ARTCULO ORIGINALLargo Plazo El uso de ticagrelor en pacientes
con infarto de miocardio previoMarc P. Bonaca, MD, MPH, Deepak L.
Bhatt, MD, MPH, Marc Cohen, MD, Philippe Gabriel Steg, MD, Robert
F. Storey, MD, Eva C. Jensen, MD, Ph.D., Giulia Magnani , MD,
Sameer Bansilal, MD, M. Polly Fish, BA, Kyungah Im, Ph.D., Olof
Bengtsson, Ph.Lic., Ton Oude Ophuis, MD, Ph.D., Andrzej Budaj, MD,
Ph.D. ., Pierre Theroux, MD, Mikhail Ruda, MD, Christian Hamm, MD,
Shinya Goto, MD, Jindrich Spinar, MD, Jos Carlos Nicolau, MD,
Ph.D., Robert G. beso, MD, Ph.D., Sabina A. Murphy, MPH, Stephen D.
Wiviott, MD, Peter Held, MD, Ph.D., Eugene Braunwald, MD, y Marc S.
Sabatine, MD, MPH porel Comit Directivo y de investigadores
PEGASUS-TIMI 54
El infarto de miocardio es un problema global.1Slo en los
Estados Unidos, cerca de 8 millones de personas tienen antecedentes
de infarto de miocardio.2Los pacientes que han sufrido un infarto
de miocardio se encuentran en mayor riesgo de eventos isqumicos
recurrentes,3-5lo que sugiere que esta poblacin puede obtener un
beneficio particular de la prevencin secundaria intensiva.Un
elemento clave en la biopatologa de eventos isqumicos
cardiovasculares es el de plaquetas activadas.6La aspirina reduce
el riesgo de eventos isqumicos tanto entre los pacientes que
presentan un sndrome coronario agudo y en la prevencin secundaria
en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio.7La adicin de
un P2Y12antagonista de los receptores a la aspirina se ha
demostrado que reduce an ms el riesgo de eventos isqumicos en esta
poblacin en el primer ao despus de un sndrome coronario
agudo.08.11El papel de P2Y12antagonistas de los receptores en la
prevencin secundaria a largo plazo despus de un infarto de
miocardio Sin embargo, no se ha establecido.Las guas de prctica en
los Estados Unidos y Europa actualmente recomiendan el tratamiento
con un P2Y12antagonista de los receptores de hasta 1 ao despus de
un infarto de miocardio.12-15El ticagrelor es una unin reversible,
P2Y de accin directa potente12antagonista de los
receptores.16cuando se aade a la aspirina durante 1 ao despus de un
sndrome coronario agudo, ticagrelor a una dosis de 90 mg redujo dos
veces al da la tasa de eventos cardiovasculares adversos incluyendo
muerte cardiovascular , en comparacin con clopidogrel en dosis de
75 mg una vez al da.11Basndose en estas observaciones, hemos
diseado la prevencin de eventos cardiovasculares en pacientes con
ataque al corazn Antes Usando ticagrelor En comparacin con placebo
en un fondo de la Aspirina-Trombolisis en Infarto de Miocardio 54 (
PEGASUS-TIMI 54) de prueba para probar la hiptesis de que la
terapia a largo plazo con ticagrelor aadido a dosis bajas de
aspirina reduce el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en
pacientes estables con antecedentes de infarto de miocardio.Por
otra parte, el juicio PEGASUS-TIMI 54 evalu dos dosis de la terapia
ticagrelor: 90 mg dos veces al da, que se ha estudiado previamente
en los sndromes coronarios agudos,11y 60 mg dos veces al da, que
fue seleccionada para proporcionar un poco menos, pero sigue siendo
consistente, plaquetas inhibicin.MTODOSDiseo del estudio y
SupervisinEn este estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con
placebo,17pacientes fueron sometidos a la asignacin al azar en 1161
sitios en 31 pases (vase elanexocomplementario,disponible con el
texto completo de este artculo en NEJM.org).El ensayo fue diseado
como una colaboracin entre los Trombolisis en Infarto de Miocardio
(TIMI) Grupo de Estudio, los comits ejecutivos y de direccin, y
AstraZeneca, el patrocinador del ensayo (ver
elanexocomplementario).El protocolo fue aprobado por el comit de
tica pertinentes en cada sitio participante.La base de datos en
bruto se proporcion a la Comisin de Estudio TIMI, que lleva a cabo
todo el anlisis de datos de forma independiente del patrocinador.El
primer borrador del manuscrito fue escrito por los primeros y
ltimos autores, y todos los coautores particip en posteriores
revisiones del manuscrito.Los autores del Grupo de Estudio TIMI
asumen la responsabilidad de la exactitud e integridad de los datos
y todos los anlisis, as como por la fidelidad de este informe para
el juicioprotocolo(disponible en NEJM.org).Poblacin de estudioLos
pacientes elegibles haban tenido un infarto de miocardio espontneo
de 1 a 3 aos antes de la inscripcin, eran por lo menos 50 aos de
edad, y tena una de las siguientes caractersticas de alto riesgo
adicionales: edad de 65 aos o ms, la diabetes mellitus que requiere
medicamento, un segundo antes infarto de miocardio espontnea,
enfermedad coronaria de mltiples vasos, o disfuncin renal crnica,
definida como un aclaramiento de creatinina estimado de menos de 60
ml por minuto.Los pacientes eran elegibles si no fue planeado uso
de un P2Y12antagonista de los receptores, dipiridamol, cilostazol,
o terapia anticoagulante durante el perodo de estudio;si tenan un
trastorno hemorrgico o una historia de un ictus isqumico o
hemorragia intracraneal, un tumor del sistema nervioso central, o
una anomala vascular intracraneal;o si haban tenido sangrado
gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores o ciruga mayor en
los ltimos 30 das.Criterios de elegibilidad completos se
proporcionan en elanexocomplementario.17Escrito se obtuvo el
consentimiento de todos los pacientes.La asignacin al azar y
Tratamiento EstudioLos pacientes elegibles fueron asignados al
azar, en un 1: 1: 1 relacin dentro de cada sitio de estudio, para
recibir ticagrelor por va oral a una dosis de 90 mg dos veces al
da, por va oral ticagrelor a una dosis de 60 mg dos veces al da, o
placebo.La aleatorizacin se realiz con el uso de un telfono
computarizado central o sistema basado en la Web, y la asignacin
fue doble ciego.Una opcin de estudio de drogas modificado (ciego,
doble simulacin ticagrelor o clopidogrel) fue proporcionado a los
investigadores para su uso si un paciente tena una indicacin para
P2Y12receptores bloqueo (vase elanexocomplementario).17Los
pacientes que planean someterse a procedimientos no
cardiovasculares importantes electivos se aconseja detener el
tratamiento del estudio 5 das antes del procedimiento y reanudarlo
cuando se considere apropiado por el mdico tratante.Todos los
pacientes tenan que tomar aspirina en dosis de 75 a 150 mg al
da.
Puntos FinalesEl criterio de valoracin principal de eficacia fue
la combinacin de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o un
accidente cerebrovascular.Los puntos finales secundarios fueron
muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa.Criterios de
valoracin de eficacia exploratorios preespecificados fueron la
combinacin de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio
o accidente cerebrovascular;los componentes individuales de los
puntos finales compuestos;y los criterios de valoracin adicionales
de revascularizacin urgente coronaria, hospitalizacin por angina
inestable y ataque isqumico transitorio.El punto final primario de
seguridad fue la hemorragia mayor TIMI.Otros puntos finales de
seguridad incluyen hemorragia intracraneal y hemorragia mortal.Las
definiciones de los puntos finales se proporcionan en
elanexocomplementario.17Un comit-eventos clnicos central, cuyos
miembros eran conscientes de las tareas de tratamiento, adjudicadas
todos los puntos finales de eficacia y los episodios de
sangrado.
El anlisis estadstico
Se estim que se necesitara un total de 1360 eventos de punto
final primario a fin de proporcionar el estudio con una potencia de
aproximadamente 90% para detectar una reduccin del 20% en el riesgo
relativo con la dosis de 90 mg de ticagrelor y aproximadamente el
poder de 83% para detectar una reduccin del 19% en el riesgo
relativo con la dosis de 60 mg de ticagrelor, cuando cada dosis se
compar de forma individual con placebo (ver la seccin de Mtodos en
elanexocomplementario).El anlisis primario de eficacia se realiz
sobre una base de intencin de tratar, con cada dosis en comparacin
con el placebo, como un anlisis en tiempo hasta el evento desde la
aleatorizacin hasta la primera aparicin de cualquier elemento del
criterio de valoracin compuesto primario (muerte cardiovascular,
infarto de miocardio o accidente cerebrovascular).El anlisis de los
criterios de valoracin secundarios procedido de forma jerrquica, a
partir de la muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa;los
puntos finales adicionales mencionadas anteriormente se evaluaron
de forma exploratoria.Un anlisis exploratorio de los resultados
combinados observ con las dos dosis ticagrelor, en comparacin con
el placebo, se especific previamente.Anlisis de seguridad
incluyeron todos los pacientes que se sometieron a la asignacin al
azar y recibieron al menos una dosis del frmaco del estudio.Estos
anlisis incluyeron a todos los eventos que se producen despus de
recibir la primera dosis y plazo de 7 das despus de recibir la
ltima dosis del frmaco del estudio.Para controlar el error global
de tipo I, alfa se asign a la comparacin de cada dosis ticagrelor
con placebo (con el uso de una correlacin de 0,5 entre las
estadsticas de prueba), y un enfoque Haybittle-Peto se utiliz para
tener en cuenta un anlisis interino de la eficacia que se realiz
por el comit de monitoreo de datos independiente, lo que resulta en
un nivel de significacin de 0,026 siendo considerado para indicar
la significacin estadstica en los anlisis finales.Probabilidades de
eventos se expresan como estimaciones de Kaplan-Meier de incidencia
acumulada a los 36 meses.Los cocientes de riesgo y los intervalos
de confianza del 95% se generaron con el uso de una de riesgos
proporcionales de Cox modelo, y todos los valores de P reportados
son de dos caras.RESULTADOS
Los pacientes del estudio, Estudio de Drogas y SeguimientoUn
total de 21,162 pacientes fueron sometidos a la asignacin al azar a
partir de octubre de 2010 hasta mayo 2013 (Fig. S1 en
elanexocomplementario).Las caractersticas al inicio del estudio se
muestran en laTabla 1TABLA1.Caractersticas de los pacientes
alinicio.La mediana de tiempo desde el infarto de miocardio
calificacin de la aleatorizacin fue de 1,7 aos (rango
intercuartlico, 1,2-2,3);53,6% de los eventos clasificatorios
fueron elevacin del segmento ST infarto de miocardio.Un total de
83,0% de los pacientes tena antecedentes de intervencin coronaria
percutnea, y el 59,4% tenan enfermedad coronaria de mltiples
vasos.Casi todos los pacientes (99,9%) recibieron la aspirina, que
fue dado a una dosis entre 75 mg y 100 mg en el 97,3% de los
pacientes.Un total de 20.942 pacientes (99,0%) recibieron al menos
una dosis del frmaco del estudio.Las proporciones de pacientes en
cada grupo que interrumpe el tratamiento prematuramente durante la
duracin del ensayo fueron 32,0% en el grupo que recibi 90 mg de
ticagrelor dos veces al da, 28,7% en el grupo que recibi 60 mg de
ticagrelor dos veces al da, y 21,4% en el grupo de placebo (P
