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FIOCRUZ
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO FERNANDES FIGUEIRA
MESTRADO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS EM
UM CENTRO DE REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO
DE JANEIRO
Rio de Janeiro
2010
FIOCRUZ
FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ
INSTITUTO FERNANDES FIGUEIRA
MESTRADO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DA MULHER
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOIÉTICAS EM UM CENTRO DE
REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
Rio de Janeiro
2010
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOIÉTICAS EM UM CENTRO DE
REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher do Instituto Fernandes Figueira para obtenção do grau de Mestre em Medicina.
Orientador: Profª. Drª. Maria Ignez Gaspar Elsas
Prof. Dr. José Marcos Telles da Cunha
Rio de Janeiro 2010
FERNANDA VAZ BUENO FAGUNDES
ASPECTOS CLÍNICOS DOS PACIENTES COM
IMUNODEFICIENCIA PRIMÁRIA SUBMETIDOS A
TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOIÉTICAS EM UM CENTRO DE
REFERÊNCIA DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher do Instituto Fernandes Figueira para obtenção do grau de mestre em Medicina.
Orientador: Profª. Drª. Maria Ignez Gaspar Elsas Prof. Dr. José Marcos Telles da Cunha
Aprovada em 12 / 01 /2010
Rio de Janeiro
Janeiro 2010
Aos meus queridos João e Gustavo.
AGRADECIMENTOS
Ao Instituto Fernandes Figueira, ao Centro de transplante de Medula Óssea
do Instituto Nacional de Câncer e aos seus respectivos corpos-docentes e técnico
administrativo, que viabilizaram a obtenção dos dados para esta dissertação de
mestrado.
Aos meus orientadores José Marcos e Maria Ignez pela dedicação,
paciência e carinho ao longo do desenvolvimento deste trabalho.
Aos professores e coordenadores da Pós-Graduação em Saúde da Criança
e da Mulher do IFF/FIOCRUZ, pelos ensinamentos prestados.
Aos membros da banca examinadora pela disponibilidade e pelas estimadas
contribuições ao nosso trabalho.
Aos meus amigos e colegas de mestrado, em especial as amigas Aniela e
Fernanda pelo incentivo nas horas mais difíceis.
Ao Núcleo de estudo e Pesquisa - NIEP- do Centro de Transplante de
Medula Óssea pela receptividade e pelo auxílio na coleta dos dados, em especial à
Karla Camacho, Kátia Magalhães e ao Dr. Alexandre Mello.
À Dra. Carmem Bonfim da Universidade Federal do Paraná pelo exemplo
profissional e pelo incentivo na elaboração deste trabalho.
Ao Dr. Luís Fernando Bouzas pela receptividade e pelas indispensáveis
orientações dadas ao longo da elaboração deste projeto.
Ao meu querido e amado filho João por sua constante alegria.
Ao meu querido marido e amigo pelo exemplo e irrestrito incentivo e apoio.
Fagundes, F V B. Aspectos clínicos dos pacientes com imunodeficiencia primária submetidos a transplante de células progenitoras hematopoiéticas em um centro de referência do Estado do Rio de Janeiro. Rio de Janeiro; 2010. 110 f. Dissertação [Mestrado em Saúde da Criança e da Mulher] – Instituto Fernandes Figueira / Fundação Oswaldo Cruz.
RESUMO Objetivos: Descrever os aspectos clínicos dos pacientes com diagnóstico confirmado de Imunodeficiência Primária transplantados no Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto Nacional de Câncer entre 2000 a 2008. Metodologia: Estudo transversal descritivo retrospectivo através da revisão dos prontuários dos pacientes. Foram incluídos todos os pacientes com o diagnóstico de IDP transplantados entre 2000-2008. Resultados: Foram incluídos no estudo os 9 pacientes transplantados no período, sendo que 1 paciente realizou 2 transplantes, totalizando 10 transplantes realizados e analisados. A amostra tinha 8 (80%) pacientes do sexo masculino e 2 (20%) do sexo feminino, tendo 3 (30%) pacientes o diagnóstico de Chediak-Higashi, 3 (30%) tinham Síndrome de Wiskott- Aldrich, 2 (20%) tinham Imunodeficiência Combinada Grave, 1 (10%) tinha Síndrome de Kostmann e 1 (10%) Síndrome de Omenn. A idade média da realização do transplante foi de 39,7 meses (12-90 meses). A cidade do Rio de Janeiro foi a origem de 8 (80%) pacientes. O centro que mais encaminhou pacientes para transplante foi o IPPMG-UFRJ, representando 60% dos encaminhamentos. Dos 10 transplantes analisados, 5 (50%) apresentavam co-morbidades na fase pré-transplante; apenas 1 (10%) transplante foi realizado em paciente com história de consangüinidade; 8 (80%) transplantes foram realizados em pacientes sem história de imunodeficiência primária, 6 (60%) tinham história familiar de óbitos prematuros; 4 (40%) tinham história familiar de infecções de repetição. Na história pregressa, observamos que 3 (30%) estiveram internados em CTI; todos os pacientes estiveram internados em algum momento previamente ao transplante, sendo que 6 tinham história de até 3 internações. A reação adversa ao BCG foi observada em 3 (33,3%) pacientes transplantados que receberam a BCG. Na fase pré transplante foi observado a presença de infecção em 6 (60%) pacientes, 6 (60%) pacientes estavam eutróficos e a sorologia para citomegalovírus (CMV) foi positiva em 7 pacientes. A hemotransfusão prévia ao transplante foi realizada em 9 (90%) transplantes e a reposição de imunoglobulina era realizada em 8 pacientes previamente ao trasnplante. A medula óssea (MO) foi a fonte de células progenitoras hematopoiéticas em 3 (30%) transplantes e o sangue de cordão e placentário (SCUP) foi a fonte em 7 (70%) transplantes; 5 receberam enxerto HLA 6/6, 5 receberam enxerto parcialmente compatível, sendo 1 (10%) HLA 5/6 e 4 (40%) HLA 4/6. A média de células nucleadas totais infundidas por Kg de peso foi de 15,39 x107, a concentração média de células CD34+ infundidas por kilograma de peso nos pacientes que receberam SCUP foi de 2,38x105. O regime de condicionamento utilizado foi o mieloablativo em 6 (60%) transplantes e reduzido (RIC) em 4 (40%) transplantes. A profilaxia para Doença-enxerto-contra- hospedeiro (DECH) foi realizado em 9 transplantes, apenas 1 paciente com imunodeficiência combinada grave (SCID T-B+NK-) não recebeu a profilaxia. O tempo médio de espera entre o cadastro no Registro de Receptores de Medula óssea (REREME) e o transplante foi de 9.8 meses (4 meses- 17 meses). A DECH aguda ocorreu em apenas 1 (10%) transplante; o tempo médio de pega de plaquetas foi de 80,28 dias, variando de 0 a
408 dias e o tempo médio de pega de neutrófilos foi de 15,87 dias. A DECH crônica ocorreu em 4 (40%) pacientes transplantados. Dos 9 pacientes analisados, 4 (44,4%) pacientes estavam vivos ao final deste estudo. O tempo médio de vida entre o transplante e o óbito foi de 80,8 dias, variando de 12 a 320 dias. Todos faleceram em função de complicações infecciosas. O escore de Lansky foi aplicado em todos os pacientes vivos e o valor médio foi de 92,5 (90-100). Os resultados encontrados de modo geral espelharam o que é descrito pela literatura, algumas correlações foram observadas e, apesar de não terem demonstrado significância estatística, orientam futuros estudos. Este trabalho representa o primeiro passo, ele é o retrato da experiência de um centro de referência do Estado do Rio de Janeiro e apresenta a realidade não de todos, mas da maioria dos pacientes com Imunodeficiência Primária transplantados na cidade do Rio de Janeiro. Palavras-chave: 1.Sindromes de Imunodeficiência. 2.Transplante de células tronco hematopoiéticas. 3.Transplante de Medula Óssea.
Fagundes, F V B. Clinical features of patients with Primary Immunodeficiency submitted to hematopoietic stem cell transplants at a reference center of bone marrow transplantation of Rio de Janeiro. . Rio de Janeiro; 2010. 110 f. Dissertação [Mestrado em Saúde da Criança e da Mulher] – Instituto Fernandes Figueira / Fundação Oswaldo Cruz.
ABSTRACT Objectives: To describe the clinical features of the patients with the Primary Immunodeficiency Disease (PID) transplanted at Centro de Transplante de Medula óssea do Instituto Nacional de Câncer between 2000 and 2008. Methodology: Retrospective analysis by the review of medical records of all patients with PID transplanted between 2000 and 2008. Results: Nine patients were included; ten transplants were analysed, because 1 patient received 2 transplants. Seven patients were male and 2 were female. The distributions of the diagnostic were: 2 with Chediak-Higashi syndrome, 3 with Wiskott-Aldrich syndrome, 2 with Severe Combined Immunodeficiency Disease (SCID), 1 with Kostmann syndrome and 1 with Omenn syndrome. The age at the transplant ranged from 12 – 90 months with the average of 39.7 months. The city of Rio de Janeiro was the origin of the 8 patients. The hospital that more referred patients to the CEMO was Instituto de Pediatria e Puericultura Martagão Gesteira da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPPMG-UFRJ), representing 60% of the referrals. Five patients reported co-morbidity; 1 patient reported consanguinity and 1 reported family history of PID. Six had familial history of early death and four had familial history of repeated infections. We observed that 3 patients were in the Intensive Care Unit and six had history of more than 3 hospitalizations in the past. Adverse reaction of BCG vaccination was observed in 3 patients. Four patients received BCG. In pre-transplant assessment, six patients had active infection, 6 were eutrophics and 7 had positive serology for CMV. Blood transfusions pre-transplant were observed in 9 patients. Bone marrow was the source of hematopoietic stem cell in 3 transplants and the umbilical cord blood was the source in the 7 transplants. Five transplants received transplants with HLA 6/6, 1 received one with HLA 5/6 and 4 received a transplant with HLA 4/6. The average of the total nucleate cells transplanted per kilograma of weight was 15.39 x 107 cells/Kg and the average of CD34+ cells infused per kilograma of weight was 0.24 x106 cells/Kg. The conditioning regimen was myeloablative in 6 transplants and nonmyeloablative or reduced intensity regimen (RIC) in 4 transplants. The prevention of Graft-versus-Host-Disease (GVHD) was performing in 9 transplants, only 1 patient with atypical phenotype of SCID (T-B+NK-) did not received prevention of GVHD. The average time between the register in the Brazilian National Bone Marrow Donors Registry and the transplant was 9.8 months, range from 4 months to 17 months. The acute GVHD occurred in only 1 patient; the average the time of engraftment of neutrophils was 15.87 days and the platelet was 80.28 days, ranging from 0 to 408 days. From 9 patients analyzed, 4 patients were alive in the end of study. The average time of life between the transplants the death was 80.8 days, ranging from 12 to 320 days. The main cause of death was infection. The Lansky score was performing in the all alive patients and average was 92,5 (90-100). Conclusions: The results were alike to the articles of the specific literature, many correlations were observed, unless they were not statistical significant, these correlations may signalize for future studies. This study is the first step for understanding of reality of PID in Brazil; it represents Rio de Janeiro, which is the second city in Brazil. Many we have
to know about the circulation of these patients in our health system and only the knowledge of the reality will help us with this work. Key words: 1.Immunologic deficiency syndromes. 2. Hematopoietic stem cell transplantation. 3. Bone Marrow Transplantation.
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS .............................................................................. XV
1 INTRODUÇÃO ................................................................................. 1
2 JUSTIFICATIVA ............................................................................... 3
3 QUADRO TEÓRICO ...................................................................... 10
3.1 IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS ........................................................... 10
3.1.1 Conceito e Classificação ........................................................................ 10
3.1.2 Imunodeficiências Combinadas .............................................................. 14
3.1.3 Outras Síndromes de Imunodeficiência bem definidas........................... 21
3.1.4 Doenças da Desregulação Imune .......................................................... 25
3.1.5 Defeitos congênitos do número e ou função dos fagócitos .................... 28
4 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITOR AS HEMATOPOIÉTICAS EM IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA ........ 32
4.1 HISTÓRICO E CONISDERAÇÕES GERAIS .............................................. 32
4.2 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS EM IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE (SCID): ........................................................................................... 42
4.3 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS NA SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH ............... 44
4.4 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS NA SÍNDROME DE KOSTMANN ............................ 46
4.5 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS NA SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI ................. 47
5 OBJETIVO GERAL ........................................................................ 49
6 MATERIAL E MÉTODOS .............................................................. 50
6.1 DESENHO DO ESTUDO ............................................................................. 50
6.2 LOCAL DO ESTUDO .................................................................................. 50
6.3 AMOSTRA ................................................................................................... 50
6.4 VARIÁVEIS .................................................................................................. 52
6.5 PROCESSAMENTO DE DADOS ................................................................ 53
6.6 ANÁLISE DOS DADOS ............................................................................... 53
7 QUESTÕES ÉTICAS ..................................................................... 54
8 RESULTADOS ............................................................................... 55
8.1 DISTRIBUIÇÃO POR GÊNERO .................................................................. 57
8.2 ORIGEM DOS PACIENTES ........................................................................ 57
8.3 ORIGEM DO ENCAMINHAMENTO ............................................................ 57
8.4 DIAGNÓSTICO PRINCIPAL........................................................................ 58
8.5 COMORBIDADES ....................................................................................... 59
8.6 CONSANGUINIDADE ................................................................................. 59
8.7 HISTÓRIA FAMILIAR .................................................................................. 59
8.8 INTERNAÇÕES PRÉVIAS .......................................................................... 60
8.9 HISTÓRIA DE REAÇÃO ADVERSA AO BCG ............................................ 61
8.10 FASE PRÉ TRANSPLANTE........................................................................ 62
8.11 FONTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS E COMPATIBILIDADE HLA ........................................................................... 64
8.12 HEMOTRANSFUSÃO E USO DE IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA PRÉ-TRANSPLANTE ....................................................... 67
8.13 REGIME DE CONDICIONAMENTO ............................................................ 67
8.14 PROFILAXIA PARA DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO ........ 69
8.15 TEMPO DE ESPERA ENTRE O CADASTRO NO REGISTRO DE RECEPTORES DE MEDULA ÓSSEA E O TRANSPLANTE ...................... 70
8.16 DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO AGUDA ............................ 70
8.17 RECONSTITUIÇÃO IMUNOLÓGICA: TEMPO DE PEGA DE PLAQUETAS E NEUTRÓFILOS ................................................................. 71
8.18 DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO CRÔNICA......................... 72
8.19 DESFECHO ................................................................................................. 74
9 DISCUSSÃO .................................................................................. 77
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................... 93
ANEXOS ............................................................................................ 104
APÊNDICES ...................................................................................... 105
LISTA DE SIGLAS
AD Herança autossômica dominante
ADA Adenosina deaminase
ALPS Síndrome Linfoproliferativa Autoimune
AR Herança autossômica recessiva
A-T Ataxia-telangiectasia
ATG Globulina anti-timócito
ATM Ataxia-Telangiectasia mutado
BAFFr Receptor de fator ativador de célula B
BCG Bacilo de Calmette-Guèrin
BRAGID Grupo Brasileiro de Imunodeficiência
Btk Tirosina cinase de Bruton
C1INH Inibidor de C1-esterase
CASP Caspase
CD Cluster de diferenciação
CDC Centro de prevenção e controle de doenças
CEMO Centro de transplante de medula óssea
CINCA Síndrome Neurológica, cutânea e articular crônica infantil
CMV Citomegalovírus
DECH Doença –enxerto- contra- hospedeiro
DGC Doença granulomatosa crônica
EBV Vírus Epstein- Barr
EDA-ID Displasia ectodérmica hipoidrótica com imunodeficiência
ESID Sociedade Européia de Imunodeficiências
FACS Síndrome autoinflamatória ao frio familiar
G-CSF Fator estimulador de colônia de neutrófilos
HLA Antígeno de Histocompatibilidade
IDCV Imunodeficiência Comum variável
IDP Imunodeficiência Primária
IFF Instituto Fernandes Figueira
Ig Imunoglobulina
IL Interleucina
INCA Instituto Nacional de Câncer
INF Interferon
IPPMG Instituto de Pediatria Martagão Gesteira
IRAK4 Cinase associada ao receptor IL-1
IVIG Imunoglobulina intravenosa
JAK Cinase da família Janus
LAD Deficiência de adesão leucocitária
LAGID Grupo Latino americano para o estudo das
Imunodeficiências
LES Lúpus eritematoso sistêmico
LMA Leucemia mielóide aguda
MAC Complexo de ataque a membrana
MHC Complexo principal de histocompatibilidade
MMRD Doador não compatível aparentado
MMUD Doador não compatível não aparentado
MRD Doador compatível aparentado
MSHS Gene que codifica a região do MHC de classe II
MUD Doador compatível não aparentado
MWS Síndrome de Muckle-Wells
NBT Nitrobluetetrazolium
NEMO Modulador essencial de NF-ᴋB
NF-ᴋb Fator nuclear ᴋB
NIH Natural Institutes of Health
NK Natural Killer
NOMID Doença Inflamatória Multissistêmica do início neonatal
PEG-ADA Monotoxipolietilenoglicol Adenosina Deaminase
PFAPA Síndrome de Febre Periódica, Adenite cervical, Faringite e
Aftas
PHA Fitohemaglutinina
PPD Derivado protéico purificado
RAG Gene ativador de recombinase ácido ribonucléico
RIC Regime de condicionamento reduzido
SCID Imunodeficiência Combinada Grave
SCUP Células progenitoras de sangue de cordão umbilical e
placentário
SIC Síndrome de Instabilidade cromossômica
SUS Sistema Único de Saúde
TACI Transmenbrana activator and CAML interactor
TCTH Transplante de células progenitoras hematopoiéticas
TLR Receptor Toll-like
TMO Transplante de Medula Óssea
TNF Fator de necrose tumoral
TRAPS Síndrome periódica associada ao receptor de fator de
necrose tumoral
UFRJ Universidade do Estado do Rio de Janeiro
USP Universidade do Estado de São Paulo
WAS Síndrome de Wiskott-Aldrich
WASp Proteína da Síndorme de Wiskott-Aldrich
WHIM Síndrome de verrugas, hipogamaglobulinemia, infecções e
mielocatexia.
VNTR Variable number tanden repeat – Padrões repetitivos
individuais de sequências de DNA
XL Herança ligada ao cromossoma X
XLA Agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X.
XLP Síndrome Linfoproliferativa ligada ao X
XLT Trombocitopenia ligada ao cromossoma X
1 INTRODUÇÃO
As Imunodeficiências Primárias (IDP) compreendem um grupo heterogêneo
de doenças hereditárias caracterizadas por uma resposta imune funcionalmente
alterada ou inexistente. As manifestações clínicas são muito variadas, mas quase
todas se apresentam com algum padrão de infecção de repetição. As infecções, por
sua vez, variam na gravidade e no perfil etiológico. O diagnóstico e a instituição de
tratamento precoces são capazes de melhorar sobremaneira a qualidade e o tempo
de vida destes pacientes. As IDP são doenças monogênicas, com padrão de
herança variável, podendo ser ligado ao cromossomo X, autossômico recessivo ou
dominante, ou resultantes de mutações novas (Bonilla e Geha, 2003), algumas não
seguem um único padrão de herança, mas são claramente influenciadas por fatores
genéticos (Stiehm et al., 2004).
Desde a primeira descrição, em 1926, de um paciente com ataxia-
telangiectasia por Syllaba e Hener (apud Shearer e Fisher, 2006) e o primeiro relato
de reposição de imunoglobulina por Bruton, em 1952, muito se avançou no
conhecimento da fisiopatologia das IDP ao longo destes anos. Um maior
conhecimento das bases moleculares e genéticas das IDP permitiu um avanço no
arsenal terapêutico para estes pacientes. Atualmente, temos no transplante de
progenitores hematopoiéticos (TCTH) e na terapia gênica (Chinen e Puck, 2004;
Qasim et al., 2009) opções de tratamentos curativos, sobretudo para os casos mais
graves, nos quais as reposições de imunoglobulina e a antibioticoprofilaxia não são
suficientes para manter o paciente livre de infecções e de suas complicações.
2
A terapia gênica tem alcançado bons resultados ao longo dos anos,
sobretudo nos pacientes com Imunodeficiência combinada Grave (SCID) por
deficiência de Adenosina Deaminase (ADA) (Aiuti et al., 2009; Kohn e Candotti,
2009). Os estudos com os pacientes com SCID ligado ao X, entretanto,
evidenciaram o desenvolvimento de leucemias de células T pós-terapia gênica. Os
mecanismos responsáveis pela ativação dos oncogenes já foram elucidados de
modo que os estudos atuais avaliam os mecanismos capazes de limitar ou evitar
esta mutagênese (Qasim et al., 2009). Os estudos atuais apontam que futuramente
esta poderá ser uma opção segura e efetiva para os pacientes com IDP, sobretudo
para aqueles sem doador compatível.
As IDP representam um amplo espectro de doenças, as mais graves são
fatais se não tratadas precoce e adequadamente. O TCTH é atualmente a primeira
opção terapêutica deste grupo de pacientes e deve ser realizado o mais
precocemente possível. Para tanto, o diagnóstico precoce e um sistema de
rastreamento de doadores eficiente são peças fundamentais no manejo destes
pacientes, comprometendo em muitas situações o desfecho destes pacientes.
2 JUSTIFICATIVA
As imunodeficiências primárias são doenças hereditárias que têm como
característica marcante a alteração dos mecanismos normais de defesa do
hospedeiro, acarretando uma maior suscetibilidade às infecções e, em muitos casos,
às neoplasias e doenças auto-imunes (Buckley, 2002). Na grande maioria das
vezes, as IDP se manifestam precocemente e são responsáveis por aumento
significativo da morbi-mortalidade destes pacientes.
O diagnóstico precoce das imunodeficiências primárias é essencial, pois
permite uma redução tanto das complicações inerentes às múltiplas infecções e
internações quanto da mortalidade associada a estas doenças, além de permitir, nos
casos com indicação, a realização de transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas (Buckley, 2006). O período entre o início dos sintomas e o
diagnóstico de IDP é crítico: quanto mais precoce for o diagnóstico maior a chance
de sobrevida destes pacientes, sobretudo naqueles pacientes portadores de SCID
(Elder, 2000; Muller e Friedrich, 2005). A capacidade do serviço de saúde em
identificar os possíveis pacientes com IDP está diretamente relacionada com a
disponibilidade de recursos humanos e tecnológicos (Stiehm et al., 2004).
A Fundação Jeffrey Modell, em colaboração com a Cruz Vermelha
Americana, identificou e divulgou os “10 sinais de alerta” das imunodeficiências
primárias (htpp://www.jmfworld.org), conforme apresentado na figura 1. A presença
de mais de um desses sinais aponta para a investigação mais apurada do paciente
em questão. Esses critérios foram adaptados para a população brasileira pela
4
Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia (ASBAI), pela Sociedade
Brasileira de Pediatria (SBP) e pelo Grupo Brasileiro de Estudos de
Imunodeficiências Primárias (BRAGID) (http://www.imunopediatria.org.br). Este
documento conjunto tem sido divulgado essencialmente junto à classe médica,
porém existem poucas informações divulgadas a respeito do alcance desta iniciativa.
Figura 1 Sinais de alerta para investigação de imunodeficiência primária
A realização e a divulgação destes sinais de alerta tem como objetivo alertar
os profissionais de saúde para a possibilidade do diagnóstico e, por conseqüência,
possibilitar a identificação precoce dos casos. A confirmação da hipótese diagnóstica
pode, em alguns casos, ser feita com exames pouco complexos como o hemograma
e a dosagem sérica das imunoglobulinas, mas em muitas outras situações
necessitam de exames mais sofisticados disponíveis em poucos centros no Brasil.
Atualmente temos descritas mais de 150 tipos diferentes de IDP e mais de 120
genes distintos foram identificados e relacionados com estas diferentes
Os 10 sinais de Alerta para Imunodeficiência Primária na Criança:
1. Duas ou mais Pneumonias no último ano
2. Quatro ou mais novas Otites no último ano
3. Estomatites de repetição ou Monolíase por mais de 2 anos
4. Abscessos de repetição ou ectima
5. Um episódio de infecção sistêmica grave (meningite, osteoartrite,
septicemia)
6. Infecções intestinais de repetição / diarréia crônica
7. Asma Grave, Doença do colágeneo ou Doença auto-imune
8. Efeito adverso ao BCG e ou infecção por Micobactéria
9. Fenótipo clínico sugestivo de síndrome associada a Imunodeficiência
10. História Familiar de Imunodeficiência
5
imunodeficiências (Geha et al., 2007).
A disponibilidade e o acesso aos serviços de diagnóstico das
imunodeficiências primárias no Brasil são deficitários. Internacionalmente, estas
doenças são consideradas de relevância para o sistema de saúde público
(Lindegren et al., 2004) de maneira que se organizaram e formaram grupos de
estudos e centros de referência para o diagnóstico e o cuidado destes pacientes
(Zelazco et al., 1998; Espanol et al., 2005). No caso do município do Rio de Janeiro
e cidades vizinhas, a situação não difere do restante do país. Inexistem laboratórios
em instituições públicas capazes de fornecer para a clientela do SUS os exames
especializados necessários para o diagnóstico e a diferenciação entre as doenças.
Hospitais terciários como o Instituto de Pediatria e Puericultura Martagão Gesteira
(IPPMG) ou o Instituto Fernandes Figueira (IFF) que possuem programas
consolidados de treinamento em imunologia clínica não possuem estrutura
adequada para atender as demandas destes pacientes. No dia 22 de dezembro do
ano de 2005 foi publicada uma portaria do Ministério da Saúde que estabelece o
Instituto Fernandes Figueira, unidade técnico-científica da Fundação Oswaldo Cruz,
como Referência Nacional para o Ministério da Saúde na Área da saúde da mulher,
criança e adolescente para o desenvolvimento de várias ações de saúde, dentre
estas a Articulação e Assessoria à rede nacional para o cuidado dos pacientes com
imunodeficiência primária. Este foi um grande passo dado em benefício dos
pacientes portadores de imunodeficiência primária, pois a formação de uma rede
nacional de diagnóstico e acompanhamento destes permite o uso racional e eficaz
dos serviços de saúde pública.
As imunodeficiências primárias provavelmente têm um grande impacto na
saúde pública apesar de apresentarem uma casuística relativamente pequena
6
(Buckley, 2004; Orange et al., 2006). Cabe salientar que a real prevalência de das
IDP no Brasil é desconhecida, muitos falecem no período perinatal antes do
diagnóstico ser realizado. Atualmente, discute-se internacionalmente a
implementação de um teste de triagem para a identificação precoce dos pacientes
portadores de SCID, pois se sabe que a única alternativa bem estabelecida
cientificamente para estes pacientes é o transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas realizado, de preferência, antes do estabelecimento das infecções
(Puck, 2007). Os portadores de imunodeficiência primária são pacientes crônicos,
que necessitam de acompanhamento regular e especializado (Chinen et al., 2007).
A American Academy of Asthma, Allergy & Immunology preconiza a avaliação
regular e freqüente destes pacientes por imunologistas clínicos experientes, visando
identificar precocemente infecções e doenças auto-imunes ou malignas (Espanol et
al., 2005).
As IDP com indicação de TCTH são a SCID, a Síndrome de Wiskott-Aldrich,
Síndrome de Omenn, a Deficiência de adesão leucocitária, Deficiência de expressão
de moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC), Síndrome de
Chediak-Higashi, a doença granulomatosa crônica (DGC), Síndrome de Di George, e
a Síndrome de Hiper-IgM, dentre outras (Buckley, 2004). Embora uma parcela dos
pacientes com IDP possa evoluir satisfatoriamente com as profilaxias, é sabido que
a evolução em longo prazo é insatisfatória, pois muitos falecem devido às
complicações das infecções, às seqüelas inflamatórias ou a malignidade (Gennery e
Cant, 2008). Um transplante de células progenitoras hematopoiéticas com sucesso
geralmente leva à cura e, para a maioria destes pacientes, a profilaxia regular e em
longo prazo pode ser interrompida, otimizando sobremaneira a qualidade de vida
destes (Geha et al., 2007).
7
A década subseqüente aos dois bem sucedidos transplantes de medula
óssea em 1968 (Buckley, 2004) foi marcada por vários procedimentos infrutíferos,
em função da pouca disponibilidade de doadores relacionados com antígenos
principais de histocompatibilidade (HLA) idênticos. A primeira publicação em 1977
dos resultados dos transplantes de medula óssea em pacientes com SCID
demonstrou que apenas 14 dos 69 pacientes com SCID transplantados em todo o
mundo estavam vivos na época (Bortin e Rimm, 1977). Em 1980, Reisner e
colaboradores demonstrou que a remoção de grande parte das células T maduras
da medula haplo-idêntica (half-matched), de doador aparentado, permitia a
reconstituição imune adequada em pacientes com SCID, sem doença enxerto-
contra-hospedeiro (DECH) subseqüente. Após esta demonstração, esta abordagem
foi aplicada com sucesso no tratamento dos pacientes com SCID até por volta do
ano 2000 (Buckley, 1986; Porta et al., 2008), atualmente sabe-se que os casos de
transplantes de doadores não aparentados compatíveis representam a fonte
principal de células progenitoras e resultam em uma sobrevida maior que 80% (Porta
et al., 2008). A Imunodeficiência Combinada Grave (SCID) e a Síndrome de Wiskott-
Aldrich (WAS) respondem pela grande maioria dos transplantes de células
progenitoras em IDP (Horwitz, 2000).
Vários fatores têm contribuído pela melhora da sobrevida destes pacientes
como o refinamento na tipagem molecular do HLA, um regime de condicionamento
de intensidade reduzida, melhora na detecção e no tratamento das infecções virais e
fúngicas, novos tratamentos para a doença enxerto-contra-hospedeiro (DECH) e
para a doença veno-oclusiva, aumento do uso de sangue de cordão umbilical e
placentário (SCUP) como fonte de células-progenitoras e a possibilidade de
manipulação do enxerto com o enriquecimento em células-progenitoras
8
hematopoiéticas, infusão de progenitores alogeneicos depletados de células T e a
infusão de células T citotóxicas específicas contra antígenos virais (Gennery e Cant,
2008).
Dados nacionais oficiais sobre o acesso dos pacientes com IDP ao TCTH
são inexistentes, poucos centros brasileiros realizam TCTH em imunodeficientes e
nenhum ainda é considerado referencia nacional para tal. A Universidade Federal do
Paraná é o centro com o número maior de pacientes com IDP transplantados até o
momento, cerca de 40 pacientes, segundo a apresentação da Dra. Carmem Bonfim
na I Conferencia Nacional sobre Imunodeficiência realizada em 2006. O CEMO-
INCA realizou 10 transplantes em pacientes com IDP. O estabelecimento de uma
rede de cuidado ao paciente com IDP deve incluir o estabelecimento de centros com
estrutura para a realização destes transplantes. A parceria INCA-FIOCRUZ, inclui
dentre outros objetivos, a implantação de um centro de referência para transplante
de células progenitoras hematopoiéticas em pacientes com IDP. Apenas o
conhecimento da realidade do atendimento aos pacientes com IDP pelos serviços de
saúde que permitirá a identificação de possíveis falhas e a implementação de
políticas públicas de saúde mais efetivas.
O presente estudo teve a proposta de mapear a trajetória dos pacientes com
IDP transplantados no CEMO-INCA, centro de referência no tratamento de doenças
hematológicas no Brasil, e auxiliar, através da obtenção de dados objetivos, na
elaboração da rede de cuidado aos pacientes com IDP. Os dados foram limitados ao
Rio de Janeiro e ao CEMO e, portanto, não são dados nacionais. Nenhum artigo até
o presente estudo foi publicado sobre este assunto. A adequada estruturação da
rede de cuidado ao paciente com IDP depende do conhecimento da história natural
destes pacientes e para tal o estudo mostrou-se de grande valia. A análise
9
estatística ficou por vezes prejudicada, muito provavelmente pelo número limitado de
pacientes, mas apontou para a necessidade de outros estudos, multicêntricos para
uma melhor avaliação de algumas variáveis. A qualidade dos dados colhidos sofreu
a interferência da qualidade das informações contidas nos prontuários, pois todas
informações analisadas se restringiram às registradas nos prontuários dos
pacientes.
3 QUADRO TEÓRICO
3.1 IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
3.1.1 Conceito e Classificação
As imunodeficiências Primárias (IDP) são doenças hereditárias
caracterizadas por alterações no sistema imune do indivíduo que predispõe a
infecções de repetição e/ou a infecções persistentes por germes oportunistas. São
consideradas raras e estima-se que ocorrem entre 1 para 10000 nascidos vivos até
1 para 2000 nascidos vivos (Bonilla e Geha, 2003). Dados sobre a incidência das
IDP baseados em estudos populacionais estão escassos na literatura, as
informações disponíveis são na sua maioria derivados de registros de pacientes
coletados de diferentes fontes. Nos Estados Unidos da América, o centro que
coordena e analisa as informações do país é a Fundação de Imunodeficiência (IDF).
Em 1995, este centro conduziu um estudo nacional transversal com
aproximadamente 17000 imunologistas e escolas de medicina com o objetivo de
descrever as características destes pacientes e avaliar os possíveis problemas
relacionados ao acesso ao tratamento. Aproximadamente 1500 médicos reportaram
cuidar de cerca de 21000 pacientes com IDP (Lindegren et al., 2004). A Sociedade
Européia de Imunodeficiência (ESID) coleta dados de aproximadamente 25 países
europeus. No Brasil não se tem estudos da real prevalência destas doenças, estima-
se que haja um alto índice de sub-notificação, uma vez que os casos mais graves,
11
evoluem para óbito caso não seja instituída a terapêutica precocemente. Muitas
vezes estes casos não são acessíveis para estudos epidemiológicos retrospectivos
(dados secundários) porque os óbitos são relacionados a causas imediatas de
mortalidade (sepse, por exemplo), sem qualquer vinculação a IDP de base.
A ESID mantêm um banco de dados atualizado do perfil clínico destas
doenças nos centros participantes da sociedade. O número de pacientes com IDP
documentados por 55 centros até 20 de novembro de 2008 foi de 7403, sendo que o
país que tem o maior número de casos é a França, com 2802 pacientes com IDP,
seguida da Itália (Registro Nacional Italiano –AIEOP - 584 pacientes com IDP) e da
Turquia (Turkey Bursa-Gorukle - 568 pacientes com IDP). As Imunodeficiências
predominantemente Humorais respondem por 54,38% dos diagnósticos, a outras
IDP bem definidas por 17,45%, as doenças de fagócitos por 12,59%, as
predominantemente de células T por 9,02%, as IDP não classificadas por 2,19%, as
doenças do complemento por 2,01%, as autoimunes e síndromes de desregulação
imune por 1,32%, e as doenças autoinflamatórias por 1,03% do total de IDP
diagnosticadas nos 55 centros integrantes do ESID. O número total de pacientes
vivos é de 6675, dentro de um universo de 7403 pacientes diagnosticados até 2008.
Destes, 32% estão fazendo reposição de imunoglobulina endovenosa e em 10,02%
do pacientes a reposição de imunoglobulina já é feita por via subcutânea.
Atualmente, 21,96%, ou seja, a maioria dos pacientes vivos com IDP têm entre 5 e 9
anos; 19,37% estão entre 10-15 anos, 13,18% estão entre 20-29 anos, 12,30%
estão abaixo dos 5 anos e 5,33% destes pacientes estão acima de 59 anos.
Em 1997, Grumach e colaboradores publicaram a primeira casuística sobre
os pacientes portadores de IDP no Brasil durante um período de 15 anos de
acompanhamento. Este estudo identificou 116 pacientes com diagnóstico de IDP em
12
acompanhamento no Instituto da Criança da Universidade de São Paulo (USP). Os
defeitos predominantemente humorais representaram 60,8% dos casos. A
deficiência de IgA foi a doença mais freqüente (n=60) seguida da
hipogamaglobulinemia transitória da infância (n=14). Infecções foram a causa da
morte em 12,7% dos casos de óbito, sintomas alérgicos foram observados em 41%
dos casos, sobretudo nos pacientes com deficiência de IgA. Dos 116 pacientes,
cinco tiveram infecção disseminada pelo BCG e, destes, dois faleceram. Em 1993,
pesquisadoras da Argentina, Brasil, Chile e Colômbia fundaram o Grupo Latino
Americano de Imunodeficiências Primárias (LAGID). Atualmente o LAGID inclui
profissionais de 14 países e, segundo a última publicação de Leiva e colaboradores
(Leiva et al., 2007), os pesquisadores envolvidos no estudo relataram um total de
3321 pacientes diagnosticados como portadores de IDP. Destes, 53,2% são de
defeitos predominantemente de anticorpos, sendo que a deficiência seletiva de IgA é
a mais freqüente. Segundo estes autores o número total de pacientes registrados
não reflete a real prevalência destas doenças, muito em função das dificuldades
encontradas pelos países da América Latina no diagnóstico destas. Outros países e
ou regiões têm se organizado com o objetivo de criarem registros locais dos
pacientes com IDP (Knerr e Grimbacher, 2007). A importância destes como fonte de
informações para programas de saúde pública é inquestionável, sobretudo nas IDP
que são doenças pouco prevalentes, que ainda não foram totalmente elucidadas do
ponto de vista fisiopatológico e que são responsáveis por uma alta morbi-
mortalidade. Sabe-se que muitos pacientes falecem sem que o diagnóstico seja
sequer pensado.
A possibilidade do diagnóstico de IDP precisa estar na mente dos médicos
que os atendem inicialmente, pois como já discutido, o diagnóstico precoce
13
possibilita redução tanto das seqüelas, quanto da mortalidade nos casos graves,
possibilitando, nos casos apropriados, a realização do transplante de células-
progenitoras hematopoiéticas.
Segundo a classificação publicada em 2007 pela International Union of
Immunological Socities Primary Immunodeficiency Diseases Classification Commitee
- (Geha et al., 2007), as IDP podem ser divididas em 8 grandes grupos:
1. Imunodeficiências Combinadas T e B
2. Imunodeficiências predominantemente de anticorpos
3. Outras Síndromes de Imunodeficiência bem definidas
4. Doenças da desregulação Imune
5. Defeitos congênitos no número, função de fagócitos (ou em ambos)
6. Defeitos na Imunidade Inata
7. Doenças auto- inflamatórias
8. Deficiências do complemento
Neste texto, discutiremos os grupos que incluem as doenças analisadas pelo
estudo, como a SCID, SWA e as Síndromes de Chediak-Higashi, Omenn e
Kostmann. A figura 2 apresenta esquematicamente as etapas da formação dos
elementos do sistema imune e localiza a posição das diversas doenças incluídas no
grupo das IDP.
14
Legenda: Bone marrow: medula ósse; Periphery: periferia; Lymphoid lineages: linhagem linfóide; Myeloid lineages: linhagem mielóide; Negative selection: seleção negativa; Receptor editing: Formação de receptores; Class-switch recombination: mudança de classe; somatic hypermutation: hipermutação somática; Plasma cell: plasmócito; Memory B cell: célula B de memória. Figura utilizada com autorização do autor.
Figura 2
3.1.2 Imunodeficiências Combinadas
As IDP combinadas representam um grupo heterogêneo de distúrbios
congênitos da imunidade, decorrentes de alterações da diferenciação dos linfócitos
T, podendo acometer, em algumas doenças, os linfócitos B, as células NK e mesmo
a série mielóide. Este grupo representa as formas mais graves de IDP, em função do
papel central das células T na indução e modulação das respostas imunes
específicas. Os indivíduos afetados apresentam, já nos primeiros meses de vida,
episódios freqüentes de diarréia, pneumonias, otites e septicemia. O
desenvolvimento inicialmente é normal, mas é logo substituído por perda de peso e
retardo do crescimento. Infecções recorrentes por agentes oportunistas podem levar
a infecções disseminadas e morte. Os achados clínicos mais comuns são atrofia de
tecido linfóide, acompanhada de atrofia tímica evidente ao exame radiológico,
podendo estar associada com febre, hepatoesplenomegalia e lesões cutâneas. O
15
espectro dos defeitos de células T é amplo, indo da ausência de função da célula T
na SCID até as outras Imunodeficiências Combinadas, nas quais há alguma função
de célula T, porém não adequada o suficiente para uma vida normal (Buckley, 2002).
A SCID é a grande representante deste grupo, é caracterizada por uma
função alterada ou ausente das células T e B. É geralmente fatal no primeiro ano de
vida se não realizado transplante de células-progenitoras hematopoiéticas
precocemente ou, no caso da ADA a reposição terapêutica da enzima. O diagnóstico
precoce dos indivíduos afetados é crucial para o prognóstico destes pacientes. O
diagnóstico é sugestivo diante de um paciente com linfopenia (<1500células/mm3),
menos de 20% de linfócitos CD3+ e hipogamaglobulinemia grave (IgG < 150 mg/dl)
(Elder, 2000). A maioria tem hipoplasia tímica e ausência ou pequeno
desenvolvimento do tecido linfóide. A Radiografia de tórax frequentemente
demonstra a ausência da sombra tímica. Os SCID são classificados de acordo com
a presença ou a ausência de células B e T (Geha et al., 2007), alguns autores
consideram inclusive a presença das células NK na classificação das SCID (Elder,
2000; Bonilla e Geha, 2003). A maioria destas doenças pode ser diagnosticada
através da triagem para linfopenia ou deficiência de células T no sangue de cordão
umbilical ao nascimento (Buckley, 2002). O conhecimento profundo dos defeitos
moleculares relacionados a cada doença e suas respectivas alterações genéticas é
essencial para o aconselhamento genético dos membros das famílias dos pacientes
e para o diagnóstico pré-natal (Buckley, 2002). Além disto, a análise mutacional dos
pacientes com IDP permite o esclarecimento do diagnóstico definitivo, estabelece o
diagnóstico nas apresentações atípicas, fornece informações relevantes das IDP que
apresentam uma relação geno-fenotípica forte, dando informações sobre o
prognóstico destes pacientes e propicia, consequentemente, o seu manejo
16
adequado. Finalmente, o diagnóstico molecular permite a identificação pré-
sintomática dos indivíduos afetados pelas formas potencialmente fatais,
possibilitando a intervenção terapêutica precoce e salvadora, como o transplante de
células-progenitoras hematopoiéticas (Notarangelo e Sorensen, 2008). Os indivíduos
afetados apresentam sintomas já nos primeiros meses de vida que se caracterizam
por quadros freqüentes de diarréia, pneumonia, otite, sepse e infecções cutâneas.
Infecções persistentes por germes oportunistas tais como Candida albicans,
Pneumocystis jiroveci, vírus da varicela-zoster, vírus parainfluenza do tipo 3, vírus
respiratório sincicial, adenovírus, citomegalovírus, vírus Epstein-Barr e reação
adversa à vacinação com BCG podem estar presentes e levar a morte. Outro dado
importante sobre estes pacientes é que eles não são capazes de rejeitar tecidos
não-próprios e, portanto, apresentam um risco aumentado de DECH mediada por
linfócitos T maternos que atravessam a barreira placentária ou, ainda, por células T
oriundas de produtos sanguíneos não irradiados ou nos transplantes de medula
óssea alogeneicos (Buckley, 2002, Palmer et al., 2007). As células T de origem
materna encontradas nos pacientes com SCID apresentam um repertório limitado de
receptores, são predominantemente CD8+CD450R0+, não reagem a células
alogeneicos in vitro, e apresentam reposta proliferativa in vitro muito reduzida ou
ausente quando estimuladas com mitógenos ou antígenos como toxóide tetânico e
extratos de Candida sp. (Palmer et al., 2007). Diversas mutações genéticas já foram
relacionadas na patogenia das diferentes formas de SCID (tabela 1).
17
Tabela 1 Mutações genéticas descritas na patogenia das SCID
Doença Defeitos genéticos/patogenia Herança
SCID T- B+ defeito de cadeia de receptores para IL-2, -4, -7, -9, -15, -21 XL
defeito em JAK 3 AR
defeito na cadeia de receptor de IL-7 AR
defeito em CD 45 AR
defeito de receptor de antígeno de célula T AR
SCID T- B- defeito completo de RAG 1 ou 2 AR
defeito de proteína recombinase DNA-reparo de Artemis AR
ausência de ADA, metabólitos linfotóxicos elevados AR
maturação defeituosa de células T, B e células mielóides AR
Legenda: JAK cinase da família janus; RAG gene ativador de recombinase; ADA adenosina deaminase. Adaptado de Geha et al., 2007.
A SCID ligada ao cromossomo X é resultado de um defeito na cadeia γ
comum aos receptores para as Interleucinas-2, 4, 7, 9, 15, 21. Este defeito resulta na
ausência de sinalização através destes receptores. A cadeia γ comum funciona
como um transdutor de sinal através da interação com a tirosina cinase JAK3.
Mutações na JAK3 resultam em fenótipos semelhantes ao da SCID ligada ao X. O
perfil imunológico é caracterizado por redução importante das células T circulantes,
redução das Imunoglobulinas séricas e das células Natural Killer (NK) e pela
presença de linfócitos B em número normal ou aumentado. Os linfócitos B na SCID
ligada ao X são funcionalmente alterados o que leva a uma produção inadequada de
imunoglobulinas, mesmo após a reconstituição imunológica de células T através do
transplante de medula óssea (Buckley, 2002).
A forma mais freqüente das SCID com herança autossômica recessiva é a
ADA (Buckley, 2002; Bonilla e Geha, 2003). Ela é caracterizada por alterações
ósseas decorrentes da displasia ósseocondral. Estas alterações ocorrem nas
junções costocondrais especialmente, mas também podem ser observadas nas
18
apófises dos ossos ilíacos e nos corpos vertebrais. Estes pacientes apresentam uma
linfopenia grave, com linfometria absoluta média menor do que 500/mm3. O
diagnóstico é obtido através da quantificação da atividade enzimática de lisados de
hemácias ou de células mononucleares, a dosagem de ADA sérica não permite o
diagnóstico (Grumach, 2009). A deficiência da enzima ADA leva ao acúmulo de
metabólitos tóxicos (adenosina, 2’-deoxiadenosina e 2’-o-metiladenosina) o que
resulta direta ou indiretamente na apoptose dos timócitos e dos linfócitos circulantes,
resultando na imunodeficiência. A reposição com adenosina deaminase bovina
purificada associada covalentemente a várias fitas de monotoxipolietilenoglicol
(PEG-ADA) resulta em uma melhora clínica e imunológica. Entretanto, a
imunocompetência alcançada com a reposição não é tão boa quanto à obtida com o
transplante de células-progenitoras hematopoiéticas; a recuperação funcional das
células T é limitada e pode permanecer mesmo após longo período de reposição
com PEG-ADA (Husain et al., 2007).
A deficiência da tirosina-cinase citoplasmática JAK3 tem o fenótipo T-B+NK-,
possui uma herança autossômica recessiva e responde por cerca de 10-20% de
todos os casos de SCID. O defeito é resultado de mutações no gene da tirosina-
cinase JAK-3, adaptador da cadeia comum (γc) dos receptores de citocinas. Os
indivíduos afetados geralmente são frutos de casamentos consangüíneos. As
manifestações clínicas são semelhantes aos SCID ligado ao X e, mesmo após um
transplante de células progenitoras hematopoiéticas de sucesso (TCTH), estes
pacientes não conseguem manter níveis adequados e persistentes de células NK e,
apesar dos níveis elevados de células B, não há recuperação funcional adequada
destas após TCTH (Buckley, 2002).
A deficiência da cadeia alfa do receptor de IL-7 (IL-7Rα) apresenta o
19
fenótipo T-B+NK+, as manifestações clínicas são semelhantes às demais
Imunodeficiências Combinadas Graves e o prognóstico, por sua vez, é reservado,
sendo o transplante de células progenitoras-hematopoiéticas o tratamento de
escolha (Buckley, 2002; Grumach, 2009).
A deficiência de RAG 1 e 2 tem o fenótipo T-B-NK+, a mutação no
cromossoma que codifica RAG 1/2 resulta na inabilidade funcional para formar
receptores de antígenos através da recombinação gênica necessária para geração
dos receptores TCR e BCR. As manifestações clínicas são semelhantes às demais
formas de SCID.
A Síndrome de Omenn atualmente é considerada uma forma distinta SCID,
apresentando características geno-fenotípicas distintas. Diferentemente das demais
doenças do grupo das SCID, estes pacientes apresentam aumento de tecido
linfóide, além de eritrodermia importante, níveis aumentados de IgE e eosinofilia. As
infecções iniciam precocemente e no caso das pneumonias apresentam um perfil
etiológico típico, são causadas pelo Pneumocystis jiroveci ou por vírus como o
citomegalovírus (CMV) ou o parainfluenza. A inflamação observada nestes pacientes
parece ser o desencadeador do processo de expansão clonal das células T que é
predominantemente do perfil TH2. Estas células T anormais, na ausência de
regulação por outros componentes do sistema imune, secretam citocinas que
favorecem a autoimunidade e a inflamação alérgica (Villa et al., 2008). Estes
pacientes podem apresentar contagem normal ou aumentada de linfócitos. O
número de linfócitos CD4+ e CD8+ podem variar e ocasionalmente podem estar
dentro da normalidade, entretanto, a resposta proliferativa in vitro é altamente
afetada. A contagem baixa ou a ausência de CD19+ é característica da Síndrome de
20
Omenn associada a mutações missense1 nos genes da RAG 1 e 2, IL-7α ou do RNA
da endorribonuclease processadora do RNA mitocondrial (RMRP). Os níveis de IgE
estão freqüentemente aumentados e as demais imunoglobulinas estão em níveis
reduzidos. Atualmente, o tratamento com drogas imunossupressoras modificou o
prognóstico destes pacientes, pois promove a efetiva supressão da expansão dos
clones de células T e a sua infiltração tecidual, o que leva a uma melhora importante
e rápida da pele em 1 a 3 semanas de tratamento. A supressão dos clones de
células T anormais ativados parece favorecer a pega do enxerto nos TCTH com
doadores idênticos (Villa et al., 2008), o que não ocorria com sucesso até os anos
80, quando ainda não se utilizavam imunossupressores na terapêutica da Síndrome
de Omenn.
A deficiência de moléculas do complexo de histocompatibilidade de classe II
(MHC classe II) é caracterizada pela ausência de expressão das moléculas de
histocompatibilidade HLA-DR, HLA-DQ ou HLA-DP nas células hematopoiéticas. O
MHC classe II é responsável pela apresentação de antígenos exógenos aos
linfócitos T CD4+, induzindo e mantendo a resposta imune, portanto, nestes
pacientes não ocorre a reposta imunológica adequada frente aos antígenos
exógenos. Há, entretanto, produção de auto-anticorpos. Geralmente os sintomas se
iniciam por volta dos 4 meses de vida com evolução para a morte entre 6 meses e 5
anos de idade, se não realizado transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas. A maioria dos pacientes tem pan-hipogamaglobulinemia, as
respostas às imunizações são ausentes ou muito reduzidas e as células CD4+ são
fenotípica e funcionalmente normais, embora estejam, na maioria dos casos, em
número reduzido. As células CD8+ e os linfócitos B estão em número normal.
1 Mutação missense: mutação genética pontual, envolvendo a alteração de um único nucleotídeo, podendo haver uma atividade residual do gene.
21
A deficiência da proteína-cinase ZAP-70 é uma Imunodeficiência Combinada
rara, caracterizada pela redução de células CD8+ no sangue e tecidos linfóides
periféricos. Os números de células CD4+, B e NK são normais e a imunidade
humoral destes pacientes encontra-se preservada. Um aspecto importante que a
diferencia das demais Imunodeficiências Combinadas é a presença de linfonodos
palpáveis e de timo com tamanho e números normais de células CD3+ e CD4+. O
transplante de células-progenitoras hematopoiéticas é o único tratamento que pode
levar a cura (Elder, 2000; Buckley, 2002; Grumach, 2009).
3.1.3 Outras Síndromes de Imunodeficiência bem definidas
Este grupo inclui um conjunto heterogêneo de síndromes bem
caracterizadas clinicamente, algumas ainda sem defeito genético identificado, e que
não possuíam os critérios dos demais subgrupos da classificação das IDP.
A Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é uma imunodeficiência primária
associada a trombocitopenia com microplaquetas, eczema, infecções recorrentes e
um risco aumentado de auto-imunidade e neoplasia linforreticular (Schurman e
Candotti, 2003). As funções de células B e T são afetadas, com redução gradual das
células T periféricas. A produção de IgM está geralmente reduzida e os níveis de IgG
podem estar normais ou moderadamente reduzidos. A resposta a antígenos
polissacarídeos é particularmente afetada (Ochs e Thrasher, 2006). Apresenta um
padrão de herança ligado ao cromossomo X e um fenótipo variado que se
correlaciona com o tipo de mutação no gene que codifica a proteína da Síndrome de
Wiskott-Aldrich (WASp). Atualmente, se tem observado que existe uma correlação
estreita entre o tipo de mutação, a gravidade das manifestações clínicas e o
22
prognóstico do paciente (Jin et al., 2004). A quantificação da WASp nas células da
linhagem hematopoiética possibilita a identificação daqueles com pior prognóstico
(WASp indetectável) e o seu acompanhamento, além disto permite rastrear a família
do paciente afetado, objetivando identificar as mulheres portadoras e realizar o
aconselhamento genético (Notarangelo e Ochs, 2005; Ochs e Thrasher, 2006). A
síndrome é conseqüência de mutações no gene que codifica a WASp que é, por sua
vez uma proteína chave no processo de polimerização da actina das células
hematopoiéticas. Ela possui cinco domínios bem definidos que estão envolvidos na
sinalização e na locomoção celular e na formação de sinapses imunológicas. As
mutações na WASp estão localizadas ao longo do gene e podem inibir ou desregular
a função da WASp (Imai et al., 2003). A WAS clássica ocorre quando a WASp está
ausente, a trombocitopenia ligada ao X quando uma WASp mutante é expressa e a
neutropenia ligada ao X, quando mutações missense ocorrem no sítio de ligação
Cdc-42. As manifestações clínicas que sugerem a WAS clássica e a trombocitopenia
ligada ao X (XLT) estão freqüentemente presentes ao nascimento e consistem em
petéquias, hematomas e diarréia com sangue. O eczema é uma manifestação
freqüente da WAS clássica durante a fase de lactente e na infância. As infecções
incluem principalmente otites médias agudas, pneumonias e infecções cutâneas. Os
pacientes com XLT têm menos eczema e menos infecções se comparados com a
WAS clássica. As doenças auto-imunes são freqüentes nos pacientes com WAS e
as mais comumente associadas à síndrome são anemia hemolítica auto-imune,
vasculites, doença renal, púrpura semelhante à de Henoch-Schönlein e a doença
inflamatória intestinal. As neoplasias podem ocorrer durante a infância, mas são
mais freqüentes na adolescência e nos adultos jovens com a WAS clássica. A
neoplasia mais freqüente é o linfoma de células B, freqüentemente associado à
23
infecção pelo o vírus Epstein-Barr (EBV).
O diagnóstico deve ser considerado em qualquer paciente do sexo
masculino apresentando petéquias, hematomas e trombocitopenia congênita ou de
início precoce associada a plaquetas de tamanho reduzido. A presença de eczema
transitório leve ou grave suporta o diagnóstico de síndrome de Wiskott-Aldrich e
trombocitopenia ligada ao X. Além destas observações, é importante salientar que
as infecções e as anormalidades imunológicas podem ser leves, graves ou estarem
ausentes. A linfopenia característica da WAS clássica pode estar presente já o
período de lactente, mas vai desenvolver, invariavelmente, durante a infância (Ochs
e Thrasher, 2006). Conforme citado anteriormente, os estudos mais recentes têm
identificado uma correlação entre o genótipo e o fenótipo dos pacientes. Esta
correlação é mais consistente quando os pacientes são divididos em 2 subgrupos:
os considerados WASp positivos, que representam aqueles onde há a expressão da
proteína mutante de tamanho (peso molecular) adequado, e os WASp negativos,
quando a proteína está ausente ou alterada. Os pacientes com mutações que
permitem a expressão da proteína no tamanho adequado, freqüentemente em
quantidades reduzidas têm, com raras exceções, o fenótipo da trombocitopenia
ligada ao X. Nos pacientes cujos linfócitos não expressam a WASp ou expressam a
WASp alterada existe uma maior chance de desenvolverem o fenótipo da WAS
clássica (Imai et al., 2004). A triagem das mutações na WASp pode ser realizada
através da citometria de fluxo com o anticorpo monoclonal anti-WASp, conjugado a
um fluorocromo (Kawai et al., 2002). Esta técnica permite confirmar o diagnóstico
nos pacientes do sexo masculino suspeitos, identificar mulheres carreadoras,
contribuir para o estabelecimento do prognóstico, além de poder ser empregado no
diagnóstico pré-natal (Siminovitch, 2003).
24
O tratamento curativo é o transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas, sendo o segundo grupo de IDP que realizaram este procedimento
com maior freqüência, desde 1968. A maior sobrevida pós-transplante é observada
nos grupos de transplantados com doadores aparentados HLA idênticos e vários dos
óbitos foram devido a doença linfoproliferativa de células B associada ao EBV
(Buckley, 2004).
A Ataxia-telangiectasia (A-T) é uma síndrome de instabilidade cromossômica
(SIC), com herança autossômica recessiva caracterizada pela neurodegeneração
progressiva, com ataxia cerebelar progressiva, telangiectasias oculares e cutâneas,
imunodeficiência e envelhecimento precoce. Alterações imunológicas variadas têm
sido descritas nos pacientes com A-T, sendo que a maioria dos pacientes apresenta
uma redução ou a ausência de IgA, IgE e IgG2 e um comprometimento da reposta
humoral (Nowak-Wegrzyn et al., 2004). Costuma haver linfopenia, reatividade
ausente aos testes hipersensibilidade tardia e resposta proliferativa reduzida a
fitohemaglutinina (PHA) e a outros mitógenos (Grumach, 2009).
Síndrome de DiGeorge é classificada dentro do grupo de defeitos tímicos e
apresenta características clínicas específicas: anomalias cardíacas conotruncais,
tetania hipocalcêmica, fácies característica e hipoplasia tímica. A apresentação
clínica é ampla, sendo que a maioria é resultado da deleção do cromossomo
22q11.2 (Davis et al., 2008). As alterações imunológicas são variáveis, indo da
ausência de células T, a número normal destas, além de número normal de células
B e de imunoglobulinas. Possuem uma incidência aumentada de doenças auto-
imunes (McLean-Tooke et al., 2008). Os pacientes com ausência de Timo
representam menos que 0.5% dos casos e apresentam um fenótipo caracterizado
pela ausência de células T e imunodeficiência combinada. A maioria dos pacientes,
25
entretanto, apresenta numero reduzido de células T em função da hipoplasia tímica
e cerca de 20% dos afetados não tem nenhuma evidencia de redução de células T
(Sullivan, 2008).
3.1.4 Doenças da Desregulação Imune
A apoptose (morte celular programada) é um processo fisiologicamente
importante no qual os linfócitos são levados à morte através de vários estímulos, tais
como ativação dos receptores de morte, reestimulação de receptores de antígenos
ou, ainda, privação ou excesso de fatores tróficos, como a Interleucina 2 (IL-2). A
apoptose tem papel fundamental no controle do sistema imune, eliminando clones
autorreativos e limitando a magnitude da resposta a antígenos (Su e Lenardo, 2008).
A desregulação da homeostase dos linfócitos leva ao acúmulo anormal de linfócitos,
propicia autoimunidade pela falha na remoção dos clones autorreativos, e favorece o
aparecimento de linfomas pela sobrevivência inapropriada dos linfócitos (Bleesing et
al., 2002).
A síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) é uma representante deste
grupo de doenças. Os sintomas surgem precocemente, por volta dos 24 meses de
idade. Linfoadenomegalia e/ou esplenomegalia persistente, que pode ser
acompanhado por hepatomegalia, sem evidências de doença hepática, e ocasional
aumento de volume do timo são alguns dos achados clínicos da ALPS. A maioria
dos pacientes apresenta linfocitose T e B, eosinofilia e/ou monocitose. Auto-
anticorpos são freqüentes, sobretudo os anti-cardiolipina. As doenças auto-imunes,
principalmente citopenias autoimunes, são freqüentes (Su e Lenardo, 2008). O perfil
laboratorial típico é a presença de número aumentado de células T (TCR αβ+) duplo
26
negativos no sangue periférico, ou seja, linfócitos T periféricos que não expressam
CD4 nem CD8 (Bleesing et al., 2002).
As imunodeficiências com hipopigmentação formam outro subgrupo dentro
da classificação de 2007. São resultados de defeitos no gene LYST na Síndrome de
Chediak-Higashi, no gene RAB27A na Síndrome de Griscelli tipo 2 e no gene AP3B1
na Síndrome de Hermansky-Pudlak tipo 2 (Geha et al., 2007). As várias mutações
gênicas descritas nestas síndromes produzem defeitos na síntese de melanina, na
formação de melanossomos, na sua transferência dentro do melanócito e no
desenvolvimento do melanócito (Grumach, 2009). Elas se caracterizam pela
presença de albinismo parcial, baixa atividade de linfócitos T citotóxicos e células
NK.
A Síndrome de Chediak-Higashi é uma doença rara, de herança
autossômica recessiva, caracterizada clinicamente por imunodeficiência grave,
albinismo óculo cutâneo, tendência a sangramentos, infecções recidivantes, defeitos
neurológicos progressivos e pela síndrome hemofagocítica (De Saint Basile, 2002).
O albinismo é responsável por cabelos de coloração prateada, entretanto, é descrito
que as alterações de pele e cabelos podem não ser visíveis, mas a presença de
reflexo vermelho aumentado, fotofobia e nistagmo na presença de luz brilhante
representam a expressão da diluição pigmentar ocular. A presença de grânulos
intracitoplasmáticos gigantes é uma característica desta doença e este achado pode
ser visto em todas as células granuladas, incluindo células hematopoiéticas,
melanócitos, fibroblastos dentre outras. As alterações imunológicas descritas não
restringem apenas a alterações na atividade de fagócitos, mas também a redução da
atividade das células NK e da citotoxicidade dependente de anticorpos (De Saint
Basile, 2002; Grumach, 2009). O número de células T e B séricas estão normais e a
27
dosagem de imunoglobulinas também está dentro do padrão de normalidade (Geha
et al., 2007). A maioria dos pacientes evolui para a fase acelerada da doença,
também conhecida como Síndrome Hemofagocítica. Ela é caracterizada por uma
infiltração visceral por células T ativadas de modo policlonal, associada a febre,
edema, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, distúrbios de coagulação e disfunções
hepáticas e neurológicas (De Saint Basile, 2002). A Síndrome Hemofagocítica
familiar ou linfo-histiocitose hemofagocítica familiar é caracterizada por uma
inflamação multissistêmica resultante da ativação persistente de células
apresentadoras de antígeno e células T CD8+ e proliferação e migração ectópica
excessiva de células T (Filipovich, 2008). Os sintomas característicos são febre sem
causa aparente, esplenomegalia, citopenias comprometendo 2 ou mais linhagens do
sangue periférico, hipertrigliceridemia e/ou hipofribinogemia, ausência ou baixa
atividade de células NK e hemofagocitose evidenciada em biópsia de medula óssea
ou em outro órgão linfóide. A herança é autossômica recessiva e defeitos nos genes
PRF1, MUNC13D e STX11 resultam na síndrome. O número de células T e B
circulantes é normal e há uma redução da atividade das células NK e das células T
citotóxicos (Geha et al., 2007).
A Síndrome Linfoproliferativa ligada ao X (XLP) é uma doença autossômica
recessiva resultante de defeitos no gene SH2D1A, que resulta na Síndrome
Linfoproliferativa ligada ao X do tipo 1 (XLP1), e no gene XIAP que leva a variante
do tipo 2 (XLP2). Em ambas há número normal de células T e células B normais ou
reduzidas. Ela se caracteriza pela vulnerabilidade à infecção pelo vírus Epstein-Barr
(EBV), sendo a infecção pelo EBV o fator desencadeante da síndrome.
Aparentemente, até a eventual infecção pelo EBV os indivíduos afetados são sadios.
A infecção resulta em proliferação descontrolada de linfócitos B e linfócitos T
28
citotóxicos, resultando em mononucleose infecciosa fulminante, com febre,
linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e hepatite (De Saint Basile,
2002; Geha et al., 2007; Grumach, 2009). Defeitos na imunidade celular envolvendo
células T, B e NK podem ocorrer após a infecção. O único tratamento curativo é o
transplante de células progenitoras hematopoiético. Dentre as medidas terapêuticas
não curativas podemos citar o uso de anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe)
para controle da doença, com resultados promissores (Milone et al., 2005).
3.1.5 Defeitos congênitos do número e ou função dos fagócitos
As IDP classificadas neste subgrupo apresentam um perfil de infecções um
pouco diferente das demais IDP, sobretudo das IDP predominantemente humorais.
O que se observa nestes pacientes é um espectro infeccioso mais estreito do que
nas demais IDP. A aspergilose invasiva na ausência de imunossupressão, por
exemplo, é essencialmente vista na Doença Granulomatosa Crônica (DGC);
micobacteriose não-tuberculosa disseminada, também na ausência de
imunossupressão terapêutica, é achado típico de pacientes com defeitos no eixo
IFNγ-IL12/IL23. O patógeno mais isolado neste grupo é o S.aureus, entretanto, em
pacientes graves pode se observar infecções por Klebsiella sp, Escherichia coli e
Pseudomonas aeruginosa (Grumach, 2009).
29
Tabela 2 Infecções na Imunodeficiência de Fagócitos
Microorganismos Localização
DGC S. aureus; Serratia marcescens;
Burkolderia cepacia; espécies de
Nocardia e Aspergillus.
Menor frequência: Chromobacterium
violaceum; espécies de Paecilomyces,
Exophiala e Scedosporium.
Pulmão, fígado, linfonodos,
sepse cutânea (espécies
de Chromobacterium e
Burkolderia).
LADs S. aureus; bacilos gram-negativos Cutânea, trato
gastrointestinial, sepse.
Def.
INFγ/IL-12/IL23
Espécies de Micobactérias e
Salmonella
Infecção disseminada,
óssea (IFN-ΓR1) e
linfonodos
Legenda: DGC=doença granulomatosa crônica; LAD=deficiência de adesão leucocitária; INFγ/IL-12/IL23=eixo interferon gama/interleucina 12/interleucina 23. Adaptado de Rosenzweig e Holland, 2004
A doença granulomatosa crônica (DGC) é causada por defeitos no complexo
enzimático NADPH-oxidase, ou fagócito-oxidase Os fagócitos contêm uma NADPH-
oxidase associada à membrana que produz superóxido e outros reativos
intermediários do oxigênio, responsáveis por atividades microbicidas, tumoricida e
inflamatória (Rosenzweig e Holland, 2004). Os fagócitos têm, portanto, atividade
microbicida alterada, secundária à baixa produção de superóxido.
A DGC é caracterizada por infecções recorrentes graves causadas por
bactérias catalase-positivas, fungos e grande formação de granulomas (Tabela 2).
Na forma ligada ao cromossoma X, há comprometimento do componente gp91-phox;
nas formas autossômicas recessivas podem ser afetadas as subunidades p47-phox,
p67-phox ou p22-phox (Geha et al., 2007). O diagnóstico de DGC deve ser pensado
em portadores de infecções supurativas crônicas ou de repetição ou que apresente
infecção invasiva por B. cepacia, S. marcescens. A maioria apresenta infecções
graves desde o primeiro ano de vida, sendo que aqueles com herança autossômica
30
recessiva tendem a ter quadros clínicos menos graves. O diagnóstico pode ser feito
através do teste do NBT ou da DHR (Wakin, 2003). O único tratamento de cura é o
transplante de medula óssea, sendo que aqueles que não induzem mieloablação
são realizados nestes pacientes com sucesso (Buckley, 2004).
A deficiência de adesão leucocitária (LAD) é uma doença rara, de herança
autossômica recessiva. O fenótipo dos pacientes é variável e reflete a quantidade de
ß2 integrinas expressa na superfície celular dos leucócitos. Pacientes com menos de
1% de expressão evoluem com infecções graves e alto risco de morte. Aqueles com
expressão entre 1-10% evoluem com defeitos na mobilidade leucocitária, aderência
e endocitose, ocasionando quadros de periodondite periódica, infecções cutâneas e
retardo na cicatrização. Familiares heterozigotos dos pacientes têm expressão de ß2
integrinas em torno de 40-60% e são clinicamente normais (Stiehm et al., 2004). São
classificadas por LAD-1, LAD-2 e LAD-3. (tabela 3)
Tabela 3 Deficiências de Adesão Leucocitária
Doença Células
Afetadas Manifestações clínicas
LAD1 N+M+L+NK Retardo na queda do coto umbilical, úlceras de pele,
periodondite e leucocitose.
LAD2 N+M Retardo na queda do coto umbilical, úlceras de pele,
periodondite, leucocitose, grupo sanguíneo hh e retardo
mental
LAD3 L+NK Retardo na queda do coto umbilical, úlceras de pele,
periodontite, leucocitose e tendência a sangramentos
Deficiência de Rac2
N Leucocitose e má cicatrização das feridas
Legenda: N: neutrófilos; M: monócitos; L: linfócitos; NK: Natural Killer; LAD: deficiência de adesão leucocitária. Adaptado de Geha et al., 2007.
31
Neste grupo de IDP estão as neutropenias, IDP resultantes de defeitos
númericos de fagócitos. A Síndrome de Kostmann é uma neutropenia congênita
grave, caracterizada pela presença neutropenia, comprometimento da maturação
dos granulócitos e predisposição aumentada a leucemias mielóides (Verbsky e
Grossman, 2006). As manifestações clínicas são precoces e se caracterizam pela
presença de febre, estomatite, infecções cutâneas e abscesso perirretal.
Os defeitos no eixo INFγ-IL-12/IL-23 resultam em uma sensibilidade
aumentada a infecções causadas por patógenos intracelulares como as
micobactérias não tuberculosa, o bacilo de Calmette- Guérrin, salmonela e a certos
vírus e fungos (Verbsky e Grossman, 2006). A gravidade da doença correlaciona-se
com a extensão da falência em produzir ou responder ao INF-γ. A apresentação
clínica é ampla, de micobacterioses locais e recorrentes a infecções disseminadas.
Na maioria dos casos familiares a herança é autossômica recessiva, atualmente 5
genes autossômicos mutados foram identificados em crianças com susceptibilidade
mendeliana a micobactérias. Mutações no gene que codifica o receptor 1 para IFNγ
(IFNγR1), o receptor 2 para o IFNγ (IFNγR2) e no gene do STAT 1 compromete a
resposta celular ao INF-γ, enquanto que mutações no gene que codifica a
subunidade p40 da IL-12 (IL-12B) e no gene que codifica a subunidade ß1 do
receptor de IL-12 (IL-12Rß1) alteram a produção de IFNγ dependente de IL12/23
(Bustamante et al., 2008).
4 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITOR AS
HEMATOPOIÉTICAS EM IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA
4.1 HISTÓRICO E CONISDERAÇÕES GERAIS
Os primeiros transplantes de medula óssea (TMO) realizados com sucesso
em pacientes com IDP foram em 1968 desde então o transplante de células
progenitoras hematopoiéticas (TCTH) tornou-se ferramenta indispensável no
tratamento das IDP, sobretudo naquelas com pior prognóstico e frequentemente
fatais (Friedrich e Muller, 2004; Gennery e Cant, 2008). As IDP com indicação de
TCTH estão agrupadas no quadro 1
33
Quadro 1 Imunodeficiências com indicação de TCTH
Adaptado de Gennery e Cant, 2008.
Deficiência de cadeia γ comum
Deficiência de JAK-3
Deficiência de receptor α de IL-7 (IL7Rα)
Deficiência de RAG1/2
Deficiência de ADA
Deficiência de CD45
Deficiência de CD3δ/CD3ε/CD3ξ
Deficiência de CD3γ
Disgenesia reticular
Deficiência de artemis
Deficiência de PNP
Deficiência de MHC classe II
Deficiência de ZAP-70
Deficiência de CD8
Síndrome de Omenn
Deficiência de canal de Cálcio
Síndrome CHARGE
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Deficiência do ligante de CD-40
Doença Linfoproliferativa ligado ao X : XLP1 e XLP2
Doença granulomatosa crônica
Neutropenias congênitas graves
Deficiências de adesão leucocitária
Síndrome de Schwachman-Diamond
Síndrome de Chediak-Higashi
Linfocitose hemofagocítica familiar
Deficiência de Perforina
Deficiência de MUNC 13-4
Deficiência de Sintaxina 11
Hipoplasia cartilagem cabelo
Síndrome de hiper IgD
Síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS)
Síndrome imunedesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X
(IPEX)
Deficiência de CD25
Deficiência de NEMO
Deficiência de inibidor alfa do fator nuclear κβ (IκBα)
Sindrome de Nijmegen
34
A Imunodeficiência Primária que mais se beneficiou deste procedimento foi a
Imunodeficiência Combinada Grave (SCID), desde o primeiro transplante em 1968,
muito se progrediu em relação aos conhecimentos (Buckley, 2004). O avanço do
conhecimento molecular propiciou um maior conhecimento da fisiopatologia destas
doenças e, consequentemente, favoreceu os avanços na terapêutica. A descoberta
do complexo principal de histocompatibilidade (HLA) representou um grande avanço
para a área, pois a partir destes tornou-se possível avaliar o grau de compatibilidade
entre o receptor e o doador através da tipificação dos antígenos do HLA
pertencentes às classes I (A, B e C) e II (DR, DQ, DP). Apesar deste avanço, o
diagnóstico precoce continua sendo o grande desafio, pois os transplantes
realizados antes do estabelecimento das infecções e das seqüelas têm maiores
chances de sucesso (Buckley, 2003; Buckley, 2004; Mazzolari et al., 2007; Gennery
e Cant, 2008). No Brasil, o primeiro transplante de medula óssea realizado em um
paciente com IDP (WAS) foi em 1992 e, desta data até 2006, aproximadamente 50
pacientes com IDP já foram transplantados em diversos centros do país, sendo que
destes 33 pacientes estão vivos e 27 morreram devido a infecções bacterianas ou
fúngicas ou complicações relacionadas à DECH ou perda do enxerto (Grumach,
2009). O número de SCID transplantados no Brasil entre 1992-2006 foi de 23
pacientes, destes 15 pacientes estavam vivos até 2006 (CONIP, 2006).
Um estudo publicado em 2003 por Antoine e colaboradores revela os
resultados dos transplantes realizados na Europa no período de 1968-1999. Um total
de 919 pacientes foram estudados, 475 tinham SCID e os demais tinham outras IDP,
incluindo a Síndrome de Wiskott-Aldrich (n=103). A medula óssea foi utilizada como
fonte de células progenitoras em 88% dos casos, células progenitoras de sangue
periférico em 12% e sangue de cordão umbilical (SCUP) em 0,7% dos casos. Nos
35
pacientes com SCID, a sobrevida de 3 anos foi significativamente melhor após
transplante HLA-idêntico (77%) do que após os HLA não idênticos (54%) (p=0.002).
Nos TCTH não idênticos, os pacientes com SCID B- tiveram pior prognóstico do que
os com fenótipo B+, entretanto, a melhora do prognóstico foi observado em ambos
os fenótipos ao longo do tempo de estudo. Nos demais pacientes com IDP a
sobrevida de 3 anos foi de 71% nos pacientes genotipicamente HLA idênticos, de
42% nos pacientes HLA não idêntico aparentado e de 56% de doadores não
aparentados (p=0.0006). A melhora da sobrevida ao longo do tempo do estudo foi
explicada pela maior efetividade da prevenção e do tratamento das doenças e
complicações relacionadas ao procedimento. Um fator identificado como primordial
para este aumento da sobrevida durante o período analisado foi a melhora na
prevenção da DECH nos pacientes transplantados com HLA não idêntico através do
uso de métodos mais eficientes de remoção de células T do enxerto transplantado.
Para os pacientes não SCID, o TCTH pode levar a cura e enxertos de doadores não
aparentados (75% dos doadores não aparentados eram HLA idênticos) são quase
tão benéficos quanto aqueles de doadores aparentados HLA-idênticos (Antoine et
al., 2003).
Conforme já citado, vários fatores atualmente são relacionados com a
melhora da sobrevida dos pacientes com IDP pós TCTH (Gennery e Cant, 2008) e
um deles é o uso de regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC). O
condicionamento é uma etapa importante da maioria dos transplantes, ele tem o
objetivo de preparar o paciente para receber o enxerto, visando reduzir ao máximo o
sistema imunológico do receptor e, consequentemente o risco de rejeição ao
enxerto. No caso dos pacientes com IDP, não há, na maioria dos casos,
necessidade de se utilizar condicionamentos agressivos, uma vez que nestes o
36
sistema imunológico está defeituoso. Com exceção dos pacientes com SCID com
doador HLA idêntico, todos os outros imunodeficientes precisam receber algum
regime preparatório. O condicionamento tem como objetivo, nestes pacientes,
promover a enxertia das células transplantadas através da completa
imunossupressão dos pacientes. Os condicionamentos são divididos em
mieloablativos e não mieloablativos, dependendo do grau de imunossupressão
induzido por ele. Os transplantes que utilizam o RIC foram associados a um
aumento da sobrevida se comparado com os regimes mieloablativos neste grupo de
pacientes. O RIC permite a redução da toxicidade relacionada ao condicionamento,
aumentando a chances de sobrevida destes pacientes, sobretudo daqueles com as
condições clínicas já deterioradas em função das diversas infecções. Apesar disto, a
perda de enxerto foi mais freqüente, a pega mostrou-se mais tardia e a freqüência
de quimerismo misto (menor porcentagem de células do doador) foi maior neste tipo
de condicionamento (Gennery e Cant, 2008; Qasim et al., 2009). A avaliação do
quimerismo tem como objetivo analisar a pega ou enxertia do transplante, através
deste método é possível identificar qual a porcentagem de células do paciente
transplantado é do enxerto/doador. Os resultados possíveis quimerismo parcial, ou
seja, menos de 95% das células hematopoiéticas do receptor são do doador ou total,
mais de 95% de células do paciente são do doador. Quando o paciente e o doador
são de sexo diferente é possível analisar através da citogenètica clássica,
entretanto, o método mais utilizado é o conhecido por VNTR. O VNTR – variable
number tanden repeat – consiste na análise de padrões repetitivos de sequências de
DNA das células do paciente. Satwani e colaboradores compararam os resultados
do uso RIC e do regime convencional nos pacientes com IDP e observaram que a
reconstituição imune foi similar em ambos os esquemas (Satwani et al., 2008).
37
Geralmente, a RIC é indicada para aqueles pacientes que chegam ao transplante já
gravemente enfermos, pois reduzem o risco de complicações relacionadas à
toxicidade do condicionamento (Griffith et al., 2008).
A indicação do tipo condicionamento depende da doença de base, da idade,
da presença ou não de tratamento prévio, da fonte de células progenitoras
hematopoiéticas, do grau de compatibilidade HLA e do estado geral do paciente, de
maneira que algumas doenças parecem responder melhor aos condicionamentos
reduzidos, como os SCID por deficiência de ADA, do que outras como a WAS
(Roesler et al., 2004; Tsuji et al., 2006; Sato et al., 2007; Patel et al., 2009; Qasim et
al., 2009). Os pacientes com SCID teoricamente não são capazes de rejeitar as
células do doador, não necessitando, portanto, de condicionamento nos TCTH não
compatíveis (Buckley et al., 1999), isto é especialmente observado naqueles
transplantados no período neonatal (Myers et al., 2002; Mazzolari et al., 2007; Patel
et al., 2009). Patel e colaboradores compararam os resultados dos TCTH em
pacientes com SCID com e sem condicionamento e não observou diferença
estatisticamente significativa entre os 2 grupos. A taxa de sobrevida foi maior no
grupo que recebeu o condicionamento, mas esta diferença não demonstrou
significância estatística, possivelmente, segundo os autores, devido ao número
reduzido de pacientes. Além disto, observou-se que apesar da sobrevida e da
enxertia parecer ser semelhante entre os grupos que receberam e os não receberam
condicionamento, os pacientes com SCID que foram transplantados sem
condicionamento apresentaram um decréscimo da função tímica, avaliada pela
quantificação dos círculos de excisão do gen do receptor de célula T (TREC), CD4+
CD45RA+ CD31+, 10 anos pós-TCTH, em contrapartida, aqueles que utilizaram o
condicionamento mieloablativo apresentaram uma enxertia de múltiplas linhagens e
38
uma melhora da função tímica ao longo de 10 anos após o TCTH (Cavazzana-Calvo
et al., 2007; Mazzolari et al., 2007). Estes achados, entretanto, não foram
observados por outros autores (Borghans et al., 2006; Patel et al., 2008; Sarzotti-
Kelsoe et al., 2009)
A DECH é a complicação mais importante do TCTH, sobretudo a DECH
crônica, aumentando em muito a morbidade deste procedimento. Vários fatores
estão relacionados com o aumento do risco de DECH: incompatibilidade HLA, o uso
de doadores do sexo feminino em receptores do sexo masculino, aloimunização
prévia, o tipo de células progenitoras infundidas, idade avançada do receptor,
regimes de condicionamentos agressivos e sorologia positiva para CMV (Gennery e
Cant, 2008; Grumach, 2009). A DECH é classificada em DECH aguda e crônica. A
DECH aguda é subclassificada em aguda clássica – quando ocorre dentro dos 100
dias iniciais pós-transplante e é caracterizada pela presença de exantema
maculopapular, náusea, vômitos, anorexia, diarréia profusa, íleo e ou hepatite
colestática - e em aguda persistente, recorrente ou aguda tardia – na ausência de
diagnóstico ou de sinais típicos de DECH crônica após os 100 dias iniciais pós-
TCTH. O marco na diferenciação entre as duas entidades não é mais o tempo e sim
as características das lesões, de maneira que se podem ter, ao mesmo tempo,
sinais e sintomas de ambas as DECH, na chamada Síndrome de sobreposição. Esta
nova classificação foi proposta por Filipovich e colaboradores em 2005 e vem sendo
adotada desde então (Filipovich et al., 2005). A DECH crônica é subdivida em DECH
crônica clássica – definida pela presença de pelo menos 1 manifestação típica sem
manifestações de DECH aguda- e em Síndrome de Sobreposição (“Overlap
Syndrome”), na qual se observa manifestações clínicas de DECH aguda e crônica. O
diagnóstico de DECH crônica requer a presença de pelo menos 1 sinal clínico
39
diagnóstico ou a presença de pelo menos 1 manifestação clínica distintiva
confirmada por biópsia ou por outro teste relevante no mesmo ou e outro órgão. Os
sinais e os sintomas considerados suficientes para estabelecer o diagnóstico de
DECH crônica, sinais e sintomas diagnósticos, foram listados na nova classificação e
incluem comprometimento de pele, boca, genitália, trato gastrointestinal, pulmões e
músculos e articulações (Filipovich et al., 2005; Filipovich, 2008). As manifestações
clínicas consideradas distintivas são vistas como parte na DECH crônica, mas
isoladamente são insuficientes para estabelecer o diagnóstico desta doença. A
disponibilidade de tratamentos mais eficazes para DECH é um dos fatores que
contribuíram para a melhora da sobrevida pós-transplante destes pacientes. A
depleção das células T viáveis do enxerto é um dos métodos utilizados,
principalmente nos transplantes HLA-não idênticos, na prevenção da DECH,
entretanto, foi relacionado a uma reconstituição imune mais lenta e um risco
aumentado de infecções virais graves (Gennery e Cant, 2008; Slatter et al., 2008).
Este método vem se mostrando eficiente nos TCTH não compatíveis, com uma taxa
de sobrevida variando de 75% a 85% (Slatter et al., 2008). A completa remoção das
células T do enxerto reduz o risco destas reagirem contra os antígenos do receptor e
desencadearem uma DECH aguda. Diferentes métodos de remoção das células
estão disponíveis como a seleção positiva das células progenitoras CD34 +, e a
depleção das células T com anticorpos monoclonais como o anti-CD52, o anti-CD6 e
a aglutinação com lecitina de soja (Patel et al., 2008). As células T remanescentes
do processo de depleção com anti-CD52 não são viáveis, pois formam um complexo
antígeno-anticorpo sendo inativadas pelo sistema complemento assim que são
infundidas no receptor. A seleção positiva por sua vez não gera mecanismos
protetores no caso de células T remanescentes serem infundidas no receptor,
40
portanto, o risco de DECH ainda persiste. As medicações geralmente utilizadas na
profilaxia são a ciclosporina, tracolimus, metotrexato, micofenolato-mofetil e
corticosteróides em diferentes esquemas terapêuticos. A profilaxia para DECH é
relacionada a um atraso na reconstituição imune e a um aumento do risco de
infecções pós- transplantes, mas ainda é considerada fundamental no manejo da
DECH, na qual o melhor tratamento ainda é a prevenção.
A doença veno oclusiva é uma complicação potencialmente fatal do TCTH e
está particularmente associada ao uso do Bussulfan, medicação frequentemente
utilizada nos regimes de condicionamento dos TCTH. Ela é definida por uma oclusão
ao fluxo venular hepático e parece ser resultado do dano direto nas células
endoteliais venulares (Rodriguez-Frias e Lee, 2007). Os fatores considerados de
risco são a disfunção hepática pré-existente, a irradiação abdominal prévia e o uso
de agentes alquilantes, como o já citado bussulfano. A profilaxia não é utilizada
rotineiramente.
As infecções virais e fúngicas são uma complicação em potencial do período
pós-transplante, sobretudo as infecções pelos CMV, EBV E HHV6. Novos métodos
moleculares de reação em cadeia da polimerase permitem a detecção de antígenos
virais e fúngicos no sangue e em outros tecidos, possibilitando a identificação
precoce do organismo, e novas drogas antivirais (ganciclovir, foscarnet e cidofovir) e
antifúngicas (caspofungin, voriconazol e posaconazol) tem possibilitado um controle
melhor destas complicações (Talano e Margolis, 2006; Gennery e Cant, 2008).
Um estudo publicado por Mazzolari e colaboradores avaliou a reconstituição
imune e as complicações pós TCTH tardias em 40 pacientes com SCID que estavam
vivos após pelo menos 5 anos de transplante. A maioria dos pacientes apresentou
função normal de células T e B e crescimento adequado. Anormalidades na função
41
endócrina foram observadas em 17,5 % dos pacientes e a tireoidite autoimune foi a
doença prevalente. Comprometimento neurológico grave foi observado em 10 % dos
pacientes e foram relacionadas a complicações pré TCTH. Perda auditiva foi
evidenciada em 2% dos pacientes, sendo que 1 tinha surdez neurossensorial
congênita; 1 paciente apresentou redução da acuidade visual em 1 olho decorrente
de uma retinite por CMV que ocorreu antes do TCTH e 2 tiveram início de catarata.
Todos os pacientes estavam na escola com bom aproveitamento, com exceção
daqueles com comprometimento neurológico grave (Mazzolari et al., 2007).
O TCTH tem como fonte possível de células progenitoras hematopoiéticas a
medula óssea e o sangue de cordão e placentário. O sangue de cordão vem
demonstrando algumas vantagens sobre a medula óssea e as células progenitoras
hematopoiéticas periféricas. A grande limitação dos transplantes de medula óssea
(TMO) alogênicos é a dificuldade de se achar um doador compatível (HLA- idêntico).
Apesar de existirem cerca de 5 milhões de doadores voluntários cadastrados nos
registros internacionais, 50% de todos os pacientes que necessitam do TMO
permanecem sem ter um doador compatível (Bouzas, 2000). O transplante de
células progenitoras hematopoiéticas de sangue de cordão umbilical e placentário
(SCUP) tem algumas vantagens: rápido acesso às células criopreservadas do
doador, disponibilidade de uso imediato devido a habilidade do produto de ser
armazenado e criopreservado com os testes e tipagem HLA já previamente
realizados, ausência de risco para o doador, baixo risco de transmissão de infecções
virais latentes, baixo risco de DECH, alta freqüência de haplotipos raros de HLA se
comparados com os do banco de medula óssea e possuem células tronco
enriquecidas com elementos primitivos que dão origem in vivo às células
responsáveis pela repopulação hematopoiética em longo prazo (Bouzas, 2000;
42
Filipovich et al., 2001; Gennery e Cant, 2008). Os estudos apontam vantagens no
uso de SCUP nos transplantes HLA semi-idêntico (1 ou 2 antígenos incompatíveis)
se comparado ao uso de medula óssea nestas condições para os pacientes com
IDP, entretanto, outros fatores como o número de células nucleadas totais (CNT)
infundidas por quilograma de peso corporal do receptor influencia nos resultados dos
SCUP, e devem ser levados em consideração (Bouzas, 2000; Filipovich et al., 2001).
A Rede nacional de doadores de medula óssea (REDOME), segundo a supervisora
da rede Dra. Virgínia Pires, tinha até final outubro de 2009 cerca de 1.300.000
doadores cadastrados (comunicação verbal), dos transplantes de medula óssea
realizados em 2009. O Banco de cordão umbilical brasileiro (BRASILCORD) tem
7039 SCUPs criopreservadas, destas 3511 estão liberadas para transplante e 88 já
foram transplantadas até o momento (Brasilcord).
4.2 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS EM
IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE (SCID):
A SCID representa o grupo de imunodeficiências que mais realizou TCTH
até o momento e constitui a grande indicação de TCTH nas imunodeficiências. Os
melhores resultados estão associados ao transplante com doador aparentado HLA
idêntico (MRD) e doador não aparentado HLA idêntico (MUD) (Gennery e Cant,
2008; Patel et al., 2008), entretanto, no caso de TCTH com doador não aparentado
HLA idêntico (MUD) a incidência de DECH é maior se comparado com TCTH MRD
(Patel et al., 2008). Como já discutido anteriormente, o regime de condicionamento
nos transplantes com doador HLA idêntico nestes pacientes geralmente não é
necessário, pois estes pacientes apresentam uma redução ou uma ausência de
43
capacidade de rejeitar células não próprias (Friedrich e Muller, 2004). A
reconstituição imune nos transplantes MRD é mais rápida e a freqüência de DECH é
pequena. Mazzolari e colaboradores encontraram uma relação estatisticamente
significativa entre o uso de condicionamento mieloablativo versus o não
mieloablativo na enxertia de outras linhagens celulares além das de células T.
Aqueles que receberam o condicionamento não mieloablativo ou não receberam
condicionamento demonstraram reconstituição de células B. Os pacientes SCID
devido deficiência de JAK3 são os que geralmente não apresentam reconstituição
de células B (Buckley et al., 1999; Mazzolari et al., 2007). O fenótipo B+, ou seja,
aqueles pacientes que possuem linfócitos B circulantes e não possuem linfócitos T e
células NK, parece estar relacionado a uma maior freqüência de não enxertia de
células B do doador (Patel et al., 2009). A utilização ou não de condicionamento
prévio parece não determinar o desfecho favorável destes pacientes pós-TCTH
(Patel et al., 2009). O uso de condicionamento não mieloablativo foi relacionado a
uma redução da função tímica ao longo dos 10 anos que sucederam o transplante,
entretanto, Sarzotti-Kelsoe e colaboradores avaliaram a reconstituição imune de
pacientes SCID que receberam células progenitoras, rigorosamente depletadas de
células T, de doadores compatíveis e parcialmente compatíveis aparentados, sem
condicionamento prévio e profilaxia para DECH, durante os 25 anos que sucederam
o TCTH, e concluíram que estes pacientes mantém função tímica adequada após 10
anos de transplante (Mazzolari et al., 2007; Sarzotti-Kelsoe et al., 2009). Não se tem
ainda um consenso em relação à utilização do condicionamento nestes pacientes, o
que se sabe é que a adequada remoção das células T do enxerto é peça
fundamental no sucesso destes transplantes. A sobrevida daqueles que receberam
células progenitoras de doador irmão compatível é maior, cerca de 85%, aqueles
44
com transplantes não compatíveis aparentado ou não tem uma sobrevida de 75%-
85%, segundo alguns autores (Buckley et al., 1999; Antoine et al., 2003; Mazzolari et
al., 2007; Slatter et al., 2008). O diagnóstico precoce continua sendo o grande
diferencial no prognóstico destes pacientes, pois este permitirá a realização precoce
do TCTH, aumento sobremaneira as chances de sucesso destes pacientes. A
triagem neonatal permitirá a identificação precoce destes pacientes, possibilitando a
adoção de medidas profiláticas e a realização do TCTH na ausência das
complicações infecciosas. Esta triagem ainda não é realizada rotineiramente, alguns
centros nos Estados Unidos da America estão desenvolvendo estudos pilotos e
várias propostas já foram apresentadas pela comunidade científica e algumas já
estão sendo testadas, como a quantificação dos TRECS através de reação em
cadeia de polimerase em tempo real em gotas secas (Chan e Puck, 2005; Puck,
2007; Griffith et al., 2008; Baker et al., 2009).
4.3 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS NA
SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH
A Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) é outra doença na qual há uma
extensa experiência em TCTH. Como já discutido, existe uma correlação geno
fenotípica grande nestes pacientes e, portanto, a identificação do tipo de mutação e
ou a identificação da presença ou ausência da WASp permite determinar o
prognóstico daqueles pacientes (Imai et al., 2004; Ochs e Thrasher, 2006). A análise
da expressão da WASp nas células linfóides parece ter uma correlação maior com
gravidade clínica da doença do que a identificação do tipo de mutação (Filipovich,
2001). Aqueles que não tem expressão da WASp vivem até no máximo 15 anos e
45
aqueles WASp+ podem viver até os 30 anos, entretanto, na maioria das vezes
evoluem com hemorragias intracranianas o que reduz sobremaneira a qualidade de
vida destes (Gennery e Cant, 2008).
A eficácia do TCTH nestes pacientes já é estabelecida e os melhores
resultados são observados nos transplantes com doador fraterno HLA idêntico e nos
transplantes com doadores não aparentados HLA não-idêntico. Os pacientes que
evoluem com quimerismo parcial, ou seja, mantem células próprias e do doador
após o TCTH, têm maiores chances de desenvolverem doenças auto-imunes,
portanto, a obtenção de quimerismo total (no mínimo 95% das células do doador)
pós-transplante é importante para o prognóstico destes pacientes (Gennery e Cant,
2008). A maioria dos transplantes em WAS utiliza regime de condicionamento
mieloablativo, apesar disto, uma pequena parcela rejeita o enxerto (10%) e vários
evoluem em longo prazo com quimeras ou com quimerismo parcial ou misto (Griffith
et al., 2008). Um estudo publicado por Filipovich e colaboradores avaliou o impacto
do tipo de doador nos resultados dos TCTH nos pacientes com WAS. Foram
avaliados 170 pacientes com WAS transplantados entre 1968 e 1996. A
probabilidade de sobrevida pós-transplante de 5 anos global foi de 70%, e as
probabilidades por cada tipo de doador foi 87% para os doadores fraternos HLA
idêntico, 52% para outro doador aparentado (a maioria com 1 ou 2 locus
incompatíveis) e 71% para os não aparentados HLA compatível (P=0.0006). Os
meninos que receberam o transplante de doador não aparentado antes do 5 anos
tiveram sobrevida semelhante a aqueles que receberam de doador fraterno HLA-
idêntico. Várias complicações tardias foram observadas nestes pacientes tais como
doenças auto-imunes, alterações neurofisiológicas e morte por sepse tardia em
pacientes que foram esplenectomizados antes do transplante (Griffith et al., 2008).
46
Ozsahin e colaboradores realizaram um estudo retrospectivo e multicêntrico para
analisar os resultados em longo prazo dos TCTH, realizados entre 1979 e 2001, nos
pacientes com WAS que sobreviveram até pelo menos 2 anos pós-transplante. Este
estudo observou uma sobrevida (7 anos) global livre de doença de 75%, sendo que
esta foi menor nos doadores aparentados HLA não idêntico; quimerismo misto e
DECH crônica foram as duas variáveis independentes, na análise multivaridada, que
significativamente afetaram a sobrevida livre de doença. Observou-se também uma
forte correlação entre a ocorrência de autoimunidade e o padrão de quimerismo; a
incidência de autoimunidade foi de 72% (13/18) nos pacientes com quimerismo
misto (Ozsahin et al., 2008).
4.4 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS NA
SÍNDROME DE KOSTMANN
O TCTH é geralmente considerado nos pacientes refratários a doses
elevadas de fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) ou naqueles que
desenvolvem leucemias e mielodisplasias, sendo que o prognóstico do grupo que se
submete ao transplante após transformação leucêmica é reservado (Zeidler et al.,
2000; Gennery e Cant, 2008). Alguns autores, entretanto, consideram a realização
do transplante precoce naqueles que evoluem para leucemia mielóide aguda ou
síndrome mielodisplásica. O acompanhamento regular possibilita a identificação
precoce da progressão da doença para síndrome mielodisplásica o que, por sua vez,
indica a realização do TCTH antes do desenvolvimento para LMA (Choi et al., 2005).
47
4.5 TRANSPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS NA
SÍNDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
O grande desafio desta doença é a chamada fase acelerada da doença,
evolução da doença de prognóstico sombrio que ocorre em 85% dos pacientes com
Chediak-Higashi. A fase acelerada é caracterizada por febre, hepatoesplenomegalia,
linfoadenopatia, hipertrigliceridemia, hiperfibrinogenemia, hemofagocitose e
infiltração tissular linfohistiocitária, não sendo clinicamente distinguível de outras
síndromes hemofagócíticas.
A indicação de transplante deve ser feita naqueles com irmãos HLA-idêntico
ou outro doador aparentado ou não HLA-idêntico na fase estável da doença ou na
fase precoce pós-remissão (Eapen et al., 2007). Um estudo publicado por Eapen e
colaboradores analisou os resultados dos TCTH em 35 crianças com Chediak-
Higashi, destes 22 tinham uma história prévia de fase acelerada e 11 estavam em
fase acelerada. A probabilidade de sobrevida global de 5 anos foi de 62%; a
mortalidade foi maior naqueles que estavam na fase acelerada e receberam enxerto
de doadores aparentados alternativos (apenas 3 eram HLA-idêntico) (Eapen et al.,
2007).
Um estudo publicado por Tardieu e colaboradores demonstrou a presença
de altas taxas de seqüelas neurocognitivas (dificuldade para andar, perda do
equilíbrio e tremor) em 3 pacientes transplantados há 2 décadas que estavam
evoluindo sem outras infecções de repetição ou síndrome hemofagocítica. Os
sintomas descritos são iguais aos descritos em adultos com a síndrome com uma
apresentação mais leve e que não se submeteram ao TCTH, portanto, estas
“complicações” nada mais são que a evolução da doença que o transplante não é
48
capaz de modificar. Diante desta observação, estes autores ponderam a
necessidade de se pesar os benefícios imunológicos adquiridos com o TCTH contra
a limitação resultante do déficit cognitivo e neurológico que ocorrem tardiamente a
despeito do transplante (Tardieu et al., 2005). Apesar destas evidências, a
expectativa de vida destes pacientes é consideravelmente menor se não
transplantados e a indicação é para os casos clássicos da doença.
5 OBJETIVO GERAL
Descrever os aspectos clínicos dos pacientes com diagnóstico confirmado
de Imunodeficiência Primária transplantados no Centro de Transplante de Medula
Óssea do Instituto Nacional de Câncer entre 2000 a 2008.
6 MATERIAL E MÉTODOS
6.1 DESENHO DO ESTUDO
Estudo transversal descritivo retrospectivo através de revisão de prontuários.
6.2 LOCAL DO ESTUDO
O CEMO/INCA é um centro de referência no tratamento de doenças
hematológicas no Brasil, atendendo pacientes do Rio de Janeiro e demais regiões
do Brasil no âmbito do SUS. O CEMO realiza 95 transplantes em média por ano.
Atualmente é sede do REDOME e é responsável pela coordenação da implantação
da Rede Nacional de Bancos Públicos de Sangue de Cordão Umbilical e Placentário
para Transplantes de Células-Tronco Hematopoiéticas – BRASILCORD.
6.3 AMOSTRA
A amostra avaliada consistiu de pacientes com diagnóstico imunodeficiência
primária que foram submetidos a transplante de células-progenitoras
hematopoiéticas no CEMO/INCA nos últimos 8 anos. O diagnóstico de
imunodeficiência primária foi feito essencialmente com dados clínicos (anamnese,
exame clínico e exames laboratoriais de rotina para avaliação inicial de
imunodeficiência primária), que foram compatíveis com os critérios estabelecidos na
51
literatura especializada (Conley et al., 1999; Geha et al., 2007). Resumidamente, os
dados clínico-laboratoriais que permitiram o diagnóstico foram:
- Síndrome de Chediak-Higashi (2 casos): albinismo óculo-cutâneo
parcial; cabelos cinza-prateados, inclusões citoplasmáticas típicas em
leucócitos.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich (3 casos): plaquetopenia com
microplaquetas, eczema e infecções recorrentes.
- Síndrome de Ommen (1 caso) – Linfopenia, pneumonias recorrentes,
dados compatíveis na imunofenotipagem de sangue periférico
- Síndrome de Kostmann (1 caso) – Neutropenia congênita grave,
achados compatíveis no aspirado de medula óssea
- SCID T-B+NK- (1 caso) - infecções recorrentes, reação adversa ao
BCG, dados compatíveis na imunofenotipagem de sangue periférico.
- SCID T+B+NK+ (1 caso) - Infecções recorrentes precoces,
consanguinidade dos pais e história familiar com óbito de todos os
irmãos antes dos 2 anos de vida, um deles com dados de necropsia
compatíveis com imunodeficiência grave combinada, permitindo
caracterização de uma forma ainda não classificada de SCID.
Os prontuários dos pacientes incluídos no estudo arquivados no
CEMO/INCA foram revistos e analisados para a coleta dos dados referentes ao
período pré TCTH, ao procedimento em si, ao seguimento/desfecho.
52
6.4 VARIÁVEIS
Identificação do paciente
Registro na instituição
Gênero
Raça
Data de nascimento
Data do início dos sintomas
Consangüinidade
História familiar de IDP
Histórico de infecções
Internações
Reações vacinais
História de hemotransfusões
Conduta terapêutica
Uso de imunoglobulina
Antibiótico profilático
Diagnóstico final
Data da indicação de TCTH
Data da inscrição no REDOME
Data da identificação do(s) potencial(is) doador(es)
Data da internação para o TCTH
Tipo de doador
Grau de compatiblidade HLA
Status CMV do doador e do receptor no pré TCTH
53
Estado nutricional no pré TCTH
Uso de antibiótico no pré TCTH
Uso de Imunoglobulina no pré TCTH
Hemotransfusão no pré TCTH
Regime de condicionamento: tipo e medicações utilizadas
Profilaxia para DECH: sim/não e medicações utilizadas
Tempo de pega neutrofílica e de plaquetas
DECH aguda: sim/não e sistemas acometidos
Avaliação de quimerismo: tipo de técnica utilizada, tipo observado
Desfecho: vivo- complicações atuais
Desfecho: óbito- tempo pós transplante e causa
6.5 PROCESSAMENTO DE DADOS
Os dados serão coletados, codificados e transferidos para um banco de
dados utilizando o programa EpiInfo na versão 3.5.1.
6.6 ANÁLISE DOS DADOS
As variáveis foram descritas através de freqüências absolutas e percentuais
para dados qualitativos e, através de médias, desvio padrão e medianas para dados
quantitativos.
7 QUESTÕES ÉTICAS
A pesquisa foi devidamente aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do
INCA, cujo protocolo foi registrado sob o número CEP 40\09 (Anexo 1).
8 RESULTADOS
Entre 2000 e 2008 foram realizados 10 transplantes em pacientes com
Imunodeficiência Primária no CEMO-INCA, sendo 2 pacientes com Chediak-Higashi,
3 com Síndrome de Wiskott-Aldrich, 2 com Imunodeficiência Combinada grave, 1
com Síndrome de Kostmann e 1 com Síndrome de Omenn. Deste grupo, 8 são do
sexo masculino e 2 do sexo feminino. A idade média da realização do transplante foi
de 39.7 meses, variando de 12 a 90 meses. Foram coletados dados da história
familiar e patológica pregressa de cada paciente e dados relativos às fases pré e
pós-transplante de cada paciente. O paciente P5 realizou 2 transplantes totalizando
10 transplantes durante o período de estudo. Os dados foram esquematizados na
tabela 4.
56
Tabela 4 Caracterização dos pacientes na fase pré-transplante
Diagnóstico Principal
Data do TCTH
Idade do Diagnóstico (meses)
Gênero HF Consan-guinidade
HF IDP
HF Óbitos Prematuros
HF Infecções repetição
Reação ao BCG
Internações Prévias (nº)
Estado Nutricional
OMENN 05/2001 6 Masc Não Não Não Não Sim 0-3 Eutrófico
SWA 05/2003 7 Masc Não Não Sim Não Não 0-3 Desnutrido
SWA 08/2004 11 Masc Não Não Não Não Não 6 ou mais Desnutrido
SCID 09/2006 0,7 Fem Sim Não Sim Sim Não 0-3 Desnutrido
SCH 10/2006 Ao nascer Masc Não Sim DP Sim DNO 0-3 Eutrófico
KOSTMANN 12/2006 19 Fem Não Não Sim Não Não 3-6 Eutrófico
SWA 12/2006 1 Masc Não Não Não Não Sim 0-3 Eutrófico
SCH 07/2007 Ao nascer Masc Não Não DP Sim DNO 0-3 Eutrófico
SCH 08/2007 7 Masc Não Não Não Não DNO 3-6 Eutrófico
SCID 08/2007 7 Masc Não Não Sim Sim Sim 0-3 Desnutrido
Legenda: SWA: Síndrome de Wiskott-Aldrich; SCID: Imunodeficiência Combinada Grave; SCH: Síndrome de Chediak-Higashi; IDP: Imunodeficiência Primária; Masc: Masculino; Fem: Feminino; HF: História Familiar; DP: dado perdido; BCG: bacilo Calmette e Guerrin; DNO: dado não obtido
57
8.1 DISTRIBUIÇÃO POR GÊNERO
Foram analisados 9 pacientes, destes 7 pacientes são do sexo masculino e
2 são do sexo feminino.
8.2 ORIGEM DOS PACIENTES
A grande maioria dos pacientes é originária da cidade do Rio de Janeiro: 8
pacientes eram da cidade do Rio de Janeiro e apenas 1 paciente era de outro
município do estado do Rio de Janeiro.
8.3 ORIGEM DO ENCAMINHAMENTO
O centro que mais encaminhou pacientes para serem transplantados no
CEMO-INCA foi o IPPMG-UFRJ, tendo encaminhado 5 pacientes, 2 foram
encaminhados de outro Hospital Público da Rede do SUS, 1 do Hospital do Servidor
Público Estadual e 1 foi encaminhado de Hospital Privado. A figura 3 representa esta
distribuição.
58
Figura 3 Distribuição por origem de encaminhamento
8.4 DIAGNÓSTICO PRINCIPAL
Dos 10 transplantes realizados, 3 tinham o diagnóstico de Chediak-Higashi,
3 eram Wiskott-Aldrich, 2 eram Imunodeficiência Combinada Grave (SCID), 1 tinha
Síndrome de Kostmann e 1 a Síndrome de Omenn.
Legenda: SWA:Síndrome de Wiskott –Aldrich; SCID: Síndrome de Imunodeficiência Combinada Grave; Ched-Higashi: Síndrome Chediak-Higashi.
Figura 4 Distribuição de transplantes por diagnóstico principal.
59
8.5 COMORBIDADES
A presença ou não de co-morbidades associadas à doença de base
(diagnóstico principal) foi avaliada, quando presente, elas foram discriminadas
conforme o quadro 2.
8.6 CONSANGUINIDADE
Apenas 1 transplante foi realizado em paciente com pais consangüíneos.
8.7 HISTÓRIA FAMILIAR
O grupo foi avaliado quanto à história familiar de imunodeficiência, de
infecções de repetição e óbitos prematuros. Aborto espontâneo ou provocado não foi
considerado óbito prematuro. Os resultados foram apresentados nas figuras a seguir
(Figura 5, 6 e 7).
Figura 5 Distribuição percentual por paciente de história familiar de IDP
60
Figura 6 Distribuição percentual de HF de óbitos prematuros por paciente
Figura 7 Distribuição percentual de HF de infecções de repetição por paciente.
8.8 INTERNAÇÕES PRÉVIAS
Todos os pacientes tinham história de internações prévias ao TCTH, o
número de internações foi classificado em grupos, sendo até 3 internações, de 3 a 6
internações e mais de 6 internações até a admissão no CEMO-INCA. Dos 9
pacientes analisados 6 tinham até 3 internações anteriores, 2 tinham 3-6 internações
e 1 paciente teve 6 ou mais internações. Internação prévia em Centro de Terapia
61
Intensiva foi observada em 3 pacientes.
8.9 HISTÓRIA DE REAÇÃO ADVERSA AO BCG
As informações sobre a vacinação dos pacientes não estavam disponíveis
na maioria dos prontuários. O P4 (SCID T+, B+, NK+) não recebeu a BCG ao
nascimento, portanto, foram considerados 9 transplantes com possibilidade de
reação ao BCG. O P9 (SCID T+, B-, NK-) recebeu e apresentou cicatrização
demorada e necessidade de isoniazida para tratamento; o P1 apresentou infecção
disseminada pelo M. bovis e o P7 apresentou inflamação persistente no local da
aplicação da BCG, conhecida por BCGeíte, necessitando de isoniazida para
cicatrização. O P6 (Kostmann) recebeu a BCG ao nascimento e não apresentou
reação anormal ao BCG. A figura 8 representa os dados dos 9 pacientes que
receberam.
Legenda: ND:dado não disponível, RR: recebeu a vacina e reagiu; RNR: recebeu e não reagiu.
Figura 8 Distribuição de reação adversa ao BCG
62
8.10 FASE PRÉ TRANSPLANTE
As informações sobre a condição pré transplante dos pacientes foram
reunidas em 2 grandes grupos: o primeiro refere-se as informações do próprio
paciente e incluem dados sobre as medicações em uso na admissão no CEMO-
INCA, o estado nutricional, presença de infecção ativa, tipo sanguíneo, o status para
Citomegalovírus (CMV); o segundo inclui informações sobre o transplante como o
grau de compatibilidade do antígeno de histocompatibilidade (HLA), o tipo de
doador, o tipo sanguíneo do doador, fonte de células progenitoras hematopoiéticas,
presença ou não de hemotransfusão pré TCTH, presença e tipo de condicionamento
e presença e tipo de profilaxia para DECH. O estado nutricional foi avaliado através
do Z-escore na admissão deste no CEMO pela equipe de nutrição, as informações
obtidas se referem a primeira avaliação do paciente.
Entre os 9 pacientes transplantados, 6 apresentaram infecção na admissão
no CEMO. Observamos 3 casos de infecção por micobactéria, sendo 2 pós-vacinais
e um devido micobactéria tuberculosa; 1 com infecção pelo CMV. A sorologia para
CMV foi positiva em 7 pacientes, sendo que destes, 2 tiveram IgG positiva e 1 teve
IgM positiva confirmada pela antigenemia pós-TCTH. Os 4 pacientes com sorologia
positiva para CMV restantes, 2 tiveram antigenemia positiva pós-TCTH e, nos 2
restantes estes dados não estavam arquivados nos prontuários. As doenças auto-
imunes foram identificadas em 2 pacientes, sendo 1 com WAS (anemia, neutropenia
e urticária) e outro com a Síndrome de Omenn (Síndrome de Guillain-Barré), como
apresentado no Quadro 2. Na avaliação nutricional pré-transplante do CEMO foram
identificados 4 pacientes desnutridos no pré-transplante, sendo que um destes tinha
diarréia crônica (figura 9). O tipo sanguíneo de cada paciente foi descrito na figura
63
10.
Quadro 2
Nº Pcte Infecções Admissão Cemo Comorbidades
1 Infecção localizada pelo M. bovis (BCGeíte)
Síndrome de Guillain-Barré
2 Sepse de origem intestinal e CMV -
3 Pneumonia e sinusite Anemia, neutropenia e urticária auto-imunes
4 - -
5-1 Escabiose disseminada Sorologia para Hepatite C positiva
6 - -
7 Infecção disseminada pelo M. bovis -
5-2 - -
8 - Remissão de SHF fase acelerada
9 Tuberculose Diarréia crônica
Legenda: SHF:Síndrome Hemofagocítica; M. bovis: micobactéria bovina.
Figura 9 Distribuição do estado nutricional dos pacientes na fase pré-transplante
64
Figura 10 Distribuição do tipo sanguíneo por paciente
Figura 11 Distribuição da antigenemia pós-TCTH por transplante realizado
8.11 FONTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOIÉTICAS E
COMPATIBILIDADE HLA
A medula óssea foi fonte de células progenitoras em 3 transplantes, sendo 1
com SWA, 1 com Chediak-Higashi e um 1 com Kostmann. O sangue de cordão foi a
fonte nos demais transplantes. Dos que utilizaram a medula óssea como fonte de
células progenitoras hematopoiéticas, o P2 e P7 receberam medula de doador
65
aparentado compatível (6/6) e o P1 recebeu medula de doador não aparentado
compatível (6/6). O tipo sanguíneo do doador está apresentado na figura 16 a
maioria dos doadores era do tipo O Rh+, para 1 transplante este dado não foi obtido
A figura 13 representa a distribuição de tipo de doador por fonte de células
progenitoras hematopoiéticas e a tabela 5 apresenta o grau de compatibilidade HLA
por tipo de fonte de enxerto. A maioria dos doadores era do sexo masculino (6/10), 4
eram do sexo feminino.
Figura 12 Distribuição do tipo sanguíneo do doador por transplante.
Tabela 5 Tabela 6: Grau de compatibilidade HLA por tipo fonte
HLA MO SCUP
4/6 - 4
5/6 - 1
6/6 3 2
Total 3 7
Legenda: HLA: antígeno de histocompatibilidade; MO: medula óssea; SCUP: células progenitoras hematopoiéticas de sangue de cordão ou placentárias.
66
Legenda: MO: medula óssea; SCUP: células progenitoras de cordão umbilical ou placentária; MMUD: doador não aparentado não compatível; MUD: doador não aparentado compatível; MRD: doador aparentado compatível.
Figura 13 Distribuição do número de transplantes por tipo de doador e fonte de células progenitoras hematopoiéticas.
A quantidade de células nucleadas totais (CNT) transplantadas foi descrita
na tabela 6. A média de células nucleadas totais por kilograma de peso foi de 15,39
X 107 NCT\kg de peso. A concentração média de células CD34+ infundidas por
kilograma de peso nos pacientes que receberam SCUP foi de 0,24 x 106 por
kilograma de peso.
DISTRIBUIÇÃO DE TIPO DE DOADOR POR FONTE
0
5
1
2 2
0
MO SCUP
MMUD MUD MRD
67
Tabela 6 Número de células nucleadas totais e CD34+ infundidas por Kg de peso
e fonte por transplante
Patiente CNT X 107 CD34+x106\Kg FONTE
1 10,13 0,15 SCUP
2 51,40 MO
3 4,64 0,19 SCUP
4 6,21 0,11 SCUP
5-1 8,40 0,7 SCUP
6 37,79 MO
7 7,69 NR SCUP
5-2 14,18 MO
8 6,33 0,17 SCUP
9 7,14 0,12 SCUP
Legenda: CNT: células nucleadas totais; MO: medula óssea; SCUP: células progenitoras de sangue de cordão e placentária
8.12 HEMOTRANSFUSÃO E USO DE IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA PRÉ-
TRANSPLANTE
A hemotransfusão pré-transplante esteve presente na maioria absoluta dos
casos analisados, em apenas 1 prontuário este dado não estava disponível. A
reposição de imunoglobulina venosa já era realizada em 8/10 dos transplantes
analisados e 1/10 não realizada reposição de imunoglobulina prévia.
8.13 REGIME DE CONDICIONAMENTO
O regime de condicionamento foi classificado em mieoloablativo e reduzido,
dependendo da medicação e da dosagem utilizada. Dos 10 transplantes, 6 utilizaram
68
regime mieloablativo e 4 regime de condicionamento reduzido (RIC). A distribuição
do tipo de condicionamento por tipo de doador e por grau de compatibilidade HLA
estão apresentadas nos quadros 3 e 4, respectivamente. As drogas utilizadas no
regime mieloablativo foram Bussulfano, ciclofosfamida, nos regimes reduzidos foram
utilizados Fludarabina, Melfalano. A globulina anti-timócito (ATG) foi utilizada em
ambos os esquemas.
Dentro do grupo que recebeu regime mieloablativo, 3 eram SWA, 2 Chediak-
Higashi e 1 Kostmann. Os 2 pacientes com SCID, 1 Chediak-Higashi e 1 Síndrome
de Omenn receberam o regime mieloablativo, conforme representado no quadro 3.
Quadro 3 Distribuição do Regime de condicionamento por tipo de doador
TIPO DO DOADOR MIELOABLATIVO REDUZIDO TOTAL
MMUD 3 2 5
MRD 2 0 2
MUD 1 2 3
TOTAL 6 4 10
Legenda: MMUD: doador não parentado não compatível; MRD: doador aparentado compatível; MUD: doador não aparentado compatível.
Quadro 4 Distribuição do Regime de Condicionamento por Grau de
compatibilidade HLA.
GRAU DE COMPATIBILIDADE HLA 4/6 5/6 6/6 TOTAL
CONDICIONAMENTO MIELOABLATIVO 2 1 3 6
CONDICIONAMENTO REDUZIDO 2 2 4
Legenda: HLA: antígeno de histocompatibilidade principal.
69
Legenda: SWA: síndrome de wiskott-aldrich; SCID: imunodeficiência combinada grave; CHEDIAK-HIGASHI: síndrome de chediak-higashi.
Figura 14 Distribuição de patologias por regime de condicionamento
8.14 PROFILAXIA PARA DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO
Dos 10 transplantes realizados, 9 receberam profilaxia para DECH, sendo
que o P9, um SCID T-B+NK- não recebeu. As medicações utilizadas foram
Metotrexato (MTX), ciclosporina A (CsA) e corticosteróide em diversas combinações,
conforme descrito no quadro 5.
70
Quadro 5 Esquemas terapêuticos utilizados por transplante
Paciente Regime de condicionamento Profilaxia para DECH
1 FLU/Melfalano/ATG CsA/Corticosteróide
2 BU CsA
3 BU/CY/ATG CsA/corticosteróide
4 FLU/Melfalano MTX/CsA
5-1 FLU/Melfalano/ATG MTX
6 BU/CY CsA/Metotrexato
7 BU/CY/ATG CsA/ Metotrexato
5-2 BU/CY/ATG MTX/CsA
8 BU/CY/ATG MTX/CsA
9 FLU/ATG/Melfalano -
Legenda: BU: bussulfano; CY: ciclofosfamida; ATG: globulina antitimócito; FLU: fludarabina; CsA: ciclosporina A; MTX: metotrexato; DECH: doença enxerto contra hospedeiro.
8.15 TEMPO DE ESPERA ENTRE O CADASTRO NO REGISTRO DE
RECEPTORES DE MEDULA ÓSSEA E O TRANSPLANTE
O tempo médio entre a inclusão do paciente no sistema de cadastro de
receptores de medula óssea (REREME) e a realização do transplante foi de 9.8
meses, variando de 4 meses a 17 meses; o P2 e o P6 (doador irmão) receberam
células progenitoras hematopoiéticas de doadores aparentados.
8.16 DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO AGUDA
A DECH aguda só ocorreu em 1 paciente (P4), um SCID T+, B+, NK+, ainda
não classificado, que recebeu um condicionamento reduzido e profilaxia para DECH
71
(ciclosporina e metotrexato). Apenas 1 paciente não realizou profilaxia para DECH, o
paciente era um SCID T-, B+, NK-, recebeu condicionamento reduzido e não
apresentou DECH aguda. O P4 apresentou DECH aguda grau 4 com
comprometimento de pele e trato gastrointestinal com comprometimento hepático
inclusive e respondeu adequadamente ao tratamento.
Figura 15 Distribuição percentual da presença de DECH aguda por transplante.
8.17 RECONSTITUIÇÃO IMUNOLÓGICA: TEMPO DE PEGA DE PLAQUETAS E
NEUTRÓFILOS
O tempo é representado pelo dia após o transplante, ou seja, o D+
considerando o D0 a partir do procedimento. O tempo de pega de plaquetas médio
observado foi de 80,28 dias pós-TCTH, variando de 0 a 408 dias. A pega neutrofílica
ocorreu em média em 15,87 dias, sendo que tempo máximo observado foi de 26
dias. A figura 16 representa os transplantes que foram realizados e o tempo de pega
de plaquetas correspondente, nesta estão ausentes 2 TCTH cujos prontuários não
continham informações sobre tal variável, e a figura 17 representa o tempo de pega
neutrofílica dos 9 transplantes cuja informação estava disponível.
72
Figura 16
Figura 17
8.18 DOENÇA ENXERTO CONTRA HOSPEDEIRO CRÔNICA
A classificação de DECH crônica utilizada no estudo foi a proposta por
Shulman e colaboradores em 1980, uma vez que o presente estudo foi retrospectivo
e os dados coletados não estavam em concordância com a classificação atualmente
utilizada proposta pelo National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos
73
(Filipovich, 2008). Do grupo estudado, 4 evoluíram com DECH crônica, não foi obtido
a data precisa do início dos sintomas, portanto, o tempo médio de surgimento desta
não pode ser calculado. Todos os pacientes com DECH crônica estavam vivos até o
fechamento deste estudo e apresentavam até a última consulta ambulatorial
sintomas desta doença. Os 4 pacientes tiveram comprometimento de pele, com
xerodermia e presença de lesão semelhante ao líquen escleroso, a P4 desenvolveu
eritema palmar associado. O P3, P4, P7 apresentaram líquen jugal, P6 e o P4
evoluíram com aumento das transaminases. O comprometimento pulmonar crônico,
com necessidade do uso regular de corticoíde inalatório foi observado em 2
pacientes. Todos obtiveram boa resposta ao tratamento instituído. Na última
consulta ambulatorial destes pacientes, P6 não estava fazendo uso de nenhuma
medicação regular para DECH crônica; P3 fazia uso regular de corticoterapia
inalatória e β2-adrenérgico de longa duração para controle dos sintomas pulmonares
persistentes; P4 também faz uso de medicações para o quadro pulmonar; P7 não
estava em uso regular de medicação para a DECH crônica. O quadro 6, apresenta a
distribuição de DECH crônica nas patologias transplantadas.
Quadro 6 Distribuição de DECH crônica por diagnóstico principal
DECH CRONICA CHED-HIGASHI KOSTMANN OMENN SCID SWA TOTAL
SIM 0 1 0 1 2 4
NÃO 3 0 1 1 1 6
TOTAL 3 1 1 2 3 10
Legenda: DECH: doença enxerto contra hospedeiro, SCID: imunodeficiência combinada grave.
74
8.19 DESFECHO
Foram analisados 9 pacientes e 10 TCTH, destes 4 pacientes estavam vivos
até outubro de 2009. Os 5 pacientes que evoluíram para óbito foram os P1, P2, P5,
P8, P9. O tempo médio de vida entre o transplante e o óbito foi de 80,8 dias pós-
transplante, variando de 12 a 320 dias. O P5 realizou 2 transplantes, houve perda do
enxerto no D+265 do primeiro TCTH e o óbito foi no D+ 46 pós segundo TCTH e no
D+ 320 dias pós segundo TCTH. As causas dos óbitos foram descritas no quadro 6.
No grupo dos pacientes que evoluíram para o óbito, temos 1 SCID, 2 Chediak-
Higashi, 1 Wiskott-Aldrich e 1 com Síndrome de Omenn. O P1 realizou o TCTH aos
19 meses de idade, o P2 aos 12 meses de idade, o P5-1 aos 55 meses e o P5-2 aos
67 meses de idade, P8 aos 12 meses de idade e o P9 aos 14 meses de idade. A
média de idade no TCTH dos pacientes que evoluíram para óbito foi de 37,6 meses.
Dentro do grupo que evolui para óbito, 4 tinham co-morbidades na admissão no
Cemo.
Dentro do grupo dos que evoluíram favoravelmente temos o P3 (SWA), o P4
(SCID), o P6 (Kostmann), o P7(SWA). A média de idade no transplante destes
pacientes foi de 45 meses; destes 3 pacientes não tinham comorbidades. Nestes, 2
receberam de doadores com compatibilidade HLA 4/6, 1 com HLA 5/6 e 1 com 6/6
(Quadro 7).
75
Quadro 7 Causa do óbito.
Nº Pcte Causa do Óbito
P1 Sepse, plaquetopenia, IRA
P2 Choque séptico
P5 BCP, Hemorragia digestiva alta, aplasia de medula e choque
P8 Fusariose disseminada, choque séptico
P9 Infecção pela micobactéria tuberculosa e falência múltipla de órgãos
Legenda: IRA: Insuficiência renal aguda, PCR: parada cárdio respiratória, BCP: broncopneumonia.
O escore de Lansky foi calculado para todos os pacientes vivos, a média
deste foi de 92,5, variando de 100(P6) e 90 (P3, P4, P7). O escore de Lansky
(apêndice 2) foi desenvolvido para avaliar a qualidade de vida dos pacientes
oncológicos e é aplicado rotineiramente nos pacientes com doença maligna no
CEMO (Lansky et al., 1987). Os dados sobre o quimerismo foram coletados para os
pacientes vivos até o presente estudo, foi considerado para análise o último
quimerismo registrado no prontuário do paciente. quimerismo através do método
clássico de citogenética. O método utilizado para a avaliação do quimerismo foi a
quantificação, através da reação em cadeia de polimerase (PCR), de padrões
repetitivos individuais de seqüencias de DNA (VNTR). Todos os pacientes
apresentaram quimerismo total. A tabela 7 resume as informações do transplante e
desfecho de cada paciente.
Tabela 7 Correlação entre Compatibilidade HLA e desfecho
Compatibilidade HLA ÓBITO VIVO
4/6 2 2
5/6 0 1
6/6 4 1
Legenda: HLA: antígeno de histocompatibilidade principal
76
Tabela 8
Nº Paciente
Diagnóstico Fonte Progenitores
Tipo de doador
CNT/Kg X 107
Tempo de pega de Plaquetas
Tempo de pega de neutrófilos
DECH aguda
DECH Crônica
Desfecho Óbito
1 OM SCUP MUD 10,13 0 0 NÃO NÃO ÓBITO D+11
2 SWA MO MRD 51,40 ND 13 NÃO NÃO ÓBITO D+45
3 SWA SCUP MMUD 4,64 58 24 NÃO SIM VIVO -
4 SCID SCUP MMUD 6,21 41 15 SIM
Grau 4 SIM VIVO -
5-1 C-H SCUP MMUD 8,40 38 22 NÃO NÃO ÓBITO D+320
6 KOST MO MSD 37,79 17 17 NÃO NÃO VIVO -
7 SWA SCUP MUD 7,69 408 22 NÃO SIM VIVO -
5-2 C-H MO MUD 14,18 0 0 NÃO NÃO ÓBITO D+47
8 C-H SCUP MMUD 6,33 ND ND NÃO NÃO ÓBITO D+27
9 SCID SCUP MUD 7,14 ND 26 NÃO NÃO ÓBITO D+33
Legenda: OM: Síndrome de Omenn; SWA: Síndrome de Wiskott-Aldrich; SCID: Imunodeficiência Combinada Grave; C-H: Chediak-Higashi; Kost: Síndrome de Kostmann; SCUP: célula tronco de cordão umbilical e placentário; MO: medula óssea; MUD: doador não aparentado compatível; MRD: doador aparentado compatível; MMUD: doador não aparentado não compatível; ND: não disponível
9 DISCUSSÃO
Atualmente, temos mais de 150 Imunodeficiências Primárias diferentes
classificadas, as predominantemente Humorais são as mais freqüentes e são, de
modo geral, tratadas com a reposição de Imunoglobulina (Geha et al., 2007; Leiva et
al., 2007, Pérez et al., 2007). As outras doenças representam 46,8 a 25% das IDP
(Knerr e Grimbacher, 2007). Destas últimas, as Imunodeficiências Combinadas é o
grupo mais representativo numericamente e que mais se beneficia com o TCTH. A
real incidência destas doenças ainda é desconhecida e não temos, até o presente
trabalho, valores da incidência e da prevalência destas doenças baseados em
estudos populacionais (Lindegren et al., 2004; Leiva et al., 2007).
O TCTH surgiu como uma ferramenta curativa para aqueles pacientes mais
graves, sobretudo os com IDP combinada, os quais sem o TCTH estes pacientes
evoluem para a morte. O sucesso do TCTH depende muito do diagnóstico precoce,
pacientes precocemente diagnosticados apresentam menos complicações
decorrentes das infecções de repetição e ou ainda não manifestaram na sua
totalidade as sintomas da doença de base (Gennery e Cant, 2008). Não só o atraso
no diagnóstico pode alterar o prognóstico destes pacientes, mas também o tempo
prolongado para a busca por um doador compatível. Estes pacientes correm contra
o tempo, de modo que aqueles que não possuem doadores aparentados
compatíveis se beneficiam em muito de um sistema eficaz e rápido de identificação
de doador compatível. O cruzamento das informações do REREME e do
REDOME/BRASILCORD permite a identificação dos possíveis doadores.
78
78
Atualmente, ainda uma parcela, cerca de 30% dos receptores, necessita de busca
internacional o que onera em muito o procedimento. O alto custo do transplante
nestes pacientes aliado a ainda alta mortalidade associada a estas doenças é a
base das discussões atuais. Os estudos revelam um aumento progressivo da
sobrevida pós-TCTH destes pacientes, sobretudo daqueles transplantados
precocemente, com doadores compatíves aparentados ou não (Friedrich e Muller,
2004; Al-Ghonaium, 2008; Diaz de Heredia et al., 2008; Gennery e Cant, 2008). Os
riscos associados ao próprio TCTH já podem ser reduzidos naqueles com indicação
de uso de condicionamento reduzido. A doença enxerto contra hospedeiro aguda
grave parece não ser o grande problema nestes pacientes (Tsuji et al., 2007; Slatter
et al., 2008). Alguns estudos já avaliaram isto e as complicações em longo prazo
mais observadas são as relacionadas as da DECH crônica, as doenças auto-imunes
e as neoplasias (Choi et al., 2005; Chinen et al., 2007). Algumas manifestações das
doenças, como a microtrombocitopenia da WAS pode não ser revertida com o
TCTH, e a tendência ao desenvolvimento de doenças auto-imunes tão pouco,
portanto, o TCTH não é capaz de reverter todas as manifestações clínicas das
doenças (Haddad et al., 1995; Tardieu et al., 2005; Ozsahin et al., 2008).
Os resultados não são homogêneos entre as doenças, a SCID é a mais
transplantada e os resultados são os melhores, outras como a Doença
Granulomatosa Crônica os resultados são mais conflitantes e não há um consenso
sobre o melhor esquema de TCTH. A enorme gama de doenças e de apresentações
clínicas dificulta a uniformização das informações e não há, até o presente estudo,
um protocolo já validado de transplante nos pacientes com IDP (Griffith et al., 2008;
Porta et al., 2008).
O centro que tem a maior casuística de TCTH em pacientes com IDP é a
79
79
Universidade Federal do Paraná, com 36 transplantes entre 1992-2006 (CONIP,
2006). O CEMO-INCA transplantou os 9 pacientes analisados neste presente
estudo. Com a divulgação dos 10 sinais de alerta para Imunodeficiência Primária e a
crescente conscientização da comunidade médica na importância do diagnóstico
precoce destas doenças, muito provavelmente observaremos um aumento no
número de casos e na necessidade de TCTH, o que demandará um número maior
de centros capacitados (humano e tecnicamente) para a realização destes
procedimentos.
A distribuição dos nossos pacientes revela uma tendência já observada por
outros estudos de predomínio de pacientes do sexo masculino, muito em função de
muitas destas serem ligadas ao cromossoma X (Seger et al., 2002; Tsuji et al.,
2006).
Pérez e colaboradores apresentaram em 2007 os dados do Registro
Argentino de Imunodeficiências Primária, neste a média de idade do diagnóstico de
agamaglobulinemia ligada ao X foi de 2,66 anos, a mediana da idade do diagnóstico
de todas as IDP foi de 4,8 anos, sendo que a maioria foi diagnosticada antes dos 18
anos de idade, entre 1999-2005 (Pérez et al., 2007). Gonzáles e colaboradores
(2000) obtiveram uma média de idade de diagnóstico para pacientes com SCID de
4,25 meses. A média de idade do diagnóstico foi de 6,5 meses e a média de idade
de realização do transplante foi de 36,4 meses, variando de 12 a 78 meses. Este
dado não é uniforme na literatura, os estudos retrospectivos que avaliaram coortes
mais numerosas demonstraram uma grande variação da idade no TCTH, muito em
função da variabilidade dos diagnósticos e da época da realização do transplante
(Haddad et al., 1995; Gennery et al., 2004; Roesler et al., 2004; Tsuji et al., 2006;
Sato et al., 2007).
80
80
Os pacientes são na sua maioria da cidade do Rio de Janeiro, apenas 1
paciente é de outro município do estado do Rio de Janeiro. Diante desta
observação, não podemos afirmar que existe uma falha no encaminhamento destes
pacientes para os serviços terciários da capital, mas podemos levantar 2 hipóteses:
1ª hipótese- os pacientes não são diagnosticados precocemente e evoluem para
óbito; 2ª hipótese- os pacientes são encaminhados, porém não chegam até os
serviços de referência a tempo de serem tratados. Na realidade, não basta
diagnosticarmos precocemente estes pacientes, o sistema de saúde tem que ser
capaz de absorver esta demanda, dando o devido o encaminhamento para estes
pacientes. A maioria foi encaminhada de centros terciários de atenção a saúde,
unidades consideradas de ensino e pesquisa, apenas 1 paciente foi encaminhado
por 1 Hospital Privado após 1 TCTH sem sucesso prévio (dado não incluído no
estudo, pois foi realizado fora do CEMO-INCA). O IPPMG-UFRJ é a unidade federal
que mais encaminhou pacientes com diagnóstico de IDP para tratamento no CEMO-
INCA. Os pacientes com SCIDs são os mais freqüentemente transplantados, e no
presente estudo foram transplantados 3 pacientes com SCID, 0,33% (3/9 pacientes)
da amostra estudada.
A história patológica pregressa e familiar dos pacientes nos fornece dados
relevantes e suficientes para a suspeita de IDP. Consanguinidade é um dado
freqüentemente pesquisado nas famílias com pacientes com IDP, pois muitas têm
padrão de herança autossômica recessivo, podendo estar presente em outras
gerações da família. Na nossa amostra, 1 paciente tinha pais consangüíneos.
História de abortos e ou morte precoce não são específicos de IDP, mas podem
sugerir a presença de alguma doença genética. A história de morte precoce por
infecção é um dado relevante na história familiar. Um paciente com Chediak-Higashi
81
81
teve 1 irmão com a mesma doença que morreu precocemente por fase acelerada da
doença (JM Cunha, comunicação pessoal). História familiar de infecções de
repetição esteve presente em 3 pacientes. Apenas 2 pacientes que tinham história
familiar de óbitos prematuros não tinham história de infecção de repetição. A história
familiar positiva de infecções de repetição e ou de óbitos prematuros foi decisiva
para a não vacinação pelo BCG do P4. O diagnóstico foi confirmado com 1 mês de
vida e não vacinação ao nascimento impediu que este paciente pudesse sofrer das
complicações, muitas vezes fatais, da BCG em pacientes com SCID. A vacinação
universal pelo BCG, logo após o nascimento, realizada no Brasil representa um risco
para os pacientes com SCID e, nestes casos, a valorização da história familiar é
primordial, pois o adiamento desta até a confirmação da suspeita de IDP pode
significar vida para estes pacientes. Entretanto, não podemos nos esquecer da
realidade da Tuberculose no Brasil, a incidênca de Tuberculose na população do
Estado do Rio de Janeiro em 2007, segundo o DATASUS, é de 73,25 casos por
100.000 habitantes, portanto, deixar de vacinar não parece ser a melhor conduta
para a nossa realidade, talvez o adiamento naqueles pacientes suspeitos deva ser a
melhor conduta (www.tabnet.datasusgov.br). Este tipo de complicação não é
descrita nos estudos americanos e europeus, pois a BCG não é aplicada nestes
países. No nosso estudo, apenas 1 paciente não foi vacinado pelo BCG em função
da história familiar, dos que foram vacinados. O paciente cujo irmão faleceu com o
diagnóstico de Chediak-Higashi não tinha informações sobre a vacinação pelo BCG
e sobre reação a este, mas o diagnóstico foi feito ao nascimento e, muito
provavelmente, ele também não foi vacinado pelo BCG. Recentemente, em 2007, a
França (país no qual foi desenvolvida e introduzida a vacinação com BCG) suprimiu
a vacina BCG intradérmica compulsória no período neonatal (Guthmann et al.,
82
82
2009), entretanto, naquele país a incidência desta doença é menor que a do Brasil.
Na amostra estudada, dos 10 transplantes realizados, 5 tinham outras
doenças associadas à doença de base. A presença de co-morbidades associadas
ou não à doença de base é considerada fator de pior prognóstico para estes
pacientes, assim como a presença de infecção ativa no pré-transplante. A infecção
no pré-transplante foi observada em 6 transplantes estudados, destas 2 foram
infecção disseminada pelo BCG, demonstrando a necessidade de se discutir o
adiamento da vacinação nos casos com suspeita familiar ou na presença de sinais e
ou sintomas precoces suspeitos, como a presença de eritrodermia ao nascimento.
Os pacientes com a Síndrome de Omenn apresentam já ao nascimento um quadro
de eritrodermia que pode orientar a suspeita diagnóstica e sugerir o adiamento da
vacinação pelo BCG. Discute-se o desenvolvimento dos 10 sinais de alerta para o
período neonatal, uma vez que, muitos dos sinais propostos só estão presentes mais
tardiamente e, como já discutido, os casos mais graves necessitam de diagnóstico
precoce. Estes sinais ainda não foram validados, mas foram apresentados no II
Simpósio Internacional de Imunodeficiência Primária pela equipe da USP. A triagem
neonatal é uma opção futura, atualmente, apenas 1 estado nos EUA estão
desenvolvendo um estudo piloto sobre a aplicabilidade desta triagem. Como já
discutido, a real prevalência destas doenças é desconhecida, muito possivelmente
por muitos falecerem sem diagnóstico, de maneira que a inclusão destas no pacote
de doenças triadas ao nascimento necessitará de maior conhecimento sobre a
doença e do seu impacto no sistema de saúde pública. Quando correlacionamos a
presença de co-morbidades e a presença de infecção na admissão no Cemo Inca
observamos que dos 5 pacientes que apresentaram co-morbidades, 4 evoluíram
para óbito e 1 está vivo. Dos 5 pacientes que tinham infecção ativa, 3 evoluíram para
83
83
o óbito. As relações não foram estatisticamente significativas, provavelmente pelo
número reduzido de pacientes, mas estão de acordo com observamos na literatura.
Os pacientes com melhor evolução são aqueles sem infecção e sem co-morbidades,
o que é observado naqueles diagnosticados precocemente!
Os pacientes considerados desnutridos pelo Z-escore no pré-transplante
(4/10) não representaram a maioria e destes, 50% evoluiu para óbito. O estado
nutricional também contribui para o pior prognóstico dos pacientes. Normalmente, o
que se observa é que em função das inúmeras infecções e internações, estes
pacientes não apresentam um ganho de peso adequado. Observamos mais
pacientes eutróficos do que desnutridos, estes são pacientes com história de
infecções de repetição e de internações anteriores, situações estas que favorecem o
ganho ponderal inadequado. Quando cruzamos as 2 variáveis, vimos que daqueles
que tinham infecção ativa no pré-transplante (5/9), 3 estavam desnutridos, e
daqueles que não tinham infecção ativa (4/9), 1 estava desnutrido. Os dados não
apresentaram correlação estatisticamente significativa, entretanto, as infecções de
repetição de modo geral comprometem o estado nutricional dos pacientes o que por
sua vez, piora o prognóstico destes.
A reposição de imunoglobulina faz parte do arsenal terapêutico destes
pacientes, pois reduzem o número de infecções e, aumentam a sobrevida destes
pacientes. Além da reposição de imunoglobulina, muitos dos pacientes com IDP se
beneficiam de quimioprofilaxia. Todos os pacientes quando encaminhados ao CEMO
no pré-transplante já estavam em uso de antibiótico - profilaxia.
A avaliação da sorologia para CMV dos pacientes no pré-transplante é
fundamental, pois a detecção precoce desta e de outras infecções virais (EBV,
Hepatite A, B, C; HSV) permitirá o tratamento precoce e a prevenção de
84
84
complicações que podem ser fatais. O condicionamento e a intensa
imunossupressão resultante favorecem o surgimento de sintomatologia destas
infecções que poderiam estar latentes (Nichols et al., 2003). Na amostra, 7 tinham
sorologia positiva para CMV, destes, 3 tiveram a antigenemia positiva no pós-TCTH
confirmando a sorologia. Nenhum paciente apresentou reativação do CMV pós-
TCTH, confirmando a importância do diagnóstico pré TCTH desta infecção na
prevenção da reativação da infecção e, consequentemente, no aumento da
sobrevida pós-TCTH. Nenhum dos pacientes que faziam reposição com
imunoglobulina tinha sorologia positiva para CMV. A análise das informações sobre
o CMV ficou falha, pois informações sobre a antigenemia pós-TCTH não estavam
disponíveis em 4 prontuários analisados.
O tipo de enxerto mais utilizado foi o SCUP (7/10). O SCUP tem sido
gradativamente mais utilizado como fonte de células progenitoras hematopoiéticas.
Os estudos apontam que incompatibilidades em 1 loci, ou seja, HLA 5/6 em
transplantes com SCUP são tão viáveis quanto HLA 6/6 com MO. Dos 7 TCTH com
SCUP, 4 (57,1%) evoluíram para óbito. No grupo dos que estão vivos (4/9), 3
receberam SCUP. O número de células nucleadas totais (CNT) infundidas por
kilograma de peso tem um papel fundamental nos resultados dos transplantes com
SCUP, a quantidade média infundida nos TCTH estudados foi de 15,39 X 107CNT/kg
de peso, bem acima da concentração mínina preconizada pelo Banco Europeu de
Cordão Umbilical (Eurocord). Este orienta que unidades com menos de 3,5 x 107
CNT\kg não sejam administradas (Gluckman et al., 2004). A concentração de células
CD34+ nas bolsas de SCUP é outro fator relacionado a uma melhor enxertia e deve
ser avaliado juntamente com o CNT, principalmente quando o CNT está entre 1- 2x
107 (para doenças malignas), pois fornecerá outros parâmetros na avaliação daquela
85
85
fonte de células progenitoras. A concentração de células CD34+ /kg de peso deve
ser maior que 2 -2,5 x 105/kg (Rocha e Gluckman, 2009). Na nossa amostra a média
de células CD34+ foi 2,4 x105/kg de peso, dentro dos níveis considerados ideais. A
concentração de células CD34+ está sendo monitorada atualmente pelo Banco de
cordões do CEMO, a concentração desta, até então, não era considerada como fator
primordial na escolha da bolsa. Os estudos sobre o papel das células CD34+ na
pega dos enxertos são relativamente recentes e, portanto, os TCTH mais antigos
não foram analisados neste aspecto.
Outros fatores são relacionados a uma melhor sobrevida pós-TCTH, não
apenas o tipo de enxerto e a compatibilidade HLA (Gennery e Cant, 2008), de
maneira que a prevalência de SCUP entre os que evoluíram para morte não pode
ser analisada isoladamente. A compatibilidade HLA é determinante no prognóstico
dos transplantes, todos os pacientes foram transplantados com no máximo 2 locus
incompatíveis, no grupo que tinha compatibilidade 6/6 o desfecho foi pior, 4
evoluíram para a morte. Outros fatores provavelmente estão associados a esta pior
evolução, 2 representam os primeiros transplantes da instituição, o terceiro
representa o único paciente que foi transplantado 2 vezes e, mesmo com uma
medula totalmente compatível, evolui com infecções generalizadas, os outros 2
pacientes. O tempo para a localização de doadores compatíveis tem um impacto
importante na sobrevida destes pacientes, quanto menor o intervalo entre a inscrição
no banco de receptores (REREME) e a busca no REDOME e no Brasilcord, maiores
serão as chances de sobrevida destes pacientes. Juntamente com o diagnóstico
precoce, a rápida localização de um doador compatível (HLA: 6/6 até 4/6) são
fatores determinantes do sucesso do TCTH nestes grupos de doentes. O custo do
TCTH em pacientes com IDP está sendo analisado, não temos dados nacionais e
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oficiais sobre este custo. O que se sabe é que provavelmente supere o custo de um
transplante em paciente com doença maligna. A busca internacional de doadores
pode ser necessária naqueles pacientes que não encontraram doador compatível
nos bancos nacionais e é uma etapa que aumenta sobremaneira o custo do
procedimento. Quanto maior o número de bolsas de SCUP armazenadas e de
doadores de MO cadastrados, maiores serão as chances de se localizar um doador
compatível no território nacional, reduzindo os custos relacionados à busca de
doadores internacionais (Bouzas, 2000). O regime de condicionamento de
intensidade reduzida em TCTH em pacientes com IDP, sobretudo naqueles com
outras complicações relacionadas à doença de base, reduz a toxicidade relacionada
ao procedimento, em contrapartida, está relacionado a uma reconstituição
imunológica mais lenta, ao desenvolvimento de quimerismo misto e a perda gradual
do enxerto. Vários estudos atuais têm avaliado a eficácia deste condicionamento em
doenças não malignas e este tem se mostrado uma boa alternativa aos regimes
mieloablativos (Jacobsohn et al., 2004; Mazzolari et al., 2007). Como já discutido, os
SCIDs teoricamente não necessitam de condicionamento e estudos apontam que
TCTH realizados no período neonatal, mesmo com doadores não compatíveis,
apresentam boa sobrevida na ausência de condicionamento (Myers et al., 2002),
entretanto, outros estudos relataram uma perda gradual da função tímica e ausência
de produção de células B, sobretudo nos pacientes com SCID B+, após 10 anos do
TCTH sem condicionamento (Sarzotti et al., 2003). Os 3 pacientes com SCID
receberam condicionamento reduzido, a média de dias para a pega de neutrófilos
destes foi de 20,5 e a média da pega do grupo foi de 15,87 (Um paciente com SCID
não apresentou pega, pois faleceu precocemente). Na nossa amostra todos
utilizaram o RIC e 1/3 (33,3%) apresentou adequada enxertia e evolui com
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quimerismo total e reconstituição da linhagem B. A intensa imunossupressão
induzida pelo condicionamento mieloablativo é uma das principais causas de
complicações infecciosas pós-TCTH e, consequentemente, de morte. A literatura
não é uniforme quanto ao condicionamento para as demais IDP, e a possibilidade de
redução da toxicidade relacionada ao procedimento é a grande vantagem deste
regime (Jacobsohn et al., 2004; Gungor et al., 2005; Mochizuki et al., 2009; Qasim et
al., 2009; Soncini et al., 2009). A avaliação da pega do enxerto foi realizada através
do tempo de pega neutrofílica e de plaquetas. A média de pega neutrofílica foi de
15,87 e a de plaquetas foi 80,28 dias pós-TCTH. Na literatura, a tempo médio de
pega neutrofílica variou de 10-26 dias pós-TCTH e o de plaquetas variou de 11-126
dias (Jacobsohn et al., 2004; Gungor et al., 2005; Eapen et al., 2007; Sato et al.,
2007). A literatura descreve o atraso na reconstituição do número e do tamanho das
plaquetas, muitas vezes, os pacientes com WAS evoluem com trombocitopenia
autoimune, sobretudo aqueles com quimerismo misto, mantendo níveis baixos de
plaquetas de tamanho normal (Dupuis-Girod et al., 2003; Ozsahin et al., 2008). Os
demais transplantes apresentaram pega entre 17-58 dias, incluindo os outros 2
pacientes com WAS. A reconstituição imune em transplantes com SCUP é tida como
sendo mais lenta que a pós-transplante de medula óssea (Baker et al., 2007; Rocha
e Gluckman, 2009;). O tempo médio de pega neutrofílica naqueles que receberam
SCUP (D+21,8) foi maior que o daqueles que receberam MO (D+15) como fonte de
células progenitoras hematopoiéticas, embora, tal diferença não seja
estatisticamente significativa.
A freqüência de DECH aguda neste grupo de pacientes é muito variável, nos
últimos anos vem se observando uma redução na freqüência de DECH aguda,
sobretudo nos pacientes com SCID, redução esta relacionada a avanços na
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manipulação dos enxertos, na utilização de doadores com um grau de
compatibilidade maior e ao condicionamento e a profilaxia empregada (Patel et al.,
2009). Na nossa amostra, apenas 1 (10%) paciente teve DECH aguda. O paciente
que apresentou DECH aguda recebeu condicionamento de intensidade reduzida,
profilaxia para DECH e enxerto de doador não compatível não aparentado (HLA
4/6). A DECH crônica foi observada em todos os pacientes que estão vivos até o
presente estudo. Um dos fatores de risco para o desenvolvimento de DECH crônica
é a DECH aguda prévia; apenas 1 paciente apresentou DECH aguda e crônica. Dos
que evoluíram com DECH crônica tivemos 2 TCTH com doador HLA 6/6 e 2 com
doador HLA 4/6, a fonte foi SCUP em 3 transplantes e MO em 1 transplante e
apenas 1 paciente foi transplantado acima de 1 ano de idade. O sexo do doador não
foi pesquisado no presente estudo. Dos fatores mais associados à DECH crônica na
literatura, pudemos identificar na nossa amostra a idade avançada no TCTH; a
presença de DECH aguda prévia e a utilização de enxertos de doadores não
totalmente compatíveis. O comprometimento de pele foi o mais freqüente,
representando 75% dos casos que evoluíram com DECH crônica, seguida do
comprometimento de boca em 50% dos casos. O comprometimento pulmonar não é
comum, variando de 4-19% na literatura, na nossa amostra foi evidenciado em 2/4
pacientes com DECH crônica (Lee e Flowers, 2008). Destes, 1 tem história de
internação prolongada em CTI com necessidade de suporte ventilatório, o que pode
ter contribuído pelo agravamento da função pulmonar após o transplante.
O início dos sintomas ocorreu em média em 4,5 meses pós-TCTH,
semelhante ao tempo descrito na literatura. Estes pacientes foram classificados de
acordo com a classificação de Shulman e colaboradores na qual a presença de
sintomas após 100 dias é considerado DECH crônica, portanto, a classificação atual
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não foi utilizada para a avaliação destes dados (Shulman et al., 1980; Filipovich et
al., 2005). Há relatos de que TCTH com SCUP apresentam uma maior freqüência de
DECH (Sato et al., 2007), entretanto, outros autores apontam uma redução do risco
e da gravidade da DECH com o uso de SCUP (Bhattacharya et al., 2005; Barker,
2007). Na nossa amostra, observamos que 3 dos que desenvolveram DECH crônica
receberam SCUP como fonte de células progenitoras hematopoiéticas. Destes,
todos apresentaram quimerismo total, 3 receberam condicionamento mieloablativo e
1 recebeu o reduzido. Os nossos achados seguem a descrição da literatura que
relata uma maior freqüência de quimerismo total após condicionamento
mieloablativo. O quimerismo parcial foi observado após 2 TCTH, sendo que em um
TCTH houve perda do enxerto e no outro o paciente evoluiu para óbito. O regime de
condicionamento reduzido está relacionado há uma pega do enxerto mais tardia, ao
desenvolvimento de um quimerismo parcial e a uma maior freqüência de perda de
enxerto (Sato et al., 2007; Gennery e Cant, 2008). O paciente 5 recebeu
condicionamento reduzido, evoluiu inicialmente com quimerismo parcial e, posterior,
perda do enxerto no D+ 267. No segundo TCTH, ele recebeu condicionamento
mieloablativo e não houve pega do enxerto, evoluiu com aplasia de medula e
complicações infecciosas, falecendo no D+46 após o segundo TCTH. Este paciente
descreveu todas as possíveis complicações relacionadas ao tipo de
condicionamento já descritas na literatura.
A porcentagem de mortes observada na amostra no período estudado foi de
55,5%, ou seja, 5 pacientes morreram após o TCTH e a porcentagem de vivos foi de
44,5%, durante os 8 anos analisados. O tempo médio de vida dos que faleceram foi
de 80,66 dias pós-TCTH. A sobrevida global descrita na literatura é muito variável,
dependendo da doença estudada, do tipo de enxerto utilizado, do ano da realização
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do transplante, da experiência acumulada do centro transplantador. De modo geral
é maior nos pacientes transplantados nos últimos 5 anos, com doadores
compatíveis, de preferência irmãos. A experiência de TCTH é maior em pacientes
com SCID e WAS, portanto, os resultados destes transplantes são melhores se
comparados com os das demais IDP (Tsuji et al., 2006; Mazzolari et al., 2007; Al-
Ghonaium, 2008). No grupo que sobreviveu, o tempo médio de vida entre o
transplante e outubro de 2009 foi de 1269 dias, apenas 1- representa 11,1% da
amostra completa e 25% da grupo dos que estão vivos- paciente já tem mais de 5
anos de acompanhamento pós TCTH, o que faz com que o cálculo e a avaliação da
sobrevida pós-5 anos de TCTH neste grupo ainda prematura.
O escore de Lansky foi aplicado em todos os pacientes que sobreviveram e
o valor médio foi de 92,5. Nas revisões mais recentes abordando TCTH e IDP que
avaliaram também qualidade de vida não mencionaram o escore de Lansky e em
outra publicação sobre qualidade de vida em pacientes pediátricos submetidos a
TCTH pós doenças malignas e não malignas apresentou um escore médio de 90
(Lansky et al., 1987; Forinder et al., 2005; Filipovich, 2008; Porta et al., 2008). O
escore de Lansky é uma ferramenta útil e já validada para avaliar a qualidade de
vida dos pacientes pediátricos transplantados após doença maligna, muito
provavelmente que no grupo dos pacientes com IDP ele também o será, uma vez
que a sobrevida aumente, a qualidade de vida passa a ser mais analisada e
objetivada. Os pacientes, até a última consulta ambulatorial analisada, não estavam
repondo imunoglobulina e não tiveram outras infecções graves, demonstrando
indiretamente que houve adequada reconstituição imunológica pós TCTH.
A análise destes dados nos forneceu importantes informações sobre a
relevância do TCTH nestes pacientes. Apesar da alta mortalidade observada neste
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estudo, os pacientes que sobreviveram estão evoluindo sem outras complicações
infecciosas e com qualidade de vida. O diagnóstico precoce ainda é o grande
desafio e representa a possibilidade de sobrevivência para muitos destes pacientes
com indicação de TCTH. Estudos multicêntricos nacionais fornecerão dados
importantes para o mapeamento da realidade do acesso destes pacientes ao serviço
de saúde e ao TCTH. Muito se sabe sobre as doenças malignas e os seus
transplantes e muito pouco se sabe sobre a realidade das IDP no Brasil. A adequada
estruturação da Rede nacional de cuidado ao paciente com IDP depende do
conhecimento do fluxo destes pacientes dentro do sistema de saúde e, neste
contexto, este estudo forneceu dados iniciais, porém essenciais para a estruturação
da Rede.
Sabemos que são pacientes especiais que necessitam de um eficiente
sistema de encaminhamento para centros especializados, entretanto, apesar da
explícita necessidade de cuidados mais complexos, é na rede básica de saúde que
se localiza o divisor de águas destes, pois é na atenção básica que se tem a chance
do diagnóstico precoce. Sendo assim, não basta equiparmos técnico e
cientificamente a rede terciária de atendimento em saúde, se estes não forem
identificados precocemente. A educação daqueles que atuam na porta de entrada da
comunidade ao sistema de saúde é peça chave na organização da Rede de cuidado
aos pacientes com IDP. Para aqueles com indicação de transplante, o tempo entre a
inscrição no REREME e o transplante é crucial. Os avanços observados ao longo
dos anos na organização e no sistema de cruzamento de dados do REREME com
os do REDOME e de Bancos internacionais vem permitindo uma maior agilidade no
processo de busca de doadores. O crescimento e, principalmente, o estabelecimento
do Brasilcord com fornecedor de SCUP tem reduzido a busca internacional de
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doadores, o que por sua vez, reduziu o tempo de busca e o custo do transplante. A
manutenção e o aprimoramento constante da efetividade deste sistema fazem parte
do adequado encaminhamento destes pacientes. Aliado a estes pontos e tão
essencial quanto, está à pesquisa, o incentivo permanente de estudos e pesquisas
nesta área é fundamental para a aquisição de novos conhecimentos e de novas
soluções para as dificuldades encontradas na condução destes pacientes. Todas
estas observações demandam mais investimentos e tais doenças não apresentam,
pelo menos com os dados publicados até o momento, prevalências muito elevadas,
entretanto, estão sendo cada vez mais diagnosticadas e, portanto, não devem ser
negligenciadas pelo nosso sistema de saúde.
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ANEXOS
APÊNDICES
12.1 Instrumento de coleta de dados
Instrumento de coleta de dados
Projeto de Pesquisa: Perfil clínico dos pacientes com Imunodeficiência
Primária submetidos a transplante de células progenitoras hematopoiéticas no
Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto Nacional de Câncer.
1. IDENTIFICAÇÃO
Nome:______________________________________________________________
___
Registro INCA:_________________________ Registro REREME:____________
Data de nascimento:____/_____/_____ Gênero ( ) masc ( ) fem
Origem: 1 – RJ capital 2- RJ – outros municípios 3- outros estados
4- outro país.
Data da admissão no CEMO-INCA _____/______/_____
Origem do encaminhamento:
1. IPPMG-UFRJ
2. HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO ESTADUAL
3. IFF-FIOCRUZ
4. HOSPITAL PÚBLICO DA REDE DO SUS – ESPECIFICAR_____________
5. HOSPITAL CONVENIADO DO SUS – ESPECIFICAR: _______________
106
106
5. HOSPITAL DA REDE PRIVADA- ESPECIFICAR:____________________
G 2
2. ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:
Diagnóstico Principal:____________________________ CID 10: _____________
Diagnóstico:
( ) comprovado ( ) provável ( ) possível
Diagnóstico Molecular : ( ) não ( ) sim
Co-Morbidades: ( ) não ( ) sim - quais: ______________________________
Data do diagnóstico principal:____/____/_____
Consangüinidade: ( ) sim ( ) não ( ) desconhecido
História familiar de imunodeficiência ( ) sim ( ) não
História familiar de óbitos prematuros ( ) sim ( ) não
História familiar de infecções de repetição ( ) sim ( ) não
Internações prévias ( ) sim ( ) não
Quantas: ( )0- 3
( ) 3-6
( ) 6 OU MAIS
Internações em CTI: ( ) sim ( ) não
Reação ao BCG: ( ) sim ( ) não 3
3. FASE PRÉ-TRANSPLANTE:
Medicações em uso na admissão no CEMO –INCA:
107
107
( ) IVIG
( ) Antibioticoprofilaxia
( ) outros
Qual(IS):____________________________________________________________
_
Estado nutricional : ( ) eutrófico Peso:____________
Altura:________________
( ) distrófico
Infecção ativa na admissão: ( ) SIM ( ) NÃO
Qual (IS) :_________________________________________________________
Tipo sanguíneo do paciente:
( ) A RH + ( ) A RH - ( ) B RH + ( ) B RH - ( ) AB RH + ( ) AB RH - ( ) O RH + ( ) O
RH -
Status para CMV: sorologia: ( )positiva ( ) negativa ( ) não realizado
Antigenemia: ( ) positiva ( ) negativa ( ) não realizada 4
3. FASE PRÉ -TRANSPLANTE:
Data da inscrição no REREME: _____/______/_____
Data da identificação do potencial doador:_____/______/______
Data da confirmação do potencial doador:_____/______/______
Grau de compatibilidade HLA:_____________
Tipo de doador:
1. doador irmão HLA-idêntico
2. doador aparentado HLA-idêntico
108
108
3.doador não aparentado HLA- idêntico
4. doador não aparentado HLA- não idêntico
Tipo sanguíneo do doador:
( ) A RH + ( ) A RH - ( ) B RH + ( ) B RH - ( ) AB RH + ( ) AB RH - ( ) O RH + ( ) O
RH -
Tipo de enxerto:______________________
Hemotransfusão no pré-transplante: ( ) sim ( ) não
Imunoglobulina EV : ( ) sim ( ) não
Regime de condicionamento: ( ) ausente ( ) mieloablativo ( ) reduzido
Drogas
utilizadas/doses:_____________________________________________________
________
___________________________________________________________________
_______________
Profilaxia para DECH: ( ) não ( ) sim
Drogas
utilizadas/doses:_____________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
5
4. FASE PÓS –TRANSPLANTE:
DECH aguda: ( ) não ( ) sim grau I (1) D+_________________
109
109
grau 2 (2)
grau 3 (3)
grau 4 (4)
Órgãos/sistema acometidos: ( ) pele
( ) fígado
( ) intestino
( ) sistema gastrointestinal
( ) pele e sistema gastrointestinal
( ) pele e fígado
( ) pele e intestino
Tratamento DECH AGUDA: ( ) sim ( ) não
Drogas
utilizadas:___________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Resposta ao tratamento: ( ) sim ( ) não
Tempo de pega neutrofílica:______________________________
Tempo de pega de plaquetas:_______________________________ 6
4. FASE PÓS-TRANSPLANTE:
DECH CRÔNICA¹: ( ) SIM ( ) NÃO D+_________________
( ) LIMITADA ( ) EXTENSA
ORGÃOS ACOMETIDOS:
110
110
1. PELE ( ) POIQUIILODERMA
( ) LESÃO SEMELHANTE AO LÍQUEN PLANO
( ) LESÃO SEMELHANTE À MORFÉIA
( ) LESÃO SEMELHANTE AO LÍQUEN ESCLEROSO
2. BOCA ( ) LESÃO SEMELHANTE AO LÍQUEN
( ) PLACAS DE HIPERCERATOSE
( ) RESTRIÇÃO NA ABERTURA DA BOCA POR ESCLEROSE
3. GENITÁLIA ( ) LESÃO SEMELHANTE AO LÍQUEN PLANO
( ) ESTENOSE VAGINAL OU SECURA VAGINAL
4. TGI ( ) COLABAMENTO ESOFAGEANO
( ) ESTENOSE DE TERÇO SUPERIOR E MÉDIO DO ESÔFAGO
5. PULMÃO ( ) BRONQUIOLITE OBLITERANTE DIAGNOSTICADA POR BIÓPSIA
6. MÚSCULOS E ARTICULAÇÕES ( ) FACIÍTE
( ) ARTICULAÇÕES DOLOROSAS OU CONTRATURAS SECUNDÁRIAS À
ESCLEROSE
7. OLHOS ( ) OLHOS SECOS
( ) CERATOCONJUNTIVITE SECA
TRATAMENTO: ( ) sim ( ) não SISTÊMICO: ( ) SIM ( ) NÃO
DROGAS
UTILIZADAS:________________________________________________________
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
Avaliação do quimerismo: D+_______ Tipo observado: ( ) parcial
( ) total
111
111
Metodologia: VNTR ( ) citogenética clássica ( ) outra
Qual:________________________
Desfecho: ( ) óbito Tempo pós transplante: D+__________________
Causa:_____________________________________________________________
Desfecho: ( ) vivo Data da última avaliação clínica: ___/___/____
D+______________
Reposição de Imunoglobulina regular: ( ) Sim ( ) Não ( ) EV ( ) SC
Infecções: ( ) Sim ( ) Não
( ) CMV ( ) EBV ( ) FUNGOS ( )
OUTRAS_____________________________________
LANSKY:_________________ ( ) NÃO APLICADO 7
1. A Classificação utilizada é a proposta por Shulman e colaboradores em 1980, uma vez que o estudo é retrospectivo e os dados que serão coletados não estarão de acordo com a classificação atualmente utilizada proposta pelo “Working Group on Diagnosis and Staging of the NIH Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic GVHD” em 2005.
