante de la adición de un protón.
NH
N
O
OO
NaOH
Na+
H+
H+
Na+
NH
N
O
OHO
H2O
Na+
+
Fenobarbital Sódico(base)
Fenobarbital
+ +
FARMACOQUÍMICA I
• Ejemplo de ácido conjugado
H+
H+
H+
H+
H+
NH3
CH3COONa
N
NH
H2C
OH3C
O
O- (Na
+) H
+
H2O
NH4+
CH3COONa
H2PO4-
N
NH
H2C
OH3C
O
OH
NaOH (Na+ ,
-OH)
Base + Acido conjugado
+
+
+
+
+
fenobarbital sódico
Na2HPO4 (2Na+ , HPO4
2-)
FARMACOQUÍMICA I
• Fuerza de un ácido……la fuerza de un ácido está
relacionada con la capacidad para entregar un protón
• …la base….…
• Ej.: de rx ácido-base
H2O HO-
H+
H2O H+
H3O+
+
+
Acido debil
Base debil
FARMACOQUÍMICA I
¿A qué llamamos Grado de ionización o disociación al
pH de los fluidos corporales (pKa)?
¿Qué relación tiene con los
fármacos?
Grado de ionización o
disociación al pH de los
fluidos corporales (pKa)
El efecto del pH en la solubilidad de drogas acídicas y básicas
• La diferencia del paso a través de las barreras, está
determinada por el pH de los compartimentos respectivos.
• Los fluidos T.G.I presentan un amplio intervalo de valores
de pH y esto es importante en la absorción.
•Algunos valores de pH:
- Estómago: 1 a 2 en ayunas y de 2 a 6 en presencia de
alimentos
- Intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon) 5 a 8
- Plasma y fluido cerebroespinal: 7,4
- Orina: 4 a 8
FARMACOQUÍMICA I
• Una regla general para determinar si una droga es un
ácido o base; fuerte o débil es:
pKa < 2 ácido fuerte, no tiene propiedades básicas en
agua.
pKa 4 – 6 ácido débil, muy débil su base conjugada
pKa 8 – 10 ácido muy débil, base conjugada débil
pKa > 12 no tiene propiedades ácidas en agua, base
conjugada fuerte.
• Es importante remarcar que esta delineación es
aproximada.
FARMACOQUÍMICA I
pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas
FARMACOQUÍMICA I
PROPIEDADES ÁCIDO/BASE
(Modelo Henderson-Hasselbach)
FARMACOQUÍMICA I
UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE:
CIPROFLOXACINO
FARMACOQUÍMICA I
Ecuación de Henderson-Hasselbach
CONCLUSIÓN: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA
FARMACOQUÍMICA I
A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del
amobarbital?
IMPORTANTE: SÓLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS
MEMBRANAS LIPOFÍLICAS
FARMACOQUÍMICA I
A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la
fenilpropanolamina?
IMPORTANTE: SÓLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS
MEMBRANAS LIPOFÍLICAS
FARMACOQUÍMICA I
• También hay otras propiedades que considerar cuando se trabaja con ácidos y bases. Ej.: el fenol tiene un pKa de 9,9 ligeramente menos que el hidrocloruro de efedrina, ¿porqué el fenol es considerado corrosivo para la piel mientras que el hidrocloruro de efedrina es considerado inocuo cuando se aplica en piel?
• El fenol, tiene la capacidad de dividir las membranas lipídicas que protegen la piel.
• Un pH ácido o básico podría aumentar o reducir la ionización de las drogas con cambios subsecuentes en la solubilidad y absorción a través de las membranas.
FARMACOQUÍMICA I
• Pasaje de HA a través de las barreras lipídicas:
HA H2O
HA H2O
H3O+
H3O+
A-
A-
+ +
LipidicaBarrera
+ +
FARMACOQUÍMICA I
• Pasaje de BH+ a través de las barreras lipídicas:
BH
+ H2O
BH+ H2O
H3O+
H3O+
B
B
+ +
LipidicaBarrera
+ +
FARMACOQUÍMICA I
• En general ácidos HA de importancia en farmacia
incluye ácidos inorgánicos (ej.: HCl, H2SO4), enoles
(ej.: barbituratos, hidantoinas), ácidos carboxílicos (ej.:
ácidos orgánicos de bajo P.M., ácidos arilacéticos,
ácidos N-arilantranilicos, ácido salicílico) y amidas e
imidas (ej.: sacarina, sulfonamida).
• Los ácidos de tipo BH+ son todas las aminas
protonadas.
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
pKa y pH
Fármacos ácidos
• Ácidos muy débiles (pKa>8) – como fenitoína, teofilina,
glutetimida- se encuentran en forma no ionizada a lo
largo de todo el tracto gastrointestinal.
• Ácidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su absorción es
muy sensible a los cambios de pH en el medio
gastrointestinal.
• Ácidos fuertes (pKa <2) se encuentran ionizados a lo
largo de todo el tracto gastrointestinal y son
pobremente absorbidos a nivel intestinal.
FARMACOQUÍMICA I
pKa y pH
Fármacos Básicos
• Bases débiles (pKa <5) son escasamente
absorbidas desde el estómago y están en forma
no ionizada en el intestino.
• Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es
muy sensible a los cambios de pH en el medio
gastrointestinal
• Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran
ionizadas a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal y son pobremente absorbidas
FARMACOQUÍMICA I
Efecto del pH sobre la absorción y eliminación
de fármacos
FARMACOQUÍMICA I
Grado de ionización
• En los fármacos ionizables, el paso a través de las
membranas lipídicas esta condicionado por su
grado de ionización.
• Solo la fracción de fármaco no ionizado, más
liposoluble, es capaz de difundir pasivamente a
través de la membrana
• Así, la absorción de ácidos y bases depende de
su constante de disociación (pKa) y del pH del
medio
FARMACOQUÍMICA I
• Las bases débiles están ionizadas cuando se
protonan, en cambio, los ácidos débiles están menos
ionizados cuando se protonan.
• La siguiente ecuación resume estos puntos:
Fármacos solubles en agua y lípidos,
y su relación con la acidez y basicidad
FARMACOQUÍMICA I