Artigo Eicosanóides e Resposta Imune

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Artigo de Reviso/Revision Article

O papel dos cidos graxos essenciais no perfi l de eicosanoides e sua repercusso na resposta imuneThe role of essential fatty acids on the eicosanoids profi le and its impact on immune response

TMARA KELLY DE CASTRO GOMES1;

SUZANA LIMA DE OLIVEIRA2

1Mestranda do Programa de Ps-Graduao em

Nutrio, Faculdade de Nutrio, Universidade

Federal de Alagoas2Professora da Faculdade de Nutrio, Universidade

Federal de AlagoasEndereo para

correspondncia:Tmara Kelly de

Castro GomesConj. Medeiros Neto,

bloco 25, apt 303, Tabuleiro dos Martins,

Macei-ALCEP 57060-640.

e-mail: [email protected] de realizao

do trabalho:Faculdade de Nutrio,

Universidade Federal de Alagoas

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. The role of essential fatty acids on the eicosanoids profi le and its impact on immune response. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

Dietary lipids, especially essential fatty acids are subject of great interest to the scientifi c community due to their role in the of eicosanoids formation. The purpose of this review was to investigate the role of essential fatty acids in the profi le of eicosanoids synthesized in the body and its effect on immune response, specifi cally in infl ammatory diseases and autoimmune diseases. The omega-3 and omega-6 families of fatty acids are structurally and functionally distinct, leading to the formation of metabolites with different physiological activities. Through the action of specifi c enzymes, cyclooxygenase and lipoxygenase, linoleic acid is a precursor of 2-series prostaglandins and 4-series leukotrienes, which are highly active mediators of inf lammation, whereas -linolenic acid produce the 3-series prostaglandins and 5-series leukotrienes, compounds with anti-infl ammatory action in the body. These compounds are involved in the development of several infl ammatory and autoimmune diseases, and the proportion in which the essential omega-3 and omega-6 fatty acids are present in the diet will defi ne the profi le of eicosanoids generated, thus contributing to the progression or control of diseases such as asthma, rheumatoid arthritis and atherosclerosis. The lack of specifi c benchmarks for the consumption of omega-3 and omega-6 fatty acids for each disease and limited data about the concentration of different fatty acids in food are challenges that must be overcome in future research.

Keywords: Omega-6 fatty acids. Omega-3 fatty acids. Infl ammation. Eicosapentaenoic acid. Arachidonic acid. Autoimmune diseases. Essential fatty acids.

ABSTRACT

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RESUMORESUMEN

Los lpidos de la dieta, especialmente los cidos grasos esenciales, han representado tema de gran inters para la comunidad cientfica debido a su papel en la formacin de eicosanoides. El objetivo de esta revisin fue investigar el papel de los cidos grasos esenciales en el perfi l de eicosanoides sintetizados en el organismo y su efecto sobre la respuesta inmune, especfi camente en los cuadros infl amatorios y enfermedades autoinmunes. Las familias de los cidos grasos omega-3 y omega-6 son estructuralmente y funcionalmente distintas, y conducen a la formacin de metabolitos con actividad fi siolgica diferente. Por medio de la accin de enzimas especfi cas, la ciclooxigenasas y la lipoxigenasas, el cido linoleico es un precursor de las prostaglandinas de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4, que son muy activos mediadores de la inf lamacin, mientras que el cido -linolnico forma prostaglandinas de la serie 3 y leucotrienos de la serie 5, compuestos con accin antiinfl amatoria en el organismo. Estos compuestos estn involucrados en el desarrollo de varias enfermedades inf lamatorias y autoinmunes, y la proporcin en que los cidos grasos esenciales, omega-3 y omega-6, aparecen en la dieta define el perfil de eicosanoides generados, lo que contribuye al progreso o al control de enfermedades como asma, artritis reumatoide y ateriosclerosis. La falta de parmetros de consumo de cidos grasos omega-3 y omega-6 especficos para cada enfermedad y los datos limitados sobre la concentracin de los diferentes cidos grasos en alimentos son desafi os que deben ser superados en futuras investigaciones.

Palabras clave: cidos grasos omega-6. cidos grasos omega-3. Infl amacin. cido eicosapentaenoico. cido araquidnico. Enfermedades autoinmunes.cidos grasos esenciales.

Os lipdios dietticos, em especial os cidos graxos essenciais, tm representado tema de grande interesse para a comunidade cientfi ca devido ao seu papel na formao de eicosanoides. Diante disso, o objetivo da presente reviso foi investigar o papel desses cidos graxos no perfil de eicosanoides sintetizados no organismo e sua repercusso na resposta imune, especifi camente em quadros infl amatrios e de doenas auto-imunes. As famlias de cidos graxos mega-6 e mega-3 so estruturalmente e funcionalmente distintas, levando formao de metablitos com atividade fi siolgica diferente. Por meio da ao de enzimas especficas, cicloxigenases e lipoxigenases, cido linolico precursor de prostaglandinas da srie 2 e leucotrienos da srie 4, os quais so mediadores altamente ativos na infl amao, enquanto que, o cido -linolnico forma prostaglandinas da srie 3 e leucotrienos da srie 5, compostos com ao anti-infl amatria no organismo. Tais compostos esto envolvidos no desenvolvimento de vrias doenas de natureza inf lamatria e auto-imune, e a proporo com que os cidos graxos essenciais mega-6 e mega-3 aparecem na dieta defi nir o perfi l de eicosanoides gerados, contribuindo para a progresso ou o controle de doenas como asma, artrite reumatide e aterosclerose. A ausncia de parmetros de referncia de consumo de cidos graxos essenciais especfi cos para cada enfermidade e a limitao de informaes relativas concentrao dos diferentes cidos graxos em alimentos representam desafi os que devem ser superados com pesquisas futuras.

Palavras-chave: cidos graxos mega-6. cidos graxos mega-3. Infl amao. cido eicosapentaenoico. cido araquidnico. Doenas auto-imunes. cidos graxos essenciais.

GOMES, T. K. C.; OLIVEIRA, S. L. O papel dos cidos graxos essenciais no perfi l de eicosanoides e sua repercusso na resposta imune. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., So Paulo, SP, v. 35, n. 1, p. 167-186, abr. 2010.

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INTRODUO

A composio da alimentao tem sido foco de grande discusso, no somente

pelos pesquisadores da rea, mas tambm pela comunidade em geral. Com a evoluo

da espcie humana, a forma e os tipos de alimentos constituintes da alimentao

mudaram bastante, principalmente em se tratando de fi bras, lipdios e as vitaminas C e

E (SIMOPOULOS, 2006).

Os lipdios destacam-se por sua importncia biolgica em diversos nveis,

funcionando como reserva energtica, como componentes estruturais de membranas

celulares e como precursores de compostos de ao biolgica especfi ca, tais como

hormnios, a vitamina D e sais biliares (SIMOPOULOS, 2002a). Notadamente, a mudana

no perfi l dos cidos graxos essenciais linoleico (da famlia mega-6) e -linolnico (da famlia mega-3) determina a modulao de certas respostas fi siolgicas pela alimentao,

especialmente quelas relacionadas a um grupo de substncias de ao especfi ca,

denominadas eicosanoides (CALDER, 2009; ENKE et al., 2008; KITAJKA et al., 2004;

STANKE-LABESKE et al., 2008).

Os eicosanoides so compostos derivados de cidos graxos poli-insaturados

(AGPI), com 20 tomos de carbono, especialmente os cidos graxos araquidnico e

eicosapentaenoico, e incluem as prostaglandinas, os tromboxanos, os leucotrienos, as

lipoxinas e os cidos epxieicosatrienoicos. Eles funcionam como mediadores-chave

na ligao entre cidos graxos (AG) e vrias funes biolgicas, como manuteno da

presso sangunea, funo cardaca, broncoconstrico, secreo gstrica, contrao

vascular, agregao plaquetria, motilidade intestinal, liberao de renina, excreo de

sdio, liplise, contrao uterina, lutelise e respostas infl amatrias e imunes (CALDER;

GRIMBLE, 2002). Particularmente, no que diz respeito resposta imune, os leucotrienos,

compostos acclicos, apresentam-se como eicosanoides de destacada atividade fi siolgica,

atuando como fortes mediadores qumicos nas desordens alrgicas e infl amatrias, cujo

curso sofre infl uncia do tipo de leucotrieno formado, a depender do cido graxo precursor

(HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002; SIMOPOULOS, 2002b).

Avanos nos conhecimentos cientfi cos mostram-se de fundamental importncia

para recomendao da proporo adequada de cidos graxos essenciais na alimentao,

tanto para indivduos saudveis quanto para aqueles portadores de alguma enfermidade.

O presente trabalho, portanto, teve como objetivo investigar o papel da alimentao,

por meio de sua composio em cidos graxos essenciais, no perfi l de eicosanoides

sintetizados no organismo e sua repercusso na resposta imune, especifi camente em

quadros infl amatrios e de doenas autoimunes. Para tanto, sero apresentadas no texto,

inicialmente, os eicosanoides, considerando-se os principais aspectos de sua formao

e de sua ao fi siolgica; na sequncia, tratar-se- da repercusso dos eicosanoides

oriundos dos diferentes cidos graxos precursores no desenvolvimento de doenas

infl amatrias e autoimunes, considerando, fi nalmente, o papel da alimentao em

seu curso.


170

MTODO

Procedeu-se a pesquisa em artigos cientfi cos, originais e de reviso, publicados nos

ltimos 10 anos, nos Bancos de Dados Medline, PubMed, Peridicos CAPES, ScienceDirect

e SciELO. As palavras-chave selecionadas para a pesquisa incluram eicosanoides,

leucotrienos, cidos graxos poli-insaturados, infl amao, cido eicosapentaenico,

cido araquidnico, metabolismo, doenas autoimunes, no idioma correspondente ao

do banco de dados consultado e agrupadas de maneiras diversas para otimizar a busca.

Foram considerados estudos publicados nas lnguas inglesa, espanhola e portuguesa,

compreendendo artigos de reviso, ensaios clnicos (estudos de coorte e caso-controle)

e experimentais, que trataram dos mecanismos de formao e ao dos eicosanoides, de

seu metabolismo, e sobretudo, da infl uncia da proporo na qual os precursores dessas

importantes substncias aparecem na dieta e sua infl uncia na sade e/ou doena dos

indivduos. Foram utilizados 60 artigos cientfi cos com textos completos dentre os cerca

de 200 consultados.

OS EICOSANOIDES

Os eicosanoides formam uma famlia de molculas biolgicas sinalizadoras

muito potentes que apresentam meia-vida curta e, por isso, agem de forma local (ao

autcrina) ou nos arredores das clulas pelas quais so produzidos (ao parcrina)

(LEHNINGER; NELSON, COX, 2006; MARTIN, 2006). Eles tm ao nos diversos tecidos

do organismo, desencadeando uma ampla faixa de respostas fi siolgicas, tais como

broncoconstrico, contrao vascular, agregao plaquetria e respostas infl amatrias

e imunes (SIDDIQUI; HARVEY; ZALOGA, 2008).

Para serem sintetizados, os cidos graxos essenciais precisam ser metabolizados

pelas enzimas elongase e dessaturase, em uma cadeia de reaes enzimticas, at a

formao dos AG precursores dos eicosanoides. Assim, o cido linoleico forma os

cidos araquidnico (AA; 20:4 mega-6) e dihomo--linolnico (DLA; 20:3 mega-6), e o -linolnico forma o cido eicosapentaenoico (EPA; 20:5 mega-3) (Figura 1). O AA usualmente o substrato preferido, devido sua grande concentrao

nos fosfolipdios de membrana comparada a dos demais (CALDER, 2003, 2009).

Por meio da alimentao, pode-se obter diretamente os cidos graxos produtores

de eicosanoides; o AA e o DLA podem ser obtidos a partir de carnes e gorduras

animais em geral, enquanto o EPA encontrado predominantemente em gordura

de peixes (DOUGLAS, 2000; STANKE-LABESKE, 2008). Entre os peixes, os de

origem marinha, como sardinha, salmo, arenque, truta e bacalhau, geralmente

apresentam quantidades maiores de EPA que os peixes oriundos de guas

continentais. Isso ocorre, devido expressiva quantidade desses cidos graxos no

fitoplncton, que prov a sua distribuio ao longo da cadeia alimentar marinha

(MARTIN et al., 2006).


171

1-series PG

2-series PG

LOX3-series LT 3-series PG

5-series LT

COX

Diet

Diet or de novo synthesis

18:3n-6

12:0 14:0 16:0 18:0

18:1n-9

18:2n-6 18:3n-3

20:3n-6

5-desaturase

6-desaturase

12-desaturase Plants only

Eicosapentaenoic acid

9-desaturase

15-desaturasePlants only

20:4n-6Arachidonic acid

LOX LOXCOX

COX

4-series LT

Inflammation and immunity Docosahexaenoic acid

18:4n-3

20:4n-3

20:5n-3

22:6n-3

Fonte: Calder, (2002a).

Figura 1 Biossntese e metabolismo de cidos Graxos Poli-insaturados.

O caminho primrio que leva liberao de AA no citoplasma da clula a

hidrlise de fosfolipdios de membrana pela fosfolipase A2 (PLA2). Esta enzima quebra

a ligao que o mantm na posio Sn-2 de fosfolipdios. Vrias isoenzimas PLA2 tm

sido identifi cadas em mamferos e so classifi cadas em 12 maiores grupos e vrios

subgrupos. Dois maiores tipos de PLA2 so a PLA2 citoslica, de alto peso molecular, e a

PLA2 secretria, de baixo peso molecular. PLA2 citoslicas, como sugerido pelo prprio

nome, esto localizadas no citosol e migram para a membrana perinuclear e outros


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compartimentos da clula aps estmulo. Ao contrrio, as secretrias so estocadas em

grnulos citoplasmticos e so liberadas no meio extracelular, quando as clulas so

apropriadamente estimuladas, o que explica sua presena em fl uidos biolgicos e plasma

de pacientes com doenas alrgicas, infl amao ou autoimunes, tais como pancreatite

aguda, artrite reumatoide, asma brnquica e rinite alrgica (TRIGGIANI, 2005). Em

muitas clulas infl amatrias, a maior parte do AA intracelular convertido a eicosanoides

fornecida pela PLA2 citoslica, embora a secretria seja de grande importncia para

iniciao e amplifi cao da produo de eicosanoides em clulas infl amatrias ativadas.

A PLA2 citoslica expressa constitutivamente e tem sua ao amplifi cada pela secretria

(BOGATCHEVA et al., 2005).

No citoplasma, o araquidonato ou EPA livre sofre modifi caes qumicas que

levam incorporao de oxignio na molcula. Esta reao pode ser catalisada por

trs grupos de enzimas distintas: cicloxigenases (COX), lipoxigenases (LOX) ou

citocromo P450 monoxigenases, a fi m de formar prostanoides -prostaglandinas (PG) e

tromboxanos (TX)-, leucotrienos (LT), lipoxinas (LX), cidos hidroxieicosatetraenoico

(HETE), cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE) e cidos epxieicosatrienoico

(EETs) (BOGATCHEVA et al., 2005; NATARAJAN; NADLER, 2004), como pode ser

verifi cado na fi gura 2.

VIA DA CICLOXIGENASE (COX)

Os produtos do primeiro ramo de oxigenao do AA, os prostanoides (PG e TX),

regulam numerosas funes fi siolgicas e patolgicas, incluindo desenvolvimento e

resoluo da infl amao e angiognese (BOGATCHEVA et al., 2005; TILLEY; COFFMAN;

KOLLER, 2001). Os prostanoides derivados do AA trazem, em sua representao abreviada,

o nmero 2 subscrito, indicando a quantidade de duplas ligaes presentes na cadeia;

os derivados do EPA, por consequncia, apresentam o nmero 3. As letras indicam as

diferenas de substituio ou insaturao dos anis (DOUGLAS, 2000). A sntese dessas

substncias requer a converso de AA para prostaglandina G2 (PGG2) e H2 (PGH2), por

meio das enzimas prostaglandina G2/H2 sintases, enzimas essas usualmente conhecidas

coletivamente como cicloxigenases, por meio das isoformas COX-1, COX-2, COX-3,

localizadas no retculo endoplasmtico ou no envelope nuclear (MORITA, 2002; SIMMONS;

BOTTING; HLA, 2004). A converso inicial de AA seguida por adicionais transformaes

enzimticas de PGH2 por mltiplas isomerases e sintases especfi cas da clula, levando

formao dos chamados prostanoides convencionais e no convencionais. Os produtos

da COX so ativamente envolvidos na regulao de vrios processos fi siolgicos no

sistema vascular, incluindo tanto respostas infl amatrias quanto anti-infl amatrias.

A induo coordenada de mltiplos caminhos da sntese de prostanoides ajuda a

determinar a durao e a gravidade do processo infl amatrio (BARBOSA et al., 2007).

Prostanoides convencionais ou infl amatrios (TXA2, PGD2, PGE2, PGF2 e PGI2)

exercem seus efeitos por meio da ativao de receptores acoplados protena G


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(GPCRs), so poderosos mediadores vasoativos e desenvolvem uma importante funo

na angiognese e no processo de reparo vascular, controlando a migrao e proliferao

de clulas endoteliais (BOGATCHEVA et al., 2005). Prostanoides no convencionais,

coletivamente categorizados como prostaglandinas ciclopentenona (PGc), por outro lado,

so conhecidas por apresentarem atividades anti-infl amatrias e protetoras das clulas.

PGAs, PGJ2 e seus derivados desempenham certas respostas biolgicas via ativao de

receptores nucleares, como PPAR- por exemplo (CALDER, 2009; ROSSI et al., 2000). A ao anti-infl amatria dessas prostaglandinas atribuda primariamente a supresso da

sntese de mediadores infl amatrios ou reduo dos receptores de superfcie, importantes

para interao de clulas ativadas. Estas molculas tambm aumentam a liberao de

xido ntrico pelas clulas endoteliais, o que implica na modulao do tnus vascular

(CALNEK et al., 2003).

No endotlio, nveis de COX-1 e COX-2 aumentam em resposta ao stress, hipoxia,

trombina, TNF-, lipopolissacardeos, numerosas interleucinas e fatores de crescimento (BOGATCHEVA et al., 2005; MORITA, 2002).

VIA DA LIPOXIGENASE (LOX)

Como os produtos da COX, metablitos derivados da ao de um grupo de

enzimas denominadas lipoxigenases (LOX) sobre o AA ou o EPA desempenham

importantes funes no desenvolvimento e resoluo da inflamao, e, em certa

medida, podem estar envolvidos na remodelao vascular. Para iniciar a produo

desses metablitos, que incluem leucotrienos (LT), HETEs, lipoxinas (LX) e hepoxilinas,

as LOX incorporam oxignio molecular em diferentes posies da cadeia de AA ou

EPA. A nomenclatura de LOX corresponde posio carbonil oxigenada (5-, 8-, 12-,

15-LOX) (FUNK et al., 2002).

A isoforma 5-LOX gera LT, os quais exercem efeitos marcantes em muitos sistemas

biolgicos. uma enzima que contm ferro, o qual importante para sua atividade

cataltica, e sua ao se d pela modifi cao do fl uxo celular de clcio e sdio, e dos

nveis intracelulares de AMPc (DOUGLAS, 2000). A atividade da 5-LOX dependente de

uma pequena protena de membrana, protena ativadora da 5-LOX (FLAP), que transfere

o AG precursor dos leucotrienos para a enzima (HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002;

SOBERMAN; CHRISTMAS, 2003).

5-LOX catalisa duas reaes consecutivas, as quais convertem, primeiro, AA em

cido hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) e este, por sua vez, em Leucotrieno A4

(LTA4), um importante intermedirio. Na presena de enzimas nucleares ou citoslicas,

o instvel LTA4 sofre hidrlise ou conjugao com glutationa para gerar diidroxi- LTB4

e cisteinil-LT LTC4, respectivamente. Durante a prxima etapa de converso de LT, a

frao glutationa de LTC4 pode ser sequencialmente clivada para produzir LTD4 e LTE4 (HEDI; NORBERT, 2004) (Figura 2).


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HXA3-C -HXA

3-D

Arachidonic acidLxA

4

LxB4

TrXA3

TrXB3

HXA3

HXB3

15-HETE

15-HPETE12-LOX12/15-LOX

12/15-LOX

5-LOXCOX

12-HPETE

12-HETE

14,15-EET11,12-EET5,6-EET 8,9-EET

20-HETE

19-HETE

anandamide

Cytochrome P450

(CB 1/2)(VR 1)

Direct effects

Remodeling

(DP)

(IP)

(FP)

(TPalt. spl.)

(EP1)(EP2)(EP3 alt. spl.)(EP4)

(PPAR-)

TxB2

TxA2

PGE2

PGA2

PGI2

PGG2

PGH2

PGF2

12/15-LOX

LTA4

PGD2

PGJ2

(BLT1)

(BLT2)

(PPAR-)

LTB4

6-keto-PGF1

15-deoxy-12,14-PGJ2

LTC4

LTD4

LTE4

5-HPETE

5-HETE

(ALX)

(CysLT 1/2)

Figura 2 A cascata do AA. Esta Figura mostra a converso do AA em seus produtos e seus receptores. Os nomes dos receptores esto entre parnteses, enquanto que os das enzimas primrias esto em itlico. PG, prostaglandina; LT, leucotrieno; H(P)ETE, cido hidro(pero)xieicosatetraenoico; EET, cido epoxieicosatrienoico; HX, hepoxilina; TrX, trioxilina; Lx, lipoxina; COX, cicloxigenase, LOX, lipoxigenase; Citocromo P450, citocromo P450 oxigenase (Adaptado de BOGATCHEVA et al., 2005).


175

Os leucotrienos

Os leucotrienos constituem um grupo de eicosanoides acclicos e so classifi cados

alfabeticamente, conforme sua estrutura molecular. O nmero subscrito agregado letra

assinala o nmero total de duplas ligaes na molcula, semelhana dos prostanoides.

Assim, os LT derivados do AA contm subscrito o nmero 4 e os derivados do cido

dihomo--linolnico, o nmero 3; fi nalmente, os que possuem o nmero 5 so derivados do EPA (DOUGLAS, 2000).

Como indicado pelo prprio nome, os leucotrienos foram originalmente isolados

de leuccitos. As clulas derivadas da medula ssea so as mais importantes produtoras,

particularmente de leuccitos polimorfonucleados (PMN), moncitos, macrfagos e

mastcitos. Esses compostos possuem um largo espectro de atividades biolgicas, realizadas

por meio de receptores de membrana celular acoplados a protena G (GPCR) (BOGATCHEVA

et al., 2005; HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002; HEDI; NORBERT, 2004). Ao ativar seus

receptores especfi cos e promover subsequentes eventos de sinalizao intracelular, esse

grupo de eicosanoides estimula o acmulo de leuccitos, a sua capacidade de fagocitose

e eliminao de eventuais microrganismos, alm da gerao de outros mediadores

infl amatrios (HEDI; NORBERT, 2004; PETERS-GOLDEN et al., 2004).

Os efeitos dos leucotrienos da srie 4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, na modulao da

intensidade e durao das respostas infl amatrias, tm sido amplamente estudados

(PETERS-GOLDEN et al., 2004; TILLEY; COFFMAN; KOLLER, 2001). A infl amao uma

resposta imediata do organismo infeco ou injria, sendo caracterizada por eritema,

edema, aumento da temperatura e dor. Essas respostas ocorrem como resultados do

aumento do fl uxo sanguneo, aumento da permeabilidade dos vasos sanguneos, o que

faz com que grandes molculas (anticorpos, citocinas e complemento) saiam da corrente

sangunea e atravessem a parede endotelial. Processos infl amatrios levam eliminao

de patgenos invasores e toxinas e favorecem o reparo do tecido danifi cado, mas essas

respostas devem ser ordenadas e controladas (DOUGLAS, 2000; GUYTON; HALL, 2006).

LTB4 ativa clulas infl amatrias por se ligar a receptores presentes em sua superfcie,

designados BLT, compreendendo duas isoformas, BLT1 e BLT2. BLT1 expresso somente

em clulas infl amatrias e tem uma alta afi nidade para LTB4, enquanto que o receptor BLT2, recentemente descrito, um receptor de baixa afi nidade (HEDI; NORBERT, 2004).

Os LT da srie 5, derivados do EPA, apresentam ao anti-inflamatria, em

contraposio ao efeito infl amatrio daqueles derivados do AA. Os leucotrienos da

srie 4, particularmente LTB4, aumentam a permeabilidade vascular, estimulam o fl uxo

sanguneo local, so importantes agentes quimiotticos para os leuccitos, induzem a

liberao de enzimas lisossomais, estimulam a gerao de espcies reativas de oxignio

(EROs), de TNF-, de IL-1 e de IL-6, e inibem a proliferao de linfcitos (CHEN et al., 2006; QIU et al., 2006; PETERS-GOLDEN, 2005; HAEGGSTROM; WETTERHOLM, 2002).

Em pacientes com uma variedade de desordens infl amatrias foi verifi cado, no sangue e

em diversos outros tecidos, um aumento nas taxas de produo de eicosanoides derivados


176

de AA (CALDER, 2002). Estudos com suplementao de EPA, por outro lado, indicaram

uma diminuio do efeito quimiottico e da produo de superxido por neutrfi los e

moncitos, diminuio da produo de citocinas proinfl amatrias, tais como TNF-, IL-1, IL-2, IL-6 e interferon- (IFN-) por clulas mononucleadas e diminuio da proliferao de linfcitos (CALDER, 2001).

Os chamados leucotrienos cisteinil (LTC4, LTD4 e LTE4) so potentes mediadores

infl amatrios que iniciam e propagam uma grande quantidade de respostas biolgicas.

H muitos anos so reconhecidos por seus poderosos efeitos broncoconstrictores e sua

funo na exarcebao do quadro de asma. Seus receptores, CysLT1 e CysLT2, tm sido

identifi cados, clonados e caracterizados. Ambos so membros da famlia de receptores

acoplados protena G (KANAOKA; BOYCE, 2004). CysLT1 foi identifi cado em clulas

musculares lisas, clulas do endotlio vascular, macrfagos pulmonares e leuccitos de

sangue perifrico, enquanto que CysLT2 foi originalmente encontrado em preparaes

de veias pulmonares, a partir de ensaios farmacolgicos, sendo tambm encontrado no

bao, corao e glndulas adrenais (HEDI; NORBERT, 2004).

VIA DA CITOCROMO P450

A via do complexo enzimtico Citocromo P450 (CYP) produz dois tipos de

eicosanoides: cidos epxieicosatrienoicos (EETs), formados pelas CYP epoxigenases

e cidos hidrxieicosatetraenoicos (HETEs), formados pelas CYP mega-oxidases

(SPECTOR; NORRIS, 2007) (Figura 2). Tais produtos foram inicialmente caracterizados

por suas funes vasoativas na fi siopatologia da hipertenso experimental, angiognese

e desenvolvimento de infl amao (BOGATCHEVA et al., 2005; LARSEN; GUTTERMAN;

HATTOUM, 2006).

As epoxigenases que sintetizam EETs so primariamente membros das classes CYP2C

e 2J e encontram-se localizadas no retculo endoplasmtico. Por meio de sua ao cataltica,

adicionam um grupo epxido em volta de uma das quatro duplas ligaes do AA, formando

quatro regioismeros 5,6-, 8,9-, 11,12-, e 14,15-EET (SPECTOR; NORRIS, 2007). As clulas

endoteliais expressam as isoformas CYP2C9 e CYP2J2 e so a maior fonte de EETs no sistema

vascular, o qual tem sua fi siologia modulada por aes dos eicosanoides gerados.

Dos regioismeros conhecidos at o momento, estudos mostram que os efeitos

biolgicos do 11,12-EET so mais efi cazes, tais como vasodilatador, anti-infl amatrio,

antioxidante, anti-migratrio e profibrinoltico (LARSEN; GUTTERMAN; HATOUM,

2006; SPIECKER; LIAO, 2005). A propriedade vasodilatadora desses cidos decorre da

hiperpolarizao e relaxamento de clulas musculares lisas. Segundo Bogatcheva et al.

(2005) EETs controlam a interao de clulas mveis com o endotlio; 11,12-EET previne

a adeso de leuccitos na parede vascular e diminui a expresso da molcula de adeso

clula vascular (VCAM-1) na clula endotelial. Este efeito no requer hiperpolarizao,

mas est associado com a inibio de NF-B e I- B.


177

Os achados sugerem, portanto, que EETs desempenham uma importante funo

protetora, principalmente nos sistemas vascular e renal, representando um vasto e

interessante campo de interveno na resoluo de problemas relacionados sade

humana.

O PAPEL DOS EICOSANOIDES NAS DOENAS INFLAMATRIAS E AUTOIMUNES

Os eicosanoides esto envolvidos na modulao da intensidade e da durao da

resposta imune. Durante o processo, tanto o nvel quanto o perfi l da produo de prostanoides

e leucotrienos, especialmente, podem mudar signifi cativamente. Os efeitos de PGE2 e LTB4

tm sido estudados em profundidade. PGE2 tem diversos efeitos proinfl amatrios, incluindo

induo de febre, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatao, alm de dor e

edema causado por substncias como a histamina. Por outro lado, PGE2 tambm parece

ser imunossupressora, visto que reduz a proliferao de linfcitos e a atividade das clulas

Natural Killer e inibe a produo do Fator de Necrose Tumoral (TNF-), das interleucinas 1, 2 e 6 e de IFN- (CALDER, 2002, 2009). LTB4 caracteriza-se por seu forte poder quimiottico, estando extremamente implicado na gnese, desenvolvimento e resoluo das doenas do

sistema imune (BOGATCHEVA et al., 2005; CALDER; GRIMBLE, 2002; DOUGLAS, 2000;

MICKLEBOROUGH et al., 2006; PETERS-GOLDEN et al., 2004).

Em contraposio aos efeitos proinfl amatrios bem estabelecidos dos eicosanoides

derivados do AA, os que se originam a partir do EPA parecem ter efeitos anti-infl amatrios,

portanto, potencialmente protetores no caso de enfermidades em que a resposta imune

compreende a etiologia do quadro, como na asma, artrite reumatoide, psorase, sndrome

nefrtica, doena infl amatria intestinal, entre outras. A seguir, apresenta-se a infl uncia

dessas substncias em algumas doenas autoimunes e infl amatrias.

ASMA

A asma uma das mais comuns condies infl amatrias crnicas, afetando adultos e

crianas. Esta doena defi nida como infl amao nas vias areas inferiores e sua prevalncia

tem aumentado nas naes ocidentais, variando de 7-15% (REISMAN et al., 2006).

Os LT e PG esto implicados na cascata infl amatria que ocorre nas vias respiratrias

dos asmticos. Entre as clulas envolvidas na asma esto mastcitos, macrfagos, eosinfi los

e linfcitos. Os mediadores infl amatrios incluem citocinas e fatores de crescimento, bem

como os eicosanoides produzidos por meio do metabolismo do AA, principalmente LTB4,

o qual um potente indutor de broncoespasmos, de edema das vias areas, de secreo

de muco e de migrao de clulas infl amatrias (SIMOPOULOS, 2002b). Exacerbaes

da asma, asma severa aguda e asma fatal com incio rpido, esto todas associadas com a

predominncia de neutrfi los; o infl uxo de neutrfi los um fato altamente consistente em

pacientes com asma severa, cujos pulmes tm elevados nveis de LTB4 e interleucina-8


178

(IL-8), os quais funcionam como quimioatraentes para neutrfi los. IL-8 produzida pelas

clulas epiteliais estimuladas por LTB4 e tambm por mastcitos estimulados por LT cisteinil,

estando estes ltimos envolvidos no processo de remodelao das vias areas, que acontece

no paciente com asma persistente severa (RUBIN; MOLLISON, 2007).

Em estudos realizados por Mickleborough et al. (2006), em que 16 jovens portadores

de asma severa, apresentando broncoconstrico induzida por exerccio, foram submetidos

a dois tipos de tratamentos dietticos, uma dieta suplementada com leo de peixe (3,2g de

EPA; 2g de cido docosahexaenoico, DHA) e tocoferol ou uma dieta placebo, verifi cou-se

a reduo da gravidade da asma induzida por exerccio pelo uso do leo de peixe. Aps

a ingesto da dieta suplementada, percebeu-se que as concentraes de eicosanoides

proinfl amatrios LTC4, LTE4, e PGD2, citocinas IL-1 e Fator de Necrose Tumoral (TNF-) foram signifi cativamente reduzidas. A diminuio de LTB4 e aumento da gerao de LTB5,

pelos leuccitos PMN ativados, contriburam conjuntamente para os efeitos observados.

Outra evidncia do efeito benfi co da ingesto de leo de peixe pelo indivduo asmtico

fornecida por Smit (2001), que sugere que a menor prevalncia de asma em populaes de

esquims associa-se a sua alta ingesto de peixes. Stanke-Labeske et al. (2008) afi rmaram

que mudanas na composio de lipdios dos neutrfi los e da proporo LTB5/LTB4 ocorreram aps a suplementao com 800 e 1600 mg de cido docosahexaenoico (DHA),

durante 2 semanas.

DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL

Doena infl amatria intestinal um termo utilizado para designar a infl amao da mucosa

intestinal por etiologia desconhecida. Atualmente, conhecem-se duas doenas que fazem parte

deste grupo, Doena de Chron e Colite ulcerativa, as quais so relacionadas, mas distintas, com

componentes imunolgicos, genticos e ambientais prprios (SIMOPOULOS, 2002b).

Alta ingesto diettica de AG da famlia mega-6 e reduzida ingesto daqueles da

famlia mega-3 podem contribuir para o desenvolvimento desta doena (WILD et al., 2007).

Essas duas famlias de AG competem entre si pelas enzimas que sintetizam eicosanoides;

desta forma, quanto maior o consumo de AG mega-3, menor a formao dos eicosanoides

advindos da famlia mega-6, de mais potente ao infl amatria (MARTIN et al., 2006).

Pacientes com colite ulcerativa tm concentraes elevadas de LTB4 e de IL-1, o que estimula a formao de EROs, do Fator de Ativao Plaquetria (PAF), a proliferao

de linfcitos, a expresso de molcula de adeso intercelular (ICAM-1), nas clulas

endoteliais, e inibem o ativador de plasminognio, sendo desta forma, procoagulante

(SIMOPOULOS, 2002b).

ARTRITE REUMATOIDE

A artrite reumatoide (AR) uma doena sistmica infl amatria de etiologia autoimune

e caracteriza-se, basicamente, por infl amao crnica da membrana sinovial. Nesta doena,


179

a produo de citocinas, predominantemente as proinfl amatrias, tem papel fundamental

na iniciao e perpetuao da infl amao crnica que se estabelece. H uma grande

produo de IFN-, que estimula a liberao de TNF-, de IL-1 e de metaloproteinases, pelos macrfagos e fi broblastos sinoviais. H tambm uma produo aumentada de IL-6

e IL-10 (BRENOL et al., 2007).

Espcies reativas de oxignio e nitrognio (EROs e ERNs, respectivamente) tambm

tm papel na patognese da AR. EROs, como o superxido, perxido de hidrognio, radicais

hidroxila e cido hipocloroso, e ERNs, como xido ntrico e peroxinitrito, contribuem

signifi cativamente para o dano tecidual (BRENOL et al., 2007).

Segundo Simopoulos (2002b), em testes de mensurao da produo de LTB4 por

neutrfi los de pacientes com AR, detectou-se reduo do leucotrieno em pacientes que

receberam suplementao de mega-3. Alm disso, a expresso da COX-2 aumentada

no lquido sinovial de pacientes com AR, causando um desequilbrio nas quantidades de

eicosanoides proinfl amatrios e anti-infl amatrios. PGE2, 5-HETE e o fator de ativao

plaquetria, alm de outros mediadores infl amatrios derivados de fosfolipdios, esto

presentes excessivamente no lquido sinovial de pessoas com AR (CALDER, 2002).

ATEROSCLEROSE

Aterosclerose uma doena infl amatria, na qual pode haver trombose e ruptura da

placa formada, levando ao infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e doena vascular

oclusiva das extremidades, constituindo-se importante causa de mortalidade. A formao

de placas atualmente considerada uma doena fi bro-proliferativa infl amatria crnica,

caracterizada pelos seguintes eventos: acmulo subendotelial e oxidao de lipoprotenas

de baixa densidade (LDL); infi ltrao de moncitos e sua converso em macrfagos e clulas

espumosas; acmulo de mastcitos e outras clulas infl amatrias e hiperplasia do msculo

liso da parede do vaso e secreo de elementos fi brosos, que contribuem para o crescimento

das placas fi brosas oclusivas. BLT1, BLT2, CysLT1 e CysLT2 esto abundantemente expressos

em leses aterosclerticas de vrios estgios de desenvolvimento, nos locais mais frequentes

da doena, como artria aorta e as cartidas (RUBIN; MOLLISON, 2007).

COX-2 e seus produtos proinfl amatrios tm sido implicados na doena aterosclertica

no diabtico, devido a eicosanoides como PGE2 e TXA2 terem potentes propriedades

vasoconstrictoras e proinfl amatrias. Estudos mostraram que a glicemia elevada pode

estimular a gerao de prostanoides vasoconstrictores derivados do endotlio, como o

tromboxano A2 (TXA2) (NATARAJAN; NADLER, 2004).

OUTRAS DOENAS

O reconhecimento que o metabolismo de AA est alterado na psorase, doena

autoimune com presena de leso do tipo placa eritemo-escamosa, estimulou tentativas

para inibir a gerao de produtos da LOX proinfl amatrios, como LTB4 e 12-HETE, os quais


180

esto marcadamente elevados nas leses desses pacientes. Em adio, suplemento de EPA

para o tratamento padro produziu melhora do quadro e diminuiu as concentraes de

LTB4 e 12-HETE (SIMOPOULOS, 2002b). A infuso intravenosa de EPA levou ao aumento

de LTB5 dentro de 4-7 dias aps o incio do tratamento, o que em comparao ao grupo

controle, representou melhora das leses sem nenhum efeito colateral importante. Ainda

neste cenrio, o uso tpico de EPA, diretamente nas placas de psorase, parece ser uma

alternativa de tratamento mais efi caz, visto que, a epiderme avascular e recebe nutrientes

majoritariamente por efl uxo passivo da microvasculatura da derme, o que faz com que doses

administradas por meio da dieta ou por infuso intravenosa cheguem ao local de ao em

concentraes muito pequenas (ZULFAKAR; EDWARDS; HEARD, 2007).

Metablitos vasoativos do araquidonato tm sido implicados, ainda, como maiores

mediadores das mudanas hemodinmicas renais que ocorrem na sndrome nefrtica -

doena autoimune caracterizada por uma leso nos glomrulos renais, levando a um quadro

de proteinria, edema e dislipidemias- particularmente LTB4 e o potente vasoconstrictor

LTD4. Como citado anteriormente, LTB4 quimiotaticamente ativo e LTD4 aumenta a

permeabilidade miscrovascular e induz a contrao da musculatura lisa (BOGATCHEVA

et al., 2005; MENEGATTI, 1999). Diminuio da proteinria e melhora na taxa de fi ltrao

glomerular aconteceram aps a suplementao com EPA/DHA, sugerindo que esses

cidos graxos podem suprimir a injria imune que acontece em pacientes nefrticos (DAS;

MOHAN; RAJU, 2001).

Em se tratando de algumas doenas (asma, aterosclerose, doena infl amatria do

intestino, psorase, sndrome nefrtica, artrite reumatoide) o papel promissor da terapia

diettica com manipulao de precursores de eicosanoides encontra-se estabelecido;

entretanto, para outras situaes especiais (transplante de rgos, outros tipos de injria

pulmonar que no a asma, AIDS) existem apenas alguns indcios na literatura que

demonstram o envolvimento desses mediadores lipdicos, porm de uma forma ainda

bastante tmida.

MODULAO DIETTICA DA RESPOSTA A EICOSANOIDES

Devido o fornecimento dos cidos graxos precursores dos eicosanoides ser

proporcionado exclusivamente pela dieta, a proporo com que cidos graxos das famlias

mega-6 e mega-3 encontram-se na alimentao importante na nutrio humana,

resultando em vrias recomendaes que tm sido estabelecidas por pesquisadores e rgos

de sade, de diferentes pases (MARTIN et al., 2006).

Acredita-se que a proporo de AG mega-6/mega-3 na dieta da populao que

viveu em um perodo anterior industrializao estava em torno de 1:1 a 2:1, certamente,

devido a um maior consumo de alimentos de origem marinha, fontes de AG mega-3.

Com a chegada da industrializao, houve um aumento progressivo de consumo de AG

mega-6, fato este que se deu, principalmente, pela crescente produo de leos refi nados


181

oriundos de espcies oleaginosas, com alto teor de cido linoleico, e pela diminuio da

ingesto de frutas e hortalias, resultando em dietas com quantidades inadequadas de cido

-linolnico (MARTIN et al., 2006). Aps a segunda guerra mundial, a extrao de leos de sementes aumentou, assim como a produo em larga escala de leos vegetais tornou-se

mais efi ciente e econmica, favorecendo, portanto, o aumento do consumo de alimentos

fontes de AG mega-6 (SIMOPOULOS, 2002a).

Segundo Simopoulos (2006), excessivas quantidades de AGPI mega-6, produzindo

uma alta proporo de mega-6/ mega-3, como encontrada na alimentao ocidental,

atualmente, promovem a patognese de muitas doenas, incluindo as cardiovasculares,

cncer e doenas infl amatrias, enquanto nveis aumentados de AGPI mega-3, gerando,

portanto, uma baixa proporo de mega-6/mega-3, exercem efeitos supressores. Por

exemplo, uma proporo de 2-3/1 suprimiu a infl amao em um paciente com artrite

reumatoide e a razo de 5/1 levou a efeitos benfi cos em pacientes com asma, enquanto a

razo de 10/1 teve consequncias adversas, em ambos os casos. Sendo as doenas crnicas

multignicas e multifatoriais, possvel que a dose teraputica do AG mega-3 dependa do

grau e gravidade da doena resultante de predisposio gentica (SIMOPOULOS, 2006).

A adequao da proporo de cidos graxos mega-6/mega-3 deve ser dependente

do estado fi siolgico do indivduo, devendo ser reconhecida como forma de manipulao

da resposta imune, no somente na expectativa de atenuao de doena, mas tambm do

retardo do aparecimento dos sinais e sintomas de patologias.

Ao considerar uma das principais fontes alimentares de AG mega-3, os peixes,

oportuno destacar a infl uncia de diversos fatores. Os teores encontrados dependem, por

exemplo, da profundidade e da temperatura da gua onde vivem (MARTIN et al., 2006).

Adicionalmente, Visentainer et al. (2000) encontraram que nos peixes tidos como fontes

destes AG, os teores de EPA foram mais altos nos olhos do pescado, quando comparados

ao fi l. Desta forma, o consumo de mega-3 torna-se ainda mais restrito, visto que os olhos,

assim como toda a cabea do peixe, so quase sempre descartados. Em toda literatura

cientfi ca acerca desta temtica, existe grande difi culdade em encontrar dados referentes

s concentraes destes AG e sua distribuio nas diferentes espcies de peixes da costa

brasileira.

A dieta oriental, ao contrrio da ocidental, marcada por um alto consumo de

pescados, o que parece conferir populao uma melhor qualidade de vida, visto que tem

menos complicaes infl amatrias e imunolgicas. Por outro lado, a populao que vive

no Ocidente, incluindo os brasileiros, tem uma ingesto muito baixa de peixes e frutos do

mar (LONGO et al., 2001). Outro fato caracterstico da dieta do brasileiro que o consumo

de leo de soja tem crescido exageradamente, o que demonstra no s um baixo consumo

de mega-3, mas tambm uma elevada ingesto de mega-6.

A utilizao de tabelas de composio de alimentos, instrumento fundamental ao

planejamento alimentar, representa um especial desafi o para o profi ssional nutricionista,

no sentido de defi nir a relao mega-6/mega-3 na prescrio diettica, uma vez que


182

dados relativos s concentraes especfi cas dos cidos graxos presentes no alimento no

se encontram facilmente. Atualmente, no Brasil, pode-se contar apenas com uma tabela de

composio de alimentos para adquirir estas informaes, a TACO (Tabela de Composio

de Alimentos da Universidade Estadual de Campinas UNICAMP). Mesmo assim, no se

encontram dados de alimentos das diferentes regies brasileiras, a exemplo de produtos

tpicos da regio Nordeste, limitando sua utilizao.

Segundo dados da TACO, os peixes nacionais que apresentam uma melhor proporo

entre os cidos graxos essenciais mega-6 e mega-3 so bacalhau, corimba e merluza. Por

outro lado, a sardinha, considerada destacada fonte de cidos graxos mega-3, apresenta-se

com valores de mega-6 ligeiramente superiores aos de mega-3 em sua composio.

Alm da restrita informao relativa composio de alimentos, no que diz respeito

aos cidos graxos de interesse para a sade humana, no se dispe de valores de referncia

da relao mega-6/mega-3 para os diferentes estados patolgicos. De forma importante,

o reconhecimento da razo mega-6/mega-3 como um indicador de sade parece ainda

controverso.

Em uma reunio cientfi ca recente promovida pela UK Food Standards Agency (FSA)

(STANLEY et al., 2007), com a fi nalidade de analisar os resultados de pesquisas sobre os

efeitos da razo mega-6/mega-3 sobre o sistema cardiovascular, concluiu-se que tal

parmetro no seria um conceito til, desviando o foco da ingesto absoluta de cidos graxos

mega-3 aumentada como o benefcio para a sade cardiovascular. Mesmo se mantendo

a razo mega-6/mega-3 constante, a depender da estratgia utilizada, pela reduo de

mega-6 ou aumento de mega-3, pode-se chegar a resultados distintos, verifi cando-se que

nem sempre a reduo da razo mega-6/mega-3, por exemplo, como tem sido proposto,

trar efeitos benfi cos. Os pesquisadores ressaltaram, ainda, que nveis elevados tanto de

cidos graxos mega-6 como de mega-3 contribuem para reduo do risco vascular e que

faltam evidncias experimentais dos efeitos fi siolgicos esperados do consumo humano

de dietas de diferentes razes mega-6/mega-3. Considerando-se que os elementos que

nortearam as concluses desse encontro cientfi co, baseiam-se nos mesmos princpios

fi siolgicos aqui descritos para entendimento da repercusso do consumo de cidos graxos

mega-6 e mega-3 sobre a resposta imune, verifi ca-se que ainda se tem muito a investigar,

a fi m de otimizar o consumo desses importantes componentes lipdicos pela populao

humana saudvel ou portadora de alguma condio patolgica.

CONSIDERAES FINAIS

A importante infl uncia da alimentao na formao de eicosanoides um fato

inegvel, uma vez que os cidos graxos essenciais determinam a formao de AA e EPA,

os principais precursores daquelas substncias no organismo humano, e seus metablitos

correspondentes, em seu conjunto, tm efeitos opostos na resposta imune, frequentemente

resumidos como proinfl amatrio, no primeiro caso, e anti-infl amatrio, no segundo.

A populao brasileira tem um elevado consumo de alimentos fontes de cido linolico


183

e um baixo consumo daqueles que so fontes de cido -linolnico, com consequente elevada razo mega-6/mega-3, o que favoreceria o curso de processos infl amatrios e

autoimunes. Por outro lado, se o estabelecimento de valores de referncia para o consumo

de cidos graxos das famlias mega-6 e mega-3 por indivduos saudveis representa um

desafi o, defi nir tais referncias para portadores de patologias especfi cas, constitui uma

misso ainda mais especial, que demanda uma intensa investigao na rea.

Mesmo se defi nindo as propores ideais do consumo de cidos graxos mega-6

e mega-3 na alimentao, especialmente em funo dos diferentes estados patolgicos,

o nutricionista brasileiro ainda se confrontar com uma difi culdade instrumental j

reconhecida: a insufi cincia de dados de composio de alimentos, regionais inclusive, que

permita o clculo apropriado para o planejamento dietoterpico em cada caso. Resultaria,

igualmente comprometida, a perspectiva de retardo ou preveno do aparecimento de

sintomas caractersticos de algumas doenas associadas ao sistema imune, em indivduos

predisponentes ao desenvolvimento de tais patologias.

Pesquisas nesta rea, portanto, tornam-se necessrias, a fi m de se estabelecer valores

de referncia de consumo de cidos graxos mega-6 e mega-3, no apenas para tratar

as exacerbaes do sistema imune, objeto de discusso do presente artigo, mas tambm

para auxiliar no tratamento daqueles pacientes que, em contraposio, precisam de uma

resposta imune mais acentuada, como no caso de portadores de AIDS (Acquired immune

defi ciency syndrome).

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Recebido para publicao em 18/08/09.Aprovado em 19/01/10.


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Artigo Eicosanóides e Resposta Imune