artículo eliptocitosis

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Artículo:

Las eliptocitosis hereditarias.Correlación morfológica-molecular

Derechos reservados, Copyright © 2002:Federación Mexicana de Patología Clínica, AC

Revista Mexicana de Patología ClínicaNúmeroNumber 4 Octubre-Diciembre

October-December 2002VolumenVolume 49

edigraphic.com

http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-patol/e-pt2002/e-pt02-4/e1-pt024.htm

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http://www.medigraphic.com/espanol/e1-indic.htm

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http://www.medigraphic.com/espanol/e-buscar/e1-busca.htm

http://www.medigraphic.com/ingles/i-htms/i-patol/i-pt2002/i-pt02-4/i1-pt024.htm

http://www.medigraphic.com/ingles/i1-indic.htm

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http://www.medigraphic.com

Rev Mex Patol Clin, Vol. 49, Núm. 4, pp 185-202 • Octubre - Diciembre, 2002

Amador GMT y cols. Las eliptocitosis hereditarias. Correlación morfológica-molecular

185

edigraphic.com

Palabras clave:Eliptocitosis hereditarias,

eliptocitosis del Sudeste de Asia,membrana eritrocítica.

Key words: Hereditary elliptocytosis,Southeast Asian ovalocytosis,

erythrocyte membrane.

Recibido: 30/09/2002Aceptado: 11/10/2002

María Teresa Amador Guerrero,* Sonia Pérez Vega,*Francisco J Estrada,** Manuel Ramos Kuri,*Sergio García Tello,* Joaquín Carrillo-Farga*

* Instituto de Hematopatología. Sociedad Anton Van Leeuwenhoek parael Estudio de las Ciencias Biológicas y Exactas.

** Laboratorio de Biología Molecular. Escuela de Medicina. UniversidadPanamericana.

Correspondencia:Dr. Joaquín Carrillo-Farga.Instituto de Hematopatología. Sociedad A.V. Leeuwenhoekpara el estudio de las Ciencias Biológicas y Exactas.Tamaulipas No. 131, Col. Cuajimalpa. México D.F. [email protected]

Las eliptocitosis hereditarias.Correlación morfológica-molecular

Resumen

El grupo de enfermedades llamadas eliptocitosis heredita-rias son causadas por varios defectos moleculares en distin-tas proteínas de la membrana eritrocítica y, por lo tanto, nocorresponden a un grupo homogéneo de entidades, aunquetodas tienen en común la presencia de eritrocitos elípticos.Desde el punto de vista morfológico, molecular y clínico, sepueden dividir las eliptocitosis en dos grandes grupos: elip-tocitosis hereditaria común y eliptocitosis del Sudeste de Asia,también llamada eliptocitosis melanésica o eliptocitosis es-tomatocítica. La más frecuente de las dos es la eliptocitosishereditaria común. En la mayor parte del mundo, la eliptoci-tosis hereditaria común está presente en una de cada 2,000a 4,000 personas. La eliptocitosis del Sudeste de Asia pareceestar restringida a esa zona geográfica o se encuentra enpersonas con ancestros directos provenientes de ella. EnMéxico no existen estudios sobre la frecuencia de la elipto-citosis hereditaria común, pero, en la experiencia del Institu-to de Hematopatología, su frecuencia es cercana a la descri-ta para otros países. Además, en la población mexicana he-mos encontrado varias familias con eliptocitosis del Sudestede Asia sin antepasados directos de esa región. Las dos for-mas de eliptocitosis hereditaria se deben a una estructuradefectuosa del esqueleto membranoso o de las proteínas demembrana asociadas al esqueleto. Los defectos moleculares

Summary

The group of disorders called collectively “hereditary ellip-tocytosis” are the result of several molecular defects in dif-ferent proteins of the red cell membrane, therefore they donot correspond to an homogeneous entity, although all havein common the presence of elliptical red cells. Using mor-phologic, clinic and molecular criteria, the hereditary ellip-tocytosis can be divided in two groups: common hereditaryelliptocytosis (CHE) and Southeast Asian ovalocytosis (SAO),being the former the most frequent. In almost all countriesCHE is present in one of 2000-4000 individuals; in Mexico,the experience of the Institute of Hematopathology shows asimilar frequence. SAO appears to be restricted to South-east Asia or it is found in people with direct ancestors in thisregion. Interestingly, we have found several mexican mesti-zo families with typical SAO, who lack any known ancestorsfrom Southeast Asia. Both variants of hereditary elliptocyto-sis are the result of a defective structure of the red cell mem-brane skeleton proteins or skeletal-associated integral mem-brane proteins. In this article, we review the morphologicfeatures of these disorders trying to establish a correlationof morphology with the molecular defects.



186

Introducción

La estructurade la membrana eritrocítica normal

La figura 1 muestra la localización cromosómica de los genes de los dos tipos de espectrinas,

de la proteína de la banda 3 y de la proteína de labanda 4.1, que son algunas de las proteínas másabundantes de la membrana del eritrocito.

El esqueleto membranoso normal de los eri-trocitos es una estructura en forma de red omalla constituida por aproximadamente 100,000unidades hexagonales; las porciones laterales delos hexágonos están formadas por moléculas dealfa y beta espectrinas y los vértices por molé-culas de actina y otras proteínas. Tanto los vér-tices (nodos) como las porciones laterales, es-tán unidos a proteínas integrales de la membra-na plasmática formando una estructura conti-nua con ésta (figuras 2 a 7).

Cada lado del hexágono tiene cuatro molécu-las de espectrina, dos alfa y dos beta (figuras 3 a7). Una molécula de alfa espectrina se une lateral-mente con una molécula de beta espectrina a tra-vés de zonas de nucleación situadas en la porciónCOOH terminal de la alfa espectrina y NH2 ter-minal de la beta espectrina, es decir cerca del vér-tice o nodo del hexágono, formando un heterodí-

más frecuentemente encontrados en estas enfermedadesse pueden dividir en tres tipos fundamentales: 1) Defectosen la autoasociación de las alfa y beta espectrinas por de-fectos tanto en las espectrinas alfa (generalmente mutacio-nes) como en las cadenas beta (por lo común cadenas trun-cadas en la zona de asociación). 2) Disminución o anorma-lidad de la proteína 4.1. y 3) Deleción de los aminoácidos 400a 408 de la proteína de la banda 3. Las dos primeras altera-ciones dan origen a la eliptocitosis hereditaria común ensus formas heterocigota u homocigota. La tercera altera-ción da origen a la eliptocitosis del Sudeste de Asia. El pro-pósito de este artículo es revisar las alteraciones morfoló-gicas de estas enfermedades y tratar de correlacionarlascon las alteraciones moleculares.

13

12

11.211.111.111.2

12

13

21

22

23

24.124.224.3

31

32.132.232.3

13

12

11.211.111.111.2

12

21.121.2

21.3

22

23

24

25

q

p

q

p

Cromosoma 14

Cromosoma 17

q21Banda 3

� espectrinaq23-q24.2

36.3

36.2

36.1

35

34.334.234.13332.3

32.232.1

31.3

31.2

31.1

22.322.222.1

21

13.3

13.213.112

11

12

21.121.221.3

22

23

24

25

31

32.1

32.232.3

41

42.142.2 42.343

44

q

p

Cromosoma 1

� espectrinaq22-q23

Proteina 4.1p33-p34.2

��

��

Figura 1. Localización de los genes de las cuatro proteínasmás abundantes en la membrana eritrocítica.



187

edigraphic.commero (figuras 5 a 7). Por otro lado, en la zona mediade cada lado del hexágono, cada molécula de alfaespectrina se une a una molécula de beta espec-trina a través de una zona de asociación situada enla porción NH2 terminal de la espectrina alfa y laregión COOH terminal de la cadena beta (cabe-zas) (figuras 4 a 7); la unión de los dos heterodí-meros forma un tetrámero.

La figura 7 muestra los pasos en la síntesis yensamble de los diferentes componentes del es-queleto membranoso.

La forma tridimensional de las zonas de aso-ciación y de nucleación y, por lo tanto, el ajustedel acoplamiento entre las moléculas de alfa y beta

Pérez-Vega

Figura 2. El esqueleto membranoso del eritrocito es una redde proteínas formada por aproximadamente 100,000hexágonos, cuyos lados están formados por espectrinas (azuly rojo), y sus vértices (amarillo) por actina y otras proteínas.Esta red está fija a proteínas integrales de la membrana.

Figura 3a. Esquema del esqueleto membranoso visto desdeel interior del eritrocito. La red elástica de hexágonos está fijaa proteínas incluidas en la bicapa lipídica de la membranaplasmática (verde).

Figura 3b. Detalle de los vértices y de un lado de loshexágonos. Las moléculas de espectrina tienen forma de re-sorte y son elásticas.

Figura 4. El esquema es el mismo de la figura 3, pero obser-vado desde otro ángulo. La bicapa lipídica de la membranaplasmática está cortada para observar las proteínas integralesincluidas en ella y fijas a la red del esqueleto.

Beta espectrina

Alfa espectrina

Ankirina

Banda 3

Glicoforina



188

Banda 3

� espectrinaTropomodulina

� espectrina

Glicoforina

AnkirinaActina

Aducina

p55

4.1

Figura 5. Los complejos proteicos de los vértices están uni-dos a la glicoforina C; mientras que, en las porciones lateralesdel hexágono, la beta espectrina se une a la proteína de labanda 3 a través de la anquirina.

Figura 7. El esquemamuestra las etapas en lasíntesis y asociación deespectrinas, así como laszonas de nucleación, a travésde las cuales se forman losheterodímeros. También semuestran las zonas deasociación por las que dosheterodímeros se unen paraformar un tetrámero.

Figura 6. Esquema de un lado del hexágono del esqueletomembranoso unido a dos vértices. Los dos genes para alfaespectrina producen de tres a cuatro veces más moléculasque los correspondientes para beta espectrina. La proteína4.1 fija las “colas” de las espectrinas al complejo del vértice.

ESPECTRINAS y PROTEÍNA 4.1 NORMALES

� �

� �

4.1 4.1

Zonas deasociación(Cabezas)

Colas

Zonas de nucleación

Complejo del vórtice o nodo(unido a glicoforina C)

Proteína 4.1

Cromosoma 1

Cromosoma 14

Pérez-Vega

NH2 (alfa)

NH2 (beta)

COOH(alfa)

COOH (beta)

� espectrina

� espectrina

Ankirina(unida a P. dela banda 3)

Pérez-Vega

Zonas de nucleación Zonas de asociación

1. Síntesis citoplásmica de espectrinas alfa y beta. 2. Ensamble de heterodímeros alfa-beta,a través de las zonas de nucleación.

3. Ensamble de tetrámeros a través de las zonasde asociación.

4. Degradación de espectrinas excedentes eincorporación del tetrámero al esqueleto.



189

edigraphic.com

espectrina, tanto en la zona lateral como en la zonaterminal, dependen de la secuencia de aminoáci-dos en estas regiones de las moléculas.

Las porciones laterales de los hexágonos estánunidas a la membrana plasmática a través de lamolécula de beta espectrina que, en una zona cer-cana a la zona de asociación, se une a otra proteí-na del esqueleto llamada ankirina, que a su vez seune a una proteína integral de la membrana llama-da proteína de la banda 3 o intercambiadora deaniones del eritrocito (AE1; Anion Exchanger 1)(figuras 4 a 6).

Los extremos NH2 de la beta espectrina yCOOH de la alfa espectrina (colas) se unen a losvértices o nodos de los hexágonos formados porvarias proteínas (complejos de unión). Los com-plejos de unión están constituidos por varias mo-léculas de actina que forman un pequeño agrega-do polimérico (dos cadenas de seis a siete monó-meros cada una) que rodea una molécula de tro-pomiosina; en los vértices existen tambiénmoléculas de proteína 4.1, tropomodulina, aduci-na, dematina, y proteína p55 (figuras 5 y 6). Lasporciones NH2 terminales de la beta espectrina

A

B

C

Pérez-Vega

Figura 9. En los pacientes heterocigotos para espectrinas condefecto en la zona de asociación (eliptogénicas), más o menosla mitad de las uniones son defectuosas. Como las espectrinasanormales se incorporan al azar al esqueleto, existen lados delos hexágonos con las dos zonas de asociación defectuosas(A), lados con una zona anormal (B), o lados con las dos zonasde asociación normales (C).

Figura 8. Los eritrocitos normales, gracias a su esqueleto elás-tico, pueden deformarse al pasar por vasos de pequeño cali-bre, volviendo posteriormente a su forma normal (parte su-perior). En la eliptocitosis hereditaria, el eritrocito deforma-do queda fijo en la forma alargada al reorganizarse el esquele-to membranoso (parte inferior).

tienen sitios de unión para actina y para proteína4.1 (figuras 5 y 6).

Este complejo de proteínas está unido, posi-blemente a través de la proteína p55, a una molé-cula integral de membrana, la glicoforina C (figu-ras 4 y 5). Por lo tanto, las proteínas del esqueletomembranoso no sólo están unidas entre ellas, sinoa dos proteínas integrales de membrana: la pro-teína de la banda 3 y la glicoforina C.

Las moléculas de espectrina tienen forma deresorte y de hecho son elásticas, pudiendo esti-rarse y contraerse pasivamente (figuras 3, 4 y 5).El esqueleto membranoso completo tiene formade disco bicóncavo, por lo que la membrana, queincluye la bicapa de fosfolípidos y proteínas unidasal esqueleto, toma también esta forma. Siendo elás-tico el esqueleto, el eritrocito puede deformarsepasivamente, por ejemplo al atravesar un vaso san-guíneo pequeño, y volver posteriormente a su for-ma normal (figura 8).



190

Las eliptocitosis hereditarias

Defectos de espectrinaen el estado heterocigoto

El primer grupo molecular de eliptocitosis heredi-tarias está constituido por enfermedades en lasque existen defectos en las zonas de asociaciónterminal de las moléculas de alfa y beta espectri-nas y, básicamente, consisten en mutaciones enlas porciones del gen que codifican para los ami-noácidos de las “cabezas” de las moléculas, lo quedetermina un cambio en la estructura tridimen-sional de la zona de asociación y, por lo tanto, unmal ajuste, que trae como consecuencia la debili-dad o rompimiento de estas uniones; como resul-tado, las porciones laterales de los hexágonos sedebilitan o rompen, lo que desestabiliza en mayoro menor grado el esqueleto (figura 9).

Existe una diferencia entre las moléculas de alfay beta espectrina: en las primeras, el extremoamino (el inicio de la molécula) se encuentra en lazona de asociación terminal, es decir el aminoáci-do número 1 se encuentra en esta región y el últi-

� CorbeilArg 28 His

�

� �

4.1 4.1

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA HETEROCIGOTA,CADENA ALFA ANORMAL

� EspectrinaCorbeil

� Espectrina normal

Cromosoma 1

Cromosoma 14

Pérez-Vega

Figura 10. En la alfa espectrina Corbeil, el cambio de la arginina28 por histidina produce una zona de asociación muy anormalcon la beta espectrina. En el estado heterocigoto, aproxima-damente la mitad de las espectrinas incorporadas al esquele-to son anormales (eliptogénicas) y la otra mitad normales.

Pérez-Vega

�

� �

4.1 4.1

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA HETEROCIGOTA,CADENA ALFA ANORMAL

� EspectrinaSaint-Louis

� Espectrinanormal

Cromosoma 1

Cromosoma 14

� Saint-Louis

Leu 267 Pro

Figura 11. En la alfa espectrina eliptogénica Saint-Louis, elcambio de la leucina 267 por prolina ocasiona un grado dedesajuste severo, pero menor que en la alfa espectrina Corbeil.

mo aminoácido (COOH terminal) en la zona ad-yacente a los vértices de los hexágonos; en cam-bio, en la beta espectrina, el aminoácido número1 se encuentra en la zona de unión con el vértice,mientras que el último aminoácido se encuentraen la zona de asociación terminal (figura 6). Por lotanto, los defectos que dan origen a eliptocitosishereditaria son mutaciones en los primeros ami-noácidos de la alfa espectrina o de los últimos delas beta espectrinas.

Se han descrito numerosas mutaciones queoriginan defectos de asociación en las porcionesterminales tanto de las alfa como de las beta es-pectrinas. Dependiendo del tipo de mutación, elcambio tridimensional de la molécula y, por lo tan-to, el grado de desajuste son distintos; por ejem-plo, los cambios en el aminoácido 28 de la alfa es-pectrina alteran de manera notable la capacidadde autoasociación: en la espectrina alfa Corbeil, elcambio de la arginina 28 por histidina produce unanotable alteración tridimensional de la porciónterminal de la molécula, lo que hace que su unióncon la beta espectrina sea muy defectuosa (figura10). Por otro lado, en la alfa espectrina Saint Lo-uis, el cambio de la leucina 207 por prolina ocasio-na una menor alteración de la estructura tridimen-



191

edigraphic.com

sional y el desajuste no es tan marcado como en elcaso anterior (figura 11). En la alfa espectrina Pon-te de Sôr, el cambio de la glicina 151 por ácidoaspártico produce una alteración tridimensionalmucho menor en la zona de asociación y, por lotanto, un grado de desajuste menor que con lasespectrinas Corbeil y Saint-Louis.

Los defectos en la beta espectrina tambiénpueden consistir en cambios de aminoácidos; porejemplo, el cambio de la alanina 2018 por glicina(espectrina Cagliari), ocasiona una alteración tri-

Figura 13. En el esquema se observan algunos eritrocitos(rojo), situados en los cordones de Billroth del bazo, iniciandosu penetración a los sinusoides (azul) a través de las estrechasrendijas existentes entre sus células endoteliales.

Pérez-Vega

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA HETEROCIGOTA,CADENA BETA ANORMAL

� �

� � Nagoya2069 GAG TAG (Stop)

4.1 4.1

Cromosoma 1

Cromosoma 14

� Espectrinanormal

� EspectrinaNagoya

Figura 12. En la beta espectrina eliptogénica Nagoya, un codónde terminación prematuro ocasiona una cadena beta trunca-da en su zona de asociación con la alfa espectrina.

Pérez-Vega

Figura 14. Esqueleto membranoso de un eliptocito en laeliptocitosis heterocigota. Cuando las espectrinas no se unencorrectamente en la zona de asociación y el esqueleto es de-formado, las moléculas se sueltan y se reacomodan en una po-sición de menor estrés tensional, de tal manera que la formadel esqueleto y, por lo tanto, de la célula quedan modificadas.

dimensional en la zona de asociación terminal conla molécula de alfa espectrina. Sin embargo, en labeta espectrina, son frecuentes las mutaciones quedan origen a un codón de terminación prematuro,por lo que la porción terminal de la molécula (quees la zona de asociación terminal) queda amputa-da y, por lo tanto, no puede asociarse con la molé-cula de alfa espectrina. Por ejemplo, en la espec-trina Nagoya, el codón 2069 (GAG) muta por TAGque es un codón de terminación (figura 12).

El número de mutaciones tanto en cadenas alfacomo en cadenas beta es grande y crece cada vezmás; los casos que hemos descrito son sólo ejem-plos representativos.

La consecuencia de estas mutaciones es distintasi el paciente es heterocigoto o es un homocigoto(o más frecuentemente que un homocigoto, undoble heterocigoto). Las mutaciones son tan varia-bles que es raro encontrar un verdadero homoci-goto; casi todos los casos de “homocigotos” des-critos son en realidad dobles heterocigotos.

En los pacientes heterocigotos para los defectosmostrados, aproximadamente la mitad de las molé-culas de espectrina no pueden unirse en forma apro-piada con su contraparte en la porción de la cabeza;la otra mitad lo hacen correctamente; como las es-pectrinas anormales se distribuyen al azar, el des-ajuste en las porciones laterales de los hexágonos



192

Pérez-Vega

� �

4.1 4.1

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA HOMOCIGOTA,CADENA ALFA ANORMAL



Cromosoma 1

Cromosoma 14

� Corbeil � CorbeilArg 28 His Arg 28 His

Figura 17. Eliptocitosis homocigota (Corbeil). En la formahomocigota de la eliptocitosis hereditaria todas las espectrinasson eliptogénicas (tienen una zona de asociación anormal queproduce un desajuste en todas las uniones del esqueleto).

A

C

B

D

*

*

Figura 16. A) Eliptocitosis hereditaria heterocigota co-mún. Se observan exclusivamente eliptocitos. B) Elipto-citosis hereditaria heterocigota común. Células en vivocon microscopia de contraste interferencial diferencialsegún Nomarski. C) Eliptocitosis hereditaria heterocigota+ alfa espectrina LELY. Además de los eliptocitos se ob-servan algunos poiquilocitos. D) Eliptocitosis hereditariahomocigota. Se observan abundantes poiquilocitos y eri-trocitos en gemación.

Figura 15. Esquema que muestra cómo en la eliptocitosisheterocigota se produce la deformación del esqueleto con laruptura de las uniones entre las espectrinas y su posteriorreacomodo en una nueva forma.

puede afectar las dos zonas de asociación (A), unasola de ellas (B), o ninguna (C) (figura 9).

Como hemos visto el esqueleto membranosonormal es una estructura elástica; las moléculasde espectrina tienen forma de resorte y pueden

estirarse y encogerse pasivamente, permitiendola deformación del esqueleto y del eritrocito cuan-do éste atraviesa zonas estrechas, como capilaresde pequeño calibre (figura 8) o como cuando en-tra a los sinusoides esplénicos desde los cordonesde Billroth (figura 13). Aunque el esqueleto se de-forme, al cesar el fenómeno que lo deforma pasi-vamente, vuelve a recobrar su forma debido a suelasticidad (figura 8). Sin embargo, cuando los la-dos de los hexágonos del esqueleto están mal uni-dos, al producirse una tensión mayor en las zonasde asociación durante el estiramiento del esque-leto, éstas se sueltan y se reacomodan en una po-sición de menor estrés tensional, quedando el es-queleto y la célula deformados de manera elíptica(figuras 8, 14 y 15).

Dicho de otra manera, en la circulación los eri-trocitos son deformados en sentido longitudinal porel flujo sanguíneo pero normalmente regresan a suforma de disco (figura 8). Sin embargo, en los pa-cientes con eliptocitosis hereditaria heterocigota,por el fenómeno descrito en el párrafo anterior, novuelven a su forma normal y quedan fijados en laforma elíptica (figuras 8 y 14 a 16). Los eritrocitosno son elípticos cuando salen de la médula ósea,

Esqueletonormal

Esqueletodeformado

Esqueletorearreglado

ELIPTOCITOSIS



193

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sino que adquieren la deformación a medida quetranscurre su vida en la circulación periférica.

Los eliptocitos, a causa de su esqueleto mal uni-do en las zonas de asociación, son ligeramente me-nos deformables y más frágiles que los eritrocitosnormales, por lo que estos pacientes tienen mínimahemólisis que su médula ósea puede compensar to-talmente, por lo que no tienen anemia. Su biometríahemática y los histogramas de volumen y concentra-ción de hemoglobina son totalmente normales. Lahemólisis es detectable sólo por la presencia de reti-culocitosis y por la disminución de haptoglobina, quees un indicador muy sensible de ella.

Los pacientes con estos tipos de eliptocitosisheterocigota son totalmente asintomáticos o pue-den mostrar mínima ictericia por aumento de bili-rrubina indirecta secundaria al aumento de cata-bolismo de protoporfina; sólo ocasionalmente tie-nen mínima esplenomegalia. En los frotis sanguí-neos se observan numerosos eritrocitos elípticoscon distinto grado de alargamiento y sin poiquilo-citosis (figuras 16 a, b). Generalmente estos pa-cientes tienen clínicamente lo que se denomina

Pérez-Vega

Figura 18. En las formas homocigotas de eliptocitosis, todaslas zonas de asociación carecen de un ajuste normal.

Figura 19. Eliptocitosis homocigota. El desajuste de todas laszonas de asociación entre espectrinas origina que los eritrocitosse fragmenten por gemación, con destrucción total de la célu-la o con formación de poiquilocitos.

eliptocitosis hereditaria común con hemólisis mí-nima (ver clasificación clínica).

Aquellos pacientes heterocigotos para defec-tos en los que la capacidad de unión de la espec-trina sólo está ligeramente disminuida (por ejem-plo, la alfa espectrina Ponte de Sôr), frecuente-mente tienen sólo ocasionales eliptocitos o ningu-no en lo absoluto. Estos pacientes se describenclínicamente en la siguiente sección como porta-dores silenciosos.

Pérez-Vega

*

*

*

*

*

+

+

+

+

� LELY

� normal

� eliptogénica

Figura 20. La espectrina alfa LELY tiene una zona denucleación (*) defectuosa, lo que resulta en una desventaja alformarse heterodímeros, que las cadenas beta forman prefe-rentemente con otras cadenas alfa con zonas de nucleaciónnormales (aunque las zonas de asociación sean defectuosas,como en las alfa espectrinas eliptogénicas).

* Zonas de nucleación. + Zonas de asociación.



194

ALFA ESPECTRINA LELY HETEROCIGOTA

Cromosoma 1

Cromosoma 14

� �

�

4.14.1

� LELY

NH (beta)2Pérez-Vega

Figura 21. Las espectrinas alfa LELY, al tener una zona denucleación defectuosa, tienen menor posibilidad de formarheterodímeros —y por lo tanto de quedar incluidas en lamembrana— que las alfa espectrinas normales. Ejemplo: alfaespectrina normal (I) + alfa espectrina normal (II): 50%/50%,alfa espectrina normal + alfa espectrina LELY: 65%/35%.Sin embargo, cuando las espectrinas LELY se logran incor-porar, funcionan como si fueran normales porque su zonade asociación es normal.

Cromosoma 1

Cromosoma 14

� �

4.14.1

� LELY



� Corbeil

Pérez-Vega

Arg 28 His

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIAHETEROCIGOTA + ALFA LELY

Figura 23. Estado doble heterocigoto para una espectrinaeliptogénica y alfa espectrina LELY. Existe un ligero aumentoen la posibilidad de que la espectrina eliptogénica se incor-pore al esqueleto porque ésta tiene zonas de nucleaciónnormales.

Pérez-Vega

1. Síntesis citoplásmica de espectrinas alfa LELY+ espectrinas alfa Corbeil + espectrinas beta.

2. Ensamble de heterodímeros alfa-beta,preferentemente con espectrinas alfa Corbeil,normales en la zona de nucleación.

3. Ensamble de tetrámeros preferentemente conespectrinas alfa Corbeil.

4. Degradación de espectrinas excedentes(predominantemente alfa LELY) eincorporación del tetrámero al esqueleto.

Figura 22. El dobleheterocigoto para una alfaespectrina eliptogénica yuna alfa espectrina LELYtiene más alfa espectrinaseliptogénicas incorporadas ala membrana, pues, al tenerlas últimas zonas denucleación normales, tienenuna ventaja ligera sobre lasalfa espectrina LELY paraformar heterodímeros.Ejemplo: alfa espectrinaeliptogénica + alfa espectrinanormal: 50%/50%,alfa espectrina eliptogénica+ alfa espectrina LELY:65%/35%.



195

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Pérez-Vega

� CorbeilArg 28 His

� "Tal"

� �

4.1 4.1

PIROPOIQUILOCITOSIS HEREDITARIA

Cromosoma 1

Cromosoma 14



Figura 24. En la piropoiquilocitosis hereditaria, y aunque elsujeto es sólo heterocigoto para una alfa espectrinaeliptogénica, la mayor parte de las alfa espectrinas incorpora-das a la membrana son eliptogénicas porque el otro gen paraalfa espectrina no produce cadenas o produce muy pocas.Ejemplo: alfa espectrina eliptogénica + alfa espectrina nor-mal: 50%/50%, alfa espectrina eliptogénica + alfa espectrina“tipo talasémico”: 95%/5%.

Pérez-Vega

� �

� �

4.1 4.1

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA HETEROCIGOTA,PROTEÍNA 4.1 ANORMAL

Cromosoma 1

Cromosoma 14

Figura 25. Cuando existe disminución o mala función de laproteína 4.1 en estado heterocigoto, la mitad de las unionesde las porciones laterales de los hexágonos con los vérticesson débiles, produciéndose cambios similares a los de laseliptocitosis por defectos en las espectrinas.

PROTEÍNA DE LA BANDA 3

COOH

Ankirina4.2

NH2

Deleción de 9 codonesque codifican paraaminoácidos400 a 408 = SAO

Figura 26. En la eliptocitosis del Sudeste de Asia (Southeast Asianovalocytosis: SAO), existe una deleción de los nueve codones quecodifican para los aminoácidos 400 a 408, en la zona de entradade la proteína a la bicapa lipídica de la membrana.

Defectos de espectrina en el estadohomocigoto

Los pacientes homocigotos o dobles heterocigotospara alfa espectrinas eliptogénicas tienen un mal aco-plamiento en todas sus zonas de asociación (figuras17 y 18) y la gravedad de la enfermedad dependerádel tipo de mutación de las espectrinas y, por lo tan-to, del grado de desajuste. Por ejemplo, un pacientehomocigoto para una alfa espectrina con muy malacapacidad de asociación con la beta espectrina, comopor ejemplo la espectrina Corbeil, tendrá muy malajuste en todas las uniones (figura 17).

El resultado es que, aparte de formarse elipto-citos, muchos de los eritrocitos tienen zonas deesqueleto membranoso muy desestabilizado quegeman dando origen a una gran cantidad depoiquilocitos (figuras 16d y 19). Estos pacientes tie-nen hemólisis muy severa no compensada que pue-de ser incluso mortal, con niveles de hemoglobinatan bajos como 2 g/dL. Sin embargo, el grado dehemólisis, de anemia y la cantidad de poiquilocitos

dependerá, en los homocigotos o dobles heteroci-gotos, de la severidad del desajuste; por ejemplo,un homocigoto para espectrina Pont de Sôr, cuyogrado de desajuste es mínimo, posiblemente ten-drá eliptocitos, escasos poiquilocitos y hemólisis sóloligeramente descompensada y, por lo tanto, pare-cerá un heterocigoto para un defecto más grave,



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Figura 27. Eliptocitos estomatocíticos en un caso mexicano deeliptocitosis del Sudeste de Asia observados con campo claro(imágenes superiores), microscopia de Nomarski (inferior izquier-da) y microscopia electrónica de barrido (inferior derecha).

Gen normal Banda 3

Gen Banda 3 Eliptocitosis Sudeste de Asia

Figura 28. Parte de las secuencias del gen de la proteína de labanda 3 normal comparada con la proteína de la banda 3 enun paciente mexicano con eliptocitosis del Sudeste de Asia.En el gen normal, el triplete ATG (asterisco verde) está sepa-rado del triplete TCA (asterisco rojo) por 27 bases; en el genanormal, los dos tripletes son consecutivos por la deleción delas 27 bases intermedias, que codifican normalmente para losaminoácidos 400 a 408.

por ejemplo clínicamente puede tener el cuadro deeliptocitosis hereditaria común con hemólisis cró-nica con la diferencia que sus padres posiblementesólo tendrán cambios mínimos.

Debido a la gran variedad de mutaciones, queproducen zonas de asociación con un grado de des-ajuste muy variado, los homocigotos o dobles he-terocigotos pueden tener una gama muy amplia deseveridad, que va desde niveles de hemoglobinaalrededor de 2 g/dL hasta niveles casi normales ydesde frotis con abundantísimos poiquilocitos ypocos eliptocitos reconocibles hasta frotis con mu-chos eliptocitos y pocos o ningún poiquilocito.

Espectrina LELY

En ocasiones, dentro de una misma familia, se en-cuentran individuos heterocigotos con diferentesgrados de afección; por ejemplo, un individuo pue-de tener en el frotis exclusivamente eliptocitos conmínima hemólisis compensada, mientras que otro,heterocigoto para el mismo gen, puede tener al-gunos poiquilocitos además de los eliptocitos (fi-gura 16c) y un mayor grado de hemólisis, posible-mente no totalmente compensada.

Una de las posibles explicaciones de estos ca-sos es la siguiente: en 20 a 30% de la poblaciónhumana “normal” uno de los dos genes de alfaespectrina no es totalmente normal y produceuna espectrina llamada alfa LELY (low expressionalpha-spectrin allele). Esta espectrina tiene unazona de asociación normal con la beta espectrinaen su porción terminal. Sin embargo, la zona denucleación lateral para formar el dímero con lacadena de beta espectrina no es normal a causade la deleción de 6 aminoácidos en esta zona (fi-gura 20), lo que ocasiona que esta molécula ten-



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ga, durante el ensamble de los heterodímeros,menos posibilidades que la otra molécula normalde alfa espectrina para unirse al esqueleto (figu-ras 21 y 22); las moléculas de espectrina LELYque no se unen al esqueleto quedan libres y sondegradadas proteolíticamente en el citoplasma.Los heterocigotos, sin embargo, no tienen alte-ración alguna porque las moléculas de alfa espec-trina se producen en cantidades tres a cuatroveces mayores que las de beta espectrina (figura21), por lo que las cadenas que restan son sufi-cientes para formar un esqueleto normal.

Sin embargo, cuando una persona hereda de unode sus padres un gen para una alfa espectrina anor-mal, que produce eliptocitosis, y del otro un gen dealfa espectrina LELY, la primera, que tiene zonas denucleación lateral normales para formar el dímerocon la beta espectrina, tiene una ventaja, al formar-se los heterodímeros, sobre la alfa espectrina LELYque no se une tan eficazmente y que, como se dijo,queda libre y es degradada en el citoplasma. Estoocasiona que el porcentaje de alfa espectrinas anor-males (eliptogénicas), que quedan en el esqueleto,sea mayor que 50% del esperable en el heteroci-goto (por ejemplo, 65%) (figuras 22 y 23), por loque el esqueleto tiene mayor porcentaje de por-ciones laterales de los hexágonos mal unidos queen los heterocigotos comunes. Esto ocasiona que,además de formarse eliptocitos, existan zonas enel eritrocito con muy mal ensamble del esqueletomembranoso; en estas zonas se produce gemacióndel eritrocito, perdiéndose porciones más o me-nos grandes del citoplasma y formándose algunospoiquilocitos (figura 16c).

El grado de hemólisis es mayor en estos casos yel aumento de eritropoyesis medular puede o nocompensar la hemólisis completamente. Estos pa-cientes tienen clínicamente eliptocitosis hereditariacomún con hemólisis crónica (ver sección clínica).

En estos pacientes uno de los padres tiene elip-tocitosis heterocigota típica, con menos hemólisisy sin poiquilocitos, mientras que el otro es com-pletamente normal.

Piropoiquilocitosis hereditaria

La piropoiquilocitosis hereditaria es, en realidad,una forma de eliptocitosis peculiar. Los pacientestienen un cuadro que no puede ser distinguido delas formas graves de eliptocitosis homocigota; conla notable excepción de que, cuando se estudia alos padres, se encuentra que sólo uno de ellos tie-ne eliptocitosis heterocigota, mientras que el otroes completamente normal fenotípicamente, aun-que heterocigoto para alfa espectrina LELY.

Se ha demostrado, sin embargo, que el padrenormal es heterocigoto para un gen de alfa espectri-na de tipo “talasémico”, esto es, con una mutaciónque ocasiona una notable disminución o ausencia deRNAm funcional. Esta persona es completamentenormal porque las cadenas de alfa espectrina se pro-ducen en cantidades tres o cuatro veces mayor quelas de beta espectrina; por lo que, si un gen no pro-dujera incluso nada de RNAm, el otro transcribiríasuficiente RNA para formar todavía más cadenas alfaque las beta producidas por dos genes funcionantes.

Sin embargo, si una persona hereda de un pa-dre un gen que produce una cadena alfa eliptogé-nica y del otro un gen en “trans” de tipo “talasé-mico”, las cadenas de alfa espectrina anormal ahorano tendrán casi competencia para entrar a formarparte del esqueleto y, en lugar de que aproxima-damente la mitad de las uniones sean anormales,ahora lo serán hasta en 100% (figura 24), depen-diendo del grado de disminución en la producciónde alfa espectrinas por el gen de tipo talasémico.

El resultado es que los pacientes tienen un cuadroclínico y de laboratorio que no es diferenciable del deun homocigoto. La hemólisis y anemia son severas enestos casos, y el frotis muestra pocos eliptocitos, mu-chos poiquilocitos y esferocitos por las mismas razo-nes que en los pacientes homocigotos. En la práctica,el diagnóstico diferencial se establece al estudiar a lospadres: en la eliptocitosis homocigota ambos padrestienen eliptocitosis heterocigota, mientras que en lapiropoiquilocitosis hereditaria uno de los padres tieneeliptocitosis mientras que el otro es normal.



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Deficiencia o anormalidadde la proteína 4.1

Como hemos visto, la proteína 4.1 forma partedel complejo de unión de los nodos y la beta es-pectrina tiene zonas de unión para ella en su ex-tremo NH2; la proteína probablemente estabilizalas uniones de las colas de las espectrinas y el com-plejo de unión.

En los pacientes heterocigotos para deficien-cia de esta proteína, o en los que forman unaproteína no funcional, la mitad de las unionesde las “colas” de las espectrinas con los com-plejos de unión son débiles, produciéndose unfenómeno muy similar a los defectos de uniónde las “cabezas” de espectrinas, sólo que ahorala zona débil no se encuentra a la mitad de laregión lateral de los hexágonos, sino en la zonade los vértices (figura 25). Las consecuenciasdesde el punto de vista celular y clínico son idén-ticas a las de los pacientes con un defecto hete-rocigoto de espectrina. En los frotis se encuen-tran eliptocitos, con pocos o ningún poiquiloci-to, y los pacientes tienen un cuadro clínico in-distinguible de la eliptocitosis hereditaria comúncon hemólisis mínima.

Por otra parte, en los pacientes homocigo-tos para deficiencia de proteína 4.1, existe des-estabilización mucho mayor de las uniones deespectrina con los complejos de unión. Los pa-cientes tienen cuadro clínico y de laboratorioindistinguible de la eliptocitosis hereditaria co-mún homocigota.

En estos casos, sólo el estudio molecular pue-de establecer la diferencia con las eliptocitosis cau-sadas por alteraciones en las espectrinas.

Clasificación clínica

Desde el punto de vista clínico (independiente dela clasificación molecular que hemos visto), la elip-tocitosis hereditaria común puede dividirse en lossiguientes grupos.

Portadores silenciosos

Generalmente estos pacientes son heterocigotospara una alfa espectrina eliptogénica con caracte-rísticas de unión no muy anormales, por ejemplo,la espectrina Pont de Sôr.

Estos pacientes son totalmente asintomáticosclínicamente y su biometría y la morfología del fro-tis son normales. Los pacientes han sido estudia-dos por ser familiares de individuos con eliptoci-tosis o piropoiquilocitosis hereditaria, y se hanencontrado en ellos defectos sutiles del esqueletomembranoso eritrocítico que son los siguientes:

— Disminución de la estabilidad térmica de loseritrocitos.

— Disminución de la estabilidad mecánica de es-queletos membranosos aislados.

— Mapas anormales de péptidos de espectrinaobtenidos por tripsinización.

— Aumento en el porcentaje de dímeros de es-pectrina obtenidos por extracción a 0° C, estoes, se forman más dímeros que tetrámeros.

Es muy interesante que algunos de estos suje-tos aparentemente normales tienen la misma al-teración molecular que pacientes que sí tienen elip-tocitos en el frotis y tienen un cuadro de eliptoci-tosis hereditaria mínima.

Eliptocitosis hereditaria comúncon hemólisis mínima

Ésta es la forma clínica más común. La mayoría de lospacientes son asintomáticos, pues aunque tienen nu-merosos eliptocitos en el frotis; éstos tienen una su-pervivencia normal o ligeramente disminuida. Sin em-bargo, esta hemólisis mínima generalmente está com-pensada, por lo que los pacientes no tienen anemia,aunque raramente pueden tener esplenomegalia.

La mínima hemólisis compensada se manifiesta poraumento de reticulocitos y disminución de haptoglo-bina, que es una prueba muy sensible de hemólisis.



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En el frotis se encuentran más de 30% de elip-tocitos y con frecuencia hasta 100% de los eri-trocitos son elípticos. La mayor parte de los eri-trocitos son elipses regulares y homogéneas, exis-ten muy escasos poiquilocitos o eritrocitos en ge-mación y no se observan esferocitos (figuras 16a,b). La biometría hemática es normal.

En general, el diagnóstico es sencillo, pues loseliptocitos son abundantes, homogéneos y normo-cíticos normocrómicos, lo que los distingue de losmacro-ovalocitos de las anemias megaloblásticasy los eliptocitos hipocrómicos de las talasemias yla anemia por deficiencia de hierro.

La mayoría de estos pacientes son heterocigo-tos para espectrinas eliptogénicas con disminuciónmoderada o acentuada de la capacidad de uniónterminal, como las alfas espectrinas Corbeil o SaintLouis (figuras 10, 11 y 16a, b).

Eliptocitosis hereditaria comúncon hemólisis crónica

En estos pacientes el grado de hemólisis es mayory puede no estar compensado, aunque en gene-ral, en los heterocigotos, no existe anemia acen-tuada. Es interesante notar, que dentro de unamisma familia con la misma alteración molecular,algunos miembros pueden tener la forma mínimay otros la forma con hemólisis crónica.

Estos casos se caracterizan morfológicamenteporque, además de los eliptocitos, es frecuenteencontrar en el frotis poiquilocitos o eritrocitos engemación, que traducen inestabilidad de la mem-brana, por inestabilidad del esqueleto membranoso.

La biometría hemática generalmente muestraalgunos cambios, con anemia normocítica normo-crómica y reticulocitos altos, aunque los histogra-mas de volumen pueden mostrar algunas célulasmicrocíticas (los poiquilocitos formados por ge-mación). Estos pacientes por lo común son hete-rocigotos para una espectrina eliptogénica y tie-nen en “trans” una alfa espectrina LELY (figuras16c y 23).

Eliptocitosis hereditaria comúncon hemólisis esporádica

Algunos pacientes con eliptocitosis mínima y sinhemólisis notable en condiciones basales, puedendesarrollar hemólisis no compensada en respues-ta a estímulos que causan hiperplasia del sistemafagocítico, sobre todo de los macrófagos del bazo:hepatitis viral, cirrosis hepática, mononucleosisinfecciosa, infecciones bacterianas y paludismo. Loseliptocitos parecen ser muy sensibles a la hemóli-sis microangiopática y se ha producido severa he-mólisis en pacientes con púrpura trombocitopé-nica trombótica o con coagulación intravasculardiseminada. Por razones desconocidas, el emba-razo y la deficiencia de vitamina B12 aumentan lahemólisis en estos pacientes.

Eliptocitosis hereditaria comúncon poiquilocitosis infantil

Algunos casos, que posteriormente se comporta-rán como una típica eliptocitosis hereditaria hete-rocigota común, tienen al nacimiento una hemóli-sis moderada a severa, con un frotis que muestraabundantes eritrocitos fragmentados, poiquiloci-tos, eritrocitos en gemación y esferocitos, ademásde eliptocitos. En este momento el cuadro es in-distinguible del que se encuentra en la eliptocito-sis hereditaria homocigota y en la piropoiquiloci-tosis hereditaria.

Aunque en la etapa neonatal la enfermedadpuede ser muy difícil de distinguir de la piropoiqui-locitosis hereditaria o de la eliptocitosis heredita-ria homocigota, a diferencia de éstas la enferme-dad se transforma espontáneamente (entre cua-tro meses y dos años) en una eliptocitosis hetero-cigota típica sin anemia y sin poiquilocitosis notable.

La explicación es que en estos casos, los pa-cientes son heterocigotos para una alfa espec-trina eliptogénica, pero adicionalmente los eri-trocitos tienen en este momento mucha hemo-globina fetal; esto ocasiona que exista mucho



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2,3 difosfoglicerato libre porque esta moléculano se fija a la hemoglobina fetal, mientras que sílo hace a la hemoglobina A. El aumento de 2,3DFG libre debilita las uniones entre espectrina,actina y proteína 4.1, lo que agrava el defecto yhace que el paciente clínica y morfológicamen-te parezca un homocigoto.

Eliptocitosis hereditaria comúnhomocigota

Los pacientes homocigotos o heterocigotos com-puestos para defectos eliptogénicos del esquele-to frecuentemente tienen una severa hemólisisdescompensada con anemia severa (2 a 6 g de he-moglobina), aunque en ocasiones pueden tener uncuadro menos grave (hemoglobina de 7 a 11 g).

Los profundos defectos del esqueleto traencomo consecuencia gran fragmentación de eritro-citos, observándose en el frotis eritrocitos en ge-mación, poiquilocitos fragmentados y esferocitos,además de eliptocitosis (figura 16d), con una mor-fología idéntica a la de la piropoiquilocitosis here-ditaria. Los pacientes responden parcialmente a laesplenectomía.

Piropoiquilocitosis hereditaria

En general, los pacientes tienen hemólisis gravecon anemia severa (4 a 8 g de hemoglobina) y enel frotis se encuentran los mismos datos ya men-cionados en la eliptocitosis con poiquilocitosis neo-natal y en la eliptocitosis homocigota: poiquiloci-tos, fragmentos eritrocíticos, eritrocitos en gema-ción, esferocitos y eliptocitos. Es de hacer notarque esta morfología es muy parecida a la de losfrotis de pacientes quemados y los eritrocitos dela piropoiquilocitosis son muy sensibles al calor.

La mayor parte de los pacientes descritos conpiropoiquilocitosis son de origen africano y gene-ralmente se presentan con hiperbilirrubinemia alnacimiento como consecuencia de la hemólisis oanemia severa durante los primeros meses de vida;

clínicamente se encuentra también esplenomega-lia; y en el frotis, además de los cambios descritos,casi siempre se encuentran eritroblastos.

Como consecuencia de la anemia, los pacientespresentan retardo en el desarrollo y crecimiento;además, el aumento de eritropoyesis secundario a lahemólisis produce abombamiento del hueso frontal.El aumento de bilirrubina excretada frecuentemen-te es la causa de cálculos biliares a edad temprana.

A causa de la presencia de esferocitos, la fragi-lidad osmótica está aumentada y en la biometríase encuentra una notable microcitosis causada porla fragmentación eritrocítica (VGM 25 a 75 fL).

Uno de los datos de laboratorio típico de laenfermedad, y que se utiliza como criterio diag-nóstico, es el aumento en la fragilidad térmica delos eritrocitos, que se fragmentan por incubacióna 45° C por 10 minutos (los eritrocitos normalesse fragmentan por incubación a 49° C).

Todos estos datos, sin embargo, no son exclu-sivos de la piropoiquilocitosis, sino que se encuen-tran también en las eliptocitosis homocigotas.

Eliptocitosis (“ovalocitosis”)del Sudeste de Asia

Esta enfermedad, también llamada eliptocitosismelanésica o eliptocitosis estomatocítica, está cau-sado por un defecto único en la proteína de la ban-da 3 o proteína intercambiadora de aniones, la quemuestra la deleción de un segmento de nueveaminoácidos (490 a 498), en la porción en dondela cadena proteica se introduce en la bicapa fosfo-lipídica de la membrana (figura 26).

Los eliptocitos son muy característicos en estaenfermedad, debido a que muestran de una a treshendiduras transversales que les dan el nombrede eliptocitos estomatocíticos (figura 27).

La enfermedad, que se hereda de manera au-tosómica dominante, es frecuente en el Sudestede Asia, en Malasia, Papúa Nueva Guinea y lasFilipinas. Su alta frecuencia probablemente se co-rrelaciona con el hecho de que protege de la in-



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fección por Plasmodium falciparum. Dado que sufrecuencia es mayor que la esperada por varioseventos de mutación espontánea, se consideraun polimorfismo que proporciona a los afecta-dos una ventaja de supervivencia en las zonasendémicas de paludismo. Las personas afectadasson asintomáticas.

El mecanismo por el que el defecto molecu-lar produce las alteraciones morfológicas descri-tas podría ser el siguiente: la proteína de la ban-da 3 mutada cambia su estructura tridimensionale interfiere con la motilidad del esqueleto, per-mitiendo su deformación al pasar por los peque-ños vasos sanguíneos pero “trabando” las espec-trinas del esqueleto y volviéndolo rígido cuandola célula toma la forma elíptica. Esta proteína, quees un intercambiador de aniones en el eritrocito,en su forma mutada posiblemente permite uningreso aumentado de iones y de agua a la célula,que se convierte entonces en un estomatocito,además de un eliptocito.

Los casos descritos en otras partes del mundogeneralmente han correspondido a personasoriundas de la región del Sudeste de Asia o des-cendientes directos de ellas. Sin embargo, noso-tros hemos encontrado en México varias familiascon la enfermedad, pero en ninguna de ellas se hapodido demostrar el antecedente de un ancestroconocido del Sudeste de Asia. Por otra parte, nues-tros estudios moleculares indican que la deleciónde los 27 nucleótidos es idéntica a la encontradaen aquellos países (figura 28).

Las posibles explicaciones son tres: la presen-cia de un ancestro proveniente del Sudeste de Asiano conocido por las familias, quizá muy lejano;como la enfermedad se transmite de manera au-tosómica dominante y no produce trastornos clí-nicos puede encontrarse después de muchas ge-neraciones, sin haber sido diagnosticada previa-mente. La segunda opción es interesante: se con-sidera que los indígenas americanos emigraron alcontinente a través de la región norte, pasandode Asia a América por el estrecho de Behring o

por las Islas Aleutianas; estos emigrantes prove-nían probablemente de las regiones boreales delcontinente asiático. Sin embargo, parece proba-ble que otro grupo de emigrantes, menor en nú-mero pero que tuvo gran importancia cultural, lle-gó al continente atravesando el Océano Pacíficodesde las Islas del Sudeste de Asia y se establecióen América. Si alguno de estos individuos era por-tador de la alteración, siendo la enfermedad do-minante, podría haberse transmitido hasta nues-tros días. La tercera posibilidad es que se trate deuna mutación idéntica, pero independiente, en po-blaciones autóctonas americanas expuestas tam-bién al paludismo falciparum.

Los casos de eliptocitosis del Sudeste de Asiaque presentamos fueron descritos por primera vezen México por nosotros en el Instituto de Hema-topatología, y los estudios moleculares fueron rea-lizados en el Laboratorio de Biología Molecular dela Escuela de Medicina de la Universidad Paname-ricana. La publicación formal de estos casos seencuentra en preparación.

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