Asam Valproat dan Kematian pada Anak: Sebuah Tinjauan dari Laporan Keselamatan Kasus Individu di VigiBase

Kristina Star1*, I. Ralph Edwards1, Imti Choonara21Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala, Sweden, 2Academic Division of Child Health, University of Nottingham, Derbyshire Childrens Hospital, Nottingham, United KingdomAbstrakPendahuluan: Asam valproat adalah obat lini pertama yang efektif untuk pengobatan epilepsi. Hepatotoksisitas adalah efek samping yang jarang namun berpotensi fatal dari obat ini.Tujuan

: Pertama, untuk mengetahui karakteristik riwayat penggunaan asam valproat pada anakanak yang dilaporkan dengan hasil yang fatal. Kedua, untuk menggambarkan pelaporan dari waktu ke waktu tentang angka kejadian hepatotoksisitas dengan hasil yang fatal.Metode

: Laporan keselamatan kasus individu (ICSRs) pada anakanak usia ( 17 tahun dengan riwayat penggunaan asam valproat yang memiliki hasil fatal diambil dari database WHO Global ICSR, VigiBase, pada bulan Juni 2013. Selanjutnya, laporan diklasifikasikan ke dalam kelompok reaksi hepatotoksik atau kelompok reaksi lainnya. Penyusutan dengan rasio observasi dan ekspetasi digunakan untuk mengeksplorasi pelaporan relatif dari waktu ke waktu dan berdasarkan usia pasien. Mengenai frekuensi politerapi yaitu laporan mengenai penggunaan obat antiepilesi lebih dari satu jenis, juga diselidiki.Hasil

: Sebanyak 268 ICSRs dengan riwayat penggunaan asam valproat yang memiliki hasil fatal pada anakanak, dilaporkan dari 25 negara sejak tahun 1977. Sebanyak 156 korban jiwa dilaporkan mengalami hepatotoksisitas, yang telah terus menerus dan berbedabeda dilaporkan dari waktu ke waktu. Sebanyak 31 korban jiwa mengalami pankreatitis. Efek samping lainnya yang sering dilaporkan antara lain koma atau ensefalopati, kejang, gangguan pernafasan dan koagulopati. Hepatotoksik paling sering dilaporkan pada anak usia 6 tahun ke bawah (104/156 laporan) tetapi dapat mengenai anakanak dari segala usia. Politerapi secara signifikan lebih sering dilaporkan pada riwayat penggunaan asam valproat yang memiliki hasil fatal (58%) dibandingkan dengan hasil tidak fatal (34%).

Kesimpulan: Hepatotoksisitas tetap menjadi masalah yang besar. Resiko tampaknya paling besar terjadi pada anakanak (usia 6 tahun ke bawah), tetapi dapat terjadi pada semua usia. Politerapi juga banyak dilaporkan dan sepertinya menjadi faktor resiko untuk terjadinya hepatotoksisitas, pankreatitis dan efek samping serius lainnya dari penggunaan asam valproat.PendahuluanAsam valproat adalah obat antiepilepsi (AED) yang banyak digunakan dan sangat efektif baik pada orang dewasa dan anak-anak. Obat ini adalah salah satu obat lini pertama untuk pengobatan epilepsi. Pertama kali digunakan di Eropa pada tahun 1968 dan di Amerika Serikat pada tahun 1978.[1] Efek samping obat (ADR) yang paling sering timbul dari asam valproat adalah mengantuk, berat badan, kelelahan dan sakit kepala.[2] Efek samping yang paling serius yaitu hepatotoksisitas dan pankreatitis, yang keduanya bisa berakibat fatal.Laporan kasus pertama tentang hepatotoksisitas setelah penggunaan asam valproat berada di akhir tahun tujuh puluhan.[3,4] Pada tahun 1987, dilakukan sebuah kajian komprehensif dari 37 kasus hepatotoksisitas yang fatal di Amerika Serikat yang terjadi pada pasien dengan riwayat penggunaan asam valproat antara tahun 1978 dan 1984.[5] Ulasan komprehensif yang dilakukan oleh Dreifuss, mengidentifikasi tiga faktor resiko utama, yaitu anak di bawah usia tiga tahun, pasien politerapi dan anak dengan gangguan tumbuhkembang.[5] Setahun kemudian, Scheffner mendeskripsikan tentang 16 kematian di Jerman.[6] Sebelas dari anakanak tersebut berada dalam kelompok politerapi dan 11 lainnya memiliki gangguan tumbuhkembang. Hanya dua dari 16 anak yang berusia di bawah tiga tahun. Pada tahun 1989, Dreifuss melakukan kajian kembali tentang data di AS yang menunjukkan adanya penurunan signifikan pada kematian yang terkait dengan penggunan asam valproat di Amerika Serikat. Ia memperkirakan bahwa pemberian resep yang lebih rasional dalam penggunaan asam valproat sebagai monoterapi telah menghasilkan penurunan angka kematian.[7] Efek samping lainnya yang jarang terjadi dan juga dapat menyebabkan kematian adalah pankreatitis.[8]Dalam sebuah kajian di Inggris tentang efek samping obat dan kematian pada anakanak, menyimpulkan bahwa asam valproat adalah obat anti epilepsi yang paling sering dilaporkan dengan kematian.[9] Berdasarkan hal tersebut, peneliti tertarik menggambarkan karakteristik dugaan efek samping asam valproat yang memiliki hasil fatal seperti yang dilaporkan di seluruh dunia dan menentukan apakah hepatotoksisitas dengan hasil fatal masih menjadi masalah besra seperti yang diduga pada penelitian Dreifuss.Metode

WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring di Uppsala, Swedia, yaitu Uppsala Monitoring Centre (UMC), menerima laporan keselamatan kasus individu (ICSRs) yang diduga terpapar efek samping obat dari pusat pengawasan obat nasional di seluruh dunia. Laporan diserahkan di database WHO Global ICSR, VigiBase. [10] Database di VigiBase adalah pusat pengambilan informasi salah satunya tentang efek samping obat yang jarang terjadi, terutama pada subpopulasi seperti anak, karena mencakup laporan dari seluruh dunia.[11] Lebih dari 8 juta ICSRs dari lebih dari 100 negara telah disusun dalam VigiBase hingga Juni 2013.ICSRs pada anak-anak (usia 1 bulan sampai 17 tahun) yang mempunyai riwayat penggunaan asam valproat (dicurigai atau berinteraksi) menurut WHO Drug Dictionary Enhanced, diambil dari VigiBase yang berisi data sampai dengan Juni 2013. Kematian pada penelitian ini didefinisikan sebagai laporan dengan efek samping obat yang digunakan dengan hasil akhir kematian, atau laporan dengan keadaan yang mengindikasikan adanya kematian (misalnya kematian mendadak atau kematian), laporan dengan kriteria serius yang diklasifikasikan sebagai kematian, atau laporan dengan kode post-mortem.Penduplikatan laporan dicegah dengan metode skrining otomatis yang diterapkan pada data VigiBase dan yang sebelumnya telah dijelaskan secara rinci.[12] Selanjutnya, juga dilakukan metode skrining manual. Namun, duplikasi laporan masih dapat terjadi, terutama ketika laporan mengandung data yang sangat sedikit. Laporan yang dikirim oleh pengacara atau tercatat sebagai kasus literatur yang pernah diterbitkan diekslusi dari penelitian ini. Laporan yang berasal dari Amerika Serikat tidak dikodekan menjadi laporan literatur atau tidak, karena itu jenis laporan tersebut masih dapat diikutsertakan dalam penelitian ini. Pembatasan penggunaan laporan diperuntukkan pada laporan pasien usia 1 bulan ke atas untuk mengurangi jumlah laporan yang berkaitan dengan paparan ibu. Laporan dengan anomali kongenital yang diakibatkan oleh ibu yang terpapat asam valproat selama kehamilan juga disingkirkan dengan cara manual. Selain itu, laporan dengan reaksi yang paling tidak mungkin menjadi penyebab kematian juga disingkirkan.Selanjutnya, laporanlaporan tersebut dikelompokkan menjadi kelompok dengan hepatotoksisitas atau tidak. Beberapa efek samping obat yang terdaftar dan sudah di kelompokkan oleh Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) yaitu gangguan hepar dan hepatobilier (kelompok jangka tingkat tinggi), gangguan analisa hepar (tingkat tinggi), koma hepatik, enselopati hepatik, keadaan tersebut dikelompokkan ke dalam kelompok hepatotoksisitas. Selain itu berdasarkan tinjauan manual, terdapat tiga keadaan tambahan yaitu hiperammonaemia dan enselopati harus diklasifikasikan ke dalam kelompok heoatotoksisitas.

Dalam penelitian ini, penggunaan asam valproat dan hasil yang fatal, diklasifikasikan menjadi:

Seluruh kematian dengan dan tanpa kejadian hepatotoksik

Kematian dengan hepatotoksik

Kematian tanpa hepatotoksikUntuk menentukan waktu dalam penelitian ini, digunakan tanggal awal kejadian jika tertulis lengkap pada laporan. Jika tidak tersedia, maka tanggal diperkirakan berdasarkan tanggal penghentian konsumsi obat, atau dipakai tanggal ketika laporan diterima oleh pusat nasional, atau dipakai tanggal ketika pertama kali laporan diterima di VigiBase. Pelaporan pada saat kejadian (atau diperkirakan seperti yang dijelaskan sebelumnya) juga diselidiki. Periode pertama kali mencakup periode 1977-1990 ketika hepatotoksisitas pertama kali diakui dan tiga faktor resiko utama tentang hepatotoksisitas dipublikasikan.[5-7] Periode kedua, tahun 1991 sampai dengan Juni 2013.Laporan relatif secara grafis ditampilkan dengan menggunakan penyusutan rasio observasi dan ekspetasi pada skala logaritmik.[13,14] Nilai observasi terdiri dari jumlah laporan dalam setiap seri kasus hepatotoksik seperti yang didefinisikan di atas dan dikelompokkan berdasarkan tahun atau jangka waktu. Sedangkan nilai ekspetasi dihitung berdasarkan jumlah total laporan untuk asam valproat jumlah kejadian; yaitu kematian dengan hepatotoksisitas atau kematian tanpa hepatotoksisitas; dan jumlah laporan untuk anak-anak (obat atau kejadian) berdasarkan usia atau jangka waktu. Ukuran ini disebut sebagai komponen informasi (IC), yang memberikan nilai interval kredibilitas sebesar 95%, dimana nilai positif yang lebih rendah digunakan untuk menyoroti pelaporan yang tidak sesuai. Nilai observasi dan nilai ekspetasi tergambar dalam grafik. Pelaporan nonkumulatif untuk jangka waktu tiap 5 tahun dan pelaporan berdasarkan usia pasien setiap tahun juga ditampilkan.

Laporan tentang lebih dari satu efek samping obat (yaitu, efek samping obat selain asam valproat) dianggap sebagai kasus politerapi dalam penelitian ini. Laporan penggunaan obat yang dilaporkan harus berdasarkan penggunaan obat tunggal yang diduga, berinteraksi atau bersamaan. Pelaporan politerapi untuk tiga seri kasus dengan hasil yang fatal akan dibandingkan dengan kelompok laporan yang tidak fatal akibat penggunaan asam valproik dengan menggunakan perhitungan Ood Ratio (OR).Pernyataan EtikaIdentifikasi laporan keselamatan kasus individu telah dikumpulkan secara rutin sebagai pelayanan kesehatan masyarakat internasional sejak tahun 1968, melalui WHO Programme for International Drug Monitoring. Perlindungan tentang identitas pasien dan pelapor secara rutin dilakukan sejak awal.

Hasil

Setelah mengeleminasi beberapa laporan literatur (n = 42), laporan yang dikirim oleh pengacara (n = 1), diduga duplikat (n = 63), berhubungan dengan paparan ibu (n = 8) dan kejadian non-fatal (n = 5), sebanyak 268 laporan berhasil ditetapkan dan dianalisis. Laporan telah diterima dari 25 negara di seluruh dunia dari tahun 1977 sampai akhir tahun 2012. Usia pasien berkisar dari 2 bulan sampai 17 tahun, dan sebanyak 54% dari laporan pasien berjenis kelamin anak lakilaki. Sebanyak 156 laporan kematian dengan hepatotoksisitas, termasuk gagal hati, nekrosis hati, abnormalitas fungsi hati dan cedera hepatoseluler adalah kejadian yang paling sering dilaporkan. Jumlah rata-rata hari dari awal penggunaan asam valproat sampai timbulnya reaksi untuk kelompok dengan reaksi hepatotoksik adalah 66 hari (IQR: 38,75-121,5) dan untuk kelompok tanpa reaksi spesifik hepatotoksik, waktu yang diperlukan untuk timbulnya reaksi adalah 130 hari (IQR: 54-478). Waktu timbulnya reaksi dilihat berdasarkan tanggal yang ttelah tercantum di laporan.

Jumlah korban jiwa setiap tahun berkisar dari satu sampai 24 laporan. Jumlah terbesar kematian dilaporkan terjadi pada tahun 1983 (16 kasus hepatotoksisitas dan 8 kasus lainnya). Jumlah rata-rata korban jiwa dilaporkan per tahun adalah 7,4 laporan (Tabel 1) dengan sedikit perubahan sebelum dan sesudah tahun 1990. Antara tahun 1977 dan 1990, dilaporkan sebanyak 68 korban jiwa dengan hepatotoksisitas. Sebanyak 88 korban jiwa dilaporkan dengan hepatotoksisitas dalam periode waktu kedua (1991-2012). Namun, rata rata pelaporan keseluruhan asam valproat telah meningkat dari 122 per tahun menjadi 230 per tahun setelah tahun 1990 (Tabel 1).

Kematian dengan hepatotoksisitas dilaporkan terdistribusi tidak normal selama periode waktu yang lengkap (Gambar 1). Kematian non-hepatotoksik dilaporkan terjadi dari waktu ke waktu, meskipun didapatkan lebih jarang daripada perkiraan yang diharapkan di VigiBase (Gambar 2).

Gambar 1. Pelaporan dari waktu ke waktu untuk penggunaan asam valproat dan kematian dengan hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan interval kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. Waktu laporan tersebut berdasarkan dari tanggal onset kejadian. doi:10.1371/journal.pone.0108970.g001

Gambar 2. Pelaporan dari waktu ke waktu untuk penggunaan asam valproat dan kematian tanpa hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan interval kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. Waktu laporan tersebut berdasarkan dari tanggal onset kejadian. doi:10.1371/journal.pone.0108970.g002Hepatotoksisitas dilaporkan terdistribusi secara tidak normal yang terjadi pada hampir semua usia termasuk dalam penelitian ini (Gambar 3), sementara berlainan dengan laporan pada kelompok tanpa hepatotoksisitas (Gambar 4).

Gambar 3. Pelaporan berdasarkan usia pasien untuk penggunaan asam valproik dan kematian dengan hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan interval kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. doi: 10.1371 / journal.pone.0108970.g003

Gambar 4. Pelaporan berdasarkan usia pasien untuk penggunaan asam valproik tanpa kematian dengan hepatotoksisitas; menampilkan Komponen Informasi (IC) dengan interval kredibilitas sebesar 95%, nilai observasi dan nilai ekspetasi dari VigiBase. doi: 10.1371 / journal.pone.0108970.g004Hepatotoksisitas yang paling sering dilaporkan terjadi pada anak usia 6 tahun ke bawah (104/156 laporan). Nilai median tentang usia dan frekuensi efek samping obat akibat politerapi pada sebelum dan sesudah tahun 1990 akan dijelaskan pada Tabel 2. Tabel 2 mencakup kematian dengan hepatotoksisitas dan kematian tanpa hepatotoksisitas. Hubungan antara politerapi dan usia pasien ditunjukkan lebih lengkap pada Tabel 3.

Sebanyak 155 (58%) laporan, satu atau lebih dari satu efek samping obat dilaporkan sepanjang penggunaan asam valproat. Sebanyak 28 efek samping obat yang berbeda dilaporkan, dan sepuluh efek samping yang paling sering dilaporkan di kelompok hepatotoksik dan non-hepatotoksik tercantum dalam Tabel 4. Obat obatan seperti fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin adalah penyebab efek samping obat penyerta yang paling sering dilaporkan. Politerapi secara signifikan lebih sering dilaporkan terjadi pada tiga seri kasus dengan kematian dibandingkan dengan kelompok non-fatal. (Tabel 5).

Banyak kasus yang memiliki lebih dari satu efek samping obat yang terdaftar. Di antara 268 laporan, efek samping obat yang yang paling sering dilaporkan (selain hepatotoksisitas) adalah koma atau ensefalopati, kejang, pankreatitis, gangguan pernapasan, koagulopati, trombositopenia dan aritmia ventricular atau henti jantung (Tabel 6). Kelompok terbesar kedua terdiri dari anak-anak yang mengalami koma atau ensefalopati, dimana sebanyak 35 dari 49 laporan juga memiliki reaksi hepatotoksik.

Suatu kelompok besar melaporkan kematian pada anak terjadi akibat status epileptikus atau kejang yang berkelanjutan. Hal itu menyatakan bahwa kejadian tersebut mungkin bukan efek samping dari obat tersebut, melainkan bahwa obat itu tidak efektif. Sejumlah kejadian dilaporkan terjadi, yang biasanya tidak berkaitan dengan penggunaan asam valproat adalah asidosis metabolik, koagulasi intravascular dissaminata, hiperammonaemia, apneu, toksik epidermal nekrosis (TEN) dan anemia aplastik. Terlepas dari dua kejadian terakhir, kejadian yang lain tampaknya merupakan komplikasi serius dari pasien yang sakit parah.

DiskusiAsam valproat dengan kematian dan hepatotoksisitas telah terus dilaporkan secara tidak merata sejak tahun 1977. Politerapi secara signifikan lebih sering dilaporkan pada kelompok kematian daripada non-kematian dan tampaknya tetap menjadi faktor risiko yang cukup besar untuk terjadinya efek samping obat yang lebih serius, termasuk hepatotoksisitas. Kelompok usia muda dengan hepatotoksisitas dilaporkan memiliki proporsi tertinggi terkena efek samping obat penyerta lainnya, hal ini menunjukkan bahwa usia ini sangat rentan terhadap politerapi. Hal ini sesuai dengan tinjauan sebelumnya bahwa hepatotoksisitas fatal berhubungan dengan asam valproat.[5,6] Di tahun 70-an, banyak pasien dengan epilepsi (orang dewasa dan anak-anak) menerima politerapi.[15] Sebuah studi prospektif pada orang dewasa di akhir 1970-an menunjukkan bahwa monoterapi lebih efektif untuk epilepsi dan juga mengurangi risiko efek samping obat yang merugikan.[15]Meskipun jumlah terbesar kasus hepatotoksisitas fatal terjadi pada anak-anak berusia antara 1 dan 2 tahun (Gambar 1), hal ini mungkin terjadi pada sejumlah besar anak-anak dari segala usia, terutama pada anak usia enam tahun ke bawah. Hal tersebut menunjukkan bahwa anak-anak muda (kurang dari 7,5 tahun) memiliki peningkatan risiko hepatotoksisitas karena metabolisme dari asam valproat yang abnormal pada mereka.[16] Dokter harus menyadari bahwa risiko hepatotoksisitas yang fatal tertinggi pada anak-anak (usia 6 tahun ke bawah), tetapi hal itu juga dapat terjadi pada semua usia. Hal ini terkait dengan dua tinjauan terbaru mengenai kasus fatal dan kasus non fatal di Jerman, yang menjelaskan bahwa resiko hepatotoksisitas akibat asam valproat tidak terbatas terjadi pada bayi.[17,18]Sayangnya, banyak laporan dengan informasi yang kurang memadai sehingga tidak bisa dipastikan dengan baik apakah kejadian tersebut merupakan efek samping obat yang merugikan seperti koma, kejang dan henti jantung / henti napas. Kematian dengan pankreatitis dilaporkan sebanyaj 31 korban jiwa. Pankreatitis pertama kali dilaporkan pada tahun 1979 dan beberapa ulasan juga kasus yang membahas.[19,20] Salah satu studi, di sebuah rumah sakit, diidentifikasi sebanyak 22 anak-anak dengan pankreatitis (didiagnosis dengan menggunakan kriteria yang ketat) selama periode 10 tahun.[21] Hal ini menunjukkan bahwa banyak kasus mengenai penggunaan asam valproat yang mengakibatkan pankreatitis tidak dilaporkan. Politerapi tidak diidentifikasi sebagai faktor resiko dalam setiap atau tinjauan sebelumnya. Namun sebagian besar pasien dengan pankreatitis dalam tinjauan literatur, adalah yang menerima politerapi.[19] Sehubungan dengan laporan yang diterima di VigiBase, politerapi dapat menjadi faktor resiko untuk kejadian pankreatitis.Koagulopati sekunder akibat asam valproat diperkirakan terjadi pada 4% dari anak-anak.[22] Trombositopenia diduga terjadi sebanyak 5% dan 40% dari mereka mempunyai riwayat penggunaan asam valproat.[23,24] Dalam sebagian besar kasus, koagulopati adalah efek samping obat yang minimal dan tidak mengakibatkan masalah klinis. Faktor yang terkait dengan peningkatan keparahan klinis dari koagulopati belum dapat ditentukan dan masih membutuhkan penelitian.

Selanjutnya pada anemia aplastik dan TEN adalah efek samping obat yang sangat jarang pada pasien yang menerima obat anti epilepsi. Anemia aplastik telah dilaporkan terjadi pada orang dewasa yang menggunakan asam valproat.[25] Hal ini sebelumnya telah dilaporkan pada pasien anak dalam laporan kasus terisolasi.[23,26,27] Demikian pula, sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan TEN dilaporkan dominan terjadi pada orang dewasa[28] hanya kasus terisolasi yang dilaporkan terjadi pada anak-anak yang menggunakan asam valproat.[29] Enam dari kasus SJS atau TEN dalam penelitian kami berasal dari enam negara yang terpisah dan dilaporkan menggunakan asam valproat dengan fenobarbital (n = 2); carbamazepine; lamotrigin ditambah acetazolamide; paroxetine; dan carbamazepine ditambah fenitoin. Dalam tinjauan keseluruhan laporan VigiBase (segala usia dan dengan hasil apapun), frekuensi pelaporan yang terdistribusi secara tidak normal tercatat lebih tinggi pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa pada kejadian asam valproat dan anemia aplastik. Jumlah yang lebih tinggi tentang kejadian anemia aplastik pada anak dengan hasil yang fatal juga tercatat (5/8 kasus anak-anak).Penelitian ini menyajikan pola pelaporan dengan peringatan penggunaan asam valproat pada anak-anak dengan hasil yang fatal, dapat dilihat lebih lanjut Lampiran S1.[30] Laporan di VigiBase berasal dari berbagai sumber dan kemungkinan bahwa efek samping obat merugikan yang dilaporkan tidak sama dalam semua kasus. Laporan yang tersimpan di VigiBase disimpan dalam format yang terstruktur dengan informasi dasar tentang pasien, obat dan reaksi yang merugikan. Narasi yang menggambarkan kasus secara lebih rinci jarang tersedia secara elektronis. Dalam penelitian ini, kami hanya menggunakan data VigiBase tersedia dalam format yang terstruktur, walaupun rincian kasus secara detail untuk mengkonfirmasi diagnosis atau untuk menilai kemungkinan hubungan sebab akibat antara obat dan angka kejadian terbatas.Beberapa obat anti epilepsi penyerta yang paling sering dilaporkan dalam penelitian ini juga dapat dikaitkan dengan kerusakan hati. Akibatnya, ada ketidakpastian apakah kerusakan hati yang terjadi itu akibat penggunaan asam valproat atau penggunaan obat anti epilepsi lainnya. Untuk mengurangi ketidakpastian tersebut, laporan yang kami digunakan hanya pada saat asam valproat diduga menjadi penyebab. Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah bahwa obat antiepilepsi penyerta atau lainnya mungkin telah dihilangkan dari laporan, yang bisa mengakibatkan penurunan dugaan politerapi dalam penelitian ini. Namun, kami juga membuat asumsi bahwa anti epilepsi yang tidak dicantumkan penggunaan tanggalnya telah digunakan bersamaan dengan asam valproat sehingga kami menjadi berlebihan dalam mengestimasi frekuensi dari politerapi.

Pada penelitian ini, mungkin terdapat bias pelaporan mengenai lebih banyak anak yang lebih muda dengan hepatotoksisitas sebagai kerentanan mereka terhadap hepatotoksisitas seperti telah dilaporkan sebelumnya.[5] Masalah penggunaan asam valproat dan hepatotoksisitas diperkenalkan dalam literatur ilmiah pada akhir tahun 1980. Hal tersebut mungkin telah menunjukkan adanya peningkatan yang bias sepanjang waktu tersebut. Penurunan laporan relatif terjadi setelah tahun 1996 mungkin dapat dijelaskan sebagai artefak karena tidak seperti biasanya yang tinggi seperti kurun waktu sebelumnya. Namun penurunan pelaporan relatif dapat dijelaskan berkaitan pemberian resep yang lebih hati hati terhadap penggunaan asam valproat.

Kami juga tidak dapat menyimpulkan resiko relatif efek samping obat tertentu atau kematian dalam kaitannya dengan penggunaan asam valproat karena kami memiliki pembanding namun tidak memiliki informasi sebagai penyebut, yaitu jumlah resep asam valproat yang digunakan pada anakanak dengan epilepsi di seluruh dunia. Namun, sebaliknya kami menggunakan pelaporan secara keseluruhan VigiBase untuk menghasilkan frekuensi relatif pada laporan kami. Bahkan jika kami dapat mengakses jumlah penggunaan asam valproat di seluruh dunia pada populasi anak, kami masih tidak mampu menghasilkan estimasi resiko yang handal menggunakan data kami karena masalah yang diketahui tidak dilaporkan secara spontan.[31,32] Kami mengetahui bahwa asam valproat adalah obat anti epilepsi yang paling sering diresepkan untuk anak-anak di beberapa negara di Eropa[33,34] dan kedua yang paling sering diresepkan sebagai obat anti epilepsi untuk anak-anak di Amerika Serikat, Kuba dan Mesir.[35-37] Meskipun jumlah korban jiwa yang dilaporkan kecil dalam kaitannya dengan jumlah kemungkinan resep, satu lagi yang perlu diperhatikan bahwa sebagian besar efek samping obat yang merugikan tidak dilaporkan atau terjadi tidak terduga.[31,32] Sungguh disayangkan, padahal efek samping yang terjadi dapat menjadi serius walapun efek samping obat yang minimal.

Faktor resiko hepatotoksisitas, pankreatitis dan efek samping obat yang serius lainnya dalam hubungan dengan asam valproat selain politerapi, usia muda dan gangguan metabolisme (tidak dipertimbangkan dalam penelitian ini) perlu digali lebih lanjut. Perlu dipikirkan apakah terdapat disposisi genetik pada anak-anak dan orang dewasa yang membuat mereka lebih rentan untuk mengalami hepatotoksisitas. Sampai didapatkan informasi yang lebih banyak, dokter harus tetap menyadari adanya resiko yang langka, efek samping obat yang serius, dapat mengidentifikasi dan bertindak atas tanda-tanda awal dari hepatotoksisitas.[38] Mereka juga perlu mengakui politerapi tampaknya menjadi faktor risiko utama untuk kejadian efek samping obat yang serius dalam hubungannya dengan penggunaan asam valproat.Epilog

Sebagai orang tua, kita dapat memahami bahwa tulisan ini mungkin menyebabkan kekhawatiran pada orang tua dari anak-anak, atau anak-anak mereka sendiri yang menggunakan asam valproat. Namun, efek samping yang serius jarang terjadi, terutama yang mengarah ke kematian dan manfaat menggunakan obat antiepilepsi (untuk mencegah kejang dengan resikonya) hampir pasti lebih besar daripada efek samping obat yang serius yang sedang kita bahas di sini. Jika Anda melihat perubahan tak terduga dalam kesehatan anak Anda, terutama gejala-gejala dicatat dalam informasi produk leaflet atau paket, kami menganjurkan Anda untuk segera melaporkan dan membawa anak Anda ke dokter keluarga Anda.Ucapan Terima Kasih

Para penulis mengucapkan terimakasih kepada National Pharmacovigilance Centres yang mempunyai kontribusi mengumpulkan data ke VigiBase. Pendapat dan kesimpulan dalam penelitian ini tidak selalu sama dengan berbagai pusat atau dari WHO. Penulis memberikan ucapan terima kasih khusus kepada Kristina Juhlin di Uppsala Monitoring Centre atas dukungan komputasi yang diberikan kepada penelitian ini.

Kontribusi Penulis

Penyusun dan perancang penelitian: IC KS. Eksperimen dan performa: KS. Analisis data: KS IC IRE. Kontribusi reagen / bahan dan alat analisis: KS. Penulis : KS IC IRE.Daftar Pustaka1. Colletti RB, Trainer TD, Krawisz BR (1986) Reversible valproate fulminant hepatic failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 5: 9904.

2. Anderson M, Choonara I (2010) A systematic review of safety monitoring and drug toxicity in published randomised controlled trials of antiepileptic drugs in children over a 10-year period. Arch Dis Child 95: 7318.

3. Donat JF, Bocchini JA Jr, Gonzalez E, Schwendimann RN (1979) Valproic acid and fatal hepatitis. Neurology 29: 2734.

4. Suchy FJ, Balistreri WF, Buchino JJ, Sondheimer JM, Bates SR, et al. (1979) Acute hepatic failure associated with the use of sodium valproate. N Engl J Med 300: 9626.

5. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, Moline KA, et al. (1987) Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review. Neurology 37: 37985.

6. Scheffner D, Konig S, Rauterberg-Ruland I, Kochen W, Hofmann WJ, et al. (1988) Fatal liver failure in 16 children with valproate therapy. Epilepsia 29: 53042.

7. Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell JE (1989) Valproic acid hepatic fatalities. II. US experience since 1984. Neurology 39: 2017.8. Grauso-Eby NL, Goldfarb O, Feldman-Winter LB, McAbee GN (2003) Acute pancreatitis in children from Valproic acid: case series and review. Pediatr Neurol 28: 1458. Clarkson A, Choonara I (2002) Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child 87: 4626.

9. Clarkson A, Choonara I (2002) Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child 87: 4626.

10. Lindquist M (2008) Vigibase, the WHO Global ICSR Database System: Basic Facts. Drug Information Journal 42: 40919. Star K, Noren GN, Nordin K, Edwards IR (2011) Suspected adverse drug reactions reported for children worldwide: an exploratory study using VigiBase. Drug Saf 34: 41528.

11. Star K, Noren GN, Nordin K, Edwards IR (2011) Suspected adverse drug reactions reported for children worldwide: an exploratory study using VigiBase. Drug Saf 34: 41528.

12. Nore n GN, Orre R, Bate A, Edwards IR (2007) Duplicate detection in adverse drug reaction surveillance. Data Mining and Knowledge Discovery 14: 30528. Nore n GN, Hopstadius J, Bate A (2013) Shrinkage observed-to-expected ratios for robust and transparent large-scale pattern discovery. Stat Methods Med Res 22: 5769.

13. Nore n GN, Hopstadius J, Bate A (2013) Shrinkage observed-to-expected ratios for robust and transparent large-scale pattern discovery. Stat Methods Med Res 22: 5769.

14. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, et al. (1998) A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol 54: 31521.

15. Shorvon SD, Chadwick D, Galbraith AW, Reynolds EH (1978) One drug for epilepsy. BMJ 1: 4746.

16. Gopaul S, Farrell K, Abbott F (2003) Effects of age and polytherapy, risk factors of valproic acid (VPA) hepatotoxicity, on the excretion of thiol conjugates of (E)- 2,4-diene VPA in people with epilepsy taking VPA. Epilepsia 44: 3228.

17. Koenig SA, Buesing D, Longin E, Oehring R, Ha ussermann P, et al. (2006) Valproic acid-induced hepatopathy: Nine new fatalities in Germany from 1994 to 2003. Epilepsia 47: 202731.

18. Schmid MM, Freudenmann RW, Keller F, Connemann BJ, Hiemke C, et al. (2013) Non-fatal and fatal liver failure associated with valproic acid. Pharmacopsychiatry 46: 638.

19. Chapman SA, Wacksman GP, Patterson BD (2001) Pancreatitis associated with valproic acid: a review of the literature. Pharmacotherapy 21: 154960.

20. Sinclair DB, Berg M, Breault R (2004) Valproic acid-induced pancreatitis in childhood epilepsy: case series and review. J Child Neurol 19: 498502.

21. Werlin SL, Fish DL (2006) The spectrum of valproic acid-associated pancreatitis. Pediatrics 118: 16603.

22. Gerstner T, Teich M, Bell N, Longin E, Dempfle CE, et al. (2006) Valproate- associated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia 47: 113643.

23. Acharya S, Bussel JB (2000) Hematologic toxicity of sodium valproate. J Pediatr Hematol Oncol 22: 625.

24. Kose G, Arhan E, Unal B, Ozaydin E, Guven A, et al. (2009) Valproate- associated coagulopathies in children during short-term treatment. J Child Neurol 24: 14938.

25. Handoko KB, Souverein PC, van Staa TP, Meyboom RH, Leufkens HG, et al. (2006) Risk of aplastic anemia in patients using antiepileptic drugs. Epilepsia 47: 12326.

26. Kishi T, Fujita N, Kawaguchi H, Ishimae M, Watanabe K, et al. (1994) Bone marrow suppression induced by high dose valproic acid. Arch Dis Child 71: 1535.

27. Rajantie J, Kajosaari M, Ylitalo V (1992) Fatal pancytopenia during high-dose valproate monotherapy. Eur J Pediatr 151: 619.

28. Rzany B, Correia O, Kelly JP, Naldi L, Auquier A, et al. (1999) Risk of Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of antiepileptic therapy: a case-control study. Study Group of the International Case Control Study on Severe Cutaneous Adverse Reactions. Lancet 353: 2190- 4.

29. Koh MJ-A, Tay Y-K (2010) Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Asian children. J AM ACAD DERMATOL 62: 5460. Uppsala Monitoring Centre. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Caveat document. http://www.who-umc.org/graphics/25300.pdf. Accessed 26 Sep 2013.

30. Uppsala Monitoring Centre. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Caveat document. http://www.who-umc.org/graphics/25300.pdf. Accessed 26 Sep 2013.

31. Fletcher AP (1991) Spontaneous adverse drug reaction reporting vs event monitoring: a comparison. J R Soc Med 84: 3414. Hazell L, Shakir SA (2006) Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 29: 38596.

32. Hazell L, Shakir SA (2006) Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review. Drug Saf 29: 38596.

33. Cvitanovic-Sojat L, Bielen I, Sruk A, Kosicek M, Planjar-Prvan M, et al. (2010) Social and medical care of preschool children with epilepsy in Croatia: population-based survey. Eur J Paediatr Neurol 14: 737. Hsia Y, Neubert A, Sturkenboom MC, Murray ML, Verhamme KM, et al. (2010) Comparison of antiepileptic drug prescribing in children in three European countries. Epilepsia 51: 78996.

34. Hsia Y, Neubert A, Sturkenboom MC, Murray ML, Verhamme KM, et al. (2010) Comparison of antiepileptic drug prescribing in children in three European countries. Epilepsia 51: 78996.

35. Arencibia ZB, Leyva AL, Pena YM, Reyes AR, Napolez MA, et al. (2012) Access to antiepileptic drug therapy in children in Camaguey Province, Cuba. Int J Pharm Pract 20: 3904. Berg AT, Levy SR, Testa FM, Shinnar S (1999) Treatment of newly diagnosed pediatric epilepsy: a community-based study. Arch Pediatr Adolesc Med 153: 126771.

36. Berg AT, Levy SR, Testa FM, Shinnar S (1999) Treatment of newly diagnosed pediatric epilepsy: a community-based study. Arch Pediatr Adolesc Med 153: 126771.37. Talaat F, El-Rabbat M, Atef M, Shaker E, Mohammed H (2009) Prevalence of epilepsy in school children in El-Manyal Island. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg 46: 1932. Electronic Medicines Compendium. Summary of Product Characteristics for Epilim Chronosphere. 2014; http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/ 26144. Accessed July 09 2014.38. Electronic Medicines Compendium. Summary of Product Characteristics for Epilim Chronosphere. 2014; http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/ 26144. Accessed July 09 2014.PAGE 1