ASOCIACION DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA

Sesión del dfa 13 de marzo de 1970

MESA REDONDA SOBRE:

TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS

Moderador: Prof. C. RozMAN BoRSTNAR

Componentes: Prof. M. C1mz HmtNÁNDEZ. Dr. J. SANs SABRAFÉN. Dra. C. FEARÁN CA.t-1PS. Dr. J. P.AATS VlÑAS. Dr. J. EsTAPÉ RoDJ.ÚGUEZ

I!'JTRODUCCION

PRoF. RúZ:\tAN. -El problema que nos ocupa hoy es, sin duda alguna, causa frecuente de frustración en el médico. El médico ante un leucémico agudo puede adoptar una de las dos posturas siguientes: J.n) la de aquellos que considetan al leucémico agudo como un enfermo ya perdido y le pres­criben a lo sumo una medicación paliaLiva, lo cual evidentemente les es causa de frustración por no haber cumplido del todo su deber; z.a) la de aquellos otros, estudiosos y con deseos de adoptar una actitud muy activa, que también se frustran con frecuencia, pues cuando han conseguido montar un método terapéutico que consideran de última moda y el más eficaz, ya resulta que en las revistas extranjeras salen otros métodos que no están al alcance de nosotros.

Así pues, creo que realmente el enfoque del b·atamiento de las leucc­rnias agudas es altamente frustante; y estimo que el objeto fundamental de esta Mesa Redonda debe ser el precisar al máximo, qué hay que hacer ante un leucémico agudo, hoy y aquí, en Barcelona en 1970. Hallar ese camino medio, moderado y a la vez activo, adecuado a nuestro ambiente, para tratar a un leucémico agudo.

CRITERIOS DE CLASIFICACION

DR. SANS SABRAFÉN. -La clasificación citológica de las leucemias agu­das ~a planteado y sigue planteando serias dificultades. Cuenta HAYHOE que, reumdos ocho hematólogos de Londres, Oxford y Cambridge, al objeto de

3.

564 A.'<ALES . SECCTÓK ~IEDICINA

discutir los criterios de clasificación de las leucemias agudas, les fueron some­tidas a examen unas mismas preparaciones, y observó con sorpresa las nume. rosísirnas divergencias que existían en la catalogación de los distintos tipos morfológicos; incluso una misma preparación, al ser observada por segunda vez por un mismo hematólogo, era objeto de un dictamen distinto.

Esto se comprende perfectamente, dado que si la cromatina es más o menos condensada alrededor del nucleolo o de la membrana nuclear, si existe más o menos protoplasma en relación al núcleo, está muy sujeto a la valoración arbitrada de cada sujeto.

Por esto conviene que dispongamos de métodos más objetivos de clasi­ficación. Cuando uno repasa las diversas estadísticas con el objeto de evaluar las distintas respuestas de los diversos medicamentos según sea la variedad citoiógica, queda sorprendido de la facilidad con que catalogan el tipo cito1ógico; de 100 casos de leucosis aguda son capaces de clasificarlas en 70 linfoblástícas y 30 mieloblásticas, sin ninguna duda, cuando sabemos que aun por la citoquímica quedan w1 tanto por ciento bastante importante de casos inclasificables, indiferenciados, cuyas células blásticas no reaccionan con ninguno de los colorantes empleados clásicamente en el establecimiento de la clasificación. Sin embargo, estos autores son capaces de catalogarlns, señal de que no sólo se sirven de la citoquimica sino que se sirven también de )a morfología, y probablemente las estadísticas que resultan de la clasifi· cación citológica, respecto a la valoración terapéutica de los diversos fárma· cos no son superponibles, po1· cuant o los criterios de clasificación son pro­bablemente distintos.

Nosotros preferimos en principio la clasificación citoquúnica, sin embar· go con la citoquimica queda un porcentaje de casos bastante importante sin poder catalogar. En cambio con la edad se pueden clasificar todos los casos: leucemias por debajo de los 15 años, y leucemias por encima de los 15 años.

Actualmente priva la clasificación citoquimica, más objetiva; sin embargo no se puede despreciar el hecho de que con la edad se pueden clasificar un mayor número de casos.

CRITERIOS DE REMISION

Dn. EsTAPÉ RoDRÍGUEZ.- Antes de indicar cuáles son Jos criterios de remisión que considero útiles para nosotros, aquí y hoy en día, voy a ha~er una pequeña introducción sobre los diversos criterios qtle se han seguidO basta ahora.

En primer lugar tenemos el clásico criterio de remisión de WmsEL, ya conocido, con el cual nos hemos moVido hasta ahora; pero al considerar uno remisión con este criterio no sabemos, ante la próxima recidiva, si es qu~ han quedado células leucémicas sin destruir que vuelven a proliferar, o SI

se trata de un nuevo brote leucémico por persistir el factor leucemlgeno.

TRATAMIENTO LEOCEMlAS 565

MATHE revisa 31 enfermos en remisión según los criterios clásicos, y en­cuentra que doce de ellos no estaban en tal remisión. Para llegar a esta con­clusión practica seis punciones en distintos ptmtos medulares, leucoconcen­h·acióu, punción lumbar, E.E.G. y punciones biópsicas de hígado, riñón y testículo. En estos 12 casos encontró diversos focos con células leucémicas. A estos enfermos les dobló la dosis de citostático que había empleado para lograr la remisión según los critedos clásicos de WIESEL, y en 5 logra la remisión completa.

De lo cual se deduce que para lograr la remisión completa deben erra­dicarse todas las células leucémicas presentes en el organismo y no sólo las que se nos ofrezcan por el criterio de WIESEL.

Por otra parte, FRElREICH también realiza 15 necropsias de enfermos muertos en remisión segú.u el miterio clásico y encuentra en 10 de ellos focos leucémicos.

Planteada la cosa así es evidente que para que sepamos si realmente esta­mos ante una remisión debemos variar nuestros cri~erios. En nuestro medio ambiente dudo que podamos realizar seis punciones óseas a un paciente cuando en la práctica vivimos la difl.cultad de realizar la segunda punción esternal a cualquier enfermo. Una leucoconcentración no plantea ningún problema técnico y creo debe ser introducida en nuestros medios. Las pun­ciones biópsicas, especialmente las de riñón y testículo, sí que representan un problema en nuesh·o ambiente. Por todo ello, atmque lo ideal sería adoptar­todos los criterios de MATHE o de FRElREICfi, en la práctica nos vemos obligados, en este momento, a utilizar sólo aquellos cuya posibilidad de realización está a nue.stro alcance.

Concretamente yo añadiría a los criterios de WmSEL la leucoconcetth·a­ción, la punción lun1bar, el E.E.G. y si es factible la punción hepática.

PrtOF. RozMAN.- Estamos de acuerdo con el Dr. EsTAPÉ en lo que se refiere a la agres~vidad de los criterios de remisión de MATHE. En general la conducta mundial para enjuiciar una remisión de leucemia no suele ser de esta agresividad tan extrema.

Admitimos que el criterio de remisión clásico de WIESEL es tm tanto Convencional, pero posiblemente lo es también el de MATHE, pues ni siquie­r~ c?n 8 o 10 punciones se llega a descubrir todos los casos con focos, ni stqwera con una ~1ecropsia si ésta no es casi microscópica. Por tanto debem-os tomar una conducta convencional y adoptar como criterios de remisión lo que nos indique el buen sentido. Personalmente me parece mucho llegar a la punción lumbar en todos los leucémicos para considerarlo en remisión; me mantendría entre la sangre periférica con leucoconcenh·ación y el mielo­grama, dándome cuenta, por supuesto, de que se trata de un criterio pma­mente cohvencional.

566 ANALES. SECCIÓX :IIEDIC~A

¿DOSIFJCAC.LON POR SUPERFICIE O POR PESO?

PnoF. RoZMAN. - Hnstn hace pocos años todos dosificábamos los citostá­ticos en miligramos por kilogramo de peso y estábamos convencidos de que nuestra dosificación era muy exacta; pero hace unos años comenzaron a apa­recer dosificaciones por superficie, y ello nos ha complicado extraordinaria­mente nuestro trabajo diario, hasta el punto que uno se ve obligado a llevar encima las tablas clásicas en las cuales a partir de la talla y el peso se nos da la superficie, para luego poder aplicar las dosis adecuadas de citos­táticos.

Parece ser que por tratarse de un problema vinculado al metabolismo general del cuerpo y al metabolismo celular, es más exacto y más científico el dosificar siempre los citostáticos por superficie.

PRoF. CRuz HERNÁNPEZ.- l!:ste es U1f problema que en posologia pe­diátrica se nos ha planteado continuamente. Indudablemente la dosificación con arreglo a superficie es, en el niño, más codecta que con arreglo al peso porque va más paralela a ciertos aspectos del metabolismo, concretamente al metabolismo basal. Sin embargo, la mayoría de fármacos siguen más bien un paralelismo con el metabolismo hidrosalino, en cuyo caso no hay gran diferencia en dosificarlos por peso o por superficie.

Otro problema es que los niños leucémicos generalmente tienen un au­mento de peso que es ficticio, por· la enfermedad o la medicación.

Parece, pues, en definitiva, más correcto el dosificar por superficie.

CLASIFICACióN DE LOS DISTINTOS TIPOS DE TERAPJ!:UTICA A ADOPTAR EN UN LEUCEMICO AGUDO

DR. SA.'i!S SABRAFÉN. - En un pxincipio en todo leucémico agudo pro­cederemos a una terapéutica de ataque o inducción a la remisión. Una vez lograda ésta proseguimos con una terapéutica de mantenim'iento de la mis­ma. Por último, sobre todo a partir de los estudios de BERNA1U), se ha intro­ducido el procedimiento de reinducción, es decir, efectuar una terapéutica de ataque en los enfermos en 1·emisión al objeto de abortar aquellos posibles brotes que pasan en un principio inadvertidos. Hoy en día parece ser que este procedimiento de reinducción ha logrado prolongar la duracíón media de las remisiones, y la supervivencia de los leucémicos agudos.

En estos tres tipos de terap~uticas no se utilizan, en principio, los mismos fármacos. En las terapéuticas de inducción y reinducción si suelen usarse los mismos, pero en la de mantenimiento suelen ser distintos, aunque a veces cabe la coincidencia en alguno de ellos.

TI'ATAMIENTO LEUCE~fiAS

TERAPl!:UTICAS DE INDUCCióN Y REINDUCCI6N EN LA LEUCEMIA AGUDA LINFÁTICA

567

DR. PRATS VIÑAS. -Nos encontramos con una gran anarquía en la for­ma de tratar a los leucémicos agudos, tanto en la dosificación como en la secuencia, con resultados, en cambio, bastante similares.

Además de considerar la dosis por superficie, creo que es de suma impor­tancia tener en cuenta el tiempo de administración de la droga. Así, por ejem­plo, si administramos methotrexale a dosis altas en un tiempo muy pequeño no tiene la misma toxicidad que a dosis pequeñas en un tiempo muy pro­longado.

La terapéutica de inducción debe ser lo más drástica posible y variapa, en el sentido de que ha de considerar más de un fármaco en su aplicación. Nosotros hemos abordado este problema en colaboración con el Servicio del Dr. ÜRTEGA, y simultáneamente usamos la prednisona, la vincristina y últi­mamente hemos añadido también la daunomicina.

La daunomicina no la administramos como hacíamos inicialmente en que dábamos una dosis continuada un día tras otro, pues obteníamos un número de aplasias bastante considerable; sino que la administramos espaciada, dando dos dosis a la semana.

Precisando:

Prednisona: 80-90 mg/ m2 al día. Vincristina: 1-2 mg!m2 una vez a la semana.

Daunomicina: 1 mg!kg dos veces a la semana.

Pauta que mantenemos durante un período mínimo de cuatro semanas. Me gustaría señalar que probablemente esta pauta sea, en cuanto a re-

sultados, muy similar a otras muchas que se utilizan. Creo que el deseo que nos anima a todos en esta Mesa Redonda es el de poder llegar a establecer unos protocolos conjuntos en colaboración para que algún día podamos pre­sentar conjuntamente trabajos que se puedan valorar fuera.

DR. SANS SABI\AF.ÉN. -Nosotros seguimos un tipo de terapéutica pare-ci~: '

Prednisona: 80 mg/m!! al día.

Vincri~tina: 1-2 mg/m2 una vez a la semana.

~o hemos asociado aún en la terapéutica de las leucosis agudas linfo­blásticas la daunoblastina, como hace actualmente BEIU>~ARD logrando casi el lOO% de remisiones.

568 ANALES . SECCIÓN ~l.EDICINA

TERAPÉUTICA DE MANTENIMIENTO EN LA LEUCEMIA AGUDA LINFÁTICA

DR. PRATs VIÑAS. -Aquí también se usan diversos métodos, si bien los resultados son bastante similares.

He quedado muy influenciado por los trabajos de MATHE que apuntan a obtener una curación; naturalmente con ello las terapéuticas han de ser muy drásticas, pero teniendo en cuenta que al individuo objeto de trata­miento se le ha de procurar el máximo de vida activa en el grupo social en el cual está integrado. No podemos utilizar aquellos tratamientos en lQS cuales tengamos al paciente hospitalizado de una forma indefinida para prolongarle quizá la vida unos meses más de lo que conseguiríamos sin efec­tuar esta terapéutica.

Las pautas que podemos utiüzar se basan generalmente en el uso sucesivo de varias drogas: methotrexale, 6-mercaptopurina, citosina arabinósido, ci­clofosfamida, etc. Las formas de empleo también son muy variables; asi tenemos, por ejemplo, que el methotrexate se puede administrar por vía parenteral - la vía oral está hoy desechada- a dosis de 15 mg/m2 dos veces por semana, o bien a dosis mucho más altas de 50 a 75 mg/m2 cada . ocho horas durante dos días, pasando luego a dar ácido foHnico a dosis muy altas. Existe una gran diferencia entre tratar con esta dosis muy altas que se introducen rápidamente en el organismo y tratar con dosis pequeñas que se introducen de un modo continuado. Hemos visto que con dosis muy pequeñas (2-3 mg en 24 horas) administradas de forma persistente y continua se pro­ducen unas aplasias extraordinariamente importantes; en cambio con estas dosis aparentemente dramáticas obtenemos una tolerancia relativamente buena en la poca experiencia que llevamos.

Esta terapéutica puede mantenerse durante dos meses a raz6n de un curso de esta terapia a la semana, lo que nos parece un poco abusivo puesto que el enfermo ha de permanecer hospitalizado durante todo este tiempo; o bien puede utilizarse como forma drástica de iniciar el mantenimiento de la remisión, para pasar luego a una forma más clásica como puede ser el mefho­trexate por vía intramuscular un par de veces por semana.

Existen pautas que asocian todos estoos fármacos y otras que los adminis­tran de forma cíclica, como por ejemplo: uno o dos meses de methotrexate, después uno o dos meses de mercaptopurina, después ciclofosfamida, etc.

Considero de suma importancia el realizar terapéuticas de reinclucciÓJ~, con una frecuencia de tres o cuatro meses, repitiendo la asociación de predm­sona y vincristina. La daunoblastina no solemos utilizarla en los tratamientos de reinducción.

DR. SAKS SABRAFÉN.- Creo que para mantener la remisión en las leu~­mias agudas linfáticas hay que ser enérgicos, pero no ex<.-esivamente agrest-

TRATAMIEN'fO LEUCEMlAS 569

vos, y no condenar al paciente a un servilismo terapéutico. Nosotros admi­nistramos:

6-mercaptopurina: 90 mg/m2 al día, y Methotrexate: 15 mg/m2 a la semana intramuscular.

Es una terapéutica muy bien tolerada y consigue buenos resultados. Las estadísticas demuestran la importancia de realizar terapéuticas de

reinducción, a las cuales aún no hemos procedido, pero que consideramos deben establecerse.

Cuando se hacía la terapéutica de mantenimiento con methotrexate a dosis continuas la supervivencia media era de siete meses. A dosis discontinuas (30 mg!m2 dos veces por semana) la supervivencia era de doce meses. En cambio con los tratamientos de reinducción se alcanza un 60% de persistencia de la remisión a los dos años, y tm 20% a los cinco años.

Consideramos, pues, a la terapéutica de reinduccíón como importantí­sima, a pesar del cierto servilismo terapéutico a que sometemos al paciente. Esta terapéutica puede incluso hacerse cada seis meses, como la utiliza BEn­

NARD en algunos de sus protocolos.

¿ES LICITO TRATAR DE E 1TRADA UNA LEUCEMIA AGUDA LINFÁTICA CON 6-MERCAPTOPURI~A?

Da. PRATS VIÑAs. - Considero que no.

DH. SANS SABRAFÉN.- Creo que en algunos casos puede ser lícito. En pacientes con muy buen estado general, que toleran muy bien la enfermedad, la 6-mercaptopurina puede enseyarse desde el principio; porque al Rn y al cabo, si vemos progresar la enfermedad siempre estamos a tiempo de lograr la remisión con la vincrístina, que actüa muy rápidamente.

, Las remisiones que logra la 6-mercaptopurina son tal vez las remisiones mas satisfactorias. Tenemos que tener en cuenta que en la estadística sobre supervivencias prolongadas publicada por BuucHE.-.AL en 1966 de 136 ca­sos de más de 5 años de evolución muchos habían sido tratados sólo con ~-mercaptopurina y con prednisona. BERNARD acaba de publicar otra estadis­hca de 64 casos de más de 4 años de remisión y bastantes de estos pacientes habían sido L'l'atados con 6-mercaptopurina y con prednisona.

Todo ello invita a sugerir que en el manten imie.nto de la Temisión a ve­ces no.tanto interviene nuestra agresividad sino ]a capacidad inmunológica y defensiva del organismo, que en ocasiones conviene respetar.

P?~ todo ello creo que en ciertos casos ele muy buen estado general está permitido este ensayo de terapéutica con 6-mercaptopurina y prednisona, aun­que esto no esté avalado por el cientifismo general que actualmente impera.

1570 A1'1ALES. SECCIÓN :~>mDICINA

PnoF. CmJZ l-lERNÁNDEZ. - En estos momentos la Cátedra de Pediatría sigue los protocolos que se han elaborado conjuntamente con el Prof. Rm. MAN y su Escuela de Hematología, pero indudablemente tendría que confe­sar que participo de la opinión -del Dr. SANs SAI3RAFÉN sobre el empleo en otra serie, bastante amplia, de la 6-mercaptopurina, y con buenos resultad01

Aquí se plantea el problema de por qué unos leucocitos responden per­fectamente a esta medicación con largas remisiones de meses y de años r por qué otros, que son aparentemente iguales, desde un principio evolucion~ mal a pesar de toda la moderna terapéutica ¿estriba en un trastorno celula~ distinto de estas células blásticos?, ¿estriba en un problema inmunitario? Creo que en los dos sentidos merece hacer averiguaciones, y nosotros desde el punto de vista inmunológico algo illtentaremos hacer. También es intere­sante el estudio enzimático eritrocitario, concretamente la glutatión reductasa se ha visto deficitaria en no raros leucocitos.

En definitiva, en nuestras series ha habido casos que han evolucionado bien simplemente con la 6-mercaptopurina. También somos partidarios de iniciar la terapéutica con 6-mercaptopurÚla en algunos casos, por otras razo­nes que quizá sean colaterales: es la droga menos agresiva, de eficacia de­mostrada a lo largo de muchos años, la menos molesta para el niño y porque permile una hospitalización más breve.

Se ha discutido mucho si los leucocitos infantiles deben o no hospitali­zarse; .nuestro criterio es que la hospitalización de los leucocitos debe ser lo más breve posible: unos diez días iniciales para resolver problemas de adaptación al tratamiento y tolerancia de drogas y luego solamente en las situaciones más críticas. Las hospitalizaciones largas son nocivas por problemas infectivos, hospitalarios y psicológicos.

Naturalmente q1.1e estas drogas nuevas tenemos obligación de ensaynrlas todos.

DR. EsrAPÉ RomÚGUEZ. - Opino que basarse en las estadísticas de lar­gas remisiones obtenidas con tratamientos poco agresivos para justificar el inicio de la terapéutica con 6-mercaptopurÚla, quizá sea poco científico. Creo que en este momento debemos elegir la vincristina, a pesar de estos argu­mentos que admito y acepto.

PROF. ROZMAN.- Comprendo la postura de iniciar la terapéutica con 6-mercaptopurina en algunos casos. El médico de una población pequeña, sin posibilidades de que el paciente se traslade a un gran centro hospitalario, trata más fácilmente a un leucémico agudo con 6-mercaptopurina que con vincristina; pero siempre debemos tener concienci~ de que lo ideal, lo cientí­fico y lo correcto, porque la- frecuencia de remisiones es mucho mayor, es utilizar las terapéuticas de inducción con la combinación de prednisona, vincristina y si es posible asociar esta droga tan potente que es la dauno· bhl~tina.

TRATAMIENTO LEUCEMIAS

TRATAMIENTOS DE INDUCCION Y REINDUCCiúN EN LA LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE

571

Dn. EsTAPÉ RoDRÍGUEZ. - Se trata de una enfermedad tan grave, y en general de cmso tan breve, que nos encontramos desbordados por la misma, y pocas veces nos podemos plantear el usar una terapéutica de mantenimien­to y menos de reinducción.

En el Hospital de San Pablo utilizamos la 6-mercaptopurina a dosis de 2,5 mg!kg y día y asociamos prednisona, especialmente si existe trombo­penia, fenómenos hemorrágicos o muy mal estado general. Luego seguimos con mercaptopW"ina a dosis más bajas o bien asociamos methotrexate, y en general no nos ha dado lugar a utilizar terapéuticas de reinducción.

Este otofio he vivido en P·arís, con MATIIE, un panorama basta cierto punto distinto, que esencialmente está presidido por el empleo de la dauno­blastina, con la que obtienen Temisiones muy importantes, pero a costa de la gran toxicidad medular y cardíaca de esta droga. Están ensayando también una droga nueva, la adriamicina, derivada de la daunoblastina, que parece ser tiene menos toxicidad sobre el corazón, aunque e.s tan aplasiante como la primera.

Xo he querido usar aquí la daunoblastina, aunque me la han proporcio­nado, mientras no disponga de cámaras estériles y transfusiones de leucocitos y plaquetas.

Un tratamiento hipotético sería, pues, realizar la inducción con dauno­blastina a dosis de 1-2 mg/kg/día durante 3-10 días.

Dn. SANS SABRAFÉN.-Creo debe considerarse también el arabinósido de la citosina que parece ser un fármaco bien tolerado.

Sin seguir estrictamente las pautas de MATHE o de BERNARD, podemos adoptar una conducta más asistencial y práctica y menos agresiva, pero valiéndonos de los mismos fármacos que usan ellos . . N? hay duda que en 1a terapéutica de inducción de la leucemia aguda

~elo1de, a mi parecer, hay que usar uno de estos dos fármacos: el arabinó­Sido de la citosina o la daunoblastina, aunque quizá no a las dosis tan agresivas que señala MATHE. , Nosotros usamos el arabinósido de la citosina a dosis de 75 mg/m2 y por

dm, ~dministrados rápidamente en el curso de dos horas. Nos acaban de pro­porciOnar este fármaco y nos señalan dosis más bajas de 40 mg/m2/día.

Estamos siguiendo con el Prof. HOZMAN un caso de remisión clínica muy aceptable conseguido con este fármaco y con buena tolerancia, sólo hemos observado uua pequeña hepatotoxicidad y una discreta trombopenia.

Es u:1 fármaco menos agresivo y más manejable que la daunoblastina; pero s~gun las estadísticas la daunoblastina proporciona un 58% de remisio­nes, m•entras que el arabinósido de la citosina sólo un 30 %.

572 A.>;ALES. SECCIÓN ~!EDIClNA

DRA. FERRÁN CAMPS. - Como tratamiento de inducción nosotros segui­mos dos protocolos, según el estado cardíaco del enfermo, uno con predni­sona, vincristina y daunoblastina y otro con prednisona, vincristina, metho­trexate y 6-mercaptopurina.

En realidad seguimos más este segundo protocolo, porque nos hemos enconh·ado con una miocardosis por la daunoblastina y una aplasia con sepsis en otro enfermo tratado con daunoblastina.

En cuanto a la citosina arabinósido hemos comenzado a utilizarla por vía endovenosa y por vía oral, y hemos logrado de tres casos una remisión total y dos fracasos.

PnoF. R~JA.~.- Observo en todos estos protocolos un uso bastante constante de la prednisona. Se ha discutido mucho si la prednisona en el tra­tamiento de las leucemias agudas mieloides estaba indicado o por el contra­rio contraindicada. En la literatura mglesa surgió la idea, que luego se gene­ralizó, de que quizá la prednisona pudiera estar contraindicada, pues algunos casos parecían activarse con el empleo de la cortisona.

Creo que lo indicado es usar únicamente la prednisona como tratamiento sintomático de trombopenias extremas, mal estado general, etc.

TERAP~UTICA DE MANTENIMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE

DR. SANs SABRAFÉK.- Para mantener las remisiones usamos la 6-mer­captopurina y el methotrexate asociados, al igual como hacemos en las leu­cosis linfáticas agudas, que es la pauta señalada por BERNARD.

LAS MENINGOSIS LEUCEMICAS

PROF. CRUZ HEIINÁNDEZ.- Es éste un problema en cierto modo nuevo de las leucemias agudas, parece ser que como consecuencia de los progresos terapéuticos.

No como revisión de bibliografía, sino como modesta revisión de nuestra experiencia, hace algún tiempo presentamos una comunicación a un congreso en Méjico sobre 64 casos que habíamos enconh-ado en 7 años. Era una experiencia muy pobre por cuanto las pautas terapéuticas habían sido muy variables, como en estos últimos años nos venía pasando a todos. Uno de los datos que se deducía de nuestra experiencia es que a medida que el enfermo va viviendo más tiempo y sobre todo al acercarnos a nuestros días, el porcentaje de pacientes que presentan complicaciones nerviosas es mayor. Este porcentaje, en enfermos actualmente en tratamiento, es del 50%, es decir, que de cada lO casos que sobreviven en nuestra experiencia 5 tienen

')'"ATAMIENTO LEUCEMlAS 573

ele alguna forma síntomas de meningosis o mejor de meningomieloencefalo­patía Jeucocita ya que las alteraciones afectan a todo el sistema nervioso.

La presencia de este trastorno tiene una doble significación. Si aparece de forma muy precoz en el cmso de una enfermedad leucémica lo conside­ramos como un signo desfavorable más, como pueden ser la hipoleucocitosis, la aparición inicial de una gran hepatoesplenomegalia, la presencia de adeno­patlas e infiltrados tumorales, etc. Cuando aparece de forma tardía, lo cual ocw-re en pacientes que han sobrevivido bastaute tiempo, indica que posi­blemente la terapéutica ha penetrado de forma insuficiente en el interior del sistema nervioso central.

El mecanismo patogénico admitido por todos, es el de que las células leucémicas pasan con facilidad desde la médula ósea de los huesos cranea­les a los espacios subaracnoideos, llegando a perturbar la producción de L.C.R., motivando secundariamente invasiones de la sustancia nerviosa en el encéfalo, médula, raíces netviosas, nervios craneales, etc. Esto quiere decir que la sintomatología puede ser muy variable.

Las formas clínicas de lo que llamamos "meningosis leucérnica" podrían ser muchísimas:

- Forma asintomática: en la que sólo la punción lumbar permite des­cubrir el proceso.

- Forma meníngea atenuada: bastante frecuente, en la que el L.C.A. aparece claro, pero existen algunos síntomas meníngeos como rigidez de nuca, cefáleas y vómitos.

- Forma meníngea intensa: que cursa con un síndrome meníngeo muy intenso de gran parecido con la meningitis cerebroespinal, reforzada por la existencia de un L.C.R. turbio.

- Forma de hipertensión intracraneal leve: que presenta cefáleas, vó­mitos, mareos, cierto abatimiento y la visi6n del fondo de ojo obsetva edema papilar y el E.E.G. presenta alguna onda lenta.

- Forma tumoral : indica un estado ya muy avanzado del proceso y :eproduce por completo, con toda su variabilidad, un cuadro de tumor mtracraneal.

- Forma convulsiva: muy excepcional. - Forma letárgica: en la que el paciente va entrando en un letargo

progresivo que incluso puede llegar hasta el coma. - Formas selectivas: con el cuadro clínico de una afección del sistema

nervioso central selectiva, como puede ser Ja atrofia del nervio óptico, la s~rdera, la parálisis del recto externo, la parálisis palpebral, la parálisis fa­Cial Y el slndrome diencefálico del que con el Dr. VELA hemos visto dos ca.­s~ .característicos (enfermos sin tratamiento cortisónico que de una manera subtta hacen una gran obesidad, con gran polifagia y trastornos de conducta).

- Forma mielítica: con paraplejías y trastornos de los esfínteres. Suele ser precoz.

574 ANALES. SECCIÓN MEDICINA

- Forma polirradiculitica: que suele ser también precoz, con pares­tesias, algias, etc.

En lo que atiende al diagnóstico diferencial ya hemos mencionado que puede confundirse con merungitis bacterianas, meningitis tuberculosas, me­ningitis virales y meningitis micóticas, que sabemos pueden complicar una leucemia, en ocasiones, como factor sobreañadido.

También eldsten formas que deben diferenciarse de las hemorragias subaracnoideas, hematoma subdural o de la simple pleocitosis por punciones repetidas.

Ante una parálisis debemos pensar que puede ser debida a la propia enfermedad leucémica o bien a la medicación, pues la vincristina, ciclofos­farnida y otros fármacos pueden motivar parálisis faciales y de otros tipos.

Los cuad1·os mielíticos los hemos visto también como complicación de un herpes zoster de evolución maligna, en enfermos sometidos a medicación inmunosupresora.

Puede confundirse también con el llamado pseudotumor cerebral moti­vado por los corticoídes. En los niños pequeños la dilatación de las suturas craneales no siempre indica una hipertensión intracraneal, pues puede de­berse a un infiltrado leucémico en la misma sutw·a.

En cuanto al tratamiento podemos distinguir un tratamiento preventivo y un tratamiento curativo. Como profilaxis se puede mantener la prednisona. que es un fármaco que pasa la barrera hematoencefálica; o se puede usar la inyección intratecal mensual de methotrexate, lo que parece la medida mas adecuada. El momento de esta terapéutica profiláctica varía según los auto· res, para unos sería en el descubrimiento de la enfermedad, para otras más adelante. Estadísticamente se ha demostrado que la mayoría de los pacientes, a los 6 meses de enfermedad leucémica evolucionada tienen ya trastornos de tipo nervioso. Por consiguiente estas inyecciones mensuales de methotrexate deberían iniciarse antes del 6.0 mes.

También se ha propuesto la radiación periódica convencional o de cobalto· terapia, que quizás enb·añe más riesgos que el methot1·exate.

BERNARD propugna utilizar la rubidomicina, que por su carácter agresivo nos puede prevenir las meningosis. La citosina arabinósido es también uno de los fármacos que atraviesan la barrera bematoencefálica, y que se podrían por lo tanto usar.

Una vez que se ha producido la complicación meníngea los medios tern· péuticos son: la radioterapia, el methotrexate intratecal, los citostáticos que atraviesan la barrera hematoencefálica, o la simple punción lumbar repetida.

La dosis de methotrexate que utilizamos por vía intratecal suele ser algo más modesta de lo que algunos indican. Es de 0,1 a 0,2 mg/kg con d~ inyecciones a la semana. La dosis media que basta para mejorar a la mayona de pacientes es de 3 inyecciones. .

En las formas tumorales inflltr·ativas el tratamiento de elección es la radio­terapia.

TllATAMlENTO LEUCEMLAS

PRECIPITACióN DEL ACIDO EN LAS VíAS URINARIAS El\' EL CURSO DE LA TERAPÉUTICA ANTILEUCltMICA

575

Dn. SANS SABRAFÉN.- No he vivido casos de nefropatía urática en estos enfermos. Naturalmente que para prevenirla puede añadirse alopwinol, y de hecho algunos autores lo preconizan; pero no está sistemati:mdo en los proto­colos que privan actualmente en el mundo.

Dn. PnATS VIÑAS. -Nosotros hacemos un contxol sistemático del ácido úrico y tomamos algunas medidas para evitar esta precipitación. Asi, por ejemplo, la vincristina la iniciamos a mitad de dosis para evitar la destruc­ción masiva de células leucémicas. Recuerdo un caso de linfosarcoma en el que al iniciar la terapéutica las cifras de ácido úrico se elevaron hasta 20 veces las cifras normales, y tuvo un problema de grandes dolores abdo­minales.

PnoF. ROZMAN.- Existen algunos protocolos, incluso en el grupo de París, que incluyen el uso sistemático de jarabe de THAM, alcalinizante que mantiene el ácido úrico en disolución aunque se encuentre en grandes cantidades en la orina.

Son, pues, dos los métodos que pueden usarse (que pueden usarse) para evitar esta complicación: la administración de alopurinol y el uso de THAM u otro alcalinizante.

CÁMARAS ESTÉRILES

Dn. EsTAFÉ RoDRÍGUEZ. -Creo que es indispensable usar la cámara estéril cuando se emplean estos fármacos, tipo rubidomicina o arabinósido citosina, que son constantemente aplasiantes.

La mayoría de muertes en el curso de la terapéutica son debidas a sepsis e infecciones, ya del medio ambiente, ya de las personas que rodean al enfermo, ya de los propios gérmenes del individuo; y está demostrado es­tadísticamente que el porcentaje de muertes por sepsis desciende ell.i:raor­dinariamente cuando el paciente es introducido en una de estas cámaras estériles.

Es importante diferenciar los dos tipos que existen de cámaras estériles: las lijas y las portátiles. Las cámaras portátiles son más manejables para nuestras unidades de quimioterapia.

Dn. PRATs VIÑALS. -Estamos habituados a tener a estos enfermos mez­c~dos con todos los demás recibiendo las visitas de todos los familiares que VIenen del exterior. Entre esto y llegar a la utopía de la esterilidad total hay una gran diferencia. Abogo por situar a estos enfermos en zonas l0

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más estéril~ posibles, con una entrada totalmente restru1gida al personal; algo así como si se b'atara de un centro de prematuros.

PROl.". ROZMAN. - Aunque no todos los enfermos tengan que estar reclui­dos en estas cámaras estériles, que son e11ormemente traumatizantes desde el punto de vista psioológico; si deben encontrarse en circunstancias de es­terilización intermedia, de la que algunos enfermos podrán ya beneficiarse.

Lo ideal, claro está, es que estos enfennos en los que se usan fármacos realmente aplasiantes, estén en la cámara estéril.

EMPLEO DE LA ASPARRAGINASA

DRA. FERRÁN CA.M.PS. -Tenemos siete casos de leucemias agudas tra­tadas con asparraginasa usando las dosis de 500 unidades por kg y día. Entre ellos teniamos 3 casos de leucosis linfática aguda, con una remisión total, una remisión parcial y un fracaso. Otros 3 casos de leucosis mieloide aguda, con una remisión total, difícil de valorar porque al mismo tiempo se usaron otros citostáticos, y dos fracasos. Luego tenemos una leucosis lin­fática crónica agudizada con remisión total.

Observamos descensos importantísimos de las cifras de fibrinógeno que llegaron prácticamente a cero, descensos discretos de la protrombina y aumentos importantísimos de ácido úrico en. la orina (más de 120 mg en 24 horas), por lo que sistemáticamente dimos un antiuricémico.

Parece ser que actualmente se tiende a usar más la asparraginasa como tratamiento citorreductor ele sostén que no como tratamiento de inducción.

INMUNOTERAPIA

DR. ESTAFÉ RoDRÍGUEZ.- Tenemos que partir de la base de que la inmunoterapia es más profiláctica que terapéutica. Cuando empleamos citos­táticos debemos procurar no destruir todas las células inmunocompetentes, por ello realizamos unos tests semanales de pruebas cutáneas (PPD, diclo­ronitrobenceno, etc.) y mientras sean positivas podemos asegurar que el sistema inmunocompetente no está destruido totalmente.

La base de estas pruebas está en el descubrimiento de que el 49,5% de cancerosos tienen, ya antes de todo tratamiento, deprimida la inmunidad cutánea (hipersensibiHdad tardía). El que las células tumorales, a pesar de que han cambiado antigénicamente, no sean reconocidas, quizás esté rela­cionado con esta depresión inmunitaria.

Para estimular estas defensas se plantea la inrnunoterapia activa, espe­cífica o inespecífica.

La inmunoterapia activa inespecífica se refiere a la estimulación ines-

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pedfica de tpdo el sistema reticuloendotelial, con BCG o con reticuloesti­mulina, que parece ser más estimulante que la primera.

La inmunoterapia activa especíllca se realiza recogiendo de varios en­fennos leucémicos del mismo grupo citológico del que se va. a tratar, los linfoblasto o mieloblastos; luego se irradian o :;e formalizan y se adminish·a¡1 al mismo tiempo que se realiza la inmunoterapia inespecíllca.

La inmunoterapia pasiva es la que menos se usa en clínica humana por­que la mayoría de enfermos en los que se ha usado han muerto por nefro­patia aguda.

La inmtmoterapia adoptiva se refiere a las LTansfusiones de leucocitos y a los transplantes de médula ósea.

En cuanto a resultados estadísticamente aún no se puede saber si son significativos o no.

PERSPECTIVAS DE CURACióN DE LAS LEUCEMIAS

DRA. FERRÁ.N CA1'-'IPS. - En lo que se refiere a las linfoblásticas agudas e indiferenciadas, nosotros por ser unos entusiastas de la inmunoterapia y por haber comprobado los resultados de MATIIE y colaboradores, creemos en la curación de las leucemias. Este autor tiene una remisión de más de cuatro años, dos remisiones de más de b·es años, seis remisiones de más de dos años y siete remisiones de más de un año, sólo con la inmunoterapia epecífica e in específica.

En cuanto a la mieloblástica su pronóstico es todavía muy incierto. Los resultados de BERNARD con sus tratamientos de inducción, mantenimiento y reíndt1cción nos parecen francamente buenos, pero no creemos por el ruÓ­mento en In curación de las mismas.

Dn. SAt'<S SABRAFÉN. - Hay casos publicados de h·ece y catorce años de supervivencias. BEl.lNARD acaba de publicar un trabajo muy interesante de 66 casos de remisiones de más de cuatro años, de ellas 22 de más de 5 años, con casos de 8, 9 y 13 años.

Según BERt'<ARD si a los 10 años no se ha producido ninguna recidiva se puede hablar de curación de la leucemia, y señala que a partir de los ocho años estamos ya autorizados a abandonar el tratamiento.

Creo que el procedimiento erradicativo no es el que nos conducirá a la curación de las leucemias, no es más que un exponente de nuestra in­suficiencia terapéutica actual. El procedimiento para obtener la curación total ha de ser forzosamente más selectivo; y en este sentido cabe señalar el progreso conceptual que supone la introducción de la asparraginasa. El procedimiento definitivo se basará en el conocimiento del metabolismo de las ~élulas leucémicas y la inhibición selectiva de algunos de sus mecanismos; o hten en el reforzruniento de la inmunidad.

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