Dorcas LamounierUniversidade Federal do Piauí

Intituto de Doenças Tropicais Natan PortelaFlorianópolis, 30 de setembro de 2015

Aspectos clínicos da leishmaniose visceral humana e desenvolvimento de

formas graves

Distribuição do calazar no Brasil. 1978 Distribuição do calazar no Brasil. 2009

O calazar está fora de controle no Brasil:• está se expandindo para novas áreas• acomete populações vulneráveis• tem curso clínico agudo ou subagudo• Tem alto índice de complicações • Tem alta letalidade

Criança com calazar no Sudão

Crianças com calazar internada em um hospital de Teresina

LV associada à aids

3,7% dos indivíduos notificados no Brasil

5

Leishmaniose Visceral Humana no Brasil

Fatores de risco para a doença

◦ Idade e sexo

◦ Nutrição

◦ Imunocompetência

◦ Condições de habitação e de saneamento

◦ Constituição genética

◦ Co-habitação com indivíduos com LV

(Bern e cols, 2005; Bern e cols, 2007; Werneck e cols, 2007; Caldas e cols, 2002; Blackwel e cols, 2009; Maciel e cols, 2008; Romagnani, 1996)

0.1

.20

.1.2

0 20 40 60 0 20 40 60 0 20 40 60

Gedaref Upper Nile / Southern Sudan Pokot

Nepal India Brazil

Den

sity

Males and Females combined

Distribuição de idade em pessoas com LV em Gedaref (Centro_Sudão), Alto Nilo (Sul-Sudão), Pokot (Kenia), Nepal, Índia, Brasil

Harhay,MO et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 84(4), 2011, pp. 543–550

7

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Idade (

anos)

40 0 20 4020

Porcentagem dos pacientes

Homens Mulheres

Distribuição populacional dos pacientes com leishmaniose visceral por idade e sexo. Teresina. 2005-

2008.

010

20

30

Leta

lidade (

%)

0 60>70

Idade (anos)

Letalidade

Valores da regressão

Distribuição da letalidade por idade entre 883 pacientes com

leishmaniose visceral. Teresina, 2005-2008.

Costa, CL: Fatores de prognóstico na leishmaniose visceral: Alterações clínicas e laboratoriais,2009.

Febre, esplenomegalia,

anemia (85,6%)

Astenia, aumento volume

abdominal, hepatomegalia,

irritabilidade, vômitos,

diarréia, calafrios,

linfonodomegalias

Costa DL. Fatores de prognóstico na leishmaniose UFMG, 2009.

A apresentação da doença é (quase sempre) típica

A doença pode não estar evidente

Emagrecimento...

Baço que cresce em direção à cicatriz umbilical

Baço maior que o fígado

Tambem acomete adultos

Irritabilidade, apatia, palidez

Sangramentos, icterícia, edema indicam mau prognóstico

13

Há diferentes apresentações clínicas da LV em indivíduos semelhantes

O desfecho letal pode ser evitado pelo diagnóstico e tratamento precoces

Prevenção: diagnóstico precoce

A suspeita de calazar depende de apenas três

elementos :

História clínica, inspeção e palpação do baço.

Todas as pessoas procedentes

de áreas endêmicas ou de

áreas vizinhas com febre e

esplenomegalia devem ser

investigados para

leishmaniose visceral.

Ministério da Saúde. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral.

Complicações do calazar

Letalidade• Variável, de 5 a 20%

• Relacionada à hospitalização? (Berhe et al, 2001)

•Anemia

•Desnutrição

• Infecções

•Diarréia

•Desidratação

• Iatrogenia

• Icterícia

•Hepatite

•Hemorragias

• Insuficiência renal

•Edema

Complicações do calazar

Letalidade• Variável, de 5 a 20%

• Relacionada à hospitalização? (Berhe et al, 2001)

•Anemia

•Desnutrição

• Infecções

•Diarréia

•Desidratação

• Iatrogenia

• Icterícia

•Hepatite

•Hemorragias

• Insuficiência renal

•Edema

Complicações do calazar

Letalidade• Variável, de 5 a 20%

• Relacionada à hospitalização? (Berhe et al, 2001)

•Anemia

•Desnutrição

• Infecções

•Diarréia

•Desidratação

• Iatrogenia

• Icterícia

•Hepatite

•Hemorragias

• Insuficiência renal

•Edema

19

• Seaman et al, 1996 Idade, sangramentos, infecções bacterianas

Desnutrição, edema, icterícia, diarreia, vômitos.

Hipoalbuminemia, plaquetopenia, icterícia

Tempo de doença> 3 meses

• Werneck et al, 2003: Anemia, febre < 60 dias, diarreia, icterícia

• Abdelmoula et al, 2003: Duração da doença, desnutrição, edema, icterícia, diarreia, vômitos

• (;

Fatores de risco para a morte

Fatores de risco para a morte

• Braga et al, 2013: • Idade < 12 meses, sangramentos, icterícia, edema

• Collin et al, 2004• Adultos: idade> 45 , desnutrição, anemia, duração da doença >5 meses.

• Crianças e adolescentes: desnutrição, anemia , espelenomegalia.

• Todos: diarreia, vômitos, sangramentos.

• Sampaio et al, 2010: • Sangramento de mucosa, icterícia, dispneia, infecção bacteriana,

neutropenia, plaquetopenia

• Vital Coura et al, 2014• Sangramento, esplenomegalia, icterícia, edema, fraqueza,

extremos de idade

Icterícia, sangramentos, anasarca, infecção, idade

Causas de morte atribuídas a 76 pacientes com leishmaniose visceral

Costa et al, 2010

Existe uma polaridade entre a manifestação de sangramento e as infecções bacterianas que sugere que estes dois fenômenos tenham mecanismos patogenéticos diferentes

Causa da morte N (5)

Infecção bacteriana 31 (40,0)

Sangramento 29 (38,0)

Infecção bacteriana e Sangramento 3 (4,0)

Insuficiência respiratória 4 (5,0)

Insuficiência hepática 2 (3,0)

Insuficiência renal 1 (1,0)

Não Identificada 6 (8,0)

Total 76 (100)

23

Estudos Clínico, Teresina:

◦ 883 pacientes com LV

◦ 817 sobreviventes, 66 não sobreviventes

◦ Letalidade: 7,5%

Sangramentos : 227 (25,7%) pacientes

◦ Petéquias, equimoses

◦ Epistaxe

◦ Gengivorragia, sangramento digestivo

Infecções bacterianas: 147 (16,6%)

◦ Sepse

◦ Infecção da pele e TCSC

◦ Pneumonia

◦ ITU

24

Fatores de risco para a morte na LV

Idade

< 2 anos de idade [RR=5,4 (IC:1,3-22,8)]

> 40 de idade [RR=3,0 (IC:1,5-5,6)]

Infecção pelo HIV [RR=4,4 (IC: 2,0-9,5)]

Sangramento [RR= 2,6 (IC: 2,0-6,4)]

Infecção bacteriana [RR=2,3 (IC: 1,4-3,8)]

Insuficiência renal [RR=3,9 (IC 2,4-5,5)]

Vômitos, diarreia, edema, icterícia, sonolência, inapetência, tosse, dispneia, temperatura corporal baixa

25

Fatores de risco para a morte na LV

Anemia [RR=2,1 (IC 1,3-3,1)]

Leucopenia [RR=2,5 (IC 1,5-4,1)]

Plaquetopenia [RR=8,7 (IC 5,7-13,3)]

Aminotransferases [RR=2,3 (IC 1,4-3,8)]

Fosfatase alcalina [RR=1,9 (IC 1,1-3,3)]

Bilirrubina [RR=2,4 (IC 1,4-4,3)]

Opacidade pulmonar intersticial

[RR=8,9 (IC 3,0-24,3)]

Resistência a L. chagasi

• Imunidade duradoura, provavelmente por toda a vida

• Menor susceptibilidade em adultos e mulheres em

idade fértil

• Imunidade não esterilizadora (sujeita a reativações em

pessoas imunocomprometidas)

• Pequena proporção de infecções sintomáticas [1:18,5

(5%) por soroconversão, ou 1:>200 por leishmanina-

conversão]

Manson-Bahr, 1960; Badaró et al, 1986; Evans et al, 1990; Werneck et al, 2002.

• Resposta Th1 inibida na evolução para doença.• Níveis baixos de interferon gama aumentam o risco de

desenvolvimento de doença em pessoas com infecção oligossintomática.

• Antígenos parasitários induzem resposta Th1 ou Th2.

• IL-2 e interferon gama proliferação de linfócitos T.

• Resposta mista de Th1/Th2 na doença:• Baixos níveis de citocinas do tipo 1 no soro e in vitro.

• IL-2

• IL-12

• Níveis variáveis de interferon gama no soro, mas baixos em ensaios in vitro.

Ansari et al, 2006; Carvalho et al, 2003; Gama et al, 2004; Peruhybe-Magalhães et al, 2006; Razziudin et al, 1994.

Resistência a L. chagasi

Imunidade e inflamação explicam a doença e a morte por leishmaniose visceral

1,000

4,000

INF

-g

am

a (

pg

/mL)

Discharge Death

Outcome

p = 0.03

INF-gama

500

1,000

IL-1

be

ta (

pg/m

L)

Discharge Death

Outcome

p>0.05

IL-1beta

5001,0002,000

IL-6

(p

g/m

L)

Discharge Death

Outcome

p=0,03

IL-6

500

1,000

2,000

IL-8

(p

g/m

L)

Discharge Death

Outcome

p = 0.05

IL-8

100

200300

IL-1

0 (

pg

/mL)

Discharge Death

Outcome

p > 0.05

IL-10

50

100

200

IL-1

2 (

pg

/mL)

Discharge Death

Outcome

p > 0.05

IL-12

200400800

TN

F- a

lpha

(p

g/m

L)

Discharge Death

Outcome

p > 0.05

TNF-alpha

100

150

200

250

300

D-d

imer

(ng

/mL)

0 2 4 6 8

Log INF-gama (pg/mL)

rho = 0.42; p < 0.001

D-dimer vs. INF-gama

0

200

400

600

Pla

tele

ts/m

m3

-2 0 2 4 6 8

Log INF-gama (pg/mL)

rho = -0.22; p = 0.01

Platelets vs. INF-gama

0

200

400

600

Pla

tele

ts/m

m3

0 2 4 6 8

Log IL-1beta (pg/mL)

rho = -0.25; p = 0.003

Platelets vs. IL-1beta

100

150

200

250

300

D-d

imer

(ng

/mL)

1 2 3 4 5 6

Log IL-6 (pg/mL)

rho = -0.35; p < 0.001

D-dimer vs. IL-6

0

200

400

600

Pla

tele

ts/m

m3

0 2 4 6 8

Log IL-6 (pg/mL)

rho = -0.23; p = 0.002

Platelets vs. IL-6

0

200

400

600

Pla

tele

ts/m

m3

2 4 6 8

Log IL-8 (pg/mL)

rho = -0.23; p < 0.001

Platelets vs. IL-8

Correlação entre a concentração sérica de citocinas, as plaquetas e o Dímero-D

0

200

400

600

800

Cito

cinas

(pg/m

L)

0

200

400

600

800

Cito

cinas

(pg/m

L)

60 anos

IL-1beta IL-6 CXCL-8 IL-10 IL-12 INF gama TNF alfa

Níveis medianos de citocinas séricas em relação à idade do paciente

Níveis séricos medianos de citocinas séricas em relação

ao desfecho letal

1Citocina Pacientes sobreviventes: 126 Pacientes não sobreviventes: 8

Mediana Min-Max Mediana Min-Max Valor de p

IL-1b 11,4 3,0-1122,1 22,1 4,9-54,8 0,15

IL-6 22,2 3,7-1695,8 80,0 28,1-274,9 0,03

CXCL-8 57,0 11,5-898,0 169,7 14,7-1862,6 0,05

IL-10 35,3 4,5-298,6 44,1 23,9-107,1 0,34

IL-12 9,3 2,9-203,8 12,4 3,6-59,3 0,26

INF g 25,8 0,1-1908,9 164,0 3,5-3408,2 0,03

TNF a 5,9 2,3-823,2 7,8 2,5-34,2 0,41

05

01

00

15

02

00

Cito

cin

as

(pg

/mL

)

Sobreviventes Óbitos

IL-1b IL_6 CXCL-8 IL-10 IL-12 INF gama TNF alfa

*

* *

* Valor de p < 0,05

Níveis medianos de citocinas em relação à presença de sangramento

Sangramento

1Citocina Pacientes com sangramento: 41 Pacientes sem sangramento: 93

Mediana mínimo-máximo Mediana minimo-máximo Valor de p

IL-1b 17,7 3,9-1122,1 10,0 3,0-106,2 0,03

IL-6 70,4 5,2-1695,8 19,2 3,7-638,5 0,002

CXCL-8 150,4 11,5-1682,6 42,9 11,6-767,6

• Fatores do hospedeiro, do parasita e do vetor determinam o destino da infecção.

• Interferon-g, IL-2, IL-12 determinam destruição do parasitas e controle da infecção em >95% das infecções.

• IL-10 determina evolução para doença em

Silva et al. (2014) sugerem que a quantidade de parasitas presentes na medulaóssea está associada com a presença de manifestações clínicas graves(epistaxis, dor abdominal, edema, icterícia, desnutrição) e, portanto, com agravidade da doença e a morte.

• A leishmaniose visceral é uma doença de resposta inflamatória sistêmica sustentada e assim deve ser tratada.

• Parece ser uma doença bipolar: imunidade adquirida imunossuprimida via IL-10 e defesa mantida via imunidade inata: TNF e IL-6.

• Devem ser priorizadas pesquisas que analisem as relações entre resposta imune inata e lesões de órgãos e sistemas: anemia, leucopenia, trombocitopenia, alterações da coagulação/CID, hepatite, diarréia, edema, insuficiência renal, pneumonia/SARA e infecções.

• Estudos com drogas antiinflamatórias podem ser úteis: anti-proteína C ativada, anti-trombina, pentoxifilina, talidomida e etil-piruvato, s-RAGE, fenantridinonas.

Conclusões: teoria e prática

Laboratório de Leishmanioses - Universidade Federal do Piauí

Instituições participantes: Universidade Federal do Piauí Instituto de Doenças Tropicais Natan Portella

Apoio: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico- CNPqFundação de Amparo à Pesquisa no Piauí - FAPEPI

Perguntas?

dorcas.lc@gmail.com

(86) 99403 97 65

mailto:dorcas.lc@gmail.com