ASH 2014 Highlights Romiplostim 6.-9. Dezember 2014 | San Francisco, CA, USA

ASH 2014Highlights Romiplostim

6.-9. Dezember 2014 | San Francisco, CA, USA

Endauswertung einer einarmigen Phase II-Studie zu Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung

Newland et al. A final analysis of a phase 2, single-arm study of platelet (Plt) responses and remission rates in patients with immune thrombocytopenia (ITP) receiving romiplostim. ASH 2014, Abstract 2775

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Thrombozytenanprechen und Remissionsraten bei ITP-Patienten unter Romiplostim-Behandlung

Newland et al. ASH 2014, Abstract 2775

Methodik:

Design Endauswertung einer einarmigen Phase II-Studie

Patienten 75 Patienten mit ITP-Diagnose seit ≤6 Monaten*

Behandlung 12-monatige Therapie mit Romiplostim nach vorheriger Erstlinientherapie- Initiale Dosierung: wöchentlich 1 µg/kg KG Romiplostim s.c.- Dosisanpassung um 1 µg/kg KG bis max. 10 µg/kg KG

wöchentlich bis zum Erreichen eines stabilen Thrombozytenwerts von ≥50 -200 x109/l

- Bei stabilem Thrombozytenwert Dosisreduktion um 1 µg/kg KG Q2W bis zum Absetzen

Endpunkte Dauer des Thrombozytenansprechens in der 12-monatigen Behandlungsperiode, Inzidenz von Remissionen und Splenektomie

*Fachinformation Nplate: Die Anwendung von Nplate kann als Second-line-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist.

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Methodik:

SCREENING12-MONATIGE BEHANDLUNG

Romiplostim1-10 µg/kg KG, Thrombozyten-Zielwert ≥50x109/l

Anpassung bis zum Erreichen eines Thrombozytenwerts von 50 bis ≤200x109/l

EVALUATIONREMISSION

Remission: definiert als Thrombo-zytenwert≥50x109/l über ≥24 WochenohneITP-Behandlung, einschließlich Romiplostim

≥50x109/l ohne ITP- Behandlung <24 Wochen*

≥50x109/l ohne ITP-Behandlung

≤20x109/l <4 Wochen, 20-50x109/l und/oder ITP-Behandlung

≤20x109/l ≥4 Wochen bei Maximaldosis#

Beobachtung der Remission bis zu 24 Wochen

Reduktion der Romiplostim-Dosis

Stabilisierungsphase (Therapieoptimierung vor Studienabbruch)

Studienende

*Patienten, die diese Kriterien während der Behandlungsphase erfüllen, begannen unmittelbar die 24-wöchige Beobachtungsphase.#Sobald diese Kriterien während der Behandlungsphase erfüllt wurden, wurde bei diesen Patienten die Studie abgebrochen.


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Ergebnisse:Zum Studienende hatten 59 der 75 Patienten (79%) die Behandlung abgeschlossen, 16 (21%) brachen die Therapie ab.

Patientencharakteristika zu Studienbeginn

Medianes Alter (Q1; Q3) 39 (29; 57) Jahre

Geschlecht 59% Frauen

Mediane Zeit seit Diagnose (Q1; Q3) 2,2 (0,9; 4,3) Monate

Medianer Thrombozytenwert im Screening (Q1; Q3) 20 (12; 25) x109/l

VorbehandlungSteroideIVIGAnti-DTransfusionen

96%44%1%8%


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Ergebnisse:Die mediane (Q1; Q3) Behandlungsdauer betrug 51 (18; 52) Wochen. Die durchschnittliche (Q1; Q3) wöchentliche Romiplostim-Dosis betrug 2,6 (1,6; 3,9) µg/kg KG. 70 von 75 Patienten (93%) erreichten einen maximalen Thrombozytenwert von ≥50x109/l.


250

200

150

100

50

0

Med

iane

r (Q1

, Q3)

Th

rom

bozy

tenw

ert x

109 /l

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52Wochen

n 74 59 62 61 57 55 53 52 50 43 42 42 38 34

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Ergebnisse:Zum Studienende waren 32% der Patienten in Remission.

StudienendpunktePatienten mit Therapieansprechen, n (%) 70 (93%)Mediane Dauer des Therapieanprechens (Q1, Q3) 11 (8; 12) Monate Mediane Dauer bis zum Ansprechen (95% KI) 2,1 (1,1; 3,0) Wochen Patienten in Remission, n (%) 24 (32%)Mediane Dauer bis zum Beginn der Remission (Bereich) 27 (6-57) Wochen Patienten mit Therapieversagen*, n (%) 7 (9%)


*Therapieversagen war definiert als Thrombozytenwert ≤20x109/l für 4 aufeinanderfolgende Wochen bei maximaler Romiplostim-Dosis, alternativer Therapie oder Tod.Einer der Patientenmit Therapieversagen war splenktomiert.

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Ergebnisse:Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) waren Kopfschmerzen (16%), Arthralgie (15%) und Nasopharyngitis (12%).Die häufigsten hämorrhagischen UE waren Hämatome (11%), Petechien (8%) und Epistaxis (7%).EreignisSchwerwiegende UE (SUE) 14behandlungsassoziierte SUE 3 (Gastritis, Erhöhung der Transaminasen, RIND)UE mit Folge Therapieabbruch 4 (Delirium tremens, NHL, Leukozytose, Erhöhung

der Transaminasen)UE mit Todesfolge 0Neutralisierende Antikörper 1


RIND: Reversibles ischämisches neurologisches Defizit); NHL: non-Hodgkin-Lymphom

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Fazit:

Bei Patienten, deren ITP-Diagnose seit weniger als 6 Monate bestand, war unter Romiplostim ein hohes Ansprechen von über 90% zu beobachten.

Das Thrombozytenansprechen trat schnell (im Median nach 2 Wochen) ein und dauerte im Median 11 Monate.

Etwa ein Drittel der Patienten (32%) zeigte nach Absetzen von Romiplostim eine Remission.


Fachinformation Nplate: Die Anwendung von Nplate kann als Second-line-Therapie für erwachsene, nicht splenektomierte Patienten in Betracht gezogen werden, für die eine Operation kontraindiziert ist.

Gepoolte Analyse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten

Rodeghiero et al. Pooled analysis of safety and efficacy of romiplostim in splenectomized and nonsplenectomized patients (pts) with immune thrombocytopenia (ITP). ASH 2014, Abstract 4199

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Verträglichkeit und Wirksamkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten ITP-Patienten

Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199

Methodik:

Design Analyse von gepoolten Daten aus 13 ITP-Studien (Juni 2014)

Patienten 1.111 Patienten mit ITP-Diagnose

Behandlung Romiplostim, Placebo oder Standardversorgung

Endpunkte Daten aus 13 Studien:- Patientencharakteristika zu Studienbeginn- Verträglichkeit Daten aus 9 Studien*- Wirksamkeit (Thrombozytenansprechen**, anhaltendes

Thrombozytenansprechen***)

*4 Dosisfindungsstudien wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgenommen, da die Dosierung von Romiplostim nicht der zugelassenen entsprach **Thrombozytenanprechen wurde definiert als Thrombozytenwert ≥50x109/l ohne Notfallmedikation in den 8 Wochen zuvor***Anhaltendes Thrombozytenansprechen wurde definiert als durchgängiges Thrombozytenansprechen über 9 von 12 Wochen

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Ergebnisse:Die Patientencharakteristika waren in beiden Gruppen vergleichbar, jedoch hatten splenektomierte Patienten niedrigere Thrombozytenwerte und mehr Vortherapien.

Parameter Splenektomiert(n=395)

Nicht splenektomiert (n=716)

Medianes Alter 52 Jahre 53 JahreGeschlecht 64% weiblich 60% weiblichThrombozytenwert zu Studienbeginn 14x109/l 19x109/l>3 ITP-Vortherapien 38% 12%


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Ergebnisse:Insgesamt war die Rate unerwünschter Ereignisse bei nicht splenektomierten Patienten geringer. Dies galt auch für Patienten unter Romiplostim-Behandlung im Vergleich zu Patienten, die Placebo oder Standardversorgung erhielten.

Anzahl Ereignisse (pro 100 Patientenjahre)

Splenektomiert(n=395)


Placebo/SOCN=27

PJ=11,2

RomiplostimN=391

PJ=702,0

Placebo/SOCN=106PJ=97,7

RomiplostimN=655

PJ=1.129,7

UE insgesamt 208 (1.861,1) 8.609 (1.226,3) 1.028 (1.052,6) 9.624 (851.9)

Schwerwiegende UE 15 (134,2) 478 (68,1) 92 (94,2) 498 (44,1)

UE mit Todesfolge 3 (26,8) 11 (1,6) 5 (5,1) 31 (2,7)

Therapiebedingte UE 15 (134,2) 864 (123,1) 152 (155,6) 928 (82,1)

Therapiebedingte SUE 0 (0) 65 (9,3) 18 (18,4) 59 (5,2)Therapiebedingte UE mit Todesfolge 0 (0) 2 (0,3) 0 (0) 3 (0,3)

Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199SOC: Standardversorgung, PJ: Patientenjahre

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Ergebnisse:Retikulin trat bei 17 Patienten unter Romiplostim und einem Patienten unter Placebo auf. Kollagen wurde bei einem nicht-splenektomierten Patienten aus der Romiplostim-Gruppe nachgewiesen.

Anzahl Ereignisse (pro 100 Patientenjahre)

Splenektomiert(n=395)


Placebo/SOCN=27

PJ=11,2

RomiplostimN=391

PJ=702,0

Placebo/SOCN=106PJ=97,7

RomiplostimN=655

PJ=1.129,7

Thrombotische Ereignisse 1 (8,9) 44 (6,3) 5 (5,1) 52 (4,6)

Blutungsereignisse 54 (483,2) 1.868 (266,1) 233 (238,6) 1.591 (140,8)Blutungsereignisse mit Todesfolge 1 (3,7) 0 (0) 0 (0) 5 (0,8)Retikulin/Kollagen im Knochenmark 1 (8,9) 11 (2,0) 0 (0) 7 (0,8)Hämatologische Malignome/MDS 0 (0) 6 (0,9) 4 (4,1) 8 (0,7)

Malignome insgesamt 0 (0) 24 (3,4) 9 (9,2) 43 (3,8)

Rodeghiero et al. ASH 2014, Abstract 4199SOC: Standardversorgung, PJ: Patientenjahre

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Ergebnisse:Im Vergleich zu splenektomierten Patienten hatten nicht-splenektomierte Patienten höhere Ansprechraten über einen längeren Zeitraum bei geringerer Romiplostim-Dosis.


Parameter Splenektomiert(n=376)


Mediane Romiplostim-Dosierung (Q1; Q3) 4 µg/kg KG (2; 9) 3 µg/kg KG (2; 7)Patienten mit Thrombozytenansprechen 82% 91%Patienten mit anhaltendem Thrombozytenansprechen 66% 79%Mediane Dauer bis zum ersten Ansprechen 2,1 Wochen 2,0 Wochen

Medianer Zeitanteil, über den das Ansprechen aufrechterhalten wurde (Q1; Q3)

97% (79%; 100%) 100% (91%; 100%)

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Fazit:

Bei einer Analyse mehrerer klinischer Studien mit einer relativ großen Anzahl von Patienten war die Verträglichkeit von Romiplostim bei splenektomierten und nicht-splenektomierten Patienten vergleichbar. Es traten keine zuvor nicht bekannten Nebenwirkungen auf.

Das Thrombozytenanprechen war in beiden Gruppen hoch und anhaltend.


Finale Ergebnisse einer offenen Phase IV-Studie über 3 Jahre zu Veränderungen der Knochenmarkmorphologie bei erwachsenen ITP-Patienten unter RomiplostimJanssens et al. Final results from a phase 4 open-label 3-year study evaluating changes in bone marrow (Bm) morphology in adult immune thrombocytopenia (ITP) patients (Pts) receiving the thrombopoietin mimetic romiplostim. ASH 2014, Abstract 2774

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Veränderungen in der Knochenmarkmorphologie unter Romiplostim: Finale Ergebnisse

Janssens et al. ASH 2014, Abstract 2774

Design Prospektive, offene Phase IV-Studie über 3 Jahre

Patienten ITP-Patienten (Thrombozytenwert <50x109/l) und ≥1 VortherapieKein Kollagennachweis in der Knochenmarkbiopsie vor Romiplostim-Therapie

Kohorten Patienten mit Knochenmarkbiopsie nach- 1 Jahr Romiplostim-Therapie (Kohorte 1)- 2 Jahren Romiplostim-Therapie (Kohorte 2)- 3 Jahren Romiplostim-Therapie (Kohorte 3)

Analyse Histologischer Nachweis von Retikulin und Kollagen. Beurteilung des Retikulin-Status mittels modifizierter Bauermeister-Skala (0-4).

Methodik:

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Ergebnisse:

Patienten Kohorte 1n=50

Kohorte 2n=50

Kohorte 3n=69

Weiblich 54% 76% 71%Durchschnittliches Alter (Bereich) 55,5 (20-86) Jahre 48,6 (19-83) Jahre 46,6 (18-81 Jahre)Durchschnittliche Romiplostim-Dosierung (± SD)

4,0 ± 2,8 µg/kg KG 4,3 ± 3,1 µg/kg KG 4,1 ± 2,9 µg/kg KG

Die Patientencharakteristika waren in den drei Kohorten vergleichbar.

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Ergebnisse:

Bei 2 Patienten der Kohorte 3 wurde eine transiente Kollagenbildung beobachtet. Bei 2 Patienten in der Kohorte 2 und 7 der Kohorte 3 kam es zu einem Retikulin-Anstieg.

Insgesamt wurde bei 9 von 131 (6,9%) Patienten ein Anstieg um ≥2 Grad auf der modifizierten Bauermeister-Skala beobachtet.

Davon war bei 7 Patienten nur das Retikulin erhöht, während bei 2 Patienten zusätzlich Kollagen nachgewiesen wurde.

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Ergebnisse:

Patienten (n) Kohorte 1n=50

Kohorte 2n=50

Kohorte 3n=69

Verfügbare Knochenmarkbiopsien nach Romiplostim-Therapie 39 40 58Auswertbare Biopsien für Kollagen (Trichromfärbung)* 35 39 58

Kollagen-positiv 0 0 2**Auswertbare Retikulin-Biopsien(Silberfärbung)* 34 39 58Retikulin-Anstieg um ≥2 Skalenpunkte oder Grad 4 0 2 7Expositionsadjustierte Rate an Retikulin (95% KI), pro 100 PJ 0 (0; 10) 2,7 (0,3; 9,6) 4,5 (1,8; 9,2)

* Es konnten wegen unzureichender Proben nicht bei allen Biopsien Trichrom- und Silberfärbungen durchgeführt werden.** Bei der Folge-Biopsie 12 Wochen später war bei einem Patienten kein Kollagen nachweisbar; der andere Patient verweigerte eine weitere Biopsie.

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Ergebnisse:

Kohorte Todesfälle (n) Todesursache

1 4

Pilzsepsis bei langfristiger Kortikoidbehandlung Zerebrale Blutung Pulmonale Blutung bei einem Patienten mit pulmonaler

Thrombose und Behandlung mit Acenocumarol Subdurales Hämatom nach einem Sturz mit Kopfverletzung

2 2 Akutes Nierenversagen bei bestehender chronischer

Niereninsuffizienz Suizid

3 1 Multiple Thrombosen in der Mikrozirkulation sowie Herz-, Nieren- und Lungenversagen

Insgesamt starben 7 Patienten, alle ohne Zusammenhang mit Romiplostim. Ein Patient der Kohorte 3 entwickelte vorübergehend neutralisierende Antikörper gegen Romiplostim.

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Veränderungen in der Knochenmarksmorphologie bei Romiplostim: Finale Ergebnisse


Fazit:

Das Verträglichkeitsprofil von Romiplostim war vergleichbar mit dem vorheriger Studien.

Die geringe Inzidenz von Kollagenbildung und Retikulin-Anstieg entspricht den Ergebnissen früherer Romiplostim-Studien.

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