Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
EE - EP2054416 B1
Asendatud pürasolopürimidiinid, meetod nende valmistamiseks ja nende kasutamine ravimina
Käesolev leiutis seondub pürasolopürimidiini derivaatidega, mis võivad osutuda
uudseteks metabotroobse glutamaadi retseptori (mGluR) modulaatoriteks,
meetoditega nende ühendite sünteesimiseks ja nende ühendite kasutamisega 5
ravimitena erinevate haiguste ravimiseks ja/või erinevate häirete nagu
neuroloogiliste häirete ennetamiseks.
Neuronaalseid stiimuleid edastatakse kesknärvisüsteemi (KNS) poolt läbi
interaktsiooni neuroni poolt vabastatud neurotransmitteriga ja nimetatud
neurotransmitteril on spetsiifiline toime mõne muu neuroni neuroretseptorile. L-10
glutaamhape, mida loetakse imetajate KNS üheks peamiseks ärritavaks
neurotransmitteriks, omab olulist rolli paljudes füsioloogilistes protsessides.
Glutamaadist sõltuva ärritaja retseptorid on jagatud kahte põhirühma. Esimesse
rühma kuuluvad ligandi poolt juhitud ioonikanalid, samas kui teise rühma
moodustavad metabotroopsed glutamaadi retseptorid (mGluR). Metabotroopsed 15
glutamaadi retseptorid on G-valguga liidetud retseptorite (GPCR)
alamperekonnaks. Järjest rohkem leitakse tõendeid nii ionotroopsete kui ka
metabotroopsete glutamaadi retseptorite perifeerse rolli kohta väljaspool KNS,
näiteks kroonilise valu korral.
Hetkeseisuga on teada kaheksa erinevat mGluR. Struktuursete parameetrite nagu 20
järjestuse homoloogia, nimetatud retseptorite poolt kasutatava sekundaarse
informatsioonilise süsteemi ja nende erineva afiinsuse alusel madala
molekulmassiga ühendite suhtes, võib need kaheksa retseptorit kolme rühma
jagada. mGluR1 ja mGluR5 kuuluvad rühma I, mis on liidetud positiivselt
fosfolipaas C ja nende aktiveerimine viib intratsellulaarsete kaltsiumi ioonide 25
mobilisatsioonini. mGluR2 ja mGluR3 kuuluvad rühma II ja mGluR4, mGluR6,
mGluR7 ning mGluR8 kuuluvad rühma III. Mõlemad rühmad on seotud negatiivselt
adenülüültsüklaasiga, s.t, nende aktiveerimine põhjustab taandamise teises
informatsioonilises cAMP ja seeläbi neuronaalse aktiivsuse nõrgenemise.
EE - EP2054416 B1 2
On demonstreeritud, et mGluR5 modulaatorid moduleerivad läbi postsünaptiliste
mehhanismide presünaptiliselt vabastatud neurotransmitteri glutamaadi toimeid.
Kuna need modulaatorid võivad olla nii positiivsed kui ka negatiivsed mGluR5
modulaatorid, võivad sellised modulaatorid suurendada või inhibeerida läbi
nimetatud metabotroopsete glutamaadi retseptorite vahendatud toimeid. 5
Eriti pakuvad huvi negatiivsed mGluR5 modulaatorid. Sellised modulaatorid
vähendavad läbi metabotroopsete glutamaadi retseptorite vahendatud toimeid.
Kuna arvatakse, et KNS mõjutavate patofüsioloogiliste protsesside ja
haigusetappide hulk seondub ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga ja
on demonstreeritud, et mGluR5 retseptoreid avaldatakse mitmetes KNS 10
piirkondades, võivad selliste retseptorite modulaatorid osutuda terapeutiliselt
kasulikeks KNS häirete ravimisel.
Vastavalt käesolevale leiutisele võib mGluR5 positiivseid või negatiivseid
modulaatoreid manustada neuroprotektsiooni ja/või haiguste modifikatsioonide
saavutamiseks järgnevate akuutsete või krooniliste patoloogiliste haiguste korral 15
või sümptomatoloogilise toime tekitamiseks järgnevalt loetletud haiguste korral:
Alzheimeri tõbi, Creutzfeld-Jakobi sündroom/tõbi, veiste spongiformne
entsefalopaatia (BSE), prioonidega seonduvad infektsioonid, mitokondriaalset
väärtalitust hõlmavad haigused, β-amüloidi ja/või tauopaatiaga seonduvad
haigused, Downi sündroom, hepaatiline entsefalopaatia, Huntingtoni tõbi, 20
motoorika neuronite haigused, amüotroofiline lateraalskleroos (ALS),
olivopontotserebellaarne atroofia, operatsioonijärgne kognitiivne defitsiit (POCD),
süsteemne erütematoosluupus, süsteemne skleroos, Sjogreni sündroom,
neuronaalne tseroidne lipofustsinoos, neurodegeneratiivne tserebellaarne ataksia,
Parkinsoni tõbi, Parkinsoni dementsus, kerge kognitiivne häire, kerge kognitiivse 25
häire erinevates vormides kognitiivsed defitsiidid, dementsuse erinevates
vormides kognitiivsed defitsiidid, peatraumad (dementia pugilistica), vaskulaarne
ja otsmikusagara dementsus, kognitiivsuse häired, õppimishäired,
silmavigastused, silmahaigused, silmahäired, glaukoom, retinopaatia, makulaarne
degeneratsioon, pea või aju või selgroo vigastused, pea või aju või selgroo 30
traumad, trauma, hüpoglükeemia, hüpoksia, sünnilähedane hüpoksia, isheemia,
EE - EP2054416 B1 3
südamerabandusest, šunteerimisoperatsioonidest või transplantaatidest tingitud
isheemia, krambid, epileptilised krambid, epilepsia, ajutine otsmikusagara
epilepsia, müoklooniline epilepsia, sisekõrva insult, „kõlinaga“ sisekõrva insult,
"kõlin“, müra või ravimite poolt indutseeritud sisekõrva insult, müra või ravimite
poolt indutseeritud „kõlin“, L-dopa-indutseeritud düskineesiad, L-dopa-5
indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve ravi korral, düskineesiad, düskineesia
Huntingtoni tõve korral, ravimite poolt indutseeritud düskineesiad,
neuroleptikumide poolt indutseeritud düskineesiad, haloperidooli poolt
indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumide poolt indutseeritud
düskineesiad, korea, Huntingtoni korea, atetoos, düstoonia, stereotüüpia, ballism, 10
tardiivsed düskineesiad, kramplikud lihasetõmblused, torticollis spasmodicus,
blefarospasm, fokaalne ja üldistatud düstoonia, nüstagmus, päritavad
tserebellaarsed ataksiad, kortikobasaalne degeneratsioon, värinad, üldised
värinad, ainete kuritarvitamine, sõltuvus, nikotiinisõltuvus, nikotiini kuritarvitamine,
alkoholisõltuvus, alkoholi kuritarvitamine, opiaatide sõltuvus, opiaatide 15
kuritarvitamine, kokaiinisõltuvus, kokaiini kuritarvitamine, amfetamiinisõltuvus,
amfetamiini kuritarvitamine, ängistushäired, paanikahäired, ängistus- ja
paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), tähelepanupuudulikkuse ja
hüperaktiivsuse häire (ADHD), tähelepanupuudulikkuse sündroom (ADS), rahutute
jalgade sündroom (RLS), laste hüperaktiivsus, autism, dementsus, dementsus 20
Alzheimeri tõve korral, dementsus Korsakoffi sündroomi korral, Korsakoffi
sündroom, vaskulaarne dementsus, HIV nakkustega seonduv dementsus, HIV-1
entsefalopaatia, AIDS entsefalopaatia, AIDS dementsuskompleks, AIDS-seonduv
dementsus, suur depressiivsushäire, suur depressioon, depressioon, Borna
viirusnakkusest tingitud depressioon, Borna viirusnakkusest tingitud suur 25
depressioon, bipolaarne maaniline-depressiivne häire, ravimitolerantsus,
ravimitolerantsus opioidide suhtes, liikumishäired, kerge X-sündroom, soole
ärritussündroom (IBS), migreen, sclerosis multiplex (MS), lihaskrambid, valu,
krooniline valu, akuutne valu, põletikuline valu, neuropaatiline valu, diabeetiline
neuropaatiline valu (DNP), reumatoidartriidiga seonduv valu, allodüünia, 30
hüperalgeesia, notsitseptiivne valu, kasvajast tingitud valu, traumajärgse stressi
häire (PTSD), skisofreenia, skisofreenia positiivsed või kognitiivsed või negatiivsed
sümptomid, krambid, Tourette sündroom, kusepidamatus, oksendamine,
EE - EP2054416 B1 4
kihelemishäired, kihelus, unehäired, urineerimishäired, kuseteede alumise osa
neuromuskulaarne häire, gastroösefageaalne refluks (GERD), seedetrakti
väärtalitus, alumise söögitoru sfinkteri (LES) haigus, seedetrakti funktsionaalsed
häired, düspepsia, rejektsioon, hingamisteede nakkus, bulimia nervosa, krooniline
larüngiit, astma, refluksiga seonduv astma, kopsuhaigused, toitumishäired, 5
ülekaalulisus, ülekaalulisusega seonduvad häired, toiduga liialdamine,
söömissõltuvus, alkoholi tarvitamisega seonduvad toitumishäired, agorafoobia,
üldistatud ängistushäire, obsessiiv-kompulsiivne häire, paanikahäire, traumajärgse
stressi häire, sotsiaalne foobia, foobiad, mõne aine poolt indutseeritud
ängistushäire, pettekujutlused, skisoafektiivne häire, skisofreniformi häire, mõne 10
aine poolt indutseeritud psühhootiline häire või deliirium.
mGluR5 negatiivsed või positiivsed modulaatorid võib manustada samuti
tuumorirakkude kasvu, migratsiooni, invasiooni, adhesiooni ja perifeersetes
kudedes, perifeerses närvisüsteemis ja KNS esineva toksilisuse inhibeerimiseks.
mGluR5 modulaatorid võib manustada, et võimaldada terapeutilist sekkumist 15
järgnevast rühmast valitud haiguste ja häirete korral: neoplaasia, hüperplaasia,
düsplaasia, kasvaja, kartsinoom, sarkoom, suuõõne kasvajad, lamerakk-
kartsinoom (SCC), suuõõne lamerakk-kartsinoom (SCC), kopsuvähk, kopsu
adenokartsinoom, rinnavähk, eesnäärme kasvaja, seedetrakti kasvajad,
maksavähk, käärsoole vähk, käärsoole/pärasoole kartsinoom, rabdomüosarkoom, 20
ajukasvaja, närvikoe tuumor, glioom, pahaloomuline glioom, astroglioom,
neuroglioom, neuroblastoom, glioblastoom, medulloblastoom, naharakkude
kasvajad, melanoom, pahaloomuline melanoom, epiteeli neoplasm, lümfoom,
müeloom, Hodgkinsi tõbi, Burkitti lümfoom, leukeemia, tümoom ja muud tuumorid.
Täiendavateks näidustusteks mGluR5 negatiivsete või positiivsete modulaatorite 25
jaoks on näidustused, kus konkreetne seisund ei pruugi ilmtingimata eksisteerida,
vaid kus mõnda füsioloogilist parameetrit nagu kognitiivsuse paranemist,
õppimishäireid ja/või neuroprotektsiooni saab läbi käesoleva leiutise ühendite
manustamise parandada.
Positiivsed modulaatorid võivad osutuda eriti kasulikeks skisofreenia positiivsete ja 30
negatiivsete sümptomite ja erinevate dementsuse vormidega kaasnevate
kognitiivsete defitsiitide ja kerge kognitiivse häire ravimiseks.
EE - EP2054416 B1 5
Kirjanduses on juba kirjeldatud mitmeid mGluR5 modulaatorite tüüpe.
Lisaks on juba avaldatud mitmeid pürasolopürimidiini ühendite tüüpe.
Teada on erinevad meetodid asendatud pürasolopürimidiini derivaatide
valmistamiseks, vaadake näiteks G. Hajos ja Z. Riedl, Science of Synthesis 109,
613-678 (2002) ning Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, 5
Saksamaa, 2004).
Patendis WO 2004/087153 kirjeldatakse erinevaid valemi (XXII)
pürasolopürimidiine, mis võivad toimida väikese molekuliga immuunsüsteemi
võimendajatena (SMIP) ja mida saab kasutada näiteks kasvajate ravimiseks.
10
Lisaks on patendis WO 2004/089471 kirjeldatud asendatud pürasolo[1,5-
a]pürimidiinide või nende eelravimite või soolade kasutamist ravimkoostise
valmistamiseks, millega ravitakse häireid ja haiguseid, kus on soovitav ensüümi
11βHSD1 aktiivsuse moduleerimine või 11βHSD1 inhibeerimine. Patendis WO
2004/089471 avaldatakse järgneva üldvalemi (C) pürasolo(1,5-a)pürimidiini 15
derivaadid:
Patendis WO 2003/037900 kirjeldatakse täiendavaid spetsiifilisi
pürasolopürimidiini ühendeid kui inimrakkude ioonkanalite inhibiitoreid. Nimetatud
patendis kirjeldatakse ühendeid, millel on järgnevalt toodud üldvalem (X): 20
EE - EP2054416 B1 6
,
kus
R1 on näiteks alküül; R2 on näiteks vesinik või alküül; või
moodustavad R1 ja R2 koos lämmastiku aatomiga, millega need valikuliselt
ühendatud on, 4- kuni 8-liikmelise heterotsükloarüültuuma; 5
R3 on näiteks vesinik, alküül, halo, amino või arüül;
R4 on näiteks vesinik, halo, alküül või arüül; ja
R5 on liige, mis on valitud asendatud või asendamata alküüli, asendatud või
asendamata arüüli, asendatud või asendamata heteroarüüli ja asendatud või
asendamata heterotsükloalküüli hulgast; R6 on näiteks vesinik, halo või arüül; ja 10
X on valitud O ja S hulgast.
Kuid samas on testitud mitmeid sellele leiutisele vastavaid pürasolopürimidiini
ühendeid ja testimise käigus leiti, et nimetatud ühendid ei ole inimrakkudes
oluliselt aktiivsed ioonkanalite inhibiitorid. Patendis WO 2003/037900 on
näiteühenditena (B308) ja (B310) mainitud järgneva kahe struktuuriga ühendeid, 15
mis samas ei demonstreeri erilist aktiivsust metabotroopse glutamaadi retseptori
(mGluR5) modulaatoritena:
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-piperidiin-1-üül-metanoon
20
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-morfoliin-4-üül-metanoon. Patendis WO
2003/101993 avaldatakse mitu pürasolopürimidiini ühendite tüüpi ja nende
EE - EP2054416 B1 7
kasutus hepatiidinakkuste ravimiseks. Patendis WO 2003/101993 käsitletakse
ühendeid, millel on järgnevalt esitatud üldvalem (Z)
,
kus:
G1 on valitud näiteks rühmast, kuhu kuuluvad -OH, tsüano, -C(O)-OH ja -C(O)-5
NR2R3 ning R2 ja R3 moodustavad koos 5- või 6-liikmelise heteroaromaatse või
küllastunud või osaliselt küllastumata heterotsüklilise tuuma; või
G2 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad näiteks alküül, tsükloalküül,
arüül, heteroarüül, küllastunud või osaliselt küllastumata heterotsükliline radikaal ja
trifluorometüül; 10
G3 võib puududa või olla valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad näiteks alküül,
tsükloalküül, arüül ja heteroarüül, küllastunud või osaliselt küllastumata
heterotsükliline radikaal;
G2 ja G3 koos on kinnitatud pürimidiintuuma mistahes kahele positsioonides C7,
C8 ja C9 ning ülejäänud positsioon on asendatud valikuliselt alküüli, alkenüüli, 15
alkünüüli, halo, fluoroalküüli, hüdroksüüli, alkoksü või tsüanoga;
ja mistahes nimetatud tsükloalküüli, arüüli, aralküüli, heteroarüüli,
heteroarüülalküüli või heterotsüklilise radikaali tuumaosa G1, G2 või G3 saab
valikuliselt asendada.
Dokumendis WO 2003/091256 on kirjeldatud konkreetseid pürasolopürimidiini 20
derivaate, millel on NADPH-oksidaasi inhibiitori aktiivsus. Nendel ühenditel on
järgnevalt toodud üldvalem (Y)
,
EE - EP2054416 B1 8
kus R1a, R2a, R3-R5 on vesinikud; halogeenid; madalamad alküülid, mis võivad olla
asendatud; madalamad alkenüülid, mis võivad olla asendatud; madalamad
alkünüülid, mis võivad olla asendatud; tsükloalküülid, mis võivad olla asendatud;
tsükloalkenüülid, mis võivad olla asendatud; tsükloalkünüülid, mis võivad olla
asendatud; arüülid, mis võivad olla asendatud; heterotsüklilised rühmad, mis 5
võivad olla asendatud; hüdroksüülid; alkoksüd, mis võivad olla asendatud;
arüüloksüd, mis võivad olla asendatud; heterotsüklilised oksüd, mis võivad olla
asendatud; atsüülid, mis võivad olla asendatud; monoasendatud karbonüüloksüd,
mis võivad olla asendatud; karbamoüülid, mis võivad olla asendatud; diasod;
amidinod, mis võivad olla asendatud; asidod; nitrosod; nitrod; aminod, mis võivad 10
olla asendatud; iminod, mis võivad olla asendatud; tsüanod; merkaptod;
monoasendatud sulfinüülid, mis võivad olla asendatud; monoasendatud
sulfonüülid, mis võivad olla asendatud; sulfod; või triasendatud silüülid; ja R1a ,R2a,
R3-R5 mistahes kombinatsioon võib moodustada tuumastruktuuri.
Täiendaval pürasolopürimidiini ühendil, mida on kirjanduses juba keemilise ainena 15
kirjeldatud (vaadake ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0; 18
veebruar, 2005), on järgnevalt toodud struktuur (M):
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-2-üül)-
metanoon. Kuid sellel ühendil on piiratum aktiivsus metabotroopse glutamaadi 20
retseptori (mGluR5) modulaatorina ja vähendatud selektiivsus. Kuid vastavalt
leiutisele saab nimetatud ühendit ravimina kasutada. Tüüpilisteks meditsiinilisteks
näidustusteks on eelnevalt mainitud näidustused.
Patendis WO 2006/015737 avaldatakse lisaks heterotsüklilised ühendid, mis
võivad omada karboksüülhappe amiidi funktsiooni ja aktiivsust dopamiini 25
retseptoritel ning mida saab seega KNS haiguste ravimiseks kasutada. Ühe
näitliku struktuurina mainitakse pürasolopürimidiine.
EE - EP2054416 B1 9
Patendis WO 2002/088088 avaldatakse tetrahüdro-isokinoliinühendite süntees ja
nimetatud ühendid võivad osutuda vaheühenditeks farmatseutiliselt aktiivsete
ühendite sünteesimisel.
Nüüdseks on leitud, et teadaolevatest pürasolopürimidiinidest struktuuri poolest
erinevad teatud pürasolopürimidiini derivaadid on potentsiaalseteks mGluR5 5
modulaatoriteks. Seega võivad need ained osutuda terapeutiliselt kasulikeks
seisundite ravimisel, millega kaasneb ebanormaalne glutamaadi
neurotransmissioon või kus mGluR5 retseptorite modulatsioonil oleks kasulik
terapeutiline toime.
Need ained manustatakse eelistatult ravimkoostise vormis, kus need on koos ühe 10
või rohkema farmatseutiliselt aktsepteeritava lahjendi, kanduri või ekstsipiendiga.
Käesoleva leiutise eesmärgiks on avaldada uudsed ravimkoostised, mis on
mGluR5 modulaatorid, ja neid sisaldavad ravimkoostised. Leiutise täiendavaks
eesmärgiks on avaldada uudne meetod soovimatute KNS häirete, millega
kaasneb ebanormaalne glutamaadi neurotransmissioon, ravimiseks, 15
kõrvaldamiseks, leevendamiseks või viivitamiseks käesoleva leiutise ühendit või
seda sisaldavat ravimkoostist kasutades.
Leiutise täiendavaks eesmärgiks on avaldada pürasolopürimidiini derivaatide
tootmisprotsesside tingimused.
Käesolev leiutis seondub üldiselt valemi (Ig) ühendite hulgast valitud ühendiga 20
,
kus
R1 on kloro või bromo;
EE - EP2054416 B1 10
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü,
halogeen või trifluorometüül;
R8 on vesinik või C1-6alküül;
R9 kujutab arüüli või heteroarüüli, kus arüül- või heteroarüülrühm võib olla 5
asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga (näiteks 1, 2 või 3), milleks
võivad olla samad või erinevad ühendid, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu
kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,NC1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, 10
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül,
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
või võivad R8 ja R9 koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
moodustada küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 kuni 7 (s.t 5, 6 15
või 7) süsiniku aatomit, kus 0 kuni 4 (s.t 0, 1, 2, 3 või 4) R8 ja R9 poolt
moodustatud tuumasüsteemi süsiniku aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt
lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast valitud heteroaatomitega ja tuumasüsteem
võib olla valikuliselt asendatud ühe või rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga,
mis võivad olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu 20
kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü,
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, 25
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
ja selle ühendi optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad,
hüdraadid, solvaadid ja polümorfid; mõistetakse, et: valemi Ig ühendiks ei ole: 6-
bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon. 30
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus
R8 on vesinik või metüül;
EE - EP2054416 B1 11
R1 on kloro või bromo;
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü,
halogeen või trifluorometüül;
R9 kujutab arüüli või heteroarüüli, kus arüül- või heteroarüülrühm võib olla 5
asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga (näiteks 1, 2 või 3), milleks
võivad olla samad või erinevad ühendid, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu
kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,NC1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, 10
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül,
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
või võivad R8 ja R9 koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
moodustada küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 kuni 7 (s.t 5, 6 15
või 7) süsiniku aatomit, kus 0 kuni 4 (s.t 0, 1, 2, 3 või 4) R8 ja R9 poolt
moodustatud tuumasüsteemi süsiniku aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt
lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast valitud heteroaatomitega ja tuumasüsteem
võib olla valikuliselt asendatud ühe või rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga,
milleks võivad olla samad või erinevad ühendid, mis on valitud iseseisvalt rühmast, 20
kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü,
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, 25
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R9 kujutab fenüüli või monotsüklilist heteroarüüli ja nimetatud heteroarüülrühm
sisaldab 1 kuni 4 (s.t 1, 2, 3 või 4) iseseisvalt hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast
valitud heteroaatomit ja fenüül- või heteroarüültuum võib olla asendatud valikuliselt 30
ühe kuni kolme sama või erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast,
kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
EE - EP2054416 B1 12
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,NC1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü,
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül,
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül; 5
R1 on kloro või bromo;
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü,
halogeen või trifluorometüül; ja
R8 on vesinik või metüül. 10
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R8 on vesinik;
R9 on fenüül, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või erineva
asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, NC1-15
6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-6alkoksü,
C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo; ja
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü, 20
halogeen või trifluorometüül.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R8 on vesinik;
R9 on fenüül, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või erineva
asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino, 25
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, NC1-
6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-6alkoksü,
C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo;
R2, R3, R4 ja R5 võivad olla samad või erinevad ja igaüks neist on valitud 30
iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja metüül; ja
R6 ja R7 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
EE - EP2054416 B1 13
R8 on vesinik;
R9 on fenüül, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või erineva
asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, NC1-
6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-6alkoksü, 5
C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo;
R6 ja R7 on vesinikud; ja
üks R2, R3, R4 ja R5 hulgast on metüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus: 10
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 6 süsiniku aatomit, kus 0 kuni
2 (s.t 0, 1, 2, 3 või 2) R8 ja R9 poolt moodustatud tuumasüsteemi süsiniku
aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast
valitud heteroaatomiga ja tuumasüsteem võib olla valikuliselt asendatud ühe või 15
rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga, mis võivad olla samad või erinevad ja on
valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro,
tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-
6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-
6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, 20
C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-
6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
R1 on kloro või bromo; ja
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü, 25
halogeen või trifluorometüül.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või
erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, 30
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,
EE - EP2054416 B1 14
NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-
6alkoksü, C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo; ja
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü, 5
halogeen või trifluorometüül.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või
erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, 10
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,
NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-
6alkoksü, C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo;
R2, R3, R4 ja R5 võivad olla samad või erinevad ja igaüks neist on valitud 15
iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja metüül; ja
R6 ja R7 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või 20
erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,
NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-
6alkoksü, C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo; 25
R2, R3, R4 ja R5 võivad olla samad või erinevad ja igaüks neist on valitud
iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, etüül ja trifluorometüül; ja
R6 ja R7 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
EE - EP2054416 B1 15
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või
erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,
NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-5
6alkoksü, C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo;
R6 ja R7 on vesinikud; ja
üks R2 ja R3 hulgast on metüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus: 10
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
benseeni tuumasüsteemi, mis on asendatud valikuliselt ühe kuni kahe sama või
erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,
NC1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, C1-15
6alkoksü, C1-6alküülkarbonüüloksü ja C1-6alküülkarbonüülamino;
R1 on kloro või bromo;
R6 ja R7 on vesinikud; ja
üks R2 ja R3 hulgast on etüül või trifluorometüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on
vesinikud. 20
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühend, kus:
R8 ja R9 moodustavad koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on,
küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 süsiniku aatomit, kus 0 kuni
3 (s.t 0, 1, 2, 3 või 2) R8 ja R9 poolt moodustatud tuumasüsteemi süsiniku
aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast 25
valitud heteroaatomiga ja tuumasüsteem võib olla valikuliselt asendatud ühe või
kahe asendajaga, mis võivad olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt
rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, 30
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-
EE - EP2054416 B1 16
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül,
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
R1 on kloro või bromo; ja
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü, 5
halogeen või trifluorometüül.
Samuti avaldatakse valemi (Ig) ühend, mis on valitud valemi (IgA) ühendite
hulgast:
,
kus 10
Y on NH, S või O;
R10 ja R11, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, kujutavad mõlemad
iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüt, nitrot, tsüanot, trifluorometüüli,
trifluorometoksüt, aminokarbonüüli, NC1-6alküülaminokarbonüüli, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüüli, C1-6alküüli, C1-6alkoksüt, C1-6alküülkarbonüüloksüt või C1-15
6alküülkarbonüülaminot;
R1 on kloro või bromo; ja
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü,
halogeen või trifluorometüül. 20
Lisaks avaldatakse valemi IgA ühend:
kus Y on NH, S või O;
R10 ja R11, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, kujutavad mõlemad
iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüt, nitrot, tsüanot, trifluorometüüli,
EE - EP2054416 B1 17
trifluorometoksüt, aminokarbonüüli, NC1-6alküülaminokarbonüüli, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüüli, C1-6alküüli, C1-6alkoksüt, C1-6alküülkarbonüüloksüt või C1-
6alküülkarbonüülaminot;
R1 on kloro või bromo;
R2, R3, R4 ja R5 võivad olla samad või erinevad ja igaüks neist on valitud 5
iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik ja metüül; ja
R6 ja R7 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (IgA) ühend:
kus Y on NH, S või O;
R10 ja R11, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, kujutavad mõlemad 10
iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüt, nitrot, tsüanot, trifluorometüüli,
trifluorometoksüt, aminokarbonüüli, NC1-6alküülaminokarbonüüli, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüüli, C1-6alküüli, C1-6alkoksüt, C1-6alküülkarbonüüloksüt või C1-
6alküülkarbonüülaminot;
R1 on kloro või bromo; 15
R6 ja R7 on vesinikud; ja
üks R2 ja R3 hulgast on metüül ja ülejäänud R2, R3, R4 ja R5 on vesinikud.
Lisaks avaldatakse valemi (Ig) ühendite hulgast valitud ühend:
,
kus 20
R1 on kloro või bromo;
R2, R3, R4, R5, R6 ja R7, mis võivad olla samad või erinevad ühendid, on valitud
igaüks iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, C1-6alküül, amino, hüdroksü,
halogeen või trifluorometüül;
R8 on vesinik või C1-6alküül; 25
EE - EP2054416 B1 18
R9 kujutab arüüli või heteroarüüli, kus arüül- või heteroarüülrühm võib olla
asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga (näiteks 1, 2 või 3), mis võivad
olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, aminokarbonüül,
N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,NC1-6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, 5
hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, C1-6alkoksükarbonüül, C1-
6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C1-
6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül, heterotsüklüül ja
tsükloC3-12alküül;
või võivad R8 ja R9 koos süsiniku aatomitega, mille külge need kinnitatud on, 10
moodustada küllastumata tsüklilise tuumasüsteemi, mis sisaldab 5 kuni 7 (s.t 5, 6
või 7) süsiniku aatomit, kus 0 kuni 4 (s.t 0, 1, 2, 3 või 4) R8 ja R9 poolt
moodustatud tuumasüsteemi süsiniku aatomitest võivad olla asendatud iseseisvalt
lämmastiku, hapniku ja väävli hulgast valitud heteroaatomitega ja tuumasüsteem
võib olla valikuliselt asendatud ühe või rohkema (näiteks 1, 2 või 3) asendajaga, 15
mis võivad olla samad või erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu
kuuluvad halogeen, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül,
trifluorometoksü, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüül, C1-6alküül, hüdroksüC1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü,
C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-20
6alküülamino, C1-6alküülkarbonüülamino, C1-6alküleendioksü, arüül, heteroarüül,
heterotsüklüül ja tsükloC3-12alküül;
või nende ühendite optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad,
hüdraadid, solvaadid või polümorfid, mida kasutatakse ravimina.
Leiutise ühendites võib valemis (Ig) ja valemis (IgA) defineeritud R1 olla bromo. 25
Alternatiivina võib valemis (Ig) ja valemis (IgA) defineeritud R1 olla kloro.
Valdkonnas kogenud isikud mõistavad, et leiutis hõlmab samuti kirjeldatud
ühendite optilisi isomeere, farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid, hüdraate,
solvaate ja polümorfe. Valemi (Ig) ja valemi (IgA) ühendeid on juba kirjeldatud
detailselt käesolevale patentitaotlusele eelnevates patenditaotlustes. 30
Lisaks käsitletakse käesolevas leiutises ravimkoostisi, mis koosnevad koos ühe
või rohkema farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendi või kanduriga olevast
EE - EP2054416 B1 19
vähemalt ühest valemi (Ig) või valemi (IgA) ühendist, mille asendajad on
defineeritud eelpool, või nende optilistest isomeeridest, farmatseutiliselt
aktsepteeritavatest sooladest, hüdraatidest, solvaatidest ja polümorfidest.
Samui avaldatakse meetod ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga
seonduva seisundi või haiguse ravimiseks või ennetamiseks, meetod mGluR5 5
retseptorite moduleerimiseks terapeutilise väärtuse tõstmiseks või meetod
kognitsiooni parandamiseks ja nimetatud meetod hõlmab elusloomale, k.a
inimesele, valemi (Ig) või valemi (IgA) ühendite hulgast valitud ühendi
terapeutiliselt efektiivse koguse manustamist.
Lisaks moodustab osa leiutisest valemi (Ig) ühendi või valemi (IgA) ühendi või 10
selle optiliste isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade, hüdraatide,
solvaatide või polümorfide valmistamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks või
tootmiseks.
Käesolev leiutis seondub täpsemalt valemi (I) pürasolopürimidiini ühendiga
, 15
kus,
Y1 on N või C-,
Y2 on N või C-,
Y3 on N või C-,
Y4 on N või C-, 20
ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomeid;
R1 on kloro või bromo;
R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma; 25
EE - EP2054416 B1 20
R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või 5
moodustavad R6 ja R7 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O
kahevalentse radikaali;
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-10
7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7tsükloalküüloksü, C2-
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-7-
tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-
6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino, 15
C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-
tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-
alkünüülamino, arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-
6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino,
heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-20
C2-6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsüklo-
alküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino,
heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino, heterotsüklüül-
C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, heterotsüklüülarüül-
amino, heterotsüklüülheteroarüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-25
6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksükarbonüül, C2-
6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül,
heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-
6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7-tsüklo-
alküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-30
aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüülaminokarbonüül, di-
C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-
C2-6-alkünüülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
EE - EP2054416 B1 21
6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C2-6-alkünüülamino-
karbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülaminokarbonüül, arüül-C1-
6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkünüül-
aminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülamino-
karbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküülaminokarbonüül, 5
heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkünüülamino-
karbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülarüülamino-
karbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüülaminokarbonüül,
heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino-
karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C3-7-10
tsükloalküülaminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-
heteroarüülaminokarbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-
6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül, heteroarüülsulfinüül,
heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-tsükloalküülsulfonüül, C2-
6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, heteroarüülsulfonüül, 15
heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või arüülsulfonüülamino;
või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-
, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma
liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud
rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-20
6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül;
ja selle optiliste isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade,
hüdraatide, solvaatide ja polümorfidega eeldusel, et valemi (I) ühendiks ei ole (6-
bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokviinoliin-2-üül)-
metanoon. 25
Käesolev leiutis seondub samuti eelpool kirjeldatud valemi (I) ühendiga, kus R10 ja
R11 kujutavad iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüüli, nitrot, tsüanot,
trifluorometüül, trifluorometoksüt, C1-C6alküüli, C1-C6alküüloksüt, tsükloheksüüli,
fenüüli või tuumasüsteemi, mis on valitud järgnevast rühmast: tiofeen, pürool,
furaan, pürasool, tetrasool, oksasool, isoksasool, tiasool, püridiin, pürimidiin, 30
morfolino.
EE - EP2054416 B1 22
Leiutis seondub samuti eelpool kirjeldatud valemi (I) ühendiga, kus R10 ja R11
moodustavad koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga 5 või 6 tuuma liikmega
heteroarüülrühma, mis on valitud püridiini, pürimidiini, tiofeeni, pürooli, furaani,
pürasooli, tetrasooli, oksasooli, isoksasooli ja tiasooli hulgast, või 5 või 6 tuuma
liikmega heterotsüklüülrühma, mis on valitud morfoliini, piperasiini ja piperidiini 5
hulgast ning võib olla asendatud metüüliga.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2, R3, R4 ja R5 on iseseisvalt
vesinikud, metüülid, etüülid, isopropüülid, tsükloheksüülid või trifluorometüülid.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus üks R2 ja R3 hulgast on metüül,
etüül või trifluorometüül ja alles jäänud R2 või R3 on vesinik. 10
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2, R3, R4 ja R5 on iseseisvalt
vesinikud, metüülid, etüülid või trifluorometüülid; ja R6 ja R7 on vesinikud või
metüülid.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 on
iseseisvalt vesinikud, metüülid või etüülid. 15
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 ja R3 on iseseisvalt vesinikud,
metüülid või etüülid.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 on metüül või etüül ja R3 on
vesinik ja nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte kiraalset süsiniku aatomit.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 on metüül või etüül ja R3, R4, 20
R5, R6 ja R7 on vesinikud ja nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte R-
konfiguratsioonis kiraalset süsiniku aatomit.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R2 on metüül või etüül ja R3, R4,
R5, R6 ja R7 on vesinikud ja nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte S-
konfiguratsioonis kiraalset süsiniku aatomit. 25
Leiutis seondub eriti valemi (I) ühendiga, kus kõik Y1, Y2, Y3 ja Y4 on süsiniku
aatomid. Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus kolm Y1, Y2, Y3 ja Y4
hulgast on süsiniku aatomid ja üks Y1, Y2, Y3 ja Y4 hulgast on lämmastiku aatom.
EE - EP2054416 B1 23
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R1 on kloro. Leiutis seondub
samuti valemi (I) ühendiga, kus R1 on bromo.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus kaks Y1, Y2, Y3 ja Y4 hulgast on
süsiniku aatomid ja kaks Y1, Y2, Y3 ja Y4 hulgast on lämmastiku aatomid. 5
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus:
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt järgnevate rühmade hulgast: vesinik, halogeen,
amino, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül,
C3-7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7tsükloalküüloksü, C2-
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü, 10
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-
7tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7tsükloalküülamino, C2-6alkenüülamino, C2-
6alkünüülamino, arüül-C1-6alküülamino, heteroarüülamino, heteroarüül-C1-
6alküülamino, heterotsüklüülamino, heterotsüklüül-C1-6alküülamino, atsüül,
atsüüloksü, atsüülamino, C1-6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, 15
heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-
6alküülaminokarbonüül, C3-7tsükloalküülaminokarbonüül, arüülaminokarbonüül,
arüül-C1-6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül,
heteroarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C1-
6alküülaminokarbonüül, alküülsulfinüül, alküülsulfonüül, C1-6-alküülsulfonüülamino 20
ja arüülsulfonüülamino.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus:
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt järgnevate rühmade hulgast: vesinik, halogeen,
hüdroksü, amino, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül,
C3-7tsükloalküül, C1-6alkoksü, atsetüül, atsetüüloksü, atsetüülamino, C1-25
6alkoksükarbonüül, heteroarüül (ja eriti furanüül, tienüül, pürrolüül, oksasolüül,
isoksasolüül, triasolüül, imidasolüül, tetrasolüül, püridinüül, pürimidinüül,
püridasinüül, pürasinüül, triasinüül, pürasolüül), heteroarüül (ja eriti furanüül,
tienüül, pürrolüül, oksasolüül, isoksasolüül, triasolüül, imidasolüül, tetrasolüül,
püridinüül, pürimidinüül, püridasinüül, pürasinüül, triasinüül, pürasolüül), mis on 30
EE - EP2054416 B1 24
asendatud ühe või kahe radikaaliga, mis omakorda on valitud järgnevate ühendite
hulgast: halogeen, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-
6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-6alkoksükarbonüül, C1-
6alkoksükarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino; heterotsüklüül (ja eriti
piperidinüül, morfolinüül, tiomorfolinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, 5
pürrolidinüül, piperasinüül) ja heterotsüklüül (ja eriti piperidinüül, morfolinüül,
tiomorfolinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, pürrolidinüül, piperasinüül), mis on
asendatud ühe või kahe radikaaliga, mis omakorda on valitud järgnevate ühendite
hulgast: halogeen, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-
6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-6alkoksükarbonüül, C1-10
6alkoksükarbonüüloksü, C1-6alküülamino ja di-C1-6alküülamino.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus radikaaliks R10 on vesinik,
halogeen, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-C6alküül, C1-
C6alkoksü, fenüül või tiofeen-, pürool-, furaan-, püridiin-, pürimidiin- või
morfoliintuum ja radikaaliks R11 on vesinik. 15
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus radikaalid R10 ja R11 on vesinikud.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, kus Y1, Y2, Y3 ja Y4 on süsiniku
aatomid, R2 ja R3 on vesinikud või metüülid, R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud ja R10 ja
R11 on iseseisvalt vesinikud või metüülid.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, millel on üks järgnevatest keemilistest 20
nimedest:
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon; 25
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 25
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-5
metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-25
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-
[1,7]naftüridiin-7-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-[1,7]naftüridiin-
7-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 26
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,7]naftüridiin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,6]naftüridiin-5
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-
[1,6]naftüridiin-6-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-
6-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 27
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-25
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 28
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-etüül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-5
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((S)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon; 10
(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon;
(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 29
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon;
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-5
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-15
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-propüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((S)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25
2-üül)-metanoon;
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,6-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-
6-üül)-metanoon; 20
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-25
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
üül-karbonitriil; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 31
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-5
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-25
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-pürimidiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-
2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 32
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-5
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 10
(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-15
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-
5-üül]-atsetamiid;
N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid; 20
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;
N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-25
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid;
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-2,3,5,8-tetrahüdro-6H-1,4-
dioksa-7-asafenantreen-7-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 33
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-5-
üül-karbonitriil;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
üül-karbonitriil;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-
[1,3]dioksolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(5-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon; 30
(5-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 34
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-5
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-15
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-25
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 35
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-5
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-15
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-25
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 36
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-5
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-25
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 37
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1-metüül-1H-pürasool-4-5
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(3-metüül-1H-pürasool-4-15
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-25
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-
pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 38
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-
pürido[3,4]pürimidiin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-nitro-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül-karbonitriil;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-15
isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülester;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-
1,7-diasatsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4-metüül-1,4-dihüdro-2H-
[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-
tiasolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-25
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-
2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 39
1-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-etanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-6-karboksüülhappe metüülester;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-5
isokinoliin-7-karboksüülhappe metüülester;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-
f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-15
pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-furo[3,2-
g]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon; 20
7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-25
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 40
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-25
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 41
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
ja nende ühendite optilised isomeerid, soolad, polümorfsed vormid, hüdraadid ja
solvaadid.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendiga, millel on struktuur (Q) 5
,
kus radikaalid R1 kuni R7, R10 ja R11 on defineeritud eelnevalt üldvalemi (I) juures.
Leiutis seondub täpsemalt ühendiga, kus radikaalid R2, R3, R4 ja R5 on iseseisvalt
vesinikud või metüülid ja R6 ja R7 on vesinikud.
Leiutis seondub samuti valemi (I) või valemi (Ia) ühenditega, mis on märgitud 10
radioaktiivsete aatomitega. Tüüpilisteks selliste ühendite näideteks on ühendid,
kus üks või rohkem vesinikku on asendatud triitiumiga, üks või rohkem C12 on
asendatud C14 või üks või rohkem fluori aatomit on asendatud F18 või muu
isotoobiga. Selliseid ühendeid saab kasutada haiguste (näiteks kasvaja)
ravimiseks, kuid samuti diagnostilistel eesmärkidel. Molekulis vahetatud 15
radioaktiivsed aatomid on sageli süsiniku, vesiniku, halogeeni, väävli või fosfori
isotoobid.
Leiutis seondub üldiselt metabotroopse glutamaadi retseptori modulaatori (ja eriti
mGluR5 modulaatori) kasutamisega ravimi valmistamiseks ja siin järgnevalt
mainitud erinevate haiguste ravimiseks imetajal, k.a inimesel. 20
Täpsemalt, leiutis seondub eelnevalt defineeritud valemi (I) ühendi või valemi (Ia)
ühendi või selle optilise isomeeri, farmatseutiliselt aktsepteeritava soola, hüdraadi,
solvaadi või polümorfi kasutamisega ravimi valmistamiseks ja nimetatud ravimi
kasutamisega imetajate, k.a inimeste, ravimiseks.
EE - EP2054416 B1 42
Ravimi valmistamiseks võib samuti kasutada valemi (I) ühendit, mille keemiliseks
nimeks on (6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon, ja selle optilisi isomeere, farmatseutiliselt aktsepteeritavaid
soolasid, hüdraate, solvaate ja polümorfe.
Leiutis seondub eriti ühendi kasutamisega ravimi valmistamiseks, millega 5
ravitakse või ennetatakse ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga
seonduvat seisundit või haigust. Leiutis seondub eriti ühendi kasutamisega ravimi
valmistamiseks, millega ennetatakse ja/või ravitakse loomadel, k.a inimestel,
seisundit või haigust, mida mõjutatakse või soodustatakse mGluR5 modulaatorite
negatiivse moduleeriva toimega. 10
Leiutis seondub mGluR5 modulaatori ja täpsemalt valemi (I) ühendi kasutamisega
ravimi valmistamiseks, millega ravitakse eelistatult eelnevalt mainitute hulgast
valitud seisundeid või haigusi.
Leiutis seondub samuti mGluR5 modulaatori ja eriti valemi (I) ühendi
kasutamisega ebanormaalse glutamaadi neurotransmissiooniga seonduva 15
seisundi ravimiseks ja nimetatud seisundd on valitud eelnevalt kirjeldavas osas
mainitud seisundite hulgast.
Leiutis seondub täpsemalt ühendi kasutamisega ebanormaalse glutamaadi
neurotransmissiooniga seonduva seisundi ravimiseks, mis on valitud järgnevatest:
neuropaatiline valu, diabeediga seonduv neuropaatiline valu (DNP), kasvajast 20
tingitud valu, reumatoidartriidiga seonduv valu, põletikuline valu, L-dopa-
indutseeritud ja tardiivsed düskineesiad, Parkinsoni tõbi, ängistushäired,
Huntingtoni korea, epilepsia, Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed ja
negatiivsed sümptomid, kognitiivsuse häired, refluks, migreen või kasutus
kognitiivsuse parandamiseks ja/või neuroprotektsiooniks. 25
Leiutis seondub täpsemalt ravimkoostisega, mis sisaldab aktiivainena vähemalt
ühte eelnevalt defineeritud valemi (I) ühendit või selle optilist isomeeri,
farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, hüdraati, solvaati või polümorfi, ja ühte või
rohkemat farmatseutiliselt aktsepteeritavat ekstsipienti.
Leiutis seondub samuti protsessiga valemi (I) ühendi sünteesimiseks 30
EE - EP2054416 B1 43
,
kus
Y1 on N või C-,
Y2 on N või C-,
Y3 on N või C-, 5
Y4 on N või C-,
ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit,
R1 on kloro või bromo;
R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või 10
moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või 15
trifluorometüülid; või
moodustavad R6 ja R7 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O
kahevalentse radikaali;
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad: vesinik, halogeen, amino, 20
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-
7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-7-
tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-25
6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino,
C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-
tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-
EE - EP2054416 B1 44
alkünüülamino, arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-
6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino,
heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-
C2-6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsüklo-
alküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino, 5
heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino, heterotsüklüül-
C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7tsükloalküülamino, heterotsüklüül-
arüülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-
6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksükarbonüül, C2-
6alkünüüloksükarbonüül, arüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül, 10
heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-
6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7-tsüklo-
alkülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-
aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüülaminokarbonüül, di-
C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-15
C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C2-6-alkünüülamino-
karbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülaminokarbonüül, arüül-C1-
6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkünüül-
aminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülamino-20
karbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküülaminokarbonüül,
heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkünüülamino-
karbonüül, heteroarüül-C3-7tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarülarüülamino-
karbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüülaminokarbonüül,
heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino-25
karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C3-7-
tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-
heteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-
6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül, heteroarüülsulfinüül,
heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-tsükloalküülsulfonüül, C2-30
6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, heteroarüülsulfonüül,
heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või arüülsulfonüülamino;
EE - EP2054416 B1 45
või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-
, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma
liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud
rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-
6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül; 5
ja samuti selle optiliste isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade,
hüdraatide, solvaatide ja polümorfide sünteesimiseks; mainitud meetodi korral
suspendeeritakse valemi (II) ühend
lahustis ja täpsemalt etanooli ning vee segus ja töödeldakse happe ja täpsemalt 10
vesinikkloriidhappega, millele järgneb reaktsioon ühendiga H2NNHCOOCH3,
saades saagiseks valemi (III) ühendi
,
mis reageeritakse valemi (IV) ühendiga
15
saades saagiseks valemi (V) ühendi
mis omakorda hüdrolüüsitakse happelistel tingimustel valemi (VI) ühendi
saamiseks
EE - EP2054416 B1 46
mida töödeldakse valemi (VII) amiiniga
,
eelistatult kondenseeriva aine juuresolekul, saades saagiseks valemi (I) ühendi,
mis konverteeritakse soovi korral farmatseutiliselt aktsepteeritavaks soolaks, 5
hüdraadiks, solvaadiks või polümorfiks.
Leiutis seondub samuti amiiniga, millel on valem (VII)
,
kus:
Y1 on N või C-, 10
Y2 on N või C-,
Y3 on N või C-,
Y4 on N või C-,
ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit,
R1 on kloro või bromo; 15
R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
EE - EP2054416 B1 47
R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või 5
moodustavad R6 ja R7 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O
kahevalentse radikaali;
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-10
7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-7-
tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-
6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino, 15
C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-
tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-
alkünüülamino, arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-
6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino, hetero-
arüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-C2-20
6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsüklo-
alküülamino, heteroarülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino,
heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino, heterotsüklüül-
C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, heterotsüklüül-
arüülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-25
6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksüksarbonüül, C2-
6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül,
heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-
6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7tsüklo-
alküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-30
aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüülaminokarbonüül, di-
C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-
C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
EE - EP2054416 B1 48
6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C2-6-alkünüülamino-
karbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülaminokarbonüül, arüül-C1-
6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, arüül-C2-
6alkünüülaminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül hetero-
arüülaminokarbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-5
6alküülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-
6alkünüülaminokarbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül,
heteroarüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüül-
aminokarbonüül, heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-
6alkenüülamino-carbonüül, heterotsüklüül-C2-6alküünüülaminokarbonüül, 10
heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülamino-
karbonüül, heterotsüklüülheteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-
tsükloalküülsulfinüül, C2-6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül,
heteroarüülsulfinüül, heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-
tsükloalküülsulfonüül, C2-6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, 15
heteroarüülsulfonüül, heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või
arüülsulfonüülamino;
või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-
, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma
liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud 20
rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-
6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül.
Valemi (VII) eelistatud ühendite erinevad radikaalid on defineeritud eespool valemi
(I) ühendite juures.
Leiutis seondub samuti protsessiga valemi (I) ühendite hulgast valitud ühendi 25
sünteesimiseks
,
EE - EP2054416 B1 49
kus,
Y1 on N või C-,
Y2 on N või C-,
Y3 on N või C-,
Y4 on N või C-, 5
ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit,
R1 on kloro või bromo;
R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma; 10
R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või 15
moodustavad R6 ja R7 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O
kahevalentse radikaali;
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-20
7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-
7tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino,
C2-6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülammo, di-C2-25
6alkünüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-
6alkenüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-
6alkenüül-C2-6-alkünüülamino arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino,
arüül-C2-6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino,
heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-30
C2-6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-
tsükloalküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, dihetero-
tsüklüülamino, heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino,
EE - EP2054416 B1 50
heterotsüklüül-C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, hetero-
tsüklüülarüülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü,
atsüülamino, C1-6alkoksüükarbonüül, C3-7tsükloalkoksükarbonüül, C2-6alkenüül-
oksükarbonüül, C2-6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüül-
oksükarbonüül, heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-5
karbonüül, di-C1-6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-
7tsükloalküülaminokarbonüül, C1.6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
6alkenüül-aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüül-
aminokarbonüül, di-C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüül-
aminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-10
tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
6alkenüül-C2-6-alkünüülaminokarbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülamino-
karbonüül, arüül-C1-6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül,
arüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, arüülC3-7-tsükloalküülaminokarbonüül
heteroarüülaminokarbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-15
6alküülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-
6alkünüülaminokarbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül,
heteroarüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüül-
aminokarbonüül, heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-
6alkenüülamino-karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, 20
heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüül-
aminokarbonüül, heterotsüklüülheteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül,
C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüül-
sulfinüül, heteroarüülsulfinüül, heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-
tsükloalküülsulfonüül, C2-6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, 25
heteroarüülsulfonüül, heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või
arüülsulfonüülamino;
või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-
, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma
liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud 30
rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-
6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül;
EE - EP2054416 B1 51
ja selle ühendi optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad,
hüdraadid, solvaadid ja polümorfid; mainitud meetodi korral suspendeeritakse
valemi (VIII) ühend
lahustis ja eelistatult alkoholist lahustis (nagu etanoolis) ja töödeldakse esterdava 5
ainega (näiteks tionüülkloriidiga), saades saagiseks valemi IX ühendi
,
kus PG on kaitsev rühm ja eelistatult C1-6alküül, mis on taandatud
standardtingimustel valemi X ühendi saamiseks
, 10
mis reageeritakse valemi (IV) ühendiga
,
saades saagiseks valemi (XI) ühendi
,
mis omakorda hüdrolüüsitakse eelistatult happelistel tingimustel valemi (VI) ühendi 15
saamiseks
EE - EP2054416 B1 52
,
mida töödeldakse valemi (VII) amiiniga
eelistatult kondenseeriva aine juuresolekul, saades saagiseks valemi (I) ühendi,
mis konverteeritakse soovi korral farmatseutiliselt aktsepteeritavaks soolaks, 5
hüdraadiks, solvaadiks või polümorfiks.
Leiutis seondub samuti protsessiga, kus valemi (I) ühend valmistatakse enantio-
selektiivse reaktsiooniga.
Lisaks eeldatakse, et eelnevalt kirjeldatud valemi (I) mGluR modulaatoritel on suur
aktiivsus, kui need manustatakse koos muude erinevate mehhanismide kaudu 10
neuroloogilisi toimeid avaldavate ainetega.
Leiutis seondub samuti vähemalt kahte erinevat aktiivainet sisaldava
ravimkoostisega, mis sisaldab vähemalt ühte eelnevalt defineeritud valemi (I)
ühendit ja täiendavalt vähemalt ühte NMDA antagonisti koos ühe või rohkema
farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendiga. Neid koostisi saab kasutada KNS-15
seonduvate haiguste ravimiseks, kognitiivsuse parandamiseks ja
neuroprotektsiooniks.
Valemi I mGluR modulaatorite ja NMDA retseptori antagonistide samaaegne
manustamine tekitab samuti neuroprotektsiooni loommudelites (vaadake näiteks
Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska et al. 20
Neurochemistry International, 2003, 43, 481-492; Zieminska et al. Neurochemistry
International, 2006, 48, 491-497).
EE - EP2054416 B1 53
Arvestades siin kirjeldatud spetsiifilisi ühendeid, avaldab kombineeritud teraapia
suuremat neuroprotektiivset toimet kui monoteraapia ainult mGluR modulaatori või
NMDA retseptori antagonistiga. Eriti aktiivse NMDA retseptori antagonistina võib
mainida ühendit memantiini, mis on samuti teada kui 1-amino-3,5-
dimetüüladamantiin (vaadake USA patente US 4 122 193; US 4 273 774; ja US 5
5 061 703).
Täiendavaks aktiivseks NMDA retseptori antagonistiks on ühend nerameksaan,
mis on samuti tuntud kui 1-amino-1,3,3,5,5-pentametüültsükloheksaan ja mida on
kirjeldatud detailsemalt patentides US 6 034 134 ja US 6 071 966. Memantiin ja
nerameksaan on süstemaatilise aktiivsusega mittekonkureerivad NMDA retseptori 10
antagonistid, millel on retseptori suhtes nõrk afiinsus.
Need ühendid omavad tugevaid pingest sõltuvaid omadusi ja kiiret
blokeerimise/blokeeringu eemaldamise kineetikat (vaadake näiteks Gortelmeyer et
al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat.
Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz 15
et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med. Chem.,
2000, 35: 555-565).
NMDA antagonistide kombinatsiooni mGluR5 modulaatoritega saab kasutada ühe
ravimkoostisena (nagu üldiselt varasemas praktikas kirjeldatud on), mis koosneb
ühes ravimkoostises olevast käesoleva leiutise mGluR5 modulaatorist ja NMDA 20
retseptori antagonistist, või kahe eraldi ravimkoostisena, millest üheks on
käesoleva leiutise mGluR5 modulaator ja teiseks on ravimkoostises olev NMDA
retseptori antagonist, mis manustatakse liidetult (samaaegselt või üksteisele
järgnevalt). Et üksteisele järgnev manustamine oleks „liidetud“, tuleb käesoleva
leiutise mGluR5 modulaator ja NMDA retseptori antagonist manustada 25
ajaintervalliga, mis võimaldab kasuliku toime tekitamist imetajal. Näiteks tuleb
käesoleva leiutise mGluR5 modulaator ja NMDA retseptori antagonist manustada
samal päeval (näiteks mõlemad korra või kaks päevas) ja eelistatult ühe tunni
jooksul ja kõige eelistatumalt samaaegselt.
Käesolev leiutis seondub samuti ravimkoostisega, mis sisaldab eelnevalt 30
kirjeldatud valemi (I) ühendi ja NMDA retseptori antagonisti kombinatsiooni. Eriti
EE - EP2054416 B1 54
huvipakkuv on koostis, kus NMDA retseptori antagonist on valitud memantiini ja
nerameksaani (või nende kombinatsiooni) ja nende farmatseutiliselt
aktsepteeritavate soolade, polümorfide, hüdraatide ja solvaatide hulgast.
Leiutis seondub samuti ravimkoostisega, mis sisaldab vähemalt kahte erinevat
aktiivainet, sisaldades vähemalt ühte eelnevalt defineeritud valemi (I) ühendit ja 5
lisaks vähemalt ühte L-DOPA või muud dopaminomimeetikumi (ja eriti Parkinsoni
tõve vastast dopaminomeetikumi nagu bromokriptiini, kabergoliini, ropinirooli,
pramiperooli, pergoliidi, rotigotiini) või neuroleptikumi (ja eriti klassikalist
neuroleptikumi nagu haloperidooli, perfenasiini, kloorpromasiini, metoklopramiidi).
Neid liitsaadusi saab kasutada näiteks KNS-seonduvate häirete ja haiguste 10
ravimiseks. Valemi (I) ühendite antidüskineetiliste toimete tõttu saab lisaks
seisunditele, mida tavaliselt L-Dopa, dopaminomimeetikumide või
neuroleptikumidega ravitakse, ravida ka ravimite poolt indutseeritud düskineesiaid,
neuroleptikumide poolt indutseeritud düskineesiaid, haloperidooli poolt
indutseeritud düskineesiaid ja dopaminomimeetikumide poolt indutseeritud 15
düskineesiaid.
Leiutis seondub samuti meetodiga neuroprotektsiooni tekitamiseks elusloomal, k.a
inimesel, mis hõlmab elusloomale, k.a inimesele terapeutiliselt efektiivse koguse
kirjeldatud koostise manustamist.
Leiutis puudutab samuti valemi (I) ühendite kasutamist ravimitena. Lisaks seondub 20
käesolev leiutis valemi (I) ühendi kasutamisega ravimi valmistamiseks, millega
ravitakse eelpool mainitud haiguseid ja seisundeid.
Leiutis seondub samuti valemi (I) ühendi ja (6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanooni ning nende kõikide optiliselt
aktiivsete isomeeride, farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade, hüdraatide, 25
solvaatide või polümorfide kasutamisega ravimina.
Lisaks seondub leiutis eelpool kirjeldatud koostise kasutamisega ravimi
valmistamiseks, millega tekitatakse elusloomal, k.a inimesel, neuroprotektsioon.
EE - EP2054416 B1 55
Samuti seondub leiutis valemi (I) ühendi kasutamisega ravimi valmistamiseks
seisundi ravimiseks, mis seondub ebanormaalse glutamaadi
neurotransmissiooniga või kus mGluR5 retseptorite modulatsioon põhjustab
terapeutiliselt positiivse toime. Võimalikke ravitavaid häireid on juba eelnevalt
kirjeldatud. Eelistatud seisunditeks ja näidustusteks on: 5
a) mGluR5 modulaatorid: krooniline valu, neuropaatiline valu, diabeediga kaasnev
neuropaatiline valu (DNP), kasvaja valu, reumatoidartriidiga seonduv valu,
põletikuline valu, L-dopa indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumi
indutseeritud düskineesiad, L-dopa indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve
teraapias, dopaminomimeetikumide indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve 10
teraapias, tardiivsed düskineesiad, Parkinsoni tõbi, ängistushäired, paanikahäired,
ängistus- ja paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), üldistatud
ängistushäire, mõne aine poolt indutseeritud ängistushäire, toitumishäired,
ülekaalulisus, alkoholi tarbimisega kaasnevad toitumishäired, Huntingtoni korea,
epilepsia, Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed ja negatiivsed sümptomid, 15
kognitiivsushäired, funktsionaalsed seedetrakti häired, gastroösefageaalne refluks
(GERD), migreen, soole ärritussündroom (IBS) või manustamine kognitiivsuse
parandamiseks ja/või neuroprotektsiooniks.
b) mGluR5 negatiivne modulatsioon: krooniline valu, neuropaatiline valu,
diabeediga kaasnev neuropaatiline valu (DNP), kasvajast tingitud valu, 20
reumatoidartriidiga seonduv valu, põletikuline valu, L-dopa indutseeritud
düskineesiad, dopaminomimeetikumi indutseeritud düskineesiad, L-dopa
indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve teraapias, dopaminomimeetikumide
indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve teraapias, tardiivsed düskineesiad,
Parkinsoni tõbi, ängistushäired, paanikahäired, ängistus- ja paanikahäired, 25
sotsiaalne ängistushäire (SAD), üldistatud ängistushäire, mõne aine poolt
indutseeritud ängistushäire, toitumishäired, ülekaalulisus, alkoholi tarbimisega
kaasnevad toitumishäired, migreen, soole ärritussündroom (IBS), funktsionaalsed
seedetrakti häired, gastroösefageaalne refluks (GERD), Huntingtoni korea ja/või
epilepsia. 30
EE - EP2054416 B1 56
c) mGluR5 positiivne modulatsioon: Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed
ja/negatiivsed sümptomid, kognitiivsushäired või manustamine kognitiivsuse
parandamiseks ja/või neuroprotektsiooniks.
Üldisi mGluR5 negatiivseid modulaatoreid ja eriti käesoleva leiutise valemi (I)
ühendeid saab kasutada alkoholi tarbimisega kaasnevate toitumishäirete 5
ravimiseks.
Käesolevas leiutises tähistatakse valemi (I) ühendites erinevate süsivesikuid
sisaldavate fragmentide süsiniku aatom järelliitega, mis tähistab fragmendis
olevate süsiniku aatomite miinimum- ja maksimumarvu; järelliide Ci-j näitab, et
süsinike arv jääb vahemikku täisarv "i" kuni täisarv "j". Seega (C1-3)alküül viitab 10
ühe kuni kolme (s.t 1, 2 või 3) süsiniku aatomiga alküülile nagu metüülile, etüülile,
propüülile ja isopropüülile, k.a nende hargnemata või hargnenud vormidele; (C1-6)
viitab näiteks ühe kuni kuue süsiniku aatomiga (s.t 1, 2, 3, 4, 5 või 6 süsiniku
aatomiga) radikaalile.
Siin kasutatuna tähistavad allpool toodud definitsioonid juhul, kui ei ole teisiti 15
kirjeldatud, järgnevat: mõiste "C1-6alküül" tähistab hargnemata või hargnenud
ahelaga alküülrühmasid, mis võivad olla asendatud valikuliselt ühe või rohkema
halogeeni, trifluorometüüli, C1-6alkoksü, amino, hüdroksü, C1-6alküülamino ja di-
(C1-6alküül)amino hulgast valitud asendajaga. Selliste alküülrühmade näideteks on
metüül, etüül, n-propüül, 2-propüül, n-butüül, tert-butüül, -CF3, -C2F5, -CBr3 ja -20
CCl3.
Mõiste „C2-6alkenüül“ tähistab hargnemata või hargnenud ahelaga
alkenüülrühmasid. Mõiste "C1-6alkoksü" tähistab hargnemata või hargnenud
ahelaga -O-C1-6alküülrühmasid, mis võivad olla asendatud valikuliselt ühe või
rohkema halogeeni, trifluorometüüli, amino, hüdroksü, C1-6alküülamino ja di-(C1-25
6alküül)amino hulgast valitud asendajaga. Selliste alkoksürühmade näideteks on
metoksü, etoksü, n-propoksü, i-propoksü-OCF3 ja -OC2F5.
Mõiste „tsükloC3-12alküül“ tähistab mono-, bi- või tritsüklilisi alküülrühmasid, k.a
tsüklopropüüli, tsüklobutüüli, tsüklopentüüli, tsükloheksüüli, bitsüklo[2.2.1]heptüüli
ja adamantanüüli, mis võivad olla asendatud valikuliselt ühe või rohkema sama või 30
EE - EP2054416 B1 57
erineva asendajaga, mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,
trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, tsüanometüül, C1-6alkoksükarbonüül, C1-6alküülamino ja
di-(C1-6alküül)amino, C1-6alküülkarbonüülamino ja C1-6alküleendioksü.
Mõiste „arüül“ tähistab täpsemalt fenüüli või naftüüli, kus fenüül- või naftüülrühm 5
on asendatud valikuliselt ühe või mitme asendajaga, mis võivad olla samad või
erinevad ja on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen,
trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, hüdroksü-C1-6alküül, C2-6alkenüül, C1-
6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, tsüanometüül, C1-6alkoksükarbonüül, C1-
6alküülkarbonüüloksü, C1-6alküülamino, di-(C1-6alküül)amino, C1-10
6alküülkarbonüülamino, aminokarbonüül, N-C1-6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-
6alküülaminokarbonüül, pürrolidinüül, piperidinüül, morfolinüül ja piperasinüül,
tsükloC3-12alküül või valikuliselt C1-6alküleendioksü. Arüülide tüüpilisteks näideteks
on fenüül ja ühe või kahe eelnevalt mainitud asendajaga asendatud fenüül.
Mõiste „atsüül“ eelistatud näideteks on -(C=O)-alküül; -(C=O)-arüül; -(C=O)-15
aralküül, -(C=O)-heterotsüklüül, C1-6-alküülkarbonüül, C3-7tsükloalküülkarbonüül,
C2-6alkenüülkarbonüül, C2-6alkünüülkarbonüül, arüülkarbonüül,
heteroarüülkarbonüül või heterotsüklüülkarbonüül, kus mõisted alküül, arüül ja
heterotsüklüül on defineeritud eelnevalt. Näideteks on atsetüül, propionüül,
bensoüül või pivaloüül. 20
Mõiste „heteroarüül“ tähistab aromaatset 5-6 liikmelist tuuma, mis sisaldab ühte
kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast valitud heteroaatomit, või
bitsüklilist rühma, mis sisaldab 5-6 liikmelist tuuma, mis omakorda sisaldab ühte
kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast valitud heteroaatomit, mis on
benseentuuma või 5-6 liikmelise ühte kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku 25
hulgast valitud heteroaatomit sisaldava tuuma külge sulatatud ja heteroarüülrühm
võib olla asendatud valikuliselt ühe või rohkema (täpsemalt ühe või kahe)
asendajaga, mis võivad olla samad ja erinevad ning on valitud iseseisvalt rühmast,
kuhu kuuluvad halogeen, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-6alküül, hüdroksüC1-
6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-30
6alkoksükarbonüül, C1-6alkoksükarbonüüloksü, C1-6alküülamino ja di-(C1-
6alküül)amino, C1-6alküülkarbonüülamino, aminokarbonüül, N-C1-
EE - EP2054416 B1 58
6alküülaminokarbonüül, di-N,N-C1-6alküülaminokarbonüül, pürrolidinüül,
piperidinüül, morfolinüül, tsükloC3-12alküül, C1-6alküleendioksü ja arüül.
Heteroarüülrühmade näideteks on furanüül, tienüül, pürrolüül, oksasolüül,
isoksasolüül, isotiasolüül, oksadiasolüül, triasolüül, tiadiasolüül, tiasolüül,
imidasolüül, oksadiasolüül, tetrasolüül, püridinüül, pürimidinüül, püridasinüül, 5
pürasinüül, triasinüül, pürasolüül, bensofurüül, bensotienüül, indolüül, indolisinüül,
isoindolüül, indolinüül, indasolüül, bensimidasolüül, bensoksasolüül,
bensotiasolüül, kvinolinüül, kvinasolinüül, kvinoksalinüül, kinolinüül, naftüridinüül ja
isokvinolinüül. Näideteks on püridüül, pürimidüül, tienüül, furüül ja muud.
Mõiste "heterotsüklüül" kujutab küllastunud või küllastumata mittearomaatset 3 10
kuni 12 liikmelist tuuma, mis sisaldab ühte kuni nelja hapniku, väävli ja lämmastiku
hulgast valitud heteroaatomit, ja küllastunud või küllastumata mittearomaatset
bitsüklilist tuumasüsteemi, millel on 3 kuni 12 liiget, millest üks kuni kuus on
hapniku, väävli ja lämmastiku hulgast valitud heteroaatomid ja heterotsükliline
tuum või tuumasüsteem on asendatud valikuliselt ühe või rohkema asendajaga, 15
mis on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad halogeen, trifluorometüül, C1-
6alküül, C2-6alkenüül, C1-6alkoksü, amino, hüdroksü, nitro, tsüano, C1-
6alkoksükarbonüül, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, pürrolidinüül, piperidinüül,
morfolinüül, püridinüül ja arüül; selliste heterotsüklüülrühmade näideteks on
piperidinüül, morfolinüül, tiomorfolinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, 20
pürrolidinüül või piperasinüül, kus heterotsükliline tuum või tuumasüsteem on
aheldatud rühmaga, mille külge see kinnitatud on, valikuliselt lämmastiku või
süsiniku aatomi kaudu.
Mõiste “halogeen” näideteks on fluor, kloor, broom ja jood.
Käesoleva leiutise ühendite nimed pannakse tavaliselt vastavalt IUPAC või CAS 25
nomenklatuurisüsteemile. Kasutada võib valdkonnas kogenud isikutele
teadaolevaid ja arusaadavaid lühendeid (näiteks „Ph“ on fenüül, „Me“ on metüül,
„Et“ on etüül, „h“ on tund või tunnid ja „tt“ on toatemperatuur).
Mõiste "analoog" või derivaat" omab siin kasutatuna tavapärast farmatseutilist
tähendust, viidates molekulile, mis sarnaneb struktuurilt lähtemolekuliga, kuid mida 30
on modifitseeritud sihipäraselt ja juhitult ühe või rohkema lähtemolekuli spetsiifilise
EE - EP2054416 B1 59
asendaja asendamiseks alternatiivse asendajaga, luues seeläbi lähtemolekulile
struktuurselt sarnase molekuli. Nii analoogide süntees ja analüüsimine (kasutades
näiteks struktuurset ja/või biokeemilist analüüsi) teadaoleva ühendi vähesel
määral modifitseeritud versioonide tuvastamiseks, millel võivad olla paranenud või
erinevad omadused (näiteks suurem potentsiaal ja/või selektiivsus spetsiifilise 5
märklauaks oleva retseptoritüübi suhtes, parem võime veresoonte seinu läbistada,
vähem kõrvaltoimeid jne), on farmatseutikas laialdaselt kasutatav ravimite
väljatöötamismeetod.
Lisaks teadaolevate meetodite kasutamisele võib valmistada leiutise ühendite
analooge ja derivaate, millel on paranenud terapeutiline efektiivsus, näiteks 10
suurem potentsiaal ja/või selektiivsus spetsiifilise märklauaks oleva retseptoritüübi
suhtes, suurem või väiksem võime imetaja veresoonte seinu läbistada (näiteks
suurem või väiksem aju veresoonkonna läbistamiskiirus), väiksem kõrvaltoimete
hulk jne.
Fraas „farmatseutiliselt aktsepteeritav“ viitab koos leiutise koostisega kasutatuna 15
molekulaarsetele ühenditele ja selliste koostiste muudele koostisainetele, mis on
füsioloogiliselt talutavad ja ei tekita tavaliselt imetajale (näiteks inimesele)
manustatuna soovimatuid reaktsioone. Eelistatult tähistab mõiste „farmatseutiliselt
aktsepteeritav“ siin kasutatuna, et ühend on kiidetud heaks USA föderaal- või
osariigivalitsuse vastavat valdkonda reguleeriva asutuse poolt või loetletud USA 20
farmatseutiliste ainete loetelus või muus üldiselt tunnustatud imetajatel ja
täpsemalt inimestel kasutatavate farmatseutiliste ainete loetelus.
Käesoleva leiutise ühendid võivad olla farmatseutiliselt aktsepteeritavate soolade
vormis. „Farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad“ viitavad sooladele, mis omavad
lähteühendi bioloogilist efektiivsust ja omadusi ning ei ole bioloogiliselt või muul 25
alusel soovimatud. Soola olemus ei ole kriitilise tähtsusega seni, kuni see ei ole
toksiline ja ei häiri oluliselt soovitud farmakoloogilist aktiivsust.
Valdkonnas kogenud isikud mõistavad, et leiutise ühenditel on kiraalne kese, mis
võib eksisteerida optiliselt aktiivsete ja ratseemiliste vormidena ja mille võib selliste
vormidena eraldada. Mõned ühendid võivad olla polümorfsed. Tuleb mõista, et 30
käesolev leiutis hõlmab käesoleva leiutise ühendi kõiki võimalikke ratseemilisi,
EE - EP2054416 B1 60
optiliselt aktiivseid, polümorfseid, tautomeerseid või stereoisomeerseid vorme, mis
siin kirjeldatud kasulikke omadusi omavad.
Kõik käesolevas patenditaotluses loetletud patendid, patenditaotlused,
publikatsioonid, katsemeetodid, kirjandusallikad ja muud materjalid on siia viitena
lisatud. 5
Järgnevatel skeemidel 1-3 kirjeldatakse käesoleva leiutise valemi (I) ühendite
valmistamist. Kõik toorained võib valmistada nendel skeemidel kirjeldatud
protseduuridega, orgaanilises keemias tavapäraseid teadmisi omavale isikule
teadaolevate protseduuridega või hankida kaubanduslikult. Kõik need käesoleva
leiutise lõppühendid võib valmistada järgnevatel joonistel näidatud protseduuride 10
või analoogsete protseduuridega, mis on tavapäraseid orgaanilise keemia
teadmisi omavale isikule hästi teada. Kõik skeemidel kasutatud muutujad on
defineeritud allpool või patendinõudluses. Ühte või rohkemat kiraalset keset
sisaldavad ühendid võib valmistada ratsemaatide või erinevate stereoisomeeride
segudena ja seejärel eraldada. Kuid need võib samuti valmistada spetsiaalse 15
enantioselektiivse sünteesiga. Mitmete kiraalsete ühendite korral erinevad
enantiomeerid farmakoloogilise aktiivsuse alusel.
Käesoleva leiutise ühendid võib sünteesida vastavalt skeemil 1 kujutatule.
5-nitro-1H-pürasool-3-karboksüülhape 1 taandatakse standardtingimustel, näiteks
läbi töötlemise vesinikuga süsinikul oleva pallaadium(0) juuresolekul lahustis nagu 20
metanoolis, saades saagiseks 5-amino-1H-pürasool-3-karboksüülhappe 2. Ühend
2 reageeritakse happelistel tingimustel nagu äädikhappe juuresolekul kõrgendatud
temperatuuridel dialdehüüdiga 3, mis kannab R1 positsioonil bromo- või
kloroasendajat, saades seeläbi 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
karboksüülhappe (4). Valemi I ühend valmistatakse ühendist 4 läbi reaktsiooni 25
sobiva sekundaarse amiiniga 5 kondenseeriva aine (näiteks O-(bensotriasool-1-
üül)-N,N,N´,N´-tetrametüüluroonium tetrafluoroboraadi ("TBTU") või N-(3-
dimetüülaminopropüül)-N´-etüülkarbodiimiidi (EDC)) juuresolekul.
EE - EP2054416 B1 61
Skeem 1: üldine protseduur valemi I ühendite valmistamiseks
Amiinid (5) on kaubanduslikult saadaval või valmistatavad vastavalt kirjanduses
näidatud protseduuridele (vaadake näiteks Bull. Soc. Chim. Belg., v. 71, 1962; lk.
592; US 2002/049223 A1 (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, lk. 795-798; Bull. 5
Soc. Chim. Fr. 5, 4, 1937, lk. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, lk. 1999-
2004; Chem. Pharm. Bull., EN, 31, 8, 1983, lk. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972,
lk. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, lk. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.
Tran.); 5; 5; 1971, lk. 260; Khfzan; Khim. Farm. Zh., 5, 5, 1971, lk. 13).
Ühendi 4 võib samuti valmistada vastavalt skeemil 2 kujutatule. 10
Skeem 2: üldine protseduur ühendi 4 valmistamiseks
EE - EP2054416 B1 62
5-nitro-3-pürasool-karboksüülhape 1 lahustatakse alkoholis nagu metanoolis või
etanoolis ja reageeritakse tionüülkloriidiga, saades alküülestri rühma kandva
ühendi 1a. Mõiste „PG“ tähistab mistahes C1-6alküülahelat, k.a hargnenud
alküülahelaid nagu metüül- ja etüülrühmasid. 5-nitro-3-pürasool-karboksüülhappe
alküülester 1a taandatakse standardtingimustel nagu töötlemisega vesinikuga 5
süsinikul oleva pallaadium(0) juuresolekul lahustis nagu metanoolis, saades
saagiseks 5-amino-1H-pürasool-3-karboksüülhappe alküülestri 2a. Ühend 2a
reageeritakse R1 positsioonil happelistel tingimustel nagu äädikhappes
kõrgendatud temperatuuridel bromo- või kloroasendajat kandva di-aldehüüdiga 3,
saades 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe 10
alküülestri (4a). Ester 4a hüdrolüüsitakse happelistel tingimustel nagu
väävelhappes (30%), saades saagiseks 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-karboksüülhappe 4. Valemi I ühendi valmistatakse ühendist 4 läbi
reaktsiooni sobiva sekundaarse amiiniga 5 nii, nagu on näidatud skeemil 1.
Ühendi 4 võib samuti valmistada vastavalt skeemil 3 kujutatule. 15
Etüül 3-tsüano-2-oksopropionaadi naatriumsoola („NaCOPE“) 6 töödeldakse etüül
5-aminopürasool-3-karboksülaadi 7 saamiseks metüülhüdrasinoformiaadiga.
Ühend 7 reageeritakse happelistel tingimustel R1 positsioonil bromo- või
kloroasendajat kandva dialdehüüdiga 3, saades saagiseks etüül 6-bromo- või 6-
kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaadi 8. Ester 8 hüdrolüüsitakse 20
happelistel tingimustel 6-bromo- või 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
karboksüülhappe 4 saamiseks. Valemi I ühend valmistatakse ühendist 4 läbi
reaktsiooni sobiva sekundaarse amiiniga 5 nii, nagu on näidatud skeemil 1.
EE - EP2054416 B1 63
Skeem 3: üldine protseduur ühendi 4 valmistamiseks
On mõistetav, et eelpool toodud transformatsioonides võib osutuda vajalikuks või
soovitavaks kõnealuse ühendi molekuli mistahes tundliku rühma kaitsmine
soovimatute kõrvalreaktsioonide vältimiseks. 5
Järgnevates näidetes ja valmistamisviisides on "DMF" defineeritud kui N,N-
dimetüülformamiid, "HCl" kui vesinikkloriidhape, "DMSO" kui dimetüülsulfoksiid ja
"TBTU" kui O-(bensotriasool-1-üül)-N,N,N´,N´-tetrametüüluroonium tetrafluoro-
boraat.
Valmistamisviis 1 10
5-nitro-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester
5-nitro-3-pürasool-karboksüülhape (21,44 g, 136,5 mmol) lahustatakse kuivas
metanoolis (200 ml). Seejärel lisatakse toatemperatuuril aeglaselt tilkhaaval
tionüülkloriid (9,9 ml, 136,5 mmol). Reaktsioonisegu keedetakse öö läbi
püstjahutiga argooni atmosfääris. Pärast jahutamist aurustatakse lahusti vaakumis 15
ja toorainelist materjali kuumutatakse keeva heksaaniga (200 ml). Pärast
jahutamist ja heksaani eemaldamist pestakse materjali kaks korda 200 ml
pentaaniga. Seejärel lahusti eemaldatakse ja materjal kuivatatakse 5-nitro-3-
pürasool-karboksüülhappe metüülestri (22,35 g, 95,7%) saamiseks vaakumis.
EE - EP2054416 B1 64
Valmistamisviis 2
5-amino-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester
5-nitro-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester (22,35 g, 130,61 mmol)
lahustatakse 160 ml THF ja 160 ml jää-äädikhappes. Seejärel lisatakse Pd-C
(10%, 4,36 g) ja reaktsiooni segatakse 6 päeva toatemperatuuril vesiniku 5
atmosfääris. Järgnevalt filtreeritakse segu tseliidi kohal ja lahusti eemaldatakse
vaakumis. Tooraineline materjal lahustatakse metüleenkloriidis (800 ml), seejärel
lisatakse naatriumvesinikkarbonaat (200 g), segu filtreeritakse ja lahusti
eemaldatakse uuesti vaakumis. Seda protseduuri korratakse, kuni äädikhappe
lõhn kaob. 5-amino-3-pürasool-karboksüülhappe metüülester eraldatakse suure 10
saagisena (16,91 g, 91,7%).
Valmistamisviis 3
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe metüülester
5-amino-3-pürasoolkarboksüülhappe metüülester (16,91 g, 119,8 mmol)
lahustatakse etanoolis (2,4 l) ja seejärel lisatakse vesinikkloriidhape (37%, 12,5 15
ml, 150 mmol). Järgnevalt lahustatakse 2-bromo-maloonaldehüüd (18,9 g, 125,2
mmol) etanoolis (1,4 l) ja tekkinud lahus lisatakse kiiresti tilkhaaval
toatemperatuuril. 30 minuti pärast täheldatakse sademe moodustumist; 6 tunni
pärast sade eemaldatakse ja pestakse esmalt 50 ml etanooli ja seejärel 50 ml
dietüüleetriga. Seejärel eraldatakse 4,19 g puhast materjali. Pärast filtraadi 20
aurustamist ja kristallisatsiooni saadakse täiendavad 1,43 g 6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-karboksüülhappe metüülestrit (5,62 g, 18,3% d.Th.). Väiksema
mahuga reaktsiooni korral, kasutades alguses ainult 1 g amiini 5-amino-3-
pürasoolkarboksüülhappe metüülestrit, oli saagis palju parem, näiteks 68%.
Valmistamisviis 4 25
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe metüülestrit (3,76 g, 14,68
mmol) kuumutatakse 600 ml vees, 190 ml väävelhappes (30%) ja 50 ml
metanooli/vee segus ning lahusti eemaldatakse seejärel reaktsioonisegust
EE - EP2054416 B1 65
destilleerimisega. Pärast jahutamist lisatakse 50 ml vett, segu kuumutatakse
uuesti ja 50 ml alkoholi-vee segu eemaldatakse. Seda tsüklit korratakse 6 korda,
seejärel jahutatakse reaktsioonisegu toatemperatuurini ja filtreeritakse klaasfiltri
kohal. Toorainelist materjali pestakse vee (100 ml), atsetooni (20 ml) ja eetriga (20
ml) ning kuivatatakse 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhappe (2,61 5
g, 10,78 mmol, 73,5%) saamiseks vaakumis.
Füüsikalised omadused on järgnevad: 1H NMR (DMSO): δ (ppm) 13,4, 9,7, 8,7,
7,2.
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape
Metüül 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaadi hüdrolüüs sooritatakse 10
analoogselt eelnevalt kirjeldatud metüül 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
karboksülaadi valmistamisega.
Valmistamisviis 5
Etüül 5-aminopürasool-3-karboksülaat
10 l kolme kaelaga kolb varustatakse mehhaanilise segaja, püstjahuti ja 15
lämmastiku sissevooluga. Etüül 3-tsüano-2-oksopropionaadi naatriumsoolale
(„NaCOPE“) (653,18 g, 4,0 mol) lisatakse 585 ml vett, 3,6 l etanooli ja 350 ml
vesinikkloriidhapet (12N; 4,2 mol). Saadud suspensiooni segatakse 15 minutit
toatemperatuuril. Seejärel lisatakse tahke materjalina metüülhüdrasinoformiaat
(356,0 g, 3,95 mol). Esineb kergelt eksotermiline reaktsioon. Pärast segu segamist 20
6 tunni jooksul toatemperatuuril lisatakse täiendav kogus metüülhüdrasinoformiaati
(12,0 g, 133,7 mmol) ja oranži suspensiooni segatakse öö läbi toatemperatuuril.
Seejärel lisatakse esmalt kaaliumkarbonaat (K2CO3, 300,0 g; 2,17 mol) ja seejärel
250 ml vett. Reaktsiooni sisetemperatuur tõuseb 60 oC juurde ja algab kiire gaasi
eraldumine. Segu keedetakse seejärel 4 tundi püstjahutiga. Pärast 25
toatemperatuurini jahutamist aurustatakse alkohol punase pasta saamiseks, mis
viiakse 1 l vee ja 3 l etüülatsetaadi segusse. Veeline faas ekstraheeritakse
täiendava 500 ml etüülatsetaadiga. Orgaanilised ekstraktid pestakse soolveega ja
kuivatatakse naatriumsulfaadi (Na2SO4) kohal. Pärast filtreerimist aurustatakse
lahusti 330 g pruuni pasta saamiseks. See tooraineline materjal segatakse 1 l 30
EE - EP2054416 B1 66
eetriga, saades seeläbi helepruuni tahkise, mis eraldatakse filtreerimisega oranžist
vedelast faasist. Tahkis kuivatatakse vaakumis 229,12 ühendi (7) saamiseks.
Vedel faas aurustatakse; jääk viiakse 250 ml eetrisse ja jahutatakse täiendava
15,09 g ühendi 7 saamiseks temperatuurini -30 oC. Ühendi 7 kogusaagiseks on
244,21 g (1,57 mol; 39,3%). Füüsikalised omadused on järgnevad: 1H-NMR 5
(DMSO): δ (ppm) 1,26, 4,21, 5,0, 5,76, 12,12.
Valmistamisviis 6
Etüül 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaat
Etüül 5-aminopürasool-3-karboksülaat (7) (44,92 g, 289,5 mmol), 1,2 l etanooli ja
27 ml vesinikkloriidhapet (12N, 324,0 mmol) viiakse 2 l ümara põhjaga kolbi. 10
Moodustunud kollasele lahusele lisatakse tahkisena 2-bromomaloonaldehüüd
(43,71 g, 289,54 mmol). Moodustub helepruun lahus, millest hakkab 15 minuti
pärast sadestuma punakaspruuni tahkist. Suspensiooni segatakse öö läbi
toatemperatuuril ja filtreeritakse seejärel imemisega. Tahkis pestakse 200 ml
eetriga, saades pärast temperatuuril 40 oC/1 Torr´i suuruse rõhu all kuivatamist 15
62,5 g ühendit (8a). Filtraadist eraldatakse kontsentreerimisega ja jahutamisega -
30 oC juurde täiendav kogus kristalle. Ühendi 8a kogusaagiseks on 74,12 g (274,4
mmol, 94,8%) - HPLC-puhtus > 97%.
Füüsikalisteks omadusteks on: 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,24, 8,74,
9,68. 20
Valmistamisviis 7
Kloromaloonaldehüüdi naatriumsool
400 ml etanoolis lahustatud mukokloorhape (100,0 g, 592,0 mmol) viiakse 500 ml
lisamislehtriga varustatud 2 l Schlenki kolbi. Seejärel lisatakse 5 minuti jooksul
lahus, mis koosneb 400 ml etanoolis olevast aniliinist (108 ml, 1,18 mmol). 25
Reaktsioon jätkub eksotermiliselt koos suurte süsinikdioksiidi koguste
moodustumisega. Seejärel keedetakse oranži lahust 5 minutit püstjahutiga ja
jahutatakse toatemperatuurini. Öö jooksul moodustub kollane sade. Lisatakse 500
ml HCl (1N) ja suspensioon filtreeritakse imemisega. Jääk pestakse 200 ml
EE - EP2054416 B1 67
etanooli ja 500 ml eetriga. Kuivatamine temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu
all annab saagiseks kollase tahkise vormis dianiliidi (A) vesinikkloriidi (107,8 g,
313,8 mmol, 53,7%), mida kasutatakse ilma täiendava puhastamiseta järgmisel
etapil. 5 l vett kuumutatakse 10 l kolme kaelaga kolbis tagasivooluni ja 15 minuti
jooksul lisatakse 6 osana tooraineline dianiliid (A) (81,2 g, 239,3 mmol). Vahutavat 5
suspensiooni kuumutatakse täiendavad 15 minutit. Seejärel jahutatakse segu öö
jooksul toatemperatuurini. Pärast imemisega filtreerimist suspendeeritakse jääk
150 ml etanoolis ja töödeldakse 2 minutit kõrgsagedusheliga. Segu filtreeritakse
uuesti imemisega ja pestakse 200 ml eetriga. Koorekarva jääk kuivatatakse
temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all, saades saagiseks 39,68 g 10
kloromaloonaldehüüdi (B) monoaniliidi (218,5 mmol, 91,2%); HPLC-puhtus > 97%.
39,68 g ühendit (B) (218,5 mmol) ja 200 ml NaOH (2N lahus) viiakse 1 l ümara
põhjaga kolbi. Segu keedetakse umbes 5 minutit püstjahutiga, kuni tahkis on
lahustunud. 45 oC sisetemperatuuri juures lisatakse etüülatsetaat (40 ml). Aluselist
veelist kihti pestakse 40 ml etüülatsetaadiga ja jahutatakse temperatuurini 5 oC. 12 15
tunni pärast filtreeritakse värvitud nõelad välja ning pestakse 50 ml etanooli ja 200
ml eetriga. Emalahuse kontsentreerimine ja jahutamine annavad veel ühe saagise
kristalle. Kokku eraldatakse pärast temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all
kuivatamist 29,16 g (159,7 mmol, 73,1%) kloromaloonaldehüüdi (C) naatriumsoola
trihüdraati. 20
Valmistamisviis 8
Etüül 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaat
Etüül 5-aminopürasool-3-karboksülaat (7) (2,0 g, 12,89 mmol) ja 50 ml etanooli
viiakse 100 ml ümara põhjaga kolbi. Sellele lahusele lisatakse vesinikkloriid (12 N,
1,2 ml, 14,4 mmol). Seejärel lisatakse ühe osana tahkise vormis 25
kloromaloonaldehüüdi (C) naatriumsool (2,35 g, 12,89 mmol). Saadud
suspensiooni segatakse öö läbi toatemperatuuril. Seejärel filtreeritakse
suspensioon imemisega ja pestakse 50 ml eetriga. Jääk ekstraheeritakse 5 tunni
jooksul soxleth´i aparatuuris 120 ml kloroformiga. Seejärel aurustatakse lahusti
orgaanilisest ekstraktist, saades 2,44 g ühendit 8b (10,8 mmol, 83,9%), mille 30
HPLC puhtus on >97%.
EE - EP2054416 B1 68
Füüsikalisteks omadusteks on: 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,25, 8,72,
9,63.
Valmistamisviis 9
6-halogeno-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhapped
Etüül 6-halogeno-pürasolo[1,5a]pürimidiin-2-karboksülaatide (8) hüdrolüüs hapete 5
vesilahustega annab hea saagisega (>80%) karboksüülhapped (4). 6-kloro-estri
hüdrolüüsiks kasutatakse vesinikkloriidhapet. 6-bromo-derivaat hüdrolüüsitakse
väävelhapet kasutades. Tüüpilise hüdrolüüsi käigus suspendeeritakse ühendid (8)
vees ja seejärel lisatakse hape. Järgnevalt destilleeritakse väikesed kogused
alkohol-vee-aseotroopi välja, kuni TLC estrit ei tuvasta (MeCN + H2O = 10 + 2, 10
plaadi tüüp: Alugram SIL G/UV254). Suspensioonid jahutatakse jäävee vanni abil
ja filtreeritakse imemisega. Jäägid pestakse vee, atsetooni ja eetriga. Pärast
temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all kuivatamist uuritakse 6-
halogenopürasolo[1,5a]pürimidiin-2-karboksüülhappeid (6) HPLC abil.
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape 15
Etüül 6-bromopürasolo[1,5a]pürimidiin-2-karboksülaat (2,0 g, 7,41 mmol) ja 240 ml
vett viiakse 500 ml ümara põhjaga kolbi. Pärast lahjendatud väävelhappe (30%
mahust, 62 ml) lisamist keedetakse suspensiooni püstjahutiga ja 20 ml etanool-
vee-aseotroopi destilleeritakse välja. Suspensioonile lisatakse 20 ml vett ja
täiendav 20 ml osa destilleeritakse välja. Pärast 8 sellist tsüklit TLC enam estrit ei 20
tuvasta. Segu jahutatakse jäävannis temperatuurini 10 oC. Materjal filtreeritakse
imemisega ja pestakse esmalt 100 ml vee ja seejärel 20 ml atsetooni ja 100 ml
eetriga. Jääki kuivatatakse temperatuuril 40 oC/1 Torri suuruse rõhu all, saades
1,54 g ühendit (6a) (6,36 mmol, 83,5%) beeži pulbrina.
Füüsikalised omadused on järgnevad: 1H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7,21, 8,75, 9,70, 25
13,44.
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape
EE - EP2054416 B1 69
Etüül 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksülaadi hüdrolüüs sooritatakse
analoogselt eelnevalt kirjeldatud etüül 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
karboksülaadi valmistamisega.
Valemi (I) pürasolopürimidiinühendite amiinkomponendi valmistamiseks saab
kasutada järgnevaid üldskeeme: 5
Üldskeem 1
Üldskeem 2
Üldskeem 3 10
Üldskeem 4
Kiraalsete pürasolopürimidiinide sünteesimiseks on mitmeid võimalusi, mis on
toodud välja järgnevalt: 15
A) Enantiomeeri süntees läbi amiini ehitusbloki taandamise kiraalse taandava
ainega
EE - EP2054416 B1 70
Kiraalsed 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliinid valmistatakse läbi 1-metüül-3,4-
dihüdroisokinoliinide taandamise aminohappe-deriveeritud kiraalsete taandavate
ainetega (skeem X). Ühtedeks selliste taandavate ainete näideteks on
triatsüüloksü naatriumboorhüdriidid 2 ja 5, mis valmistatakse, segades kiraalse N-
isobutoksükarbonüülproliini naatriumboorhüdriidiga. 1-metüül-3,4-5
dihüdroisokinoliini 1 madalal temperatuuril taandamine selliste taandavate
ainetega annab saagiseks 74% enantiomeerse liigsusega 1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdroisokinoliinid. L-proliinist deriveeritud taandav aine 5 annab 1-metüül-
1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliini 6 S-isomeeri, samas kui D-proliinist 2 deriveeritud
aine annab saaduse 3 R-isomeeri. Enantiomeerset puhtust suurendatakse 10
täiendavalt läbi amiini etapis toimuva rekristallisatsiooni või pärast amiini liitmist
vastava happega.
Taandavate ainete 2 ja 5 valmistamine
Lahusele, mis koosneb vees (50 ml) olevast L- või D-proliinist (4,0 g, 34,74 mmol) 15
ja naatriumbikarbonaadist (10 g, 125 mmol), lisatakse lahus, mis koosneb
atsetoonis olevast isobutüülkloroformaadist (4,4 ml, 34,04 mmol). Segu segatakse
öö läbi. Pärast atsetooni eemaldamist hapustatakse vesilahus
vesinikkloriidhappega pH tasemele 2, hoides samal ajal temperatuuri allpool 20 oC, ja ekstraheeritakse seejärel etüülatsetaadiga (3 x 25 ml). Liidetud orgaanilised 20
faasid kuivatatakse veevaba magneesiumsulfaadi kohal ja aurustatakse vastavalt
(S)-N-isobutoksükarbonüülproliini (L-proliinist) või (R)-N-isobutoksükarbonüül-
proliini (D-proliinist) saamiseks värvitu õlina vaakumis.
Segatud lahusele, mis koosneb temperatuuril 0 oC THF (1,5 ml) olevast
naatriumboorhüdriidist (29 mg, 0,77 mmol), lisatakse tilkhaaval lahus, mis koosneb 25
THF (1,5 ml) olevast (R)-N-isobutoksükarbonüülproliinist (502 mg, 2,33 mmol).
Segu segatakse öö läbi ja kontsentreeritakse seejärel vaakumis, saades taandava
EE - EP2054416 B1 71
aine 1. Taandav aine 2 valmistatakse analoogselt (S)-N-isobutoksükarbonüül-
proliinist.
1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliini taandamine taandavate ainetega 2 ja 5
Jahutatud (-35 oC) lahusele, mis koosneb diklorometaanis (3 ml) olevast
taandavast ainest 1 (526 mg, 0,78 mmol), lisatakse tilkhaaval 15 minuti jooksul 5
lahus, mis koosneb diklorometaanis (3 ml) olevast 1-metüül-3,4-
dihüdroisokinoliinist (32 mg, 0,22 mmol). Segul lastakse 1 tunni jooksul
temperatuurini -10 oC soojeneda ja hoitakse seejärel 4 tundi temperatuuril 0 oC.
Lahusti eemaldatakse vaakumis ja jääk lahustatakse metanoolis (10 ml). Pärast
temperatuurini 0 oC jahutamist lisatakse Amberlyst™ 15 (1 g) ja segu segatakse 1 10
tunni jooksul toatemperatuuril. Seejärel filtreeritakse polümeer välja ja pestakse
diklorometaani ning metanooliga. Järgnevalt lisatakse metanoolis oleva
ammoniaagi lahus (2M, 3 ml), segu segatakse öö läbi ja filtreeritakse seejärel.
Filtraat aurustatakse (R)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliini (26 mg, 82%, e.e.
= 74%, määratud kiraalse HPLC) saamiseks vaakumis. 15
(S)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliin valmistatakse analoogselt L-proliinist
deriveeritud taandava ainega 5.
B) Enantiomeeri süntees läbi kiraalse sünteesi
Alternatiivina valmistatakse kiraalsed 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliinid 3 ja 20
6 6-etapilise sünteesiga, alustades kiraalsest α-fenetüülamiinist 7 (töötatud välja
Shinohara et al. poolt, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46 (3), 430-
433). Selles järjestuses kasutatakse võtmeetapina sulfoksiidi 8 Pummereri
järjestuse muutmist. Kogu järjestuse jooksul ei esine ratsemisatsiooni ja
kaubanduslikult saadaval olevad 99,5% enantiomeerse puhtusega R ja S α-25
fenetüülamiinid annavad saagiseks sama enantiomeerse puhtusega kiraalsed 1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliinid.
EE - EP2054416 B1 72
C) Eraldamine läbi kiraalse kolonnkromatograafia
Järgnevalt kirjeldatakse detailsemalt käesolevale leiutisele vastavaid konkreetseid
ühendeid:
Ehitusbloki süntees
5
1 mmol asendatud isokinoliini lahustatakse äädikhappes (5 ml) ja osade kaupa
lisatakse 3,5 ekv. NaBH4. Reaktsioonisegu segatakse 1 tunni jooksul, valatakse
seejärel jääle ja pH viimiseks 9 juurde lisatakse NH4OH. Segu ekstraheeritakse
CH2Cl2 ja orgaaniline kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja
aurustatakse. Pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks puhastage jääk 10
kiirkromatograafiaga.
5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
naatriumboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 212 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,73, 3,16, 3,98, 7,00, 7,37-7,42.
6-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
20
EE - EP2054416 B1 73
6-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
naatriumboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 212 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,76, 3,11, 3,94, 6,86, 7,22, 7,55-7,99. 5
5-nitro-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-nitro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
naatriumboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 178 (MH+).
2-kloro-N-metoksü-N-metüül-nikotiinamiid
2-kloro-nikotiinhape (10,0 g, 63,5 mmol, 1,0 ekv,) suspendeeritakse
diklorometaanis (400 ml) ja THF (100 ml). Seejärel lisatakse N,O-dimetüül-15
hüdroksüülamiini vesinikkloriid (6,81 g, 69,8 mmol, 1,1 ekv.) ja trietüülamiin (9,70
ml, 69,8 mmol, 1,1 ekv.), saades seeläbi läbipaistva lahuse. Segu jahutatakse
jäävannis ja seejärel lisatakse EDCl (13,4 g, 69,8 mmol, 1,1 ekv.) ja HOAt (0,86 g,
6,35 mmol, 0,1 ekv.). Saadud segu segatakse öö läbi toatemperatuuril ja
kontsentreeritakse vaakumis. Jääk lahustatakse uuesti etüülatsetaadis (200 ml) ja 20
pestakse 1N NaOH lahusega, kaks korda küllastunud NaCHO3 lahuse ning
soolveega. Orgaaniline faas kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja
kontsentreeriti vaakumis. Seeläbi saadakse 7,53 g pealkirjas nimetatud ühendit
valge tahkisena. Saagis: 59%
LC/MS: m/z = 142 (MH+). 25 1H NMR (CDCl3) δ: 3,08, 3,31, 3,46, 3,78, 7,53, 8,01, 8,49.
EE - EP2054416 B1 74
1-(2-kloro-püridiin-3-üül)-etanoon
2-kloro-N-metoksü-N-metüül-nikotiinamiid (3,90 g, 19,4 mmol, 1,0 ekv.)
lahustatakse lämmastiku all tetrahüdrofuraanis (200 ml) ja segu jahutatakse
jäävannis. 2 minuti jooksul lisatakse metüülmagneesiumkloriid (17,0 ml, 48,6 5
mmol, 2,5 ekv.). 15 minuti pärast moodustub hall sade. Segamist jätkatakse 2
tundi, segu jahutatakse jäävannis ja seejärel lisatakse küllastunud NH4Cl (150 ml).
Lahus hapustatakse esmalt 1N HCl lahuse (60 ml) ja seejärel küllastunud NaHCO3
lahusega (30 ml). Orgaaniline kiht eraldatakse ja kontsentreeritakse vaakumis.
Jääk liidetakse ülejäänud veekihiga ja ekstraheeritakse dietüüleetriga (200 ml). 10
Liidetud kerged kihid pestakse kaks korda soolveega (50 ml), kuivatatakse
Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Seeläbi saadakse
2,57 g kollase õli vormis pealkirjas nimetatud ühendit.
Saagis: 85% 1H NMR (CDCl3) δ: 2,71, 7,35, 7,92, 8,50. 15
2-kloro-3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-üül)-püridiin
1-(2-kloro-püridiin-3-üül)-etanoon (2,21 g, 14,2 mmol, 1,0 ekv.), etüleenglükool
(4,41 g, 71,0 mmol, 5,0 ekv.) ja p-tolueensulfoonhappe monohüdraat (1,35 g, 7,1
mmol, 0,5 ekv.) lahustatakse tolueenis (100 ml). Saadud segu kuumutatakse öö 20
läbi Dean Starki tingimustel. Pärast toatemperatuurini jahutamist pestakse segu
kaks korda küllastunud NaHCO3 lahusega, soolveega, kuivatatakse Na2SO4 kohal
ja aurustatakse vaakumis. Jääk puhastatakse 2,19 g pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks kiirkolonnkromatograafiaga (10% kuni 50% etüülatsetaati heptaanis).
Saagis: 77% 25 1H NMR (CDCl3) δ: 1,82, 3,79, 4,09, 7,24, 7,98, 8,35.
[3-(2-metüül-1,3-dioksolaan-2-üül)-2-püridüül]metüültsüaniid
EE - EP2054416 B1 75
Lahus, mis koosneb THF (75 ml) olevast 2-kloro-3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-
üül)-püridiinist (2,19 g, 11,0 mmol, 1,0 ekv.) ja atsetonitriilist (577 ml, 11,0 mmol,
1,0 ekv.), jahutatakse lämmastiku atmosfääris temperatuurini 5 oC. 1 minuti jooksul
lisatakse lahus, mis koosneb THF olevast 2M naatrium bis(triemtüülsilüül)amiidist 5
(11,0 ml, 21,9 mmol, 2,0 ekv.). Seeläbi saadakse erekollane lahus, mis muutub aja
jooksul oranžiks. Temperatuuril 0 oC segamist jätkatakse täpselt 1 tunni jooksul.
TLC alusel toimub täielik konversioon. Seejärel lisatakse küllastunud NH4Cl lahus
(50 ml). Orgaaniline kiht eraldatakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Jääk
liidetakse veekihiga ja ekstraheeritakse etüülatsetaadiga (75 ml). Orgaaniline kiht 10
pestakse kolm korda küllastunud NH4Cl lahusega, kuivatatakse Na2SO4 kohal ja
aurustatakse vaakumis. Jääk puhastatakse 540 mg õli vormis pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks kiirkolonnkromatograafiaga (10% kuni 50% etüülatsetaati
heptaanis).
Saagis: 24% 15 1H NMR (CDCl3) δ: 1,82, 3,79, 4,10, 7,24, 7,98, 8,35.
2-[3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-üül)-püridiin-2-üül]-etüülamiin
[3-(2-metüül-1,3-dioksolaan-2-üül)-2-püridüül]metüültsüaniid (540 mg, 2,64 mmol,
1,0 ekv.) lahustatakse etanoolis. Lisatakse katalüütiline kogus Raney niklit ja 20
moodustunud segu viiakse vesiniku atmosfääri. Segu segatakse 7 tundi,
kasutades reaktsioonisegu soojendamiseks kuuma vee vanni. Pärast
lämmastikuga uhtumist filtreeritakse segu diatomiidi kohal ja loputatakse
etüülatsetaadiga. Filtraat kontsentreeriti vaakumis koos diklorometaani lisamisega.
Seeläbi saadakse 490 mg kollase õli vormis pealkirjas nimetatud ühendit. 25
Saagis: 99% 1H NMR (CDCl3) δ: 1,71, 3,16, 3,75, 4,06, 7,11, 7,86, 8,48.
EE - EP2054416 B1 76
5-metüül-7,8-dihüdro-[1,6]naftüridiin
2-[3-(2-metüül-[1,3]dioksolaan-2-üül)-püridiin-2-üül]-etüülamiin (490 mg, 2,35
mmol, 1,0 ekv.) lahustatakse 1N HCl lahuses (47 ml, 47,0 mmol, 20,0 ekv.) ja
kuumutatakse 2 tundi temperatuuril 100 oC. TLC analüüs näitab reaktsiooni lõppu. 5
Segu jahutatakse ja seejärel lisatakse 1N NaOH lahus. Segu ekstraheeritakse
kaks korda diklorometaaniga, pestakse soolveega, kuivatatakse Na2SO4 kohal,
filtreeritakse ja kontsentreeritakse vaakumis. Seeläbi saadakse pealkirjas
nimetatud ühend. 1H NMR (CDCl3) δ: 2,39, 2,93, 3,84, 7,26, 7,73, 8,53. 10
5-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-[1,6]naftüridiin
5-metüül-7,8-dihüdro-[1,6]naftüridiin (1,0 ekv.) lahustatakse etanoolis (50 ml) ja
seejärel lisatakse PtO2 (100 mg). Segu viiakse vesiniku atmosfääri ja segatakse 2
tundi. Katalüsaator filtreeritakse diatomiidi kohal välja ja filter loputatakse 15
etüülatsetaadiga. Filtraat aurustatakse vaakumis ja puhastatakse
kiirkolonnkromatograafiaga (5 kuni 40% metanoolis olevat 10% 7N NH3
CH2Cl2/CH2Cl2). Seeläbi saadakse 178 mg kollase õli vormis pealkirjas nimetatud
ühendit.
Saagis: 51% kahe etapi kohta 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46, 1,61, 2,93, 3,09-3,13, 3,36, 4,12, 7,10, 7,44, 8,40.
Üldskeem
Lahusele, mis koosneb benseenis (umbes 20 ml 1 g toorainest ühendi kohta)
olevast aldehüüdist A (1 mol), lisatakse nitrometaan (1,2 mol), piperidiin (0,1 mol) 25
EE - EP2054416 B1 77
ja äädikhape (0,1 mol). Reaktsioonisegu keedetakse 2,5 tundi püstjahutiga,
kasutades vee eemaldamiseks aseotroopi. Seejärel aurustatakse lahusti
vaakumis. Jääk tritureeritakse külma metanooliga, filtreeritakse ja pestakse uuesti
külma metanooliga, saades seeläbi hea kuni keskmise saagisega kristallid.
1-(2-nitro-vinüül)-4-trifluorometüül-benseen 5
4-trifluorometüül-bensaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 98% 10
LC/MS: m/z = 218 (MH+).
1-(2-nitro-vinüül)-2-trifluorometüül-benseen
2-trifluorometüül-bensaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 217 (MH+).
1,2-dimetoksü-3-(2-nitro-vinüül)-benseen
2,3-dimetoksü-bensaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 20
saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 78
LC/MS: m/z = 209 (MH+).
4-(2-nitro-vinüül)-benso[1,3]dioksool
Benso[1,3]dioksool-4-karbaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 5
kirjeldatuga, kasutades. 1H NMR (CDCl3) δ: 6,12, 6,91, 7,87.
5-(2-nitro-vinüül)-2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin
2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-karbaldehüüd reageeritakse pealkirjas nimetatud 10
ühendi saamiseks nitrometaaniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 207 (MH+).
Üldskeem
15
Suspensioonile, mis koosneb dietüüleetris (umbes 20 ml 1 g LAH kohta) olevast
liitiumalumiiniumhüdriidist (2 mol), lisatakse tilkhaaval segamisega 30 minuti
jooksul kuivas THF olev vastav nitroderivaat B (1 mol). Reaktsioonisegu
segatakse 2 tundi temperatuuril 35 oC ja jahutatakse seejärel jääveega. Järgnevalt
lisatakse ettevaatlikult etapiviisiliselt 20% NaOH vesilahus ja vesi (3 ml ng LAH 20
kohta). Moodustunud segu segatakse 30 minutit, filtreeritakse ja
EE - EP2054416 B1 79
kontsentreeritakse rotaatoraurustis. Jääk puhastatakse kiirkolonnkromatograafiaga
silikageelil (eluent: kloroform/metanool - 0→20%), saades materjali hea kuni
keskmise saagisega.
2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin
5 1-(2-nitro-vinüül)-4-trifluorometüülbenseen reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 190 (MH+).
2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin 10
1-(2-nitro-vinüül)-2-trifluorometüülbenseen reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 189 (MH+). 15
2-(2,3-dimetoksüfenüül)-etüülamiin
1,2-dimetoksü-3-(2-nitro-vinüül)-benseen reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 181 (MH+).
2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüülamiin
EE - EP2054416 B1 80
4-(2-nitro-vinüül)-benso[1,3]dioksool reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 1H NMR (CDCl3) δ: 1,36, 2,71, 5,91, 6,68. 5
2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüülamiin
5-(2-nitro-vinüül)-2,3-dihüdrobenso[1,4]dioksiin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks liitiumalumiiniumhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 180 (MH+).
Üldskeem
Lahusele, mis koosneb CH2Cl2 (umbes 10 ml 1 g algusühendi kohta) olevast
amiinist C (1 mol), lisatakse trietüülamiin (1,1 mol) ja äädikhappe anhüdriid (1,2 15
mol). Reaktsioonisegu segatakse 1 tunni jooksul toatemperatuuril ja
kontsentreeritakse rotaatoraurustis. Jääk tritureeritakse heksaaniga, filtreeritakse
ja pestakse suure saagisega kristalse ühendi saamiseks heksaaniga.
N-[2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid
EE - EP2054416 B1 81
2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 29% kahe etapi kohta 5
LC/MS: m/z = 232 (MH+).
N-(2-o-tolüül-etüül)-atsetamiid
2-o-tolüül-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 10
kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 88%
LC/MS: m/z = 178 (MH+).
N-(2-p-tolüül-etüül)-atsetamiid
15
2-p-tolüül-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 178 (MH+).
N-[2-(4-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid 20
EE - EP2054416 B1 82
2-(4-kloro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 198 (MH+). 5
N-[2-(2-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(2-kloro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks
äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 198 (MH+).
N-fenetüül-atsetamiid
Fenetüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks äädikhappe
anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, 15
kasutades.
LC/MS: m/z = 164 (MH+).
N-[2-(2-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid
EE - EP2054416 B1 83
2-(2-fluoro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 181 (MH+).
N-[2-(3-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid 5
2-(3-fluoro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 181 (MH+). 10
N-[2-(4-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(4-fluoro-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 181 (MH+).
N-[2-(2-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(2-bromo-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 184 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,94, 2,95, 3,49, 7,07, 7,22-7,53.
EE - EP2054416 B1 84
N-[2-(3-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(3-bromo-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 243 (MH+).
N-[2-(4-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(4-bromo-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 10
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 243 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,38, 2,76, 3,47, 5,41, 7,06, 7,42.
N-[2-(2-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid
15
2-(2-metoksü-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 193 (MH+).
N-[2-(3-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid 20
EE - EP2054416 B1 85
2-(3-metoksü-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 193 (MH+).
N-[2-(4-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid 5
2-(4-metoksü-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 193 (MH+). 10
N-[2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 223 (MH+).
N-[2-(2,3-dimetoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid
2-(2,3-dimetoksü-fenüül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 86
LC/MS: m/z = 231 (MH+).
N-(2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüül)-atsetamiid
2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüülamiin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 5
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 1H NMR(DMSO-d6) δ: 1,77, 2,65, 3,24 , 5,98, 7,74, 7,93.
N-[2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüül]-atsetamiid
2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüülamiin reageeritakse pealkirjas 10
nimetatud ühendi saamiseks äädikhappe anhüdriidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 221 (MH+).
Üldskeem
15
Lahusele, mis koosneb tolueenis (umbes 10 ml 1 g algusühendi kohta) olevast
amiidist D (1 mol), lisatakse fosforpentoksiid (umbes 1,5 g 1 g algusühendi kohta)
ja fosforoksükloriid (2-3 mol). Reaktsioonisegu keedetakse 3 tundi püstjahutiga ja
jahutatakse seejärel temperatuurini 0 oC. Reaktsioonisegule lisatakse ettevaatlikult
natukene jääd ja segatakse 1 tund. Seejärel segu filtreeritakse. Orgaaniline kiht 20
eraldatakse ja pestakse veega. Liidetud veelised kihid pestakse benseeniga,
EE - EP2054416 B1 87
muudetakse seejärel 25% naatriumhüdroksiidiga aluseliseks, ekstraheeritakse
benseeniga, kuivatatakse Na2SO4 kohal ja kontsentreeritakse rotaatoraurustis.
Saadud õli kasutatakse ilma täiendava puhastamiseta järgmisel etapil.
1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
5
N-[2-(4-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 214 (MH+).
1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin 10
N-(2-o-tolüül-etüül)-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 59% 15
LC/MS: m/z = 160 (MH+).
1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-(2-p-tolüül-etüül)-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 160 (MH+).
EE - EP2054416 B1 88
7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(4-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 180 (MH+).
5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(2-kloro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 10
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 180 (MH+).
1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-fenetüül-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 15
fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga,
kasutades. 1H NMR (CDCl3) δ: 2,38, 2,69, 3,65, 7,15-7,49.
5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
20
EE - EP2054416 B1 89
N-[2-(2-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 163 (MH+).
7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin 5
N-[2-(4-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 163 (MH+). 10
6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(3-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 163 (MH+).
8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(3-fluoro-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 163 (MH+).
5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 90
N-[2-(2-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 224 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 2,37, 2,79, 3,68, 7,17, 7,44, 7,52.
7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(4-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt 10
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 224 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,25, 2,64, 3,66, 7,06, 7,47, 7,58.
6-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
15
N-[2-(3-bromo-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 224 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,35, 2,67, 3,64, 7,32-7,44. 20
5-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 91
N-[2-(2-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 175 (MH+). 5
7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(4-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 175 (MH+).
5,6-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(2,3-dimetoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 205 (MH+).
1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 92
N-[2-(2-trifluorometüül-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 213 (MH+). 5
6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin
N-[2-(3-metoksü-fenüül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 175 (MH+).
6-metüül-8,9-dihüdro-1,3-dioksa-7-asa-tsüklopenta[a]naftaleen
N-(2-benso[1,3]dioksool-4-üül-etüül)-atsetamiid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 189 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,34, 2,65, 3,65, 6,01, 6,72, 7,06.
8-metüül-2,3,5,6-tetrahüdro-1,4-dioksa-7-asa-fenantreen
EE - EP2054416 B1 93
N-[2-(2,3-dihüdro-benso[1,4]dioksiin-5-üül)-etüül]-atsetamiid reageeritakse
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks fosforpentoksiidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 203 (MH+). 5
Üldskeem
Lahusele, mis koosneb CH2Cl2 (umbes 20 ml 1 g algusühendi kohta) olevast
ühendist E (1 mol), lisatakse naatriumboorhüdriid (1,5 mol). Reaktsioonisegu
segatakse 12 tundi toatemperatuuril. Seejärel valatakse reaktsioonisegu 10
küllastunud naatriumbikarbonaadi lahusesse ja segatakse 30 minutit. Orgaaniline
kiht eraldatakse ja veeline kiht ekstraheeritakse kloroformiga. Liidetud orgaanilised
faasid kuivatatakse Na2SO4 kohal ja kontsentreeritakse rotaatoraurustis. Jääk
puhastatakse kiirkolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: kloroform/metanool -
0→20%), saades saagiseks kollaka õli. Seejärel lisatakse õlile 6 N isopropanool-15
HCl, segu segatakse 5 minutit, kontsentreeritakse rotaatoraurustis, tritureeritakse
dietüüleetriga, filtreeritakse, pestakse eetriga ja kuivatatakse vaakumis, saades
kristalse tahkise, mille saagis on 2 etapi jooksul aktsepteeritav.
1-metüül-7-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
20
EE - EP2054416 B1 94
1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis
on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 44% kahe etapi kohta
LC/MS: m/z = 216 (MH+). 5
1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
Saagis: 12%
LC/MS: m/z = 162 (MH+).
1,7-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 15
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 162 (MH+).
7-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
20
7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 95
LC/MS: m/z = 182 (MH+).
5-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu 5
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 182 (MH+).
1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
1-metüül-3,4-dihüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 10
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 147 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45, 2,67-3,05, 3,21-3,29, 4,12, 7,09-7,14.
5-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 15
5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 165 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,50, 2,79-3,35, 4,15, 6,82-7,14. 20
7-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 96
7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 165 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,44, 2,58-2,83, 2,98, 3,25, 4,04, 6,79-7,06.
6-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu 10
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 165 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,44 , 2,72-2,92, 3,04, 3,25, 4,05, 6,74, 6,83-6,88, 7,04-7,11.
8-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
15
8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliinid reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 165 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48, 2,75-3,35, 4,34, 6,79-6,89, 7,04-7,15. 20
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 97
5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 226 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,44, 1,56, 2,72-2,78, 2,96-3,05, 3,23-3,33, 4,08, 7,01-7,11,
7,39.
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
6-bromo-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 10
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 226 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42, 1,55, 2,62-2,83, 2,92-3,04, 3,18-3,29, 4,02 , 6,99, 7,25,
7,22. 15
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 226 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,43, 2,66-2,75, 2,91-3,01, 3,19-3,27, 4,05, 6,92-7,25.
1-metüül-5-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 98
1-metüül-5-metoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 177 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45, 1,98, 2,67-2,69, 2,95-3,05, 3,21-3,32, 3,81, 4,03-4,13,
6,68, 6,76, 7,13.
1-metüül-6-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
1-metüül-6-metoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud 10
ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 177 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,43, 2,62-3,28, 3,77, 4,04, 6,60, 6,69-6,74, 7,05.
1-metüül-7-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 15
1-metüül-7-metoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 177 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,45, 1,6, 2,58-3,00, 3,19-3,30, 3,77, 4,01-4,11, 6,68, 6,70,
6,99.
1-metüül-5,6-dimetoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 99
1-metüül-5,6-dimetoksü-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis on
peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 207 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42, 1,64, 2,73-3,02, 3,20-3,31, 3,79, 3,83, 4,02, 6,73-6,88.
1-metüül-5-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdroisokinoliin reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis 10
on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 215 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,46, 1,64, 2,96, 3,02-3,07, 3,22-3,32, 4,16, 7,18-7-34, 7,47.
6-metüül-6,7,8,9-tetrahüdro-1,3-dioksa-7-asa-tsüklopenta[a]naftaleen
15
6-metüül-8,9-dihüdro-1,3-dioksa-7-asatsüklopenta[a]naftaleen reageeritakse
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 191 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,42, 1,62, 2,68, 2,98, 3,27, 4,02, 5,92, 6,64. 20
EE - EP2054416 B1 100
8-metüül-2,3,5,6,7,8-heksahüdro-1,4-dioksa-7-asa-fenantreen
8-metüül-2,3,5,6-tetrahüdro-1,4-dioksa-7-asa-fenantreen reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks naatrium triatsetoksüboorhüdriidiga protseduuri, mis
on peaaegu analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 205 (MH+) 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,43, 2,49, 2,66, 2,99, 3,25, 4,05, 4,24, 6,63, 6,71.
Üldskeem
1 mmol ühte bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliini isomeeridest, 2 ekv. vastavat
boorhapet ja 12,5 mol% Pd(PPh3)4 viiakse mikrolainereaktori pudelisse (Personal 10
Chemistry). Süstla abil lisatakse 3 ml THF ja 1 ml vees olev 2 ekv. K2CO3 ning
pudel puhutakse argooniga läbi. Pudelit kuumutatakse 40 minutit mikrolainetega
temperatuuril 120 oC. Pärast jahutamist jagatakse segu CH2Cl2 ja vee vahel
(mõlemat 30 ml). Orgaaniline kiht pestakse vee ja soolveega, kuivatatakse
veevaba Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja aurustatakse alandatud rõhu all. Jääk 15
lahustatakse dietüüleetris (2 ml) ja seda töödeldakse liigse koguse vesinikkloriidi
lenduva lahusega. Sade kogutakse filtreerimisega, pestakse ja kuivatatakse,
saades piisavalt puhta pealkirjas nimetatud ühendi vesinikkloriidsoolana.
5-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
20
EE - EP2054416 B1 101
5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
6-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 5
6-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+). 10
7-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
5-püridiin-3-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 102
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
6-püridiin-3-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
6-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi
saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 5
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
7-püridiin-3-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi 10
saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
1-metüül-5-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
15
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
20
EE - EP2054416 B1 103
1-metüül-6-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
1-metüül-7-püridiin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 10
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
1-metüül-5-püridiin-3-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud 15
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
1-metüül-6-püridiin-3-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 104
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 225 (MH+). 5
1-metüül-7-püridiin-3-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
1-metüül-5-pürimidiin-5-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 226 (MH+).
1-metüül-6-pürimidiin-5-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 105
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 226 (MH+). 5
1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 226 (MH+). 10
5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 255 (MH+).
6-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 106
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 255 (MH+). 5
7-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 255 (MH+).
5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 255 (MH+).
6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 107
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 255 (MH+). 5
7-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 255 (MH+).
5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 243 (MH+).
6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 108
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 243 (MH+). 5
7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 243 (MH+).
5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 243 (MH+).
6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 109
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 243 (MH+). 5
7-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 243 (MH+).
5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 285 (MH+).
6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 110
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 285 (MH+). 5
7-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 285 (MH+).
5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne 15
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 286 (MH+).
6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
EE - EP2054416 B1 111
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 286 (MH+).
7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 5
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks vastava boorhappega protseduuri, mis on peaaegu analoogne
eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 286 (MH+).
Üldskeem 10
7 ml tolueenis olevat 1 mmol bromo-tetrahüdroisokinoliini ühte isomeeri, 1,5 mmol
2-trimetüülstannüül-püridiini, 5 mol% Pd(PPh3)4 ja 5 mol% AsPh3 kuumutatakse 48
tundi temperatuuril 120 oC. Seejärel reaktsioonisegu jahutatakse ja lisatakse
veeline 2M K2CO3 lahus (5 ml). Segu jagatakse EtOAc ja vee vahel. Orgaaniline 15
kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse läbi Celite® ja aurustatakse. Jääk
lahustatakse eetris (2 ml) ja töödeldakse liigse koguse vesinikkloriidi lenduva
lahusega. Sade filtreeritakse, pestakse eetriga ja kuivatatakse, saades piisavalt
puhta pealkirjas nimetatud ühendi vesinikkloriidsoolana.
1-metüül-7-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 20
EE - EP2054416 B1 112
7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks 2-trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 225 (MH+). 5
1-metüül-6-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks 2-trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
1-metüül-5-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud
ühendi saamiseks 2-trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu 15
analoogne eelnevalt kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 225 (MH+).
EE - EP2054416 B1 113
Üldskeem
7 ml tolueenis olevat 1 mmol bromo-isokinoliini ühte isomeeri, 1,5 mmol 2-
trimetüülstannüül-püridiini, 5 mol% Pd(PPh3)4 ja 5 mol% AsPh3 kuumutatakse 48
tundi temperatuuril 120 oC. Seejärel reaktsioonisegu jahutatakse ja lisatakse 5
veeline 2M K2CO3 lahus (5 ml). Segu jagatakse EtOAc ja vee vahel. Orgaaniline
kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse läbi Celite® ja aurustatakse. Jääk
puhastatakse kiirkromatograafiaga (eluent - heksaan/EtOAc suhes 1:1 kuni 1:3).
Puhastatud materjal lahustatakse äädikhappes ja osade kaupa lisatakse 3,5 ekv.
NaBH4. Reaktsioonisegu segatakse 1 tunni jooksul, valatakse seejärel jääle ja pH 10
viimiseks 9 juurde lisatakse NH4OH. Segu ekstraheeritakse CH2Cl2 ja orgaaniline
kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja aurustatakse piisavalt puhta
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks.
7-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin
15
7-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2-
trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
6-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 20
EE - EP2054416 B1 114
6-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2-
trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+).
5-püridiin-2-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 5
5-bromo-isokinoliin reageeritakse pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2-
trimetüülstannüül-püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne eelnevalt
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 211 (MH+). 10
7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-karboksüülhappe tert-butüülester
7-bromotetrahüdroisokinoliin (1 mmol) lahustatakse CH2Cl2 (5 ml) ja töödeldakse
0,1 ekv. DMAP juuresolekul 1,2 ekv. Boc2O. Reaktsioonisegu jäetakse ööks
segunema. Lahus pestakse 1M HCl, NaHCO3 vesilahuse ning soolveega. 15
Orgaaniline kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja aurustatakse. Materjal
puhastatakse kiirkromatograafiaga (eluent - heksaan/EtOAc suhtes 5:1).
LC/MS: m/z = 313 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48, 2,77, 3,62, 4,53, 7,02, 7,25, 7,29.
7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-karboksüülhappe tert-butüülester 20
EE - EP2054416 B1 115
Puhastatud N-Boc kaitstud 7-bromotetrahüdroisokinoliin, 0,1 ekv. Pd2(dba)3, 0,15
ekv. BINAP, 2,0 ekv. Cs2CO3 ja 1,5 ekv. morfoliini lahustatakse tolueenis (3 ml) ja
segu kuumutatakse 48 tundi temperatuuril 120 oC, jahutatakse ja aurustatakse
alandatud rõhu all. Jääk lahustatakse EtOAc ja pestakse vee ja soolveega.
Orgaaniline kiht pestakse vee ja soolveega, kuivatatakse Na2SO4 kohal, 5
filtreeritakse ja aurustatakse. Tooraineline materjal puhastatakse
kiirkromatograafiaga (eluent - heksaan/EtOAc suhtes 3:1 segu).
LC/MS: m/z = 319 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,48, 2,75, 3,11, 3,62, 3,85, 4,53, 6,64, 6,76, 7,04.
7-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin 10
Eelmises etapis saadud ühend lahustatakse 20% TFA sisaldavas CH2Cl2 ja lahus
jäetakse 1 tunniks segunema. Reaktsioonisegu pestakse NaHCO3 vesilahuse, vee
ja soolveega, orgaaniline kiht kuivatatakse Na2SO4 kohal, filtreeritakse ja
aurustatakse üldiselt puhta pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks värvitu õlina. 15
LC/MS: m/z = 220 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,71, 3,10, 3,85, 3,97, 6,55, 6,74, 7,00.
Üldskeem lõplikuks liitmiseks
Hape G (1 ekv., 0,4 mmol) segatakse kuivas CH3CN TBTU-ga (1,1 ekv., 0,145 g, 20
0,45 mmol). Seejärel lisatakse Et3N (2,5 ekv., 0,14 ml, 1 mmol). Järgnevalt
lisatakse vastav amiin (1 ekv., 0,4 mmol). Reaktsiooni segatakse 2 tundi
temperatuuril 50 oC, saavutades happe täieliku lahustumise. Seejärel sooritatakse
reaktsioon toatemperatuuril. Reaktsiooni jälgitakse TLC abil. Kui reaktsioon on
EE - EP2054416 B1 116
lõppenud, lisatakse reaktsioonisegule vett. Sademe moodustumisel filtreeritakse
see välja ja pestakse 5% ammoniaagilahuse ja eetriga. Õli moodustumisel
ekstraheeritakse see metüleenkloriidiga ja eraldatakse kolonnil (erinevad
süsteemid), saades lõppühendid hea või keskmise saagisega.
Näide 1 5
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
Lahusele, mis koosneb kuivas atsetonitriilis (30 ml) olevast 6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-karboksüülhappest (1,4 g, 5,8 mmol, 1,0 ekv.) ja TBTU (2,0 g, 6,2 10
mmol, 1,1 ekv.), lisatakse trietüülamiin (2 ml, 14,5 mmol, 2,5 ekv.). Järgnevalt
lisatakse 7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-6-ool (1,4 g, 7,25
mmol, 1,25 ekv.). Reaktsioonisegu segatakse 2 tundi temperatuuril 50 oC ning
seejärel 8 tundi toatemperatuuril ja kontsentreeritakse. Jääk ekstraheeritakse
diklorometaaniga. Ekstrakt pestakse veega (20 ml), kuivatatakse 15
naatriumdisulfaadi kohal ja kontsentreeritakse. Jääk puhastatakse
kolonnkromatograafiaga silikageelil (eluent: heksaan/etüülatsetaat - suhtes 1/1, Rf
- 0,3), saades 0,511 g pealkirjas nimetatud ühendit õlina.
Saagis: 21 %
LC/MS: m/z = 417 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 2,70, 3,02, 3,55, 3,90, 4,45, 5,73, 6,70, 7,08, 8,53, 8,85.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 2
EE - EP2054416 B1 117
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga 5
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 64%
LC/MS: m/z = 328 (MH+). 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1,63, 1,69, 3,02, 3,30, 3,63, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,12,
7,19, 7,32, 8,46, 8,51, 8,75. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 3
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon 15
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 20
LC/MS: m/z = 327 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 118
Näide 4
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 372 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 5
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
15 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3,3-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 386 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,96, 2,94, 3,72, 6,98, 7,08-7,38, 8,52, 8,84.
Näide 6
EE - EP2054416 B1 119
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3,3-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-5
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 341 (MH+).
Näide 7
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-10
metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 392 (MH+). 1H NMR (d6-DMSO) δ: 9,6, 8,7, 7,0-7,4, 4,9, 3,9, 2,9.
Näide 8
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 120
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 387 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 9
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-10
2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 373 (MH+).
Näide 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 121
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 5
LC/MS: m/z = 418 (MH+).
Näide 11
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
10 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 432 (MH+). 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 12
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 122
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-6-
ooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 404 (MH+). 5
Näide 13
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis 10
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-6-
ooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 359 (MH+).
Näide 14
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 123
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise
vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliin-6-ooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 373 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 15
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise
vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 432 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 16
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-20
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 124
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise
vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 387 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 17
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse värvitu tahkise
vormis pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 446 (MH+).
Näide 18
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
20 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse tahkise vormis
pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-1,2,3,4-
EE - EP2054416 B1 125
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 401 (MH+).
Näide 19
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-5
[1,7]naftüridiin-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
[1,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 10
kasutades.
LC/MS: m/z = 373 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 20 15
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-[1,7]naftüridiin-
7-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-20
[1,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 328 (MH+).
EE - EP2054416 B1 126
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 21
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
[2,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 10
LC/MS: m/z = 373 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 22
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,7]naftüridiin-15
2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
[2,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 20
kasutades.
LC/MS: m/z = 328 (MH+).
EE - EP2054416 B1 127
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 23
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-[2,6]naftüridiiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 54%, LC/MS: m/z = 374 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 1,68, 3,02, 3,19-3,39, 3,62, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,11,
7,19, 7,33, 7,52, 8,46, 8,55, 8,85.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 24 15
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,6]naftüridiin-
2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20
[2,6]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 328 (MH+).
EE - EP2054416 B1 128
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 25
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-
[1,6]naftüridiin-6-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
[1,6]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 10
LC/MS: m/z = 373 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 26
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-15
6-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
[1,6]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 20
kasutades.
LC/MS: m/z = 328 (MH+).
EE - EP2054416 B1 129
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 27
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon 5
Lahust, mis koosneb 2 ml DMF olevast 28 mg (0,12 mmol) 6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-karboksüülhappest, 19 mg (0,13 mmol) 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliinist, 23 mg (0,12 mmol) EDC ja 19 mg (0,12 mmol) HOBt, segatakse 24
tundi toatemperatuuril. Seejärel kontsentreeritakse segu vaakumis ja tahke jääk 10
jagatakse metüleenkloriidi (3 ml) ja küllastunud naatriumkarbonaadi vesilahuse (3
ml) vahel. Orgaaniline kiht eraldatakse, pestakse 0,5 N HCl, vee ja soolveega ning
kontsentreeritakse vaakumis. Jäägi puhastamine kiirkolonnkromatograafiaga
(kloroform:metanool, suhtes 99:1) annab 26 mg (58%) pealkirjas nimetatud
ühendit kristalse tahkisena. Füüsikalised omadused on järgnevad: 15
Sulamistemperatuur - 121-123 oC; 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 2,74-3,62, 4,47 ja
4,82, 5,55 ja 5,80, 6,97-7,23, 8,52, 8,82.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 28 (võrdlev näiteühend) 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon
EE - EP2054416 B1 130
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,4-dimetüül-4,5,6,7-tetrahüdro-
tieno[3,2-c]püridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 358 (MH+). 5
Näide 29
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
Lahust, mis koosneb 2 ml DMF olevast 80 mg (0,33 mmol) 6-bromo-pürasolo[1,5-10
a]pürimidiin-2-karboksüülhappest, 66 mg (0,40 mmol) 7-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliinist, 63 mg (0,33 mmol) EDC ja 50 mg (0,12 mmol) HOBt,
segatakse 24 tundi toatemperatuuril. Seejärel kontsentreeritakse segu vaakumis ja
tahke jääk jagatakse metüleenkloriidi (3 ml) ja küllastunud naatriumkarbonaadi
vesilahuse (3 ml) vahel. Orgaaniline kiht eraldatakse, pestakse 0,5 N HCl, vee ja 15
soolveega ning kontsentreeritakse vaakumis. Jäägi puhastamine
kiirkolonnkromatograafiaga (metüleenkloriid:eeter, suhtes 92:8) annab saagiseks
20 mg (16%) pealkirjas nimetatud ühendit kristalse tahkisena.
Füüsikalised omadused on järgnevad:
Sulamistemperatuur - 174-176 oC; 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 2,58-3,59, 4,50 ja 20
4,83, 5,58 ja 5,78, 6,67-7,13, 8,53, 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon; S-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni
väärtuseks on +44,4o.
EE - EP2054416 B1 131
Näide 31
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; R-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni
väärtuseks on -44,4o. 5
Näide 32
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
10 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 390 (MH+). 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 33
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 132
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 390 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 34
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 390 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 35 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 133
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 345 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 36
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 345 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 37 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 134
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 345 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 38
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 345 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 39 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 135
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 404 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 40
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 404 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 41 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 136
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 404 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 42
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 404 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 43 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 137
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 359 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 44
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 359 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 45 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 138
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 359 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 46
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-fluoro-1-etüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 359 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 47 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 139
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 444 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 48
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-10
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 444 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 49 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 140
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 444 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 50
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-10
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 444 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 51 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 141
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 399 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 52
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 399 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 53 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 142
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 399 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 54
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-fluoro-1-trifluorometüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 399 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 55 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-etüül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 143
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-etüül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 400 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,58; 1,72; 2,72; 3,13; 4,54; 4,91; 5,45; 5,70; 6,98; 7,01-7,22;
8,52; 8,82. Neli diastereomeeri saab eraldada. Neil on erinevad aktiivsused.
Näide 56
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-10
2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 15
kasutades.
LC/MS: m/z = 372 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53;
8,84.
Näide 57 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((S)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 144
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 5
LC/MS: m/z = 372 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53;
8,84.
Näide 58
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-(S)-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-10
2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, 15
kasutades.
LC/MS: m/z = 327 (MH+).
Näide 59
(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 145
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 392 (MH+). 5
Näide 60
(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 437 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,93; 4,04; 4,91; 5,05; 7,04; 7,11; 7,32; 7,54; 8,83. 15
Näide 61
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-fluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 445 (MH+).
EE - EP2054416 B1 146
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 62
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon 5
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,4-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 10
LC/MS: m/z = 341 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,34, 1,65, 2,91, 3,11-3,21, 4,41, 4,81, 5,54, 5,82, 6,95-7,36,
8,49, 8,73.
Saadud ühendi diastereomeerid eraldatakse. Erineva konfiguratsiooniga (R,R),
(R,S), (S,R) ja (S,S) ühenditel on erinevad aktiivsused. 15
Näide 63
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,4-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 386 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,29, 1,40, 1,64, 2,85-3,21, 4,37, 4,77, 5,50, 5,78, 6,95-7,37, 25
8,53, 8,84.
EE - EP2054416 B1 147
Saadud ühendi diastereomeerid eraldatakse. Erineva konfiguratsiooniga ühenditel
on erinevad aktiivsused.
Näide 64
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon 5
Näide 65
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
10
Näide 66
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
Näide 67 15
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 148
Näide 68
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
5 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 402 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 2,77, 2,88-3,61, 3,78, 4,45, 4,82, 5,47, 5,75, 6,66-7,09,
7,14, 8,67, 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 69 15
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 149
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 357 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 2,70-3,61, 3,78, 4,45, 4,80, 5,47, 5,75, 6,66-7,13, 8,48,
8,72.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 70
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-etüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 385 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,94; 1,09; 1,83-2,04; 2,82-3,67; 4,39-4,47-; 4,68-4,81; 5,47-20
5,55; 5,74; 7,04; 7,13-7,21; 8,53; 8,83.
EE - EP2054416 B1 150
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 71
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-isopropüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 10
LC/MS: m/z = 399 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,25; 2,90-3,15; 3,49-3,87; 4,25-
4,38; 4,56-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 72
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-isopropüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
EE - EP2054416 B1 151
LC/MS: m/z = 355 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,23; 2,90-3,14; 3,49-3,87; 4,25-
4,37; 4,55-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 73
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-etüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 341 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,94; 1,09; 1,90-2,01; 2,60-3,68; 4,37-4,47-; 4,70-4,81; 5,47-15
5,55; 5,74; 7,06; 7,13-7,22; 8,48; 8,72.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 74
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-20
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 152
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 425 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 2,84-3,91; 4,72-4,98; 7,14; 7,22-7,47; 8,55; 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 75
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-trifluorometüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 381 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,83-3,91; 4,69-4,97; 7,15; 7,23-7,47; 8,50; 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 76
(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 153
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 2,685-3,425, 3,50, 5,61, 5,76, 6,98-7,33, 8,53, 8,82.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 77
(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-10
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-bromo-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 406 (MH+) 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 2,77, 2,95-3,33, 3,51, 4,53,
4,83, 5,77, 6,99-7,34, 8,49, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 78
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 154
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-tsükloheksüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 439 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,91-1,26; 1,55-1,92; 2,85-3,14; 3,48-3,87; 4,23-4,36; 4,53-
4,68; 5,15; 5,50; 6,99; 7,15-7,19; 8,51; 8,81.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 79
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-tsükloheksüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 395 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,08-1,26; 1,51-1,93; 2,86-3,15; 3,48-3,87; 4,24-4,36; 4,54-20
4,64; 5,18; 5,50; 6,98; 7,01-7,20; 8,51; 8,82.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 155
Näide 80
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-propüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-propüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 400 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 0,85, 0,99, 1,21-2,04, 2,72-3,46, 3,62, 4,44, 5,75, 5,64, 5,81, 10
6,99-7,20, 8,52, 8,82.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 81
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-15
2-üül)-metanoon; S-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni väärtuseks on
+81,1o.
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(R)-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 372 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07;
7,15-7,22; 8,54; 8,84. 25
EE - EP2054416 B1 156
Näide 82
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; R-konfiguratsiooniga ühendi optilise rotatsiooni väärtuseks on -
81,1o.
5 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(R)-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 372 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07;
7,15-7,22; 8,54; 8,84.
Näide 83
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon 15
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 406 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 2,98, 3,25-3,59, 4,61, 4,75, 5,63, 5,77, 6,97-7,16, 7,46,
8,49, 8,73.
EE - EP2054416 B1 157
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 84
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 402 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63; 2,77-2,89; 3,15-3,55; 4,48; 4,89; 5,52; 5,59; 6,61-6,84;
7,05; 7,06-7,20; 8,53; 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 85
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-bromo-1-metüül-1,2,3,4-
EE - EP2054416 B1 158
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 2,96-3,03, 3,19-3,34, 3,44-3,59, 4,61, 4,91, 5,62, 5,8,
6,94-7,19, 7,45, 8,54, 8,84. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 86
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-püridiin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,05, 4,10, 5,02, 5,16, 7,12, 7,30, 7,48, 8,54, 8,66, 8,84.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 87 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 159
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 401 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 1,65, 2,64-2,84, 2,94-3,16, 3,20-3,37, 3,45-3,61, 3,75,
3,81, 4,39-4,49, 4,75-4,87, 5,51, 5,77, 6,50, 6,73, 6,74-6,79, 7,01-7,10, 8,53, 8,82-
8,85.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 88
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 357 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 1,65, 2,65-2,85, 2,95-3,16, 3,21-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 20
3,81, 4,39-4,49, 4,76-4,87, 5,51, 5,77, 6,51, 6,73, 6,75-6,79, 7,02-7,10, 8,49, 8,70-
8,75.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 89 25
(6-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 160
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-bromo-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,61, 2,77, 3,03-3,33, 3,52, 4,52, 4,81, 5,57, 5,72, 7,05-7,09,
7,29-7,37, 8,53, 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 90
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,6-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5,6-dimetoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 432 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 2,93-3,01, 3,15-3,27, 3,39-3,54, 3,82, 4,47, 4,84, 5,48, 20
5,75, 6,68-6,99, 7,06, 8,53, 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 161
Näide 91
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5,8-difluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 408 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,59, 1,65, 2,93, 3,26, 3,49, 4,62, 4,91, 5,84, 5,99, 6,80-6,93, 10
7,09, 8,54, 8,85.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 92
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5,8-difluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 363 (MH+).
EE - EP2054416 B1 1621H NMR (CDCl3) δ: 1,60, 1,65, 2,87-2,98, 3,24, 3,50, 4,64, 4,91, 5,84, 6,00, 6,80-
6,93, 7,10, 8,49, 8,74.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 93 5
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-10
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 439 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,58-1,71; 3,02-3,63; 4,58-4,65; 4,81-4,89; 5,66-5,88; 7,11;
7,20-7,56; 8,54; 8,84. 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 94
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
EE - EP2054416 B1 163
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 395 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,57-1,71; 3,11-3,64; 4,57-4,65; 4,82-4,87; 5,66-5,88; 7,09;
7,21-7,56; 8,48; 8,73. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 95
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-
6-üül)-metanoon 10
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
[1,6]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 15
LC/MS: m/z = 328 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 96
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-20
2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 164
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 3-bromo-5,6,7,8-tetrahüdro-[1,6]naftüridiiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 66%
LC/MS: m/z = 394 (MH+). 5 1H NMR(d6-DMSO) δ: 2,97, 4,02, 4,89, 4,96, 7,07, 7,12, 7,79, 8,07, 8,53, 8,72,
9,65.
Näide 97
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-püridiin-3-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,60, 2,82-2,98, 4,29, 4,63, 5,34, 5,70, 7,05, 7,50-7,74,
7,98-8,05, 8,70-8,83, 9,19, 9,65.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 98
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-
2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 165
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(5-bromo-püridiin-3-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 514 (MH+).
Näide 99
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
10 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-püridiin-3-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 15 1H NMR (CDCl3) δ: 1,70, 2,88, 3,11-3,41, 3,59, 4,52, 5,37, 5,66, 5,90, 7,09, 7,20-
7,39, 7,83, 8,54, 8,58, 8,77, 8,84.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 100 20
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
üül-karbonitriil
EE - EP2054416 B1 166
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
karbonitriiliga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 5
LC/MS: m/z = 383 (MH+) 1H NMR (CDCl3) δ: 3,05, 4,05, 4,13, 4,96, 5,15, 7,13,
7,32, 7,48, 8,55, 8,84.
Näide 101
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-püridiin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,70, 2,81-2,96, 3,08-3,41, 3,59, 4,57, 4,88, 5,71, 5,91, 7,10,
7,29, 7,42-7,51, 8,54, 8,66, 8,85.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 102
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 167
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-nitro-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 5
LC/MS: m/z = 402 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,55, 8,86.
Näide 103
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon 10
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-nitro-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 15
LC/MS: m/z = 358 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,50, 8,75.
Näide 104
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 168
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 450 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,70, 2,90, 2,97-3,41, 3,33, 4,59, 4,88, 5,73, 5,91, 7,10, 7,20-
7,42, 8,54, 8,84-8,88, 8,94, 9,19.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 105
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,89, 3,11, 3,85, 4,02, 4,90, 4,97, 6,25, 6,77, 7,09, 8,53, 8,82. 20
Näide 106
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 169
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 398 (MH+).
Näide 107
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
10 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+). 15
Näide 108
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
EE - EP2054416 B1 170
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 398 (MH+).
Näide 109
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 10
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
Näide 110
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 15
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 20
EE - EP2054416 B1 171
LC/MS: m/z = 398 (MH+).
Näide 111
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
5 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+). 10
Näide 112
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-morfoliin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 398 (MH+).
20
EE - EP2054416 B1 172
Näide 113
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-pürimidiin-5-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 450 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,55, 2,81-3,59, 4,27, 4,62, 5,35, 5,69, 7,04, 7,23, 7,51, 10
7,64, 8,70, 9,13,9,67.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 114
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-pürimidiin-5-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 450 (MH+).
EE - EP2054416 B1 1731H NMR (CDCl3) δ: 1,68, 2,57, 2,95-3,54, 4,53, 4,78, 5,72, 5,86, 7,086-7,15, 7,29-
7,41, 8,52, 8,72, 8,85, 9,21.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 115 5
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-pürimidiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-püridiin-3-üül-10
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 450 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,57, 2,92-3,47, 4,35, 4,49, 5,43, 5,72, 7,05, 7,27-7,54,
8,08-8,14, 8,63, 8,69, 8,97, 9,65. 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 116
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-
2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 174
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 3-bromo-5,6,7,8-tetrahüdro-[1,6]naftüridiiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 62%
LC/MS: m/z = 440 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 3,12, 4,14, 4,23, 4,95, 5,15, 7,15, 7,51, 7,67, 8,52, 8,56, 8,84.
Näide 117
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
10 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
Saagis: 16% 15
LC/MS: m/z = 396 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 118
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-20
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-trifluorometüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
EE - EP2054416 B1 175
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
Saagis: 18%
LC/MS: m/z = 440 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 5
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 119
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon
10 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 60%
LC/MS: m/z = 341 (MH+). 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 120
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 176
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1,7-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 58%
LC/MS: m/z = 341 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 121
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1,7-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 55% 15
LC/MS: m/z = 386 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 122
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-20
2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 177
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 1,5-dimetüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 19%
LC/MS: m/z = 385 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 123
(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon 10
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 7-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 54% 15
LC/MS: m/z = 363 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 124
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-20
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 178
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 7-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 46%
LC/MS: m/z = 407 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 125
(5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon 10
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse pealkirjas
nimetatud ühendi saamiseks 5-kloro-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga
protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
Saagis: 61% 15
LC/MS: m/z = 363 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 126
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-20
5-üül]-atsetamiid
EE - EP2054416 B1 179
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-atsetamiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 370 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 2,17-2,22, 2,83-2,88, 4,03-4,14, 4,96, 5,08, 6,83-6,93, 7,08-
7,23, 7,43-7,61, 8,49, 8,73.
Näide 127
N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-atsetamiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 414 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,17-2,27, 2,82-2,92, 4,00-4,15, 4,95, 5,07, 6,83-6,99, 7,05-
7,23, 7,44-7,64, 8,54, 8,83.
Näide 128
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid
EE - EP2054416 B1 180
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-atsetamiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 384 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 129
N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-atsetamiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 429 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 130
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid
EE - EP2054416 B1 181
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks N-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-atsetamiidiga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 384 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 131
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-10
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiidiga protseduuri, mis on peaaegu 15
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
20
EE - EP2054416 B1 182
Näide 132
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiidiga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 398 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 133
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-2,3,5,8-tetrahüdro-6H-1,4-
dioksa-7-asafenantreen-7-üül)-metanoon
15 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-2,3,5,6,7,8-
heksahüdro-1,4-dioka-7-asa-fenantreeniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 429 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 1,51-1,63, 2,80-2,85, 3,11-3,28, 3,36-3,55, 4,25-4,29, 4,40-
4,53, 4,81-4,93, 5,38-5,52, 5,68-5,80, 6,47, 6,65-6,83, 7,04, 8,53, 8,83.
EE - EP2054416 B1 183
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 134
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-5-
üül-karbonitriil 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-5-
karbonitriiliga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 10
LC/MS: m/z = 383 (MH+).
Näide 135
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
üül-karbonitriil
15 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
karbonitriiliga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 383 (MH+). 20
EE - EP2054416 B1 184
Näide 136
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-püridiin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,04-3,11, 4,03-4,16, 5,01, 5,12, 7,12, 7,30-7,36, 7,45-7,57, 10
8,54, 8,64, 8,84.
Näide 137
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-püridiin-4-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 390 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 3,04-3,12, 4,05-4,16, 5,01, 5,12, 7,13, 7,29-7,36, 7,44-7,53,
8,50, 8,64, 8,73.
EE - EP2054416 B1 185
Näide 138
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-püridiin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,68, 2,91, 3,14-3,40, 3,59, 4,58, 4,89, 5,67, 5,87, 7,12, 7,31-10
7,49, 8,49, 8,65, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 139
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-püridiin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 186
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 2,83-2,97, 3,13-3,40, 3,58, 4,57, 4,89, 5,66, 5,86, 7,09,
7,14, 7,26-7,52, 8,53, 8,64, 8,84.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 140
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-
[1,3]dioksolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metüül-6,7,8,9-tetrahüdro-1,3-
dioksa-7-asatsüklopenta[a]naftaleeniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 416 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 2,95, 3,98-4,09, 4,94, 6,88, 7,08, 7,35, 8,54, 8,83. 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 141
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 20
EE - EP2054416 B1 187
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-püridiin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,73, 2,59-2,71, 3,03-3,46, 3,53, 4,57, 4,77, 5,75, 5,93, 7,17-
7,20, 7,36-7,78, 8,59, 8,73, 8,90.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 142 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-püridiin-4-üül-15
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,53-2,65, 2,99-3,23, 3,64, 4,44, 4,72, 5,69, 5,87, 7,10-
7,12, 7,30-7,71, 8,48, 8,67-8,76. 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 143
(6-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon 25
EE - EP2054416 B1 188
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 6 kirjeldatuga,
kasutades. 5
LC/MS: m/z = 437 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,54, 2,73-3,02, 3,21-3,35, 3,50, 4,49, 4,84, 5,52, 5,80, 5,96,
6,46, 6,63-6,77, 7,06, 8,53, 8,83.
Näide 144
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-püridiin-2-üül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 435 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 3,07, 4,08, 5,04, 7,10-7,33, 7,72-7,85, 8,54, 8,68, 8,84.
Näide 145
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-20
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 189
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-püridiin-2-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 449 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 2,85-2,98, 3,12-3,35, 3,58, 4,75, 4,87, 5,64, 5,86, 7,10,
7,23-7,33, 7,67-7,83, 8,54, 8,69, 8,85.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 146
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-püridiin-2-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 2,85-2,99, 3,12-3,35, 3,58, 4,54, 4,87, 5,64, 5,87, 7,09, 20
7,19-7,33, 7,72-7,83, 8,49, 8,67-8,74.
EE - EP2054416 B1 190
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 147
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 5
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-püridiin-2-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 405 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,71, 2,88, 3,11-3,42, 3,62, 4,53, 4,85, 5,70, 5,91, 7,08, 7,23,
7,70-7,84, 8,49, 8,64-8,75.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 148
(5-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 437 (MH+).
EE - EP2054416 B1 1911H NMR (CDCl3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,54, 8,84.
Näide 149
(5-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
5 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-bromo-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 392 (MH+). 10 1H NMR (CDCl3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,49, 8,73.
Näide 150
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-püridiin-2-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 435 (MH+). 20 1H NMR (CDCl3) δ: 3,04, 3,96, 5,06, 7,06-7,10, 7,23-7,42 7,77, 8,52, 8,68, 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 192
Näide 151
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 510 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,43-3,56, 3,96, 4,04-4,48, 4,71-4,76, 5,61-5,75, 10
5,80-5,90, 7,06-7,10, 7,20-7,35, 8,09, 8,51.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 152
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-15
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu 20
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 465 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 1,70, 2,42-3,54, 3,97, 4,04, 4,40-4,47, 4,71-4,76, 5,62-
5,72, 5,81-5,92, 7,05-7,11, 7,23-7,32, 8,08, 8,47, 8,72.
EE - EP2054416 B1 193
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 153
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-
1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 509 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,59, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,74, 5,62,
5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,50-8,53, 8,76-8,86.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 154
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-
1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 194
LC/MS: m/z = 465 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,60, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,75, 5,62,
5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,45-8,49, 8,67-8,76.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 155
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,45-4,53, 4,69-4,77, 5,64-5,74, 5,81-15
5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18; 8,52, 8,81-8,87.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 156
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-20
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 195
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 422 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,47-4,52, 4,69-4,78, 5,64-5,74, 5,81-
5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18, 8,47-8,50, 8,70-8,76.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 157 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-15
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 479 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,34-3,63, 3,92, 4,39, 4,70, 5,62-5,69, 5,82-5,89,
6,93-7,48, 8,19-8,21, 8,51-8,55, 8,77-8,87. 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 158
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 25
EE - EP2054416 B1 196
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 1,69, 2,33-3,55, 3,92, 4,32-4,46, 4,64-4,74, 5,62-5,69,
5,83-5,89, 6,93-7,48, 8,18-8,21, 8,46-8,50, 8,67-8,75.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 159
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 1,70, 2,56-3,54, 3,98, 4,41-4,47, 4,69-4,76, 5,62-5,73, 20
5,81-5,91, 6,80, 7,03-7,14, 7,29-7,36, 7,53-7,57, 8,10-8,14, 8,47-8,50, 8,70-8,76.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 197
Näide 160
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 479 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,63, 1,70, 2,57-3,62, 3,98, 4,41-4,48, 4,69-4,75, 5,62-5,72, 10
5,80-5,90, 6,80, 7,03-7,14, 7,20-7,36, 7,50-7,57, 8,12, 8,50-8,55, 8,81-8,86.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 161
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-15
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 479 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 1,69, 2,79-3,66, 3,96, 3,98, 4,47-4,55, 4,85-4,91, 5,55-
5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,07, 7,29-7,62, 7,55-7,62, 8,15, 8,53, 8,83.
EE - EP2054416 B1 198
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 162
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,65, 1,70, 2,79-3,66, 3,96, 3,97, 4,47-4,55, 4,82-4,92, 5,55-
5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,08, 7,29-7,45, 7,55-7,62, 8,14 -8,18, 8,48, 8,74.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 163
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 467 (MH+).
EE - EP2054416 B1 1991H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,82-3,66, 4,51-4,60, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,85-
5,91, 7,09-7,12, 7,29-7,45, 7,82-7,91, 8,19, 8,54, 8,83.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 164 5
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-10
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,80-3,66, 4,51-4,61, 4,84-4,91, 5,61-5,70, 5,81-
5,91, 7,10-7,12, 7,24-7,45, 7,80-7,91, 8,19, 8,48, 8,72. 15
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 165
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 20
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
EE - EP2054416 B1 200
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,69, 2,83-3,66, 4,53-4,61, 4,86-4,91, 5,61-5,71, 5,82-
5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,91-8,00, 8,40, 8,54, 8,84. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 166
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 10
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,70, 2,83-3,65, 4,53-4,60, 4,86-4,92, 5,61-5,71, 5,82-
5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,90-8,00, 8,40-8,51, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 167
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 201
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-
1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 509 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,64, 1,68, 2,84-3,64, 3,95, 3,96, 4,47-4,53, 4,81-4,90, 5,51-
5,61, 5,78-5,87, 6,99-7,06, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,53; 8,82.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 168
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-
1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 464 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,64, 1,67, 2,77-3,65, 3,95, 3,96, 4,44-4,53, 4,81-4,90, 5,51-20
5,61, 5,78-5,90, 6,36-6,40, 7,00-7,07, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,48, 8,72.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 202
Näide 169
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 509 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,79-3,65, 4,01, 4,04, 4,51, 4,86, 5,56-5,66, 5,83-5,90, 10
7,08, 7,30-7,39, 8,23, 8,53, 8,28-8,84.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 170
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-15
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu 20
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 203
LC/MS: m/z = 464 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 2,78-3,64, 4,00, 4,03, 4,53, 4,85, 5,55-5,65, 5,78-5,88,
7,05, 7,26-7,38, 8,22, 8,47, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 171
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,77-3,66, 3,95, 3,99, 4,48-4,57, 4,82-4,91, 5,61-5,71, 15
5,83-5,93, 6,75-6,85, 7,10-7,36, 7,68-7,80, 8,30-8,50, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 172
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-20
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 204
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 434 (MH+). 5 1H NMR (CDCl3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,93, 3,98, 4,47-4,55, 4,82-4,88, 4,82-
4,88, 5,56-5,66, 5,82-5,92, 6,90-7,40, 7,55-7,61, 8,11, 8,50, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 173 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-15
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 510 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,61, 4,81-4,91, 5,57-
5,67, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,54, 8,84. 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 174
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 25
EE - EP2054416 B1 205
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 465 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,62, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,55, 4,81-4,91, 5,57-
5,66, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,49, 8,73.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 175
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,67, 1,71, 2,81-3,66, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-
5,94, 7,09, 7,23-7,42, 7,78-7,91, 8,16-8,22, 8,53, 8,83. 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 206
Näide 176
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,66, 1,71, 2,08-3,67, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-
5,94, 7,10, 7,23-7,39, 7,78-7,91, 8,15-8,22, 8,49, 8,74. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 177
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 467 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,51-3,57, 4,47, 4,72, 5,64-5,74, 5,81-5,92, 7,09, 7,22-
7,34, 7,72, 8,23, 8,51, 8,83.
EE - EP2054416 B1 207
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 178
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-
metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 422 (MH+). 1H NMR (CDCl3) δ: 1,69, 2,45-3,58, 4,46, 4,73, 5,64-5,73, 5,81-5,91, 7,10, 7,15-
7,34, 7,71, 8,25, 8,48, 8,70.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 179
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 20
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-furaan-2-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 208
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 179b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 180
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-10
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-furaan-2-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 180b 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 209
Näide 181
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-furaan-2-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 181b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 182
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
20
EE - EP2054416 B1 210
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-furaan-2-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 182b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 183
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-
üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 211
Näide 183b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 184
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-
üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 184b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 185
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 212
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-(5-metüül-furaan-2-
üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 185b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-10
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 186
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-(5-metüül-furaan-2-
üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 213
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 186b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-5
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 187
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-10
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-furaan-3-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 15
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 187b 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 214
Näide 188
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-furaan-3-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 188b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 189
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
20 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-furaan-3-üül-1-metüül-1,2,3,4-
EE - EP2054416 B1 215
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 189b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 190
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-furaan-3-üül-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 190b
EE - EP2054416 B1 216
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 191 5
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-10
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 467 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 191b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase
meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfigureeritud ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfigureeritud ühendi aktiivsusest.
Näide 192
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 217
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 467 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 192b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-10
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase
meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 193 15
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-20
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
EE - EP2054416 B1 218
LC/MS: m/z = 467 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 193b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-5
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase
meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 194 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-15
üül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 467 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 194b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase
meetodiga.
EE - EP2054416 B1 219
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 195
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 195b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 196
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-20
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 220
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-(1H-pürasool-4-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 196b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-10
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 197
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
EE - EP2054416 B1 221
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 197b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 198
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-(1H-pürasool-4-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 438 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 198b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-20
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
EE - EP2054416 B1 222
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 199
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(1-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 199b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-15
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 200
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1-metüül-1H-pürasool-4-20
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 223
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-(1-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 452 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 200b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 201
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-(1-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 224
Näide 201b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 202
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-(1-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 202b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 225
Näide 203
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(3-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 203b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(3-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 204
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
20
EE - EP2054416 B1 226
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-(3-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 452 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 204b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(3-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 205
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-(3-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 227
Näide 205b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(3-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 206
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-(3-metüül-1H-
pürasool-4-üül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 452 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 206b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(3-metüül-1H-pürasool-4-üül)-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 228
Näide 207
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 440 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 207b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 208
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
20
EE - EP2054416 B1 229
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-(2H-tetrasool-5-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 440 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 208b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 209
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-(2H-tetrasool-5-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 440 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 230
Näide 209b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 210
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 440 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 210b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 231
Näide 211
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
[2,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 373 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 211b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,7]naftüridiin-
2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Näide 212 15
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20
[2,6]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades.
LC/MS: m/z = 373 (MH+).
EE - EP2054416 B1 232
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 212b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,6]naftüridiin-
2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 213
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-
pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
pürido[4,3]pürimidiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 374 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 213b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-20
pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 233
Näide 214
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-
pürido[3,4]pürimidiin-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
pürido[3,4]pürimidiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 374 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 214b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-
pürido[3,4]pürimidiin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 215
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
20 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-nitro-1,2,3,4-
EE - EP2054416 B1 234
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 417 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 215b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 216
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-nitro-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 417 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 216b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
EE - EP2054416 B1 235
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 217
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-nitro-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 417 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 217b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-nitro-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 218
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-nitro-3,4-dihüdro-1H-20
isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 236
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-nitro-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 417 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 218b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 219
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-nitro-1,2,3,4-
tetrahüdro-[2,7]naftüridiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 20
LC/MS: m/z = 418 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 237
Näide 219b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 220
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül-karbonitriil
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin5-karbonitriiliga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 397 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 220b
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül-karbonitriil sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 221
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülester
EE - EP2054416 B1 238
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülestriga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 430 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 221b
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-10
isokinoliin-5-üül-karboksüülhappe metüülester sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 222
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-15
1,7-diasatsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,6-dimetüül-6,7,8,9-tetrahüdro-
3-oksa-1,7-diasa-tsüklopenta[a]naftaleeniga protseduuri, mis on peaaegu 20
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 427 (MH+).
EE - EP2054416 B1 239
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 222b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-1,7-
diasatsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 223
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4-metüül-1,4-dihüdro-2H-
[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 4-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
[3,7]fenantroliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 kirjeldatuga,
kasutades. 15
LC/MS: m/z = 423 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 223b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-tiasolo[4,5-20
f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 240
Näide 224
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-
tiasolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,6-dimetüül-6,7,8,9-tetrahüdro-
tiasolo[4,5-f]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 224b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-tiasolo[4,5-
f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 225
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
20
EE - EP2054416 B1 241
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 5-metaansulfonüül-1-metüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 450 (MH+). 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 225b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 10
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 226
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 15
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metaansulfonüül-1-metüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
20 LC/MS: m/z = 450 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 242
Näide 226b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 227
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 10
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 7-metaansulfonüül-1-metüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 450 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 227b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 228
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 243
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metaansulfonüül-1-metüül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 450 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 228b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-dihüdro-10
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 229
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-15
2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 4,7-dimetüül-1,2,3,4,7,8,9,10-
oktahüdro-[3,7]fenantroliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 441 (MH+).
EE - EP2054416 B1 244
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 229b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-
2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 230
1-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-etanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-etanooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 414 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 230b
2-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-20
isokinoliin-5-üül]-etanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 245
Näide 231
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-6-karboksüülhappe metüülester
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-6-üül)-etanooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 414 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 231b
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-6-üül-karboksüülhappe metüülester sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 232
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-7-karboksüülhappe metüülester
20 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-(1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
EE - EP2054416 B1 246
isokinoliin-7-üül)-etanooniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 414 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 232b
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-7-üül-karboksüülhappe metüülester sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 10
Näide 233
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül)-morfoliin-4-üül-metanooniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. LC/MS: m/z = 485 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 20
Näide 233b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
EE - EP2054416 B1 247
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 234
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-7-üül)-morfoliin-4-üül-metanooniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 485 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 234b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 235
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-20
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon
EE - EP2054416 B1 248
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks (1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-6-üül)-morfoliin-4-üül-metanooniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 485 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 235b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-10
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 236
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-15
f]isokinoliin-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6-metüül-6,7,8,9-tetrahüdro-
furo[3,2-f]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 412 (MH+).
EE - EP2054416 B1 249
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 236b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-
f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
Näide 237
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-
pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 3,6-dimetüül-6,7,8,9-tetrahüdro-
3H-pürrolo[3,2-f]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 425 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 237b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-20
pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 250
Näide 238
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-furo[3,2-
g]isokinoliin-7-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 8-metüül-5,6,7,8-tetrahüdro-
furo[3,2-g]isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 412 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 238b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-furo[3,2-
g]isokinoliin-7-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 15
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
Näide 239
7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon
20 6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-
EE - EP2054416 B1 251
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-ooniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 441 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 5
Näide 239b
7-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest. 10
Näide 240
7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 15
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-ooniga protseduuri, mis on peaaegu
analoogne näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 441 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 20
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 240b
EE - EP2054416 B1 252
7-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-
heksahüdropürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
Näide 241 5
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks dietüül-(1-metüül-1,2,3,4-10
tetrahüdro-isokinoliin-6-üül)-amiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest. 15
Näide 241b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest. 20
Näide 242
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
EE - EP2054416 B1 253
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks dietüül-(1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliin-5-üül)-amiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 5
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 242b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-10
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
Näide 243
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks dietüül-(1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliin-8-üül)-amiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne 20
näites 1 kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
EE - EP2054416 B1 254
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 243b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga. 5
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
Näide 244
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 10
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks dietüül-(1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliin-7-üül)-amiiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne
näites 1 kirjeldatuga, kasutades. 15
LC/MS: m/z = 443 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 244b
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-20
isokinoliin-2-üül)-metanoon sünteesitakse sarnase meetodiga.
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsiooni ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 255
Näide 245
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-difluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 408 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 246
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-difluoro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 363 (MH+). 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 256
Näide 247
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dikloro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdroisokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 441 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 248
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dikloro-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 395 (MH+). 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 257
Näide 249
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dibromo-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 530 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 250
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 6,7-dibromo-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 485 (MH+). 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 258
Näide 251
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 457 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 252
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 412 (MH+). 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 259
Näide 253
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 457 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 254
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-8-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 412 (MH+). 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 260
Näide 255
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 457 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 256
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-6-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 412 (MH+). 20
EE - EP2054416 B1 261
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 257
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 457 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 258
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-5-morfoliin-4-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 412 (MH+).
EE - EP2054416 B1 262
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 259
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon 5
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-piperidiin-1-üül-
1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades. 10
LC/MS: m/z = 456 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 260
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-piperidiin-1-üül-
1,2,3,4-tetrahüdroisokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1 20
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 410 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 263
Näide 261
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise 5
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 441 (MH+).
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus 10
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
Näide 262
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon
15 6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karboksüülhape reageeritakse keskmise
saagisega pealkirjas nimetatud ühendi saamiseks 1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-
1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliiniga protseduuri, mis on peaaegu analoogne näites 1
kirjeldatuga, kasutades.
LC/MS: m/z = 396 (MH+). 20
Saadud ühendi stereoisomeerid eraldatakse. S-konfiguratsioonis ühendi aktiivsus
erineb R-konfiguratsioonis ühendi aktiivsusest.
EE - EP2054416 B1 264
Käesoleva leiutise ühendite ja vaheühendite puhtad stereoisomeersed vormid (ja
täpsemalt optilised isomeerid) võib valmistada praktikas teadaolevaid protseduure
kasutades. Diastereomeerid võib eraldada füüsikaliste eraldusmeetodite nagu
selektiivse kristallisatsiooni ja kromatograafia tehnikate nagu
vedelikkromatograafiaga kiraalseid statsionaarseid faase kasutades. 5
Enantiomeerid (optiliselt aktiivsed isomeerid) võib eraldada üksteisest nende
diastereomeersete soolade selektiivse kristallisatsiooniga optiliselt aktiivseid
happeid kasutades. Alternatiivina võib enantiomeerid eraldada kromatograafiliste
tehnikatega kiraalseid statsionaarseid faase kasutades.
Nimetatud puhtad stereoisomeersed vormid võib samuti deriveerida sobivate 10
toorainete vastavatest puhastest stereoisomeersetest vormidest eeldusel, et
reaktsioon toimub stereoselektiivselt. Valemi (I) ühendite stereoisomeersed vormid
jäävad leiutise piiridesse.
Terapeutiliseks kasutamiseks sobivad valemi I ühendite soolad, mille vastasioon
on farmatseutiliselt aktsepteeritav. Kuid näiteks farmatseutiliselt aktsepteeritavate 15
ühendite valmistamis- ja puhastamisprotsessidel võib samuti kasutada hapete ja
aluste soolasid, mis ei ole farmatseutiliselt aktsepteeritavad. Käesoleva leiutise
ulatusse jäävad kõik soolad hoolimata sellest, kas need on farmatseutiliselt
aktsepteeritavad või mitte.
Eelnevalt mainitud farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad hõlmavad 20
terapeutiliselt aktiivseid mittetoksilisi soolavorme, mida valemi I ühendid on
võimelised moodustama. Viimased saab valmistada, töödeldes aluselist vormi
sobivate hapete nagu anorgaaniliste hapete, näiteks vesinikhalogeenhapete nagu
vesinikkloriid-, vesinikbromiid- ja muude sarnaste hapetega: väävelhappega;
lämmastikhappega; fosforhappega ja sarnaste hapetega; või orgaaniliste hapete 25
nagu äädik-, propaan-, hüdroksüäädik-, 2-hüdroksüpropaan-, oksopropaan-,
oksaal-, maloon-, suktsiin-, maleiin-, fumaar-, õun-, viin-, 2-hüdroksü-1,2,3-
propaantrikarboksüül-, metaansulfoon-, etaansulfoon-, benseensulfoon-, 4-
metüülbenseensulfoon-, tsükloheksaansulfoon-, 2-hüdroksübensoe- või 4-amino-
2-hüdroksübensoehappe ja muude sarnaste hapetega. Soola vormi võib samuti 30
läbi alusega töötlemise vaba aluse vormi konverteerida.
EE - EP2054416 B1 265
Ravimkoostised
Leiutise valemi (I) aktiivained võib koos ühe või rohkema tavapärase abiaine,
kanduri või lahjendiga ravimkoostiste vormi ja nende ühikulistesse doosidesse viia;
selline vorm võib olla tahke, näiteks kaetud või katmata tabletid või täidetud
kapslid, või vedel, näiteks lahused, suspensioonid, emulsioonid, eliksiirid või 5
nendega täidetud kapslid - kõik eelnevalt loetletud doseerimisvormid on mõeldud
suukaudseks manustamiseks; ravimkoostis võib olla samuti ravimküünalde või
rektaalseks manustamiseks mõeldud kapslite vormis või parenteraalseks (k.a
intravenoosseks või subkutaanseks) kasutamiseks mõeldud steriilsete süstitavate
lahustena. 10
Sellised ravimkoostised ja nende ühikulised doosid võivad sisaldada tavapäraseid
või uusi koostisaineid tavapärastes või spetsiaalsetes vahekordades koos või ilma
täiendavate aktiivainete või osakesteta ning sellised ühikulised doosid võivad
sisaldada aktiivaine mistahes sobivat efektiivset kogust, mis soovitud kasutatavale
päevasele doseerimishulgale vastab. Seega on sobivate ühikuliste dooside 15
näideteks tabletid, mis sisaldavad ühte (1) kuni sadat (100) milligrammi või poolt
(0,5) kuni viitsadat (500) milligrammi aktiivainet tableti kohta.
Leiutise ravimkoostistega seotult tähistab mõiste „kandur“ lahjendit, ekstsipienti või
transportainet, millega aktiivaine koos manustatakse. Sellisteks farmatseutilisteks
kanduriteks võivad olla steriilsed vedelikud nagu vesi, soolalahused, dekstroosi 20
vesilahused, glütserooli vesilahused ja õlid, k.a nafta, loomse, taimse või
sünteetilise päritoluga õlid nagu maapähkliõli, sojaõli, mineraalõlid, seesamõli ja
sarnased. A.R. Gennaro, 20th Edition, kirjeldab sobivaid farmatseutilisi kandureid
teoses "Remington: The Science and Practice of Pharmacy".
Ravimeetodid ja ravimkoostised 25
Nende kõrgema aktiivsustaseme ja madalama toksilisuse ning sellest tuleneva
kõige soovitavama terapeutilise indeksi tõttu võib käesoleva leiutise valemi (I)
aktiivaine osakesed manustada neid vajavale patsiendile, näiteks elusloomale (k.a
inimesele), et ravida, leevendada, kergendada või kõrvaldada näidustust või
seisundit, mis leiutise aktiivainega ravile allub, või käesolevas patenditaotluses 30
EE - EP2054416 B1 266
toodud näidustust või seisundit; manustamine toimub eelistatult üksteisele
järgnevalt, samaaegselt või kokkulangevalt ühe või rohkema farmatseutiliselt
aktsepteeritava ekstsipiendi, kanduri või lahjendi efektiivse koguse
manustamisega ja eriti eelistatult ravimkoostisena suukaudselt, rektaalselt või
parenteraalselt (k.a intravenoosselt ja subkutaanselt) või mõnedel juhtudel isegi 5
akuutselt. Sobivad doosi suurused jäävad vahemikku 1-1000 mg päevas,
eelistatult 10-500 mg päevas ja eriti 50-500 mg päevas, sõltudes
manustamisviisist, manustamisvormist, ravitavast haigusest, patsiendist ja
patsiendi kehamassist ning raviarsti või -veterinaari eelistustest ja kogemustest.
Mõiste „terapeutiliselt efektiivne“ tähistab koos doosi või kogusega kasutatuna, et 10
ühendi või ravimkoostise kogus on piisav soovitud aktiivsuse saavutamiseks
pärast seda vajavale elusorganismile manustamist.
Käesoleva leiutise valemi (I) aktiivained saab manustada suukaudselt, akuutselt,
parenteraalselt või limaskesta (näiteks bukaalselt, inhaleerimisega või rektaalselt)
doseerimisvormidega, mis sisaldavad samuti tavapäraselt kasutatavaid 15
mittetoksilisi farmatseutiliselt aktsepteeritavaid kandureid. Üldiselt on soovitav
suukaudse manustamisviisi kasutamine. Aktiivained võib manustada suukaudselt
kapsli, tableti või sarnasena (vaadake Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 20th Edition). Suukaudselt manustatavad ravimid võib manustada aja
jooksul vabanevas kanduris, k.a kontrollitud difusiooniga süsteemides, 20
osmootsetes vahendites, kontrollitud lahustuvusega matriitsides ja lagunevates
matriitsides.
Tableti või kapsli vormis suukaudseks manustamiseks võib valemi (I) ravimi liita
mittetoksiliste farmatseutiliselt aktsepteeritavate ekstsipientide nagu sideainete
(näiteks eelgeelistatud maisitärklise, polüvinüülpürrolidooni või hüdroksüpropüül 25
metüültselluloosiga); täiteainete (näiteks laktoosi, sahharoosi, glükoosi, mannitooli,
sorbitooli ja muude taandavate ja mittetaandavate suhkrute, mikrokristalse
tselluloosi, kaltsiumsulfaadi või kaltsiumvesinikfosfaadiga); määrdeainete (näiteks
magneesiumstearaadi, talgi, ränidioksiidi, steariinhappe,
naatriumstearüülfumaraadi, glütserüülbehenaadi, kaltsiumstearaadi ja 30
sarnastega); lagundavate ainete (näiteks kartulitärklise või
naatriumtärklisglükolaadiga); või märgavate ainete (näiteks
EE - EP2054416 B1 267
naatriumlaurüülsulfaadiga), värv- ja maitset andvate ainete, želatiini, magustajate,
looduslike ja sünteetiliste kummide (näiteks akaatsia, tragakandi või
alginaatidega), puhversoolade, karboksümetüültselluloosi, polüetüleenglükooli,
vahade ja sarnastega. Suukaudseks vedelas vormis manustamiseks võib ravimi
liita mittetoksiliste farmatseutiliselt aktsepteeritavate inertsete kandurite (näiteks 5
etanooli, glütserooli või veega), suspendeerivate ainete (näiteks sorbitoolsiirupi,
tselluloosi derivaatide või hüdrogeenitud söödavate rasvadega), emulgeerivate
ainete (näiteks letsitiini või akaatsiaga), mitteveeliste kandurite (näiteks mandliõli,
õli estrite, etüülalkoholi või fraktsioonitud köögiviljaõlidega), säilitusainete (näiteks
metüül- või propüül-p-hüdroksübensoaatide või sorbhappega) ja sarnastega. 10
Doseerimisvormide stabiliseerimiseks võib lisada stabiliseerivad ained nagu
antioksüdandid (BHA, BHT, propüülgallaadi, naatriumaskorbaadi, sidrunhappe).
Tabletid, mis sisaldavad aktiivainena valemi (I) ühendit, võib katta praktikas
kasutatavate meetoditega. Aktiivainena valemi (I) ühendit sisaldavad leiutise
koostised võivad olla graanulite, mikrosfääride või mikrokapslitena, mis on 15
valmistatud näiteks polüglükoolhappest/piimhappest (PGLA). Suukaudseks
manustamiseks mõeldud vedelad preparaadid võivad olla näiteks lahuste,
siirupite, emulsioonide või suspensioonidena või võivad need olla kuiva tootena
kasutamiseelseks lahustamiseks vees või muus sobivas kanduris. Suukaudseks
manustamiseks mõeldud preparaadid võivad olla formuleeritud, et võimaldada 20
aktiivse ühendi kontrollitud või viivitatud vabanemist.
Valemi (I) aktiivained võib samuti manustada liposoomi
transportimissüsteemidena, näiteks väikeste unilamellaarsete vesiiklite, suurte
unilamellaarsete vesiiklite ja multilamellaarsete vesiiklitena. Liposoomid saab
moodustada erinevatest fosfolipiididest nagu kolesteroolist, stearüülamiinist või 25
fosfatidüülkoliinidest vastavalt praktikas kasutatavatele meetoditele.
Aktiivainena valemi (I) ühendit sisaldavaid leiutise ravimeid võib samuti
transportida läbi monoklonaalsete antikehade, mille külge ühendi molekulid
liidetud on, kasutamise individuaalsete kanduritena. Aktiivained saab samuti liita
lahustuvate polümeeride kui sihtkohas vabanevate ravimi kanduritega. Selliste 30
polümeeride näideteks on polüvinüül-pürrolidoon, püraani kopolümeer,
polühüdroksüpropüül metakrüülamiid-fenool, polühüdroksü-etüül-aspartamiid-
EE - EP2054416 B1 268
fenool või palmitoüüli jääkidega asendatud polüetüleenoksiidpolülüsiin. Enamgi
veel, ühendid võib liita biolagunevate polümeeride klassiga, mis on kasulikud
ravimi kontrollitud vabanemise saavutamiseks – sobivateks näideteks on
polüpiimhape, polüglükoolhape, polüpiimhappe ja polüglükoolhappe kopolümeerid,
polüepsiloon kaprolaktoon, polühüdroksüvõihape, polüortoestrid, polüatsetaalid, 5
polühüdropüraanid, polütsüanoakrülaadid ja ristseotud või amfipaatsed
hüdrogeelide plokk-kopolümeerid.
Inhaleerimisega manustamiseks võivad aktiivainena valemi (I) ühendit sisaldavad
käesoleva leiutise ravimid manustada aerosoolspreiga survestatud pakenditest või
pihustiga koos sobivat propellanti nagu diklorodifluorometaani, 10
triklorofluorometaani, diklorotetrafluoroetaani, süsinikdioksiidi või muud sobivat
gaasi kasutades. Survestatud aerosooli korral võib doosi suuruse määrata klapi,
mille abil saab mõõdetud koguse doseerida, lisamisega. Inhalaatoris või
insuflaatoris kasutatavad kapslid ja kassetid (näiteks želatiinist) võivad olla
valmistatud nii, et need sisaldavad pulbrilise ühendi ja sobiva pulbrilisest aluse 15
nagu laktoosi või tärklise segu.
Valemi (I) ühendit sisaldavad leiutise koostised võib manustada parenteraalselt,
näiteks intravenoosselt (i.v.), intratserebroventrikulaarselt (i.c.v.), subkutaanselt
(s.c.), intraperitoneaalselt (i.p.), intramuskulaarselt (i.m.), subdermaalselt (s.d.) või
intradermaalselt (i.d.) või süstides otse, näiteks booluse süsti või pideva 20
infusiooniga. Süstimiseks mõeldud koostised võivad olla ühikulise doosina, näiteks
ampullides või mitut doosi mahutavates konteinerites, kuhu on lisatud säilitusainet.
Koostised võivad olla koos ekstsipientidega suspensioonide, lahuste või
emulsioonidena õlistes või veelistes kandurites ning sisaldada formuleerivaid
aineid nagu suspendeerivaid, stabiliseerivaid ja/või dispergeerivaid aineid. 25
Alternatiivina võib aktiivaine olla pulbrina, et selle saaks enne kasutamist sobiva
kanduri nagu steriilse pürogeenivaba veega liita.
Valemi (I) ühendit sisaldavad käesoleva leiutise koostised võib formuleerida
samuti rektaalseks manustamiseks, näiteks ravimküünalde või klistiiridena, mis
sisaldavad näiteks tavapäraseid ravimküünalde aluseid nagu kookosvõid ja muid 30
glütseriide.
EE - EP2054416 B1 269
Valemi (I) ühendit sisaldavad koostised võivad olla soovi korral pakendis või
jaoturis, mis võib sisaldada ühte või rohkemat aktiivainet sisaldavat ühikulist doosi
ja/või sisaldada doosi suuruse määramise hõlbustamiseks erinevaid
doseerimistasemeid. Pakend võib sisaldada metallist või plastikust kilet, näiteks
mullpakendit. Pakendi või jaoturiga võivad olla kaasas manustamisjuhised. Sobiva 5
farmatseutilise kanduriga liidetud leiutise koostised võib samuti valmistada,
sobivasse konteinerisse viia ja näidustatud seisundi ravimisjuhistega märgistada.
Vastavalt siin avaldatule määratakse käesoleva leiutise koostiste komponentide
doosi suurus kindlustamiseks, et pidevalt või intervallidega manustatava doosi
suurus ei ületaks loomkatsete tulemusi ja patsiendi individuaalset seisundit 10
arvesse võttes määratud kogust. Konkreetne doosi suurus varieerub sõltuvalt
doseerimisprotseduurist, patsiendi omadustest nagu vanusest, kehamassist,
soost, tundlikkusest, toitumusest, doseerimisperioodist, koostises kasutatavatest
ravimitest ja haiguse tõsisusest. Sobiva doosi suuruse ja doseerimisaja võib
konkreetsete tingimuste korral määrata eelnevalt kirjeldatud näidustustel põhineva 15
testiga, kuid tulemused vaatab üle ja lõpliku otsuse teeb raviarst standardsete
kliiniliste tehnikate alusel iga patsiendi jaoks individuaalselt (arvestades
patsiendiga seonduvaid asjaolusid nagu vanust, üldseisundit, sümptomite tõsidust,
sugu jne).
Leiutise koostiste toksilisuse ja terapeutilise efektiivsuse saab määrata 20
standardsete farmatseutiliste protseduuride abil loomkatsetes, määrates näiteks
LD50 (doosi suuruse, mis on letaalne 50% katsepopulatsioonist) ja ED50 (doosi
suuruse, mis on terapeutiliselt efektiivne 50% katsepopulatsioonist). Doosi suhe
terapeutiliste ja toksiliste toimete vahel on terapeutiliseks indeksiks ja selle võib
avaldada kui ED50/LD50 suhte. Eelistatud on suuremate terapeutiliste indeksitega 25
koostised.
Näited
Reaktsioonisaadused saab tavapäraselt kasutatavate lahustite, lisandite ja
kandurite abiga töödelda tablettideks, kaetud tablettideks, kapsliteks,
tilgutilahusteks, ravimküünaldeks, süstimis- ja infusioonipreparaatideks ja 30
sarnasteks ning manustada suukaudselt, rektaalselt, parenteraalselt ja muude
EE - EP2054416 B1 270
meetoditega. Järgnevalt on toodud käesolevale leiutisele vastavat valemi (I)
ühendit sisaldavate ravimkoostiste näited:
(a) aktiivainet sisaldavad suukaudseks manustamiseks mõeldud tabletid võib
valmistada tavapäraste tablettide valmistamistehnikatega;
(b) ravimküünalde korral võib kasutada mistahes tavapärast ravimküünla alust 5
nagu polüetüleenglükooli, mis on tahke tavapärasel toatemperatuuril, kuid sulab
umbes kehatemperatuuril;
(c) parenteraalselt (k.a intravenoosselt ja subkutaanselt) manustatavate steriilsete
lahuste korral kasutatakse aktiivaine ja tavapäraste lisandite tavapäraseid
koguseid, näiteks naatriumkloriidi ja topeltdestilleeritud vett vastavalt vajadusele, 10
ja rakendades tavapäraseid protseduure nagu filtreerimist, aseptiliste ampullide
või IV-tilguti pudelite täitmist või autoklaavimist steriilsuse saavutamiseks.
Valemi (I) ühendite formuleerimisnäited
Järgnevad näited on lisatud leiutise täiendavaks illustreerimiseks. Aktiivainena
võib kasutada näite 1 ühendit. 15
Näide 1. Tableti koostis
Sobivaks 10 mg aktiivainet sisaldava tableti koostiseks on järgnev koostis:
mg
Aktiivaine 10
Laktoos 61 20
Mikrokristalne tselluloos 25
Talk 2
Magneesiumstearaat 1
Kolloidne ränidioksiid 1
Näide 2. Kaetud tableti koostis 25
Veel üheks 100 mg aktiivainet sisaldava tableti sobivaks koostiseks on järgnev
koostis:
EE - EP2054416 B1 271
mg
Aktiivaine 100
Polüvinüülpürrolidoon, ristseotud 10
Kartulitärklis 20
Polüvinüülpürrolidoon 19 5
Magneesiumstearaat 1
Mikrokristalne tselluloos 50
Kilega kaetud ja värvitud.
Kilekatte materjali koostiseks on:
Hüpromelloos 10 10
Mikrokrist. tselluloos 5
Talk 5
Polüetüleenglükool 2
Värvipigmendid 5
Näide 3. Kapsli koostis 15
Sobivaks 50 mg aktiivainet sisaldava kapsli koostiseks on järgnev koostis:
mg
Aktiivaine 50
Maisitärklis 26
Kahealuseline kaltsiumfosfaat 50 20
Talk 2
Kolloidne ränidioksiid 2
See koostis viiakse želatiinist kapslisse.
Näide 4. Süstimislahus
Sobiva süstimislahuse koostis on järgnev: 25
Aktiivaine mg 10
Naatriumkloriid mg vastavalt vajadusele
Vesi süstimiseks ml lisage 1,0 mahu saavutamiseks.
EE - EP2054416 B1 272
Näide 5. Vedel suukaudselt manustatav koostis
1 l suukaudselt manustataval lahusel, mis sisaldab 1 ml kohta 2 mg aktiivainet, on
eelistatult järgnev koostis:
mg
Aktiivaine 2 5
Sahharoos 250
Glükoos 300
Sorbitool 150
Apelsini maitseaine 10
Värvaine vastavalt vajadusele 10
Puhastatud vesi lisage 1000 ml saavutamiseks.
Näide 6. Vedel suukaudselt manustatav koostis
Veel ühel 1 l suukaudselt manustataval lahusel, mis sisaldab 1 ml kohta 20 mg
aktiivainet, on eelistatult järgnev koostis:
g 15
Aktiivaine 20,00
Tragakant 7,00
Glütserool 50,00
Sahharoos 400,00
Metüülparabeen 0,50 20
Propüülparabeen 0,05
Mustsõstra maitseaine 10,00
Lahustuv punane värv 0,02
Puhastatud vesi lisage 1000 ml saavutamiseks
Näide 7. Vedel suukaudselt manustatav koostis 25
Veel ühel 1 l suukaudselt manustataval lahusel, mis sisaldab 1 ml kohta 2 mg
aktiivainet, on eelistatult järgnev koostis:
EE - EP2054416 B1 273
g
Aktiivaine 2
Sahharoos 400
Mõru apelsinikoore tinktuur 20
Magus apelsinikoore tinktuur 15 5
Puhastatud vesi lisage 1000 ml saavutamiseks.
Näide 8. Aerosooli koostis
180 g aerosooli koostiseks on:
g
Aktiivaine 10 10
Oleiinhape 5
Etanool 81
Puhastatud vesi 9
Tetrafluoroetaan 75
15 ml lahust viiakse alumiiniumist aerosoolpurkidesse, kaetakse doseerimisklapiga 15
ja viiakse 3,0 baari suuruse rõhu alla.
Näide 9. Transdermaalse süsteemi koostis
100 g lahuse koostiseks on:
g
Aktiivaine 10,0 20
Etanool 57,5
Propüleenglükool 7,5
Dimetüülsulfoksiid 5,0
Hüdroksüetüültselluloos 0,4
Puhastatud vesi 19,6 25
1,8 ml lahust viiakse kangale, mis on kaetud kleepuva aluskilega. Süsteem
sulgetakse kaitsekattega, mis eemaldatakse vahetult enne kasutamist.
EE - EP2054416 B1 274
Näide 10. Nanoosakeste koostis
10 g polübutüültsüanoakrülaadi nanoosakestel on järgnev koostis:
g
Aktiivaine 1,00
Poloksameer 0,10 5
Butüültsüanoakrülaat 8,75
Mannitool 0,10
Naatriumkloriid 0,05
Polübutüültsüanoakrülaadi nanoosakesed valmistatakse läbi emulsiooni
polümerisatsiooni, kasutades polümerisatsiooni keskkonnana vee/0,1 N 10
HCl/etanooli segu. Suspensioonis olevad nanoosakesed lüofiliseeritakse lõpuks
vaakumis.
Näide 11. Suspensiooni koostis
1,0 g suspensioonil on järgnev koostis:
g 15
Aktiivaine 0,10
Hüpromelloos 0,01
Puhastatud vesi, lisage 1,0 g saavutamiseks.
Hüpromelloos dispergeeritakse vees homogeenselt kiire mikseri/segajaga. Pärast
hüpromelloosi umbes 1 tund kestvat hüdratsiooniaega segatakse aktiivaine 20
homogeenselt hüpromelloosi lahusega. Suspensiooni viskoosust saab reguleerida
hüpromelloosi kogusega, saades seeläbi väga stabiilse suspensiooni, millel on
väga madal osakeste sadestumise ja aglomeratsiooni tendents.
Näide 12. Süstimislahus
1,0 ml lahuse koostiseks on: 25
g
Aktiivaine 0,05
Mannitool vastavalt vajadusele
EE - EP2054416 B1 275
DMSO 0,10
Vesi süstimiseks 1,0 ml saavutamiseks.
Aktiivaine segatakse koos segamise ja kuumutamisega DMSO (lahus 1).
Mannitool lahustatakse WFI (lahus 2). Pärast toatemperatuurini jahutamist
segatakse lahus 1 pideva segamisega lahusega 2. Lahus steriliseeritakse 5
filtreerimise või autoklaaviga.
Farmakoloogia
Käesoleva leiutise aktiivseid osakesi, neid sisaldavaid ravimkoostisi ja neid
rakendavaid ravimeetodeid iseloomustavad ainulaadsed ja innovaatilised
omadused. Ühendid ja neid sisaldavad ravimkoostised ilmutavad standardsete 10
aktsepteeritud usaldusväärsete testimisprotseduuride käigus järgnevaid
väärtuslikke omadusi ja iseloomujooni.
Seondumisanalüüsid mGluR5 antagonistidest [3H]-MPEP (2-metüül-6-
(fenüületünüül)püridiini) seondumise iseloomustamiseks mGluR5 retseptorite
transmembraani allosteeriliste moduleerivate piirkondadega ajukoore 15
membraanides.
Roti ajukoore membraanide ettevalmistus
Isaste Sprague-Dawley rottide (200-250 g) pead eraldatakse kehast ja ajud
eemaldatakse kiiresti. Ajukoor tükeldatakse ja homogeniseeritakse 20 mahus
jääkülmas 0,32 M sahharoosis klaas-Teflon® homogenisaatorit kasutades. 20
Homogenaati tsentrifuugitakse 10 minutit kiirusel 1000 x g. Kobar utiliseeritakse ja
ülemist vedelikukihti tsentrifuugitakse 20 minutit kiirusel 20 000 x g. Saadud kobar
suspendeeritakse uuesti 20 mahus destilleeritud vees ja tsentrifuugitakse 20
minutit kiirusel 8000 x g. Seejärel tsentrifuugitakse ülemist vedelikukiht ja katet 20
minutit kiirusel 48 000 x g 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) juuresolekul. Kobar 25
suspendeeritakse seejärel uuesti ja tsentrifuugitakse kaks või kolm korda 20 minuti
jooksul kiirusel 48 000 x g 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) juuresolekul. Kõik
tsentrifuugimisetapid sooritatakse temperatuuril 4 oC. Pärast uuesti 5 mahus 50
mM Tris-HCl (pH 8,0) suspendeerimist külmutatakse membraani suspensioon
kiiresti temperatuurini -80 oC. 30
EE - EP2054416 B1 276
Analüüsipäeval membraanid sulatatakse ja pestakse neli korda koos
resuspensiooniga 50 mM Tris-HCl (pH 8,0) ja tsentrifuugimisega 20 minuti jooksul
kiirusel 48 000 x g ning suspendeeritakse lõpuks uuesti 50 mM Tris-HCl (pH 7,4).
Valgu kogus lõplikus membraanipreparaadis (500-700 mg/ml) määratakse
vastavalt Lowry meetodile (Lowry O. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275). 5
[3H]-MPEP analüüs
Inkubatsioone alustatakse, lisades [3H]-MPEP (50,2 Ci/mmol, 5 nM, Tocris, Suur-
Britannia) pudelitesse, mis sisaldavad 125-250 mg valku (kogumaht 0,25 ml) ja
erinevaid ainete kontsentratsioone. Alternatiivina sooritatakse analüüsid,
kasutades radioligandina [3H]-MMPEP (2-(3-metoksüfenüületünüül)-6-10
metüülpüridiini vesinikkloriidi). Inkubeerimist jätkatakse 60 minutit toatemperatuuril
(tasakaal saavutatakse kasutatud tingimustel). Mittespetsiifiline seondumine
määratakse märgistamata MPEP (10 mM) lisamisega. Inkubeerimised määratakse
Millipore filtersüsteemi kasutamisega. Proove loputatakse kaks korda 4 ml
jääkülma analüüsipuhvriga konstantses vaakumis klaaskiust filtrite (Schleicher & 15
Schuell, Saksamaa) kohal. Pärast eraldamist ja loputamist viiakse filtrid
stsintillatsioonivedelikku (5 ml Ultima Gold, Perkin Elmer, Saksamaa) ja filtritele
jäänud radioaktiivsus määratakse tavapärase vedeliku stsintillatsiooni loenduriga
(Canberra Packard, Saksamaa).
Iseloomustamine 20
Spetsiifiline seondumine on eriti tugev, s.t tavaliselt >85% ja üldiselt puhvrist (Tris
või HEPES, mõlemad 50 mM) ja pH (6,8-8,9) iseseisev. Eksisteerib selge
küllastuva valgu sõltuvus ja järgnevates analüüsides kasutamiseks valitud
valgukontsentratsioon (500-700 mg/ml) jääb sõltuvuse lineaarsesse ossa. Külm
MPEP asendab kuuma ligandi IC50 väärtusega 11,2 ± 0,64 nM. [3H]-MPEP 13,6 25
nM suurune Kd väärtus määratakse Scatchardi analüüsiga ja seda kasutatakse
vastavalt Cheng-Prusoffi võrrandile, arvutades asendajate afiinsused kui Kd
väärtused (külma MPEP IC50 võrdub 8,2 nM Ki väärtusega). Bmaks on 0,56 pm/mg
valgu kohta.
30
EE - EP2054416 B1 277
mGluR5 retseptorite funktsionaalsed analüüsid
Tsütosoolse kaltsiumi uuringud stabiilselt transfekteeritud rakkudega.
Hiina hamstri munarakud (CHO-K1 rakud), mida on inimese metabotroopse
glutamaadi retseptori mGluR5 indutseeritavaks ekspressiooniks stabiilselt
transfekteeritud, viiakse mustadele läbipaistva põhjaga 96-reservuaariga 5
plaatidele tihedusega 35 000 rakku reservuaari kohta. Kasutatud standardne
kasvusööde (Dulbecco modifitseeritud Eagle sööde, DMEM + L-proliin) sisaldab
optimaalse retseptori ekspressiooni saavutamiseks sobivat indutseerijat
isopropüül-β-D-tiogalaktopüranosiidi (IPTG). Üks päev pärast plaatidele viimist
vahetatakse kasvusööde taastatud Ca-Kit (Molecular Devices, USA) vastu ja 10
inkubeeritakse 1 tund. Ca-Kit taastatakse analüüsipuhvris, mis sisaldab Hanki
tasakaalustatud soolalahuses (HBBS) olevat 20 mM HEPES (pH 7,4), glutaam-
püruvaadi transaminaasi, püridoksaalfosfaati ja naatriumpüruvaati. Retseptori
agonistidest ühendid toovad esile suurenemise tsütosoolses kaltsiumis, mida saab
mõõta fluorestsentskujutise plaadi lugeja (Molecular Devices) kasutamisega kui 15
fluorestsentssignaalide suurenemist. Et analüüsida testitavate ühendite
potentsiaali Ca-reageeringu moduleerimiseks, lisatakse 0,5% lõpliku DMSO
kontsentratsiooniga lahustatud testitavad ühendid retseptorile 5 minutit enne
agonisti (L-kvisvkaalhape kontsentratsiooniga, mis tekitab ~80% maksimaalsest
signaalist). 20
Astrotsüüdi kultuur
Primaarsed astrotsüüdi kultuurid valmistatakse vastsündinud rottide ajukoortest
nii, nagu on kirjeldanud Booher ja Sensenbrenner (1972, Neurobiology 2(3):97-
105). Lühidalt Sprague-Dawley rotipoegade (2-4 päeva vanused) pead
eraldatakse kehadest ja ajukoored eraldatakse, tükeldatakse nailonfiltriga (ava 25
suurus 80 µm) ja tritureeritakse ettevaatlikult. Rakususpensioonid viiakse polü-D-
lüsiiniga eelkaetud kolbidesse (Costar, Holland) ja kultiveeritakse Dulbecco
modifitseeritud Eagle söötmel (DMEM, Invitrogen, Saksamaa), mida on täiendatud
10% veise looteseerumi (FCS, Sigma, Saksamaa), 4 mM glutamiini ja 50 µg/ml
gentamütsiiniga (mõlemad ettevõttelt Biochrom, Saksamaa), temperatuuril 37 oC 30
EE - EP2054416 B1 278
niisutatud atmosfääris (5% CO2/95% õhku) 7 päeva jooksul, vahetades söödet
päevadel 2 ja 6.
Pärast 7 päeva in vitro (DIV), segatakse rakke oligodendrotsüütide ja mikrogliia
eemaldamiseks öö läbi kiirusel 250 pööret minutis. Järgmisel päeval loputatakse
astrotsüüte kaks korda CMF-PBS (kaltsiumi- ja magneesiumivaba fosfaadiga 5
puhverdatud soolalahus, Biochrom, Saksamaa), trüpsiinitakse ja kantakse polü-D-
lüsiiniga eelkaetud 96-reservuaariga plaatidele (Greiner, Saksamaa) tihedusega
40 000 rakku/reservuaari kohta. 24 tundi pärast teise kultuuri loomist loputatakse
astrotsüüte PBS++ (fosfaadiga puhverdatud soolalahus, Biochrom, Saksamaa) ja
söödetakse määratud astrotsüütide sisaldusega söötmega (ADM), mis koosneb 10
DMEM, mis omakorda sisaldab 1 x G5-lisandit (Invitrogen, Saksamaa), 0,5 µg/ml
kohta heparaansulfaati ja 1,5 µg/ml kohta fibronektiini (mõlemad ettevõttelt Sigma,
Saksamaa) (Miller et al., (1993) Brain Res. 618(1):175-8). 3 päeva pärast sööde
vahetatakse ja rakke inkubeeritakse täiendavad 2-3 päeva nii, et katsete ajaks
oleksid astrotsüüdid 14-15 DIV. 15
Immunotsütokeemia
Astrotsüütiliste markerite nagu gliia fibrillaarse happelise valgu (GFAP) kohalolu
kinnitamiseks ja mGluR5 retseptorite ekspressiooni jälgimiseks sooritatakse
immunovärvimine.
Tsütosoolse kaltsiumi uuringud astrotsüütidega 20
Tsütosoolse kaltsiumi taseme suurenemist pärast mGluR5 agonisti L-
kviskvalaadiga stimuleerimist mõõdetakse fluoromeetrilise kujutise plaadilugejat
(FLIPR) ja Ca-Kit kasutades (mõlemad ettevõttelt Molecular Devices). Enne
agonisti või antagonisti lisamist sööde aspireeritakse ja rakud viiakse 2 tunniks
toatemperatuuril kontakti 150 ml täitepuhvriga, mis koosneb naatriumkloriidis (123 25
nM) taastatud Ca-tundlikkust värvainest, kaaliumkloriidist (5,4 mM),
magneesiumkloriidist (0,8 mM), kaltsiumkloriidist (1,8 mM), D-glükoosist (15 mM)
ja HEPES (20 mM, pH 7,3). Seejärel viiakse plaadid FLIPR, tuvastades kaltsiumi
koguse suurenemise läbi L-kvisvkalaadi (100 nM) lisamise, mõõdetuna suhteliste
EE - EP2054416 B1 279
fluorestsentsühikutena (RFU). Kui testitakse antagoniste, eelinkubeeritakse neid
ühendeid enne vastava agonisti lisamist 10 minutit toatemperatuuril.
Positiivsete modulaatorite jaoks luuakse kviskvalaadi kontsentratsioonile
reageeringu kõverad 10 mM modulaatori juuresolekul ja puudumisel - see
võimaldab määrata potentsiaali ulatuse/agonisti potentsiaali suurenemise. 5
Seejärel luuakse positiivse modulaatori kontsentratsioonile reageeringu kõverad
kviskvalaadi fikseeritud kontsentratsiooni juuresolekul, mis näitavad suurimat
potentsiaalivahemikku (tavaliselt 10-30 nM).
Andmete analüüs
Agonisti lisamisele järgnev fluorestsentssignaali suurenemine peegeldab 10
tsütosoolse kaltsiumi koguse suurenemist. Reservuaaris olevate rakkude koguse
ebaühtlus normaliseeritakse, kasutades FLIPR tarkvara ruumilise ühtsuse
korrektsiooni funktsiooni. Arvutatakse replitseeritud ajutiste andmete keskmine (n
= 3-5) ja seda kasutatakse graafilise kujutise loomiseks. Farmakoloogia
hindamiseks määratakse kaltsiumi koguse muutused reageeringuna erinevatele 15
agonisti või antagonisti kontsentratsioonidele, kasutades maksimum miinus
miinimum (MaksMin) arvutust.
Kõik reageeringud (RFU-väärtused) määratakse kui protsent kontrollvariandist (=
maksimaalne reageering). EC50 ja IC50 arvutatakse vastavalt logistilisele võrrandile
GraFit 5.0 (Erithacus Software, GB) või Prism 4.0 (GraphPad Software, USA) 20
tarkvara kasutades. Käesoleva leiutise ühendite potentsiaal (IC50) jääb vahemikku
umbes 0,5 nM kuni umbes 100 mM.
Eelneva põhjal võib kokkuvõtvalt järeldada, et käesoleva leiutisega avaldatakse
uudsed ja väärtuslikud käesoleva leiutise ühendite rakendused ja
kasutusmeetodid ning nimetatud ühendid koosnevad käesolevale leiutisele 25
vastavast aktiivaine osakesest, nagu ka neid sisaldavad uudsed ravimkoostised,
nende valmistamismeetodid ja neid rakendavad ravimeetodid.
Käesoleva leiutise aktiivaine ja seda sisaldavate ravimkoostiste suur aktiivsus
näitab sooritatud testide alusel kasutusvõimalust, mis põhineb selle väärtuslikul
aktiivsusel nii inimestes kui ka muudes loomades. Kliinilised inimkatsed ei ole veel 30
EE - EP2054416 B1 280
lõppenud. On mõistetav, et mistahes käesoleva leiutise ulatusse jääva ühendi või
koostise tarnimine või turustamine tuleb eelnevalt kiita heaks riiklike asutuste, mis
vastutavad ja autoriseerivad selliste küsimuste eest, poolt.
Käesoleva leiutise valemi (I) ühendid kuuluvad uudsete mGluR5 modulaatorite
klassi. Oma potentsiaali alusel on tegemist kasulike ravimitega paljude häirete ja 5
eriti KNS häirete ravimiseks, millega kaasneb liigne glutamaadi poolt indutseeritud
ärritus.
Seega saab neid ühendeid kasutada käesolevas patenditaotluses eelnevalt
loetletud häirete ravimiseks elusloomadel ja eriti inimestel.
Leiutise ühendeid saab samuti kasutada haiguste ravimiseks elusloomadel ja eriti 10
inimestel, kus nimetatud haigus ei pruugi ilmtingimata eksisteerida, vaid kus mingit
konkreetset füsioloogilist näitajat, k.a kognitiivsust, saab läbi leiutise ühendite
manustamise parandada.
Nii neuroprotektsiooni kui ka kognitiivsuse paranemise võib samuti saavutada läbi
käesoleva leiutise ühendite liitmise NMDA retseptori agonistide nagu memantiini ja 15
nerameksaaniga.
Eluslooma ravimismeetod käesoleva leiutise ühendiga eelpool mainitud haiguse
süvenemise inhibeerimiseks või sümptomite leevendamiseks toimub mistahes
eelnevalt mainitud tavapärase farmatseutilise manustamisviisiga, valides doosi
suuruse, mis on valitud haiguse leevendamiseks vajalik. Käesoleva leiutise 20
ühendite kasutamine ravimi tootmiseks elusloomade ravimiseks valitud haiguste
või seisundite ja eriti haiguste või seisundite, mis alluvad ravile I rühma mGluR
modulaatoriga, süvenemise inhibeerimiseks või sümptomite leevendamiseks,
sooritatakse tavapäraste meetoditega ja nimetatud meetodid hõlmavad näiteks
leiutise ühendi efektiivse koguse segamist farmatseutiliselt aktsepteeritava 25
lahjendi, kanduri või ekstsipiendiga; samuti on leiutises avaldatud meetodid
haiguste ravimiseks, ravimkoostised ja käesoleva leiutise ühendi kasutamine
ravimi valmistamiseks.
Vastavate ravimkoostiste, mis on valmistatud läbi aktiivaine segamise sobiva
farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendi, lahjendi või kanduriga, näideteks on 30
EE - EP2054416 B1 281
tabletid, kapslid, süstimislahused, suukaudselt manustatavad vedelad lahused,
aerosoolid, TDS koostised ja nanoosakeste kujul koostised, võimaldades seeläbi
valmistada ravimeid suukaudselt, süstimisega või dermaalselt manustamiseks.
Tabel A1. Tsütosoolse kaltsiumi uuringud stabiilselt transfekteeritud rakkudega
Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPR_h_CHO_NAM IC50 [µM]
2-[(6-bromopürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)karbo-nüül]-
7-metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-6-isokinoliin-ool;
Näide 1
0,2667
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,0438
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,0565
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,0663
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-
dimetüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,1007
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-
dimetüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,1605
EE - EP2054416 B1 282
Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPR_h_CHO_NAM IC50 [µM]
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-
1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,1593
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-
1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,1547
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
0,1775
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-
[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
0,1674
Tabel A2. Astrotsüütide kultuuri test
Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPRI_ rpA IC50 [µM]
2-[(6-bromopürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)karbonüül]-7-
metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-6-isokvinolinool
0,043
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,046
EE - EP2054416 B1 283
Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPRI_ rpA IC50 [µM]
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,017
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,047
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-
dimetüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,064
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-
dimetüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,083
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-
1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,062
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-
1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,069
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
0,065
EE - EP2054416 B1 284
Ühend Keemiline nimi mGluR5_FLIPRI_ rpA IC50 [µM]
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-
[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
0,048
Tabel A3. [3H]-MPEP analüüs
Ühend IUPAC-nimi mGluR5_M_ PEP_r_CTX_ IC50
[µM]
2-[(6-bromopürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)karbonüül]-7-
metoksü-1-metüül-1,2,3,4-
tetrahüdro-6-isokvinolinool
0,06
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,03
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,01
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,04
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-
dimetüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,118
EE - EP2054416 B1 285
Ühend IUPAC-nimi mGluR5_M_ PEP_r_CTX_ IC50
[µM]
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-
dimetüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,091
(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-
1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,02
(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-
1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon
0,027
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
0,021
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-
[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon
0,107
EE - EP2054416 B1 286
Patendinõudlus
1. Valemi (I) pürasolopürimidiinist ühend
,
kus
Y1 on N või C-, 5
Y2 on N või C-,
Y3 on N või C-,
Y4 on N või C-,
ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit,
R1 on kloro või bromo; 10
R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või 15
moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R6 ja R7 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O 20
kahevalentse radikaali;
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-
7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-
EE - EP2054416 B1 287
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-7-
tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-
6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino,
C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-5
tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-
alkünüülamino arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-
6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino, hetero-
arüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-C2-
6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsükloalküül-10
amino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino,
heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino, heterotsüklüül-
C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, heterotsüklüül-
arülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-
6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksükarbonüül, C2-15
6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül,
heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-
6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7-
tsükloalküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
6alkenüül-aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüül-20
aminokarbonüül, di-C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino-
karbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-
tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
6alkenüül-C2-6-alkünüülaminokarbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülamino-
karbonüül, arüül-C1-6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, 25
arüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül hetero-
arüülaminokarbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküül-
aminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-
6alkünüülaminokarbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, hetero-
arüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüül-30
aminokarbonüül, heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-
6alkenüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, hetero-
tsüklüül-C3-7-tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül,
EE - EP2054416 B1 288
heterotsüklüülheteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-
tsükloalküülsulfinüül, C2-6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül,
heteroarüülsulfinüül, heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-
tsükloalküülsulfonüül, C2-6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül,
heteroarüülsulfonüül, heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või 5
arüülsulfonüülamino;
või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-
, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma
liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud
rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-10
6alküül ja C1-6alkoksü;
ja selle optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad, hüdraadid,
solvaadid ja polümorfid eeldusel, et valemi (I) ühendiks ei ole (6-bromo-
pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokviinoliin-2-üül)-metanoon.
2. Ühend valemiga (I) vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et R10 15
ja R11 kujutavad iseseisvalt vesinikku, halogeeni, aminot, hüdroksüüli, nitrot,
tsüanot, trifluorometüül, trifluorometoksüt, C1-C6alküüli, C1-C6alküüloksüt,
tsükloheksüüli, fenüüli või tuumasüsteemi, mis on valitud järgnevast rühmast:
tiofeen, pürool, furaan, pürasool, tetrasool, oksasool, isoksasool, tiasool, püridiin,
pürimidiin, morfolino. 20
3. Ühend valemiga (I) vastavalt nõudluspunktile 1 või 2, mis erineb selle poolest,
et üks R2 ja R3 hulgast on metüül, etüül või trifluorometüül ja alles jäänud R2 või R3
on vesinik.
4. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 3, mis erineb
selle poolest, et R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 on iseseisvalt vesinikud, metüülid või 25
etüülid.
5. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 4, mis erineb
selle poolest, et R2 on metüül või etüül ja R3, R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud ja
nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte R-konfiguratsioonis kiraalset süsiniku
aatomit. 30
EE - EP2054416 B1 289
6. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 4, mis erineb
selle poolest, et R2 on metüül või etüül ja R3, R4, R5, R6 ja R7 on vesinikud ja
nimetatud ühend sisaldab vähemalt ühte S-konfiguratsioonis kiraalset süsiniku
aatomit.
7. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 6, mis erineb 5
selle poolest, et Y1, Y2, Y3 ja Y4 on kõik süsiniku aatomid.
8. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 7, mis erineb
selle poolest, et R1 on kloro.
9. Ühend valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 7, mis erineb
selle poolest, et R1 on bromo. 10
10. Ühend valemiga (I) vastavalt nõudluspunktile 1 ja mille keemiline nimi on
valitud järgnevate hulgast:
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-15
üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-25
metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 30
EE - EP2054416 B1 290
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-hüdroksü-7-metoksü-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dimetoksü-3,3-dimetüül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-
[1,7]naftüridiin-7-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-[1,7]naftüridiin-
7-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,7]naftüridiin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25
[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-[2,6]naftüridiin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-
[1,6]naftüridiin-6-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-
6-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 291
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 292
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-etüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-fluoro-1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3-etüül-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((S)-3-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 293
(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon;
(7-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-fluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-15
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,4-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon;
(6-bromopürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-isopropüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-etüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 294
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-trifluorometüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(7-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-5
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-tsükloheksüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-propüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((S)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-((R)-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-15
2-üül)-metanoon;
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(5-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,6-dimetoksü-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 295
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5,8-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-5
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-
6-üül)-metanoon; 10
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-15
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-
üül-karbonitriil; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-
üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-nitro-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-25
metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 296
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-5
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-pürimidiin-5-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-pürimidiin-3-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(3-bromo-7,8-dihüdro-5H-[1,6]naftüridiin-6-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-
2-üül)-metanoon; 20
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-trifluorometüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-25
2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,7-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1,5-dimetüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-
2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 297
(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(5-kloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-5
a]pürimidiin-2-üül)-metanoon;
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-
5-üül]-atsetamiid;
N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid; 10
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;
N-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;
N-[2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-15
isokinoliin-5-üül]-atsetamiid;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid;
2-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karboksüülhappe dimetüülamiid; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-2,3,5,8-tetrahüdro-6H-1,4-
dioksa-7-asa-fenantreen-7-üül)-metanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-5-
üül-karbonitriil;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1,2,3,4-tetrahüdro-isokinoliin-7-25
üül-karbonitriil;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 298
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-
[1,3]dioksolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-5
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-püridiin-4-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-15
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(5-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon; 20
(5-bromo-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-
üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-püridiin-2-üül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-25
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 299
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-5
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-15
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(6-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-25
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,6-dimetoksü-püridiin-3-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 300
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(6-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-metoksü-püridiin-3-üül)-1-metüül-
3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-5
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2,4-dimetoksü-pürimidiin-5-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(2-fluoro-püridiin-3-üül)-1-metüül-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-2-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-25
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(5-metüül-furaan-2-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 301
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-5
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-furaan-3-üül-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[8-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[7-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[6-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[5-(3,5-dimetüül-isoksasool-4-üül)-1-15
metüül-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1H-pürasool-4-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(1-metüül-1H-pürasool-4-25
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(1-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 302
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(3-metüül-1H-pürasool-4-5
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(3-metüül-1H-pürasool-4-
üül)-3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-8-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(2H-tetrasool-5-üül)-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
[2,6]naftüridiin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metüül-7,8-dihüdro-5H-
pürido[4,3]pürimidiin-6-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-
pürido[3,4]pürimidiin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-nitro-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 303
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-nitro-3,4-dihüdro-1H-
[2,7]naftüridiin-2-üül)-metanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-karbonitriil;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-5
isokinoliin-5-karboksüülhappe metüülester;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-3-oksa-
1,7-diasa-tsüklopenta[a]naftaleen-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4-metüül-1,4-dihüdro-2H-
[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon; 10
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(2,6-dimetüül-8,9-dihüdro-6H-
tiasolo[4,5-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-15
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metaansulfonüül-1-metüül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(4,7-dimetüül-1,4,7,8,9,10-heksahüdro-
2H-[3,7]fenantroliin-3-üül)-metanoon;
1-[2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-5-üül]-etanoon;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-25
isokinoliin-6-karboksüülhappe metüülester;
2-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-1-metüül-1,2,3,4-tetrahüdro-
isokinoliin-7-karboksüülhappe metüülester;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-5-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon; 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-7-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
EE - EP2054416 B1 304
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-[1-metüül-6-(morfoliin-4-karbonüül)-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül]-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-metüül-8,9-dihüdro-6H-furo[3,2-
f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,6-dimetüül-3,6,8,9-tetrahüdro-5
pürrolo[3,2-f]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-metüül-5,8-dihüdro-6H-furo[3,2-
g]isokinoliin-7-üül)-metanoon;
7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-1,2,6,7,8,9-
heksahüdro-pürrolo[3,4-f]isokinoliin-3-oon; 10
7-(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-karbonüül)-2,6-dimetüül-2,3,6,7,8,9-
heksahüdro-pürrolo[3,4-f]isokinoliin-1-oon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(5-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(8-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(7-dietüülamino-1-metüül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-difluoro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-25
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dikloro-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon; 30
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(6,7-dibromo-1-metüül-3,4-dihüdro-1H-
isokinoliin-2-üül)-metanoon;
EE - EP2054416 B1 305
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-5
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-8-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 10
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-6-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-5-morfoliin-4-üül-3,4-dihüdro-15
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon;
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-piperidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; 20
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-
dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon; ja
(6-kloro-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(1-metüül-7-pürrolidiin-1-üül-3,4-dihüdro-
1H-isokinoliin-2-üül)-metanoon.
11. Ühendid valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 10 ja ühend (6-25
bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanoon ning nende kõikide optiliselt aktiivsed isomeerid, farmatseutiliselt
aktsepteeritavad soolad, hüdraadid, solvaadid või polümorfid kasutamiseks
ravimina.
12. Ühendite valemiga (I) vastavalt mistahes nõudluspunktile 1 kuni 10 või ühendi 30
(6-bromo-pürasolo[1,5-a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-
metanooni või nende kõikide optiliselt aktiivsete isomeeride, farmatseutiliselt
EE - EP2054416 B1 306
aktsepteeritavate soolade, hüdraatide, solvaatide või polümorfide kasutamine
ravimi valmistamiseks.
13. Ühendi vastavalt nõudluspunktile 12 kasutamine ravimi valmistamiseks
järgnevast rühmast valitud seisundi või haiguse: Alzheimeri tõbi, Creutzfeld-Jakobi
sündroom/tõbi, veiste spongiformne entsefalopaatia (BSE), prioonitega seonduvad 5
infektsioonid, mitokondriaalset väärtalitust hõlmavad haigused, β-amüloidi ja/või
tauopaatiaga seonduvad haigused, Downi sündroom, hepaatiline entsefalopaatia,
Huntingtoni tõbi, motoorika neuronite haigused, amüotroofiline lateraalskleroos
(ALS), olivopontotserebellaarne atroofia, operatsioonijärgne kognitiivne defitsiit
(POCD), süsteemne erütematoosluupus, süsteemne skleroos, Sjogreni sündroom, 10
neuronaalne tseroidne lipofustsinoos, neurodegeneratiivne tserebellaarne ataksia,
Parkinsoni tõbi, Parkinsoni dementsus, kerge kognitiivne häire, kerge kognitiivse
häire erinevate vormidena avalduvad kognitiivsed defitsiidid, dementsuse
erinevate vormidena avalduvad kognitiivsed defitsiidid, peatraumad (dementia
pugilistica), vaskulaarne ja otsmikusagara dementsus, kognitiivsuse häired, 15
õppimishäired, silmavigastused, silmahaigused, silmahäired, glaukoom,
retinopaatia, makulaarne degeneratsioon, pea või aju või selgroo vigastused, pea
või aju või selgroo traumad, trauma, hüpoglükeemia, hüpoksia, sünnilähedane
hüpoksia, isheemia, südamerabandusest või šunteerimisoperatsioonidest või
transplantaatidest tingitud isheemia, krambid, epileptilised krambid, epilepsia, 20
ajutine otsmikusagara epilepsia, müoklooniline epilepsia, sisekõrva insult,
„kõlinaga“ sisekõrva insult, "kõlin“, müra või ravimite poolt indutseeritud sisekõrva
insult, müra või ravimite poolt indutseeritud „kõlin“, L-dopa-indutseeritud
düskineesiad, L-dopa-indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve ravi korral,
düskineesiad, düskineesia Huntingtoni tõve korral, ravimite poolt indutseeritud 25
düskineesiad, neuroleptikumide poolt indutseeritud düskineesiad, haloperidooli
poolt indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumide poolt indutseeritud
düskineesiad, korea, Huntingtoni korea, atetoos, düstoonia, stereotüüpia, ballism,
tardiivsed düskineesiad, kramplikud lihasetõmblused, torticollis spasmodicus,
blefarospasm, fokaalne ja üldistatud düstoonia, nüstagmus, päritavad 30
tserebellaarsed ataksiad, kortikobasaalne degeneratsioon, värinad, üldised
värinad, ainete kuritarvitamine, sõltuvus, nikotiinisõltuvus, nikotiini kuritarvitamine,
alkoholisõltuvus, alkoholi kuritarvitamine, opiaatide sõltuvus, opiaatide
EE - EP2054416 B1 307
kuritarvitamine, kokaiinisõltuvus, kokaiini kuritarvitamine, amfetamiinisõltuvus,
amfetamiini kuritarvitamine, ängistushäired, paanikahäired, ängistus- ja
paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), tähelepanupuudulikkuse ja
hüperaktiivsuse häire (ADHD), tähelepanupuudulikkuse sündroom (ADS), rahutute
jalgade sündroom (RLS), laste hüperaktiivsus, autism, dementsus, dementsus 5
Alzheimeri tõve korral, dementsus Korsakoffi sündroomi korral, Korsakoffi
sündroom, vaskulaarne dementsus, HIV nakkustega seonduv dementsus, HIV-1
entsefalopaatia, AIDS entsefalopaatia, AIDS dementsuskompleks, AIDS-seonduv
dementsus, suur depressiivsushäire, suur depressioon, depressioon, Borna
viirusnakkusest tingutd depressioon, Borna viirusnakkusest tingutd suur 10
depressioon, bipolaarne maaniline-depressiivne häire, ravimitolerantsus,
ravimitolerantsus opioidide suhtes, liikumishäired, kerge X-sündroom, soole
ärritussündroom (IBS), migreen, sclerosis multiplex (MS), lihaskrambid, valu,
krooniline valu, akuutne valu, põletikuline valu, neuropaatiline valu, diabeetiline
neuropaatiline valu (DNP), reumatoidartriidiga seonduv valu, allodüünia, 15
hüperalgeesia, notsitseptiivne valu, kasvajast tingitud valu, traumajärgse stressi
häire (PTSD), skisofreenia, skisofreenia positiivsed või kognitiivsed või negatiivsed
sümptomid, krambid, Tourette sündroom, kusepidamatus, oksendamine,
kihelemishäired, kihelus, unehäired, urineerimishäired, kuseteede alumise osa
neuromuskulaarne häire, gastroösefageaalne refluks (GERD), seedetrakti 20
väärtalitus, alumise söögitoru sfinkteri (LES) haigus, seedetrakti funktsionaalsed
häired, düspepsia, rejektsioon, hingamisteede nakkus, bulimia nervosa, krooniline
larüngiit, astma, refluksiga seonduv astma, kopsuhaigused, toitumishäired,
ülekaalulisus, ülekaalulisusega seonduvad häired, toiduga liialdamine,
söömissõltuvus, alkoholi tarvitamisega seonduvad toitumishäired, agorafoobia, 25
üldistatud ängistushäire, obsessiiv-kompulsiivne häire, paanikahäire, traumajärgse
stressi häire, sotsiaalne foobia, foobiad, mõne aine poolt indutseeritud
ängistushäire, pettekujutlused, skisoafektiivne häire, skisofreniformi häire, mõne
aine poolt indutseeritud psühhootiline häire või deliirium, tuumorirakkude kasvu,
migratsiooni, invasiooni, adhesiooni ja toksilisue inhibeerimine perifeersetes 30
kudedes, perifeerses närvissüteemis ja KNS; neoplaasia, hüperplaasia,
düsplaasia, kasvajad, kartsinoom, sarkoom, suuüühe kasvajad, lamerakk-
kartsinoom (SCC), suuõõne lamerakk-kartsinoom (SCC), kopsuvähk, kopsu
EE - EP2054416 B1 308
adenokartsinoom, rinnavähk, eesnäärme kasvaja, seedetrakti kasvajad,
maksavähk, käärsoolevähk, käär-/pärasoole kartsinoom, rabdomüosarkoom,
ajukasvajad, närvikudede kasvajad, glioom, pahaloomuline glioom, astroglioom,
neuroglioom, neuroblastoom, glioblastoom, medulloblastoom, naharakkude
kasvajad, melanoom, pahaloomuline melanoom, epiteliaalrakkude neoplasm, 5
lümfoom, müeloom, Hodgkinsi tõbi, Burkitti lümfoom, leukeemia, tümoom ja muud
tuumorid, raviks ja/või ennetamiseks.
14. Ühendi vastavalt nõudluspunktile 12 või selle optilise isomeeri, farmatseutiliselt
aktsepteeritava soola, hüdraadi, solvaadi ja polümorfi kasutamine ravimi
valmistamiseks, millega ravitakse või ennetatakse järgnevate hulgast valitud 10
seisundit või haigust: krooniline valu, neuropaatiline valu, diabeediga kaasnev
neuropaatiline valu (DNP), kasvaja valu, reumatoidartriidiga seonduv valu,
põletikuline valu, L-dopa indutseeritud düskineesiad, dopaminomimeetikumi
indutseeritud düskineesiad, L-dopa indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve
teraapias, dopaminomimeetikumide indutseeritud düskineesiad Parkinsoni tõve 15
teraapias, tardiivsed düskineesiad, Parkinsoni tõbi, ängistushäired, paanikahäired,
ängistus- ja paanikahäired, sotsiaalne ängistushäire (SAD), üldistatud
ängistushäire, mõne aine poolt indutseeritud ängistushäire, toitumishäired,
ülekaalulisus, alkoholi tarbimisega kaasnevad toitumishäired, Huntingtoni korea,
epilepsia, Alzheimeri tõbi, skisofreenia positiivsed ja negatiivsed sümptomid, 20
kognitiivsushäired, funktsionaalsed seedetrakti häired, gastroösefageaalne refluks
(GERD), migreen, soole ärritussündroom (IBS) või manustamine kognitiivsuse
parandamiseks ja/või neuroprotektsiooniks.
15. Ravimkoostis, mis sisaldab aktiivainena vähemalt ühte mistahes
nõudluspunktile 1 kuni 10 vastavat ühendit või ühendit (6-bromo-pürasolo[1,5-25
a]pürimidiin-2-üül)-(3,4-dihüdro-1H-isokinoliin-2-üül)-metanooni või nende kõikide
optiliselt aktiivseid isomeere, farmatseutiliselt aktsepteeritavaid soolasid, hüdraate,
solvaate või polümorfe koos ühe või rohkema farmatseutiliselt aktsepteeritava
ekstsipiendiga.
16. Ravimkoostis, mis sisaldab vähemalt kahte erinevat aktiivainet, sisaldades 30
vähemalt ühte mistahes nõudluspunktile 1 kuni 10 vastatavat valemi (I) ühendit või
selle optilist isomeeri, farmatseutiliselt aktsepteeritavat soola, hüdraati, solvaati või
EE - EP2054416 B1 309
polümorfi, ja vähemalt ühte NMDA-antagonisti koos ühe või rohkema
farmatseutiliselt aktsepteeritava ekstsipiendiga.
17. Meetod ühendi valemiga (I) sünteesimiseks
,
kus 5
Y1 on N või C-,
Y2 on N või C-,
Y3 on N või C-,
Y4 on N või C-,
ja vähemalt kaks rühmadest Y1 kuni Y4 tähistavad süsiniku aatomit, 10
R1 on kloro või bromo;
R2 ja R3 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R2 ja R3 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R4 ja R5 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või 15
trifluorometüülid; või
moodustavad R4 ja R5 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma;
R6 ja R7 on mõlemad iseseisvalt vesinikud, C1-6alküülid, C3-7tsükloalküülid või
trifluorometüülid; või
moodustavad R6 ja R7 koos tuuma süsiniku aatomiga karbonüülrühma; 20
R2 ja R3 võivad koos R6 ja R7 moodustada samuti rühma CH2-CH2 või CH2-O
kahevalentse radikaali;
R10 ja R11 on valitud iseseisvalt rühmast, kuhu kuuluvad vesinik, halogeen, amino,
hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, arüül, C1-6alküül, C3-
7tsükloalküül, C2-6alkenüül, C2-6alkünüül, C1-6alkoksü, C3-7-tsükloalküüloksü, C2-25
6alkenüüloksü, C2-6alkünüüloksü, heteroarüül, heterotsüklüül, arüüloksü,
EE - EP2054416 B1 310
heteroarüüloksü, heterotsüklüüloksü, C1-6alküülamino, di-C1-6alküülamino, C3-7-
tsükloalküülamino, di-C3-7-tsükloalküülamino, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-
6alkenüülamino, C2-6alkünüülamino, di-C2-6alkenüülamino, di-C2-6alkünüülamino,
C1-6alküül-C2-6-alkenüülamino, C1-6alküül-C2-6-alkünüülamino, C2-6alkenüül-C3-7-
tsükloalküülamino, C2-6alkünüül-C3-7-tsükloalküülamino, C2-6alkenüül-C2-6-5
alkünüülamino arüülamino, diarüülamino, arüül-C1-6alküülamino, arüül-C2-
6alkenüülamino, arüül-C2-6alkünüülamino, arüül-C3-7-tsükloalküülamino,
heteroarüülamino, diheteroarüülamino, heteroarüül-C1-6alküülamino, heteroarüül-
C2-6alkenüülamino, heteroarüül-C2-6alkünüülamino, heteroarüül-C3-7-tsüklo-
alküülamino, heteroarüülarüülamino, heterotsüklüülamino, diheterotsüklüülamino, 10
heterotsüklüül-C1-6alküülamino, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino, heterotsüklüül-
C2-6alkünüülamino, heterotsüklüül-C3-7-tsükloalküülamino, heterotsüklüül-
arülamino, heterotsüklüülhetero-arüülamino, atsüül, atsüüloksü, atsüülamino, C1-
6alkoksükarbonüül, C3-7-tsükloalkoksü-karbonüül, C2-6alkenüüloksükarbonüül, C2-
6alkünüüloksükarbonüül, arüüloksükarbonüül, heteroarüüloksükarbonüül, 15
heterotsüklüüloksükarbonüül, aminokarbonüül, C1-6alküülamino-karbonüül, di-C1-
6alküülaminokarbonüül, C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, di-C3-7-tsüklo-
alküülaminokarbonüül, C1-6alküül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-
aminokarbonüül, C2-6alkünüülaminokarbonüül, di-C2-6alkenüülaminokarbonüül, di-
C2-6alkünüülaminokarbonüül, C1-6alküül-C2-6-alkenüülaminokarbonüül, C1-6alküül-20
C2-6-alkünüül-aminokarbonüül, C2-6alkenüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-
6alkünüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, C2-6alkenüül-C2-6-alkünüülamino-
karbonüül, arüülaminokarbonüül, diarüülaminokarbonüül, arüül-C1-
6alküülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, arüül-C2-6alkünüül-
aminokarbonüül, arüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül heteroarüülamino-25
karbonüül, diheteroarüülaminokarbonüül, heteroarüül-C1-6alküülaminokarbonüül,
heteroarüül-C2-6alkenüülaminokarbonüül, heteroarüül-C2-6alkünüülamino-
karbonüül, heteroarüül-C3-7-tsükloalküülaminokarbonüül, heteroarüülarüül-
aminokarbonüül, heterotsüklüülaminokarbonüül, diheterotsüklüülamino-karbonüül,
heterotsüklüül-C1-6alküülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkenüülamino-30
karbonüül, heterotsüklüül-C2-6alkünüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-C3-7-
tsükloalküül-aminokarbonüül, heterotsüklüülarüülaminokarbonüül, heterotsüklüül-
heteroarüülamino-karbonüül, C1-6alküülsulfinüül, C3-7-tsükloalküülsulfinüül, C2-
EE - EP2054416 B1 311
6alkenüülsulfinüül, C2-6alkünüülsulfinüül, arüülsulfinüül, heteroarüülsulfinüül,
heterotsüklüülsulfinüül, C1-6alküülsulfonüül, C3-7-tsükloalküülsulfonüül, C2-
6alkenüülsulfonüül, C2-6alkünüülsulfonüül, arüülsulfonüül, heteroarüülsulfonüül,
heterotsüklüülsulfonüül, C1-6alküülsulfonüülamino või arüülsulfonüülamino;
või moodustavad R10 ja R11 koos kahe neid kandva süsiniku aatomiga heteroarüül-5
, millel on 5 või 6 tuuma liiget, või heterotsüklüülrühma, millel on 5 või 6 tuuma
liiget; nimetatud rühmad võivad olla asendatud ühe järgnevate hulgast valitud
rühmaga: halogeen, hüdroksü, nitro, tsüano, trifluorometüül, trifluorometoksü, C1-
6alküül ja C1-6alkoksü ja eriti metüül;
ja nende optilised isomeerid, farmatseutiliselt aktsepteeritavad soolad, hüdraadid, 10
solvaadid ja polümorfid; mainitud meetodi korral suspendeeritakse ühend
valemiga (II)
lahustis ja täpsemalt etanooli ning vee segus ja töödeldakse
vesinikkloriidhappega, millele järgneb reaktsioon ühendiga H2NNHCOOCH3, 15
saades saagiseks ühendi valemiga (III)
mis viiakse reaktsiooni ühendiga valemiga (IV)
saades saagiseks ühendi valemiga (V) 20
mis omakorda hüdrolüüsitakse happelistel tingimustel ühendi valemiga (VI)
saamiseks
EE - EP2054416 B1 312
mida töödeldakse amiiniga valemiga (VII)
kondenseeriva aine juuresolekul, saades saagiseks ühendi valemiga (I), mis
konverteeritakse soovi korral farmatseutiliselt aktsepteeritavaks soolaks, 5
hüdraadiks, solvaadiks või polümorfiks.