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Revista Colombiana de NefrologíaISSN: 2500-5006

Asociación Colombiana de Nefrología e HipertensiónArterial

Urbina, Zulma; Soledad, Rayza; Córdoba, Juan PabloMicroangiopatías trombóticas en la UCI, síndrome hemolítico

urémico atípico posparto: reporte de caso y revisión de la literatureRevista Colombiana de Nefrología, vol. 3, núm. 1, 2016, Enero-Junio, pp. 41-51

Asociación Colombiana de Nefrología e Hipertensión Arterial

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Rev. Colomb. Nefrol. 2016; 3(1): 41 - 51

Urbina Z, Soledad R, Córdoba JP. 41

Microangiopatías trombóticas en la UCI, síndrome hemolítico urémico atípico posparto:

reporte de caso y revisión de la literatura

Zulma Urbina1, Rayza Soledad2, Juan Pablo Córdoba3

ResumenEl síndrome hemolítico urémico es una entidad clínica definida por la tríada: anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia y compromiso de órgano, en la que las lesiones subyacentes están mediadas por un proceso de Microangiopatía Trombótica (MAT) sistémica. El SHU atípico (SHUa) es un subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son consecuencia de la pérdida de regulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares, secundario a una causa genética. Se ha establecido el papel clave que desem-peña la desregulación del sistema de complemento en la inducción de daño endotelial en los pacientes con SHUa, esto mediado por múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican determinadas pro-teínas reguladoras del complemento. Cada día se describen más casos de SHUa relacionados al embarazo, teniendo en cuenta la gran actividad del complemento de manera fisiológica durante el estado de gestación. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la fracción terminal del complemento (C5), bloqueando la formación del complejo de ataque de membrana, con mejoría significativa de la morbimortalidad asociada a esta enfermedad, logrando recuperación de la función renal a largo plazo y con una reducción importante en la necesidad de diálisis o terapia plasmática.Se presenta un caso de una mujer de 17 años de edad en puerperio inmediato, quien presentó síndrome ictérico considerado como síndrome de HELLP, cuya evolución atípica hizo pensar en diagnóstico alterna-tivo de Microangiopatía Trombótica en mujer embarazada tipo SHUa. Se realizó diagnóstico de descarte entre sepsis, HELLP y coagulación intravascular diseminada. Se hizo medición de ADAMST13, cuyo valor normal permitió hacer el diagnóstico diferencial con una Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT). De esta manera, se logró realizar el diagnóstico clínico de SHUa e iniciar tratamiento dirigido con excelente respuesta clínica.Palabras clave: Síndrome hemolítico urémico atípico, eculizumab, microangiopatía trombótica, embara-zo (fuente DeCS).

Thrombotic microangiophatic in the ICU, hemolytic uremic syndrome relate to pregnancy: case report and literature reviewAbstractHemolytic uremic syndrome is a clinical entity defined by the triad of not immune hemolytic anemia, throm-bocytopenia and organ damage, in which the underlying lesions are mediated by a process called systemic

Reporte de caso

Recibido: 5 de octubre de 2015, aceptado: 3 de febrero de 2016.

Correspondencia: Zulma Urbina, [email protected]

1Médica Internista, Intensivista. Coordinadora médica UCI, Hospital Universitario Erasmo Meoz, Cúcuta, Colombia2Médica Interna, UCI. Hospital Universitario Erasmo Meoz, Cúcuta, Colombia

3Médico Internista, Nefrólogo. Director Médico asociado, Alexion Pharma Colombia


Microangiopatías trombóticas en la UCI, síndrome hemolítico urémico atípico posparto: reporte de caso y revisión de la literatura

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thrombotic microangiopathy (TMA). The atypical HUS (aHUS) is a subtype of HUS in which TAM pheno-mena result from the loss of regulation of the alternative pathway of complement on the cell surfaces secon-dary to a genetic cause. It has been established the key role of the deregulation of the complement system in the induction of endothelial damage in patients with aHUS, mediated by multiple mutations and polymor-phisms in genes encoding complement regulatory proteins. Increasingly cases of pregnancy related a HUS have been described, considering the physiologically great increase in complement activity during pregnancy status. Eculizumab is a monoclonal antibody that inhibits terminal complement fraction (C5) blocking the formation of membrane attack complex, with significant improvement in morbidity and mortality associated with this disease, achieving recovery of renal function in the long term and a significant reduction of the need for dialysis or plasma therapy.A case of a 17 years old woman in immediate postpartum period, who presented with jaundice syndrome considered secondary to HELLP syndrome. The atypical evolution of it made think of an alternative diagno-sis of thrombotic microangiopathy in which a HUS related to pregnancy was considered. Different possible diagnosis where rule out, as sepsis, HELLP and disseminated intravascular coagulation. ADAMST13 measu-ring whose normal value allowed a differential diagnosis with thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) was performed. Thereby the clinical diagnosis of aHUS was done andeculizumab treatment was initiated with excellent clinical response.Key words: Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Eculizumab, Thrombotic Microangiopathy (MeSH-source).

Introducción

Desde la descripción inicial de las dos prin-cipales categorías de Síndrome Hemolítico Urémico, se ha avanzado mucho en el co-

nocimiento de la fisiopatología del SHUa. Hoy en día se reconoce como una enfermedad genética que amenaza la vida, caracterizada por la activación no controlada del complemento, lo que condiciona la aparición de Microangiopatía Trombótica Sistémica (MAT) y daño severo de órgano blanco.

A partir de las dos principales categorías de MAT sistémica, Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), El primer caso fue descrito en 1924 por Mos-chcowitz, y Síndrome Hemolítico Urémico (SHU), por Gasseren en 1955, no ha existido más que un pu-ñado de avances críticos en el diagnóstico y terapéu-tica; sin embargo, cada uno de estos descubrimien-tos ha alterado geométricamente el curso del SHUa.

El reconocimiento del Intercambio Plasmático Tera-péutico (IPT) como el tratamiento de elección para la PTT; el aislamiento de la E.coli productora de la toxina Shiga STEC como agente etiológico de mu-chos de los casos de SHU asociado a diarrea, cono-cido ahora como SHU STEC; y, más recientemente, la descripción de la actividad en una proteasa espe-cífica (ADAMTS13) como el método diagnóstico

correcto de la PTT, ha permitido mejorar las posibi-lidades diagnósticas y terapéuticas de estos pacien-tes. No obstante, el gran avance de la última década en la descripción del rol fundamental del sistema del complemento en la fisiopatología del SHUa, ha permitido ampliar el conocimiento y las posibilida-des de tratamiento dirigido para esta última entidad. Esta revisión se enfoca en el SHUa como enferme-dad rara crónica y sistémica, amenazadora de la vida con un muy alto grado de mortalidad y morbilidad dentro del primer año de presentación, a menos que sea tratada de manera adecuada.

Normalmente, pueden definirse dos formas de SHU4; la más frecuente, que se presenta en el 90% de los casos, se denomina SHU clásico otípico y se asocia con diarrea provocada por infección por E.co-li productora de toxina Shiga STEC, capaz de unirse a los receptores Gb3 de las superficies de las células endoteliales y provocar la destrucción de estas, ya sea de forma directa o a través de la activación de los mecanismos inflamatorios y procoagulantes. La mayoría de los pacientes con SHU STEC evoluciona satisfactoriamente al cabo de 2 a 3 semanas, y si bien el 10% puede evolucionar hacia la enfermedad renal crónica, solo un 25% de estos desarrolla secuelas renales permanentes. El 10% de los casos restante presenta SHUa, enfermedad multisistémica mediada



por la desregulación del sistema de complemento y de peor pronóstico, pues 40% de los pacientes falle-ce o queda en diálisis con la primera manifestación y el 63% de los sobrevivientes progresa a Enferme-dad Renal Crónica Terminal (ERCT) o fallece en el transcurso del primer año posterior al diagnóstico3. El SHUa tiene una incidencia de aproximadamente 2 casos por millón de habitantes/año y una prevalen-cia reportada de 4 a 6 por millón de habitantes4.

A continuación se describirá el primer caso de SHUa relacionado al embarazo publicado en Colombia.

Caso clínicoPaciente de sexo femenino, de 17 años de edad, sin antecedentes de importancia, previamente sana, en postoperatorio inmediato de cesárea por sospecha diagnóstica de síndrome de HELLP. Remitida a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por cuadro de tres días caracterizado por ictericia progresiva, embarazo de 36 semanas, sin controles prenatales; a su ingreso con examen físico: paciente alerta, cons-ciente con signos vitales de TA: 123/93mmhg, FR: 18, FC:105, SCG: 15/15, SAT: 98% al aire, ictericia de piel y mucosas generalizadas, ruidos cardíacos rítmicos taquicárdicos, ruidos respiratorios sin agre-gados, abdomen blando depresible, útero infra um-bilical, herida quirúrgica sin sangrado, edema grado 1 de miembros inferiores, hiperreflexia universal. Paraclínicos de ingreso: Leucocitos: 15.900, Hb: 15, PT: 14 (13), PTT:30 (23), Plaquetas: 88000, Bilirru-bina total: 12.5, Bilirrubina Directa: 10.8, Bilirrubi-na Indirecta: 1.7,GPT: 44, GOT:10, Creatinina: 2.3, BUN:27, LDH: 1143U/L, radiografía de tórax con leve redistribución de fluidos.

Se consideró paciente con embarazo a término con síndrome de HELLP, con síndrome ictérico con bi-lirrubinas en 11 a expensas de la directa, por lo que se descartó colestasis y/o coledocolitiasis mediante la realización de ecografía hepatobiliar, la cual fue reportada como normal, al igual que la colangiore-sonancia, buscando obstrucción extra hepática de la vía biliar. Se realizan múltiples cultivos para bús-queda de procesos infecciosos con sospecha de foco intra-abdominal y se inicia cubrimiento antibiótico con Cefepime y Metronidazol.

Paciente evoluciona de manera tórpida con deterioro sistémico y, al segundo día, persiste con disfunción orgánica múltiple (renal, hepática, hematológica) coagulopática con trombocitopenia y consumo del fibrinógeno, evidencia de sobrecarga hídrica en ra-diografía de tórax, HTA con necesidad de manejo con nitroglicerina endovenosa y requerimiento de ventilación mecánica no invasiva. Así mismo, re-quiere apoyo inodilator con dobutamina. Paciente persiste con evolución tórpida, signos de respuesta inflamatoria sistémica sin foco infeccioso, persisten-cia de acidosis metabólica, a pesar de la reanimación y el apoyo inodilatador, y buen gasto urinario. Al día tres, la paciente se torna oligoanúrica con respuesta irregular al manejo médico, por lo que es valorada por nefrología, quienes inician infusión de Furose-mida a 2 mg hora. Se aprecia descenso de la HB a 8 sin sitio evidente de sangrado.

Al cuarto día, la paciente muestra mejoría parcial hemodinámica, mejores índices de perfusión y de gasto urinario; sin embargo, presenta compromiso neurológico dado por cuadro delirante asociado a in-suficiencia cardiorrespiratoria, que requiere inicio de ventilación mecánica convencional. Paraclínicos de control: HB: 10.1, Leucocitosis: 18500, Plaquetas: 56000, Creatinina: 3, BUN: 65, TGO: 51.6, TGP: 23.1, el ácido úrico elevado, la ecografía muestra un hematoma de pared con hemoperitoneo por lo que es llevada a cirugía para laparotomía exploratoria encontrando líquido sero-ascítico y hematoma de pared, que no explica la anemización aguda que pre-senta la paciente.

El quinto día, la paciente evoluciona con deterioro clínico progresivo, con Insuficiencia Renal Aguda establecida con HB de 8 en el contexto de disfun-ción orgánica múltiple evoluciona dependiente de soporte vasopresor, sin demostrar sitio de infección, falla renal con azoados en ascenso (Creatinina 3,4, BUN:76) y sobrecarga de volumen. Tiempos de coa-gulación prolongados, suero lipémico y se decide realizar escalonamiento a Meropenem por sospecha de sepsis. Alto requerimiento transfusional (6 UGRE, 24 U plaquetas y 8U de plasma). Ante la severidad del cuadro y la no evolución clínica a la mejoría pos-terior a cinco días de desembarazar, se consideran posibles diagnósticos diferenciales al síndrome HE-



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LLP y, ante la no presencia de foco infeccioso, se inicia estudio de posibles causas diferentes de MAT. Se ordena haptoglobina, ADAMTS13, pruebas de complemento y extendido de sangre periférica, se toman otros paraclínicos para completar estudios: perfil de autoinmunidad: negativo, VIH: negativo, Coombs directo e indirecto: negativo, Leptospira: negativo.

Al sexto día, continúa en disfunción orgánica múlti-ple con compromiso renal severo, oligúrica, acido-sis metabólica y con sobre carga hídrica. Se logra controlar la coagulopatía, pero persiste con signos claros de hemólisis intravascular, dados por LDH en incremento persistente pese al manejo médico ins-taurado y trombocitopenia en progresión. Se realiza TAC de tórax (figura 1), encontrando derrame pleu-ral bilateral y presencia de ascitis severa. Endosco-pia de vías digestivas altas realizada no demostró sangrado digestivo pese a anemización persistente. Paraclínicos de control: Plaquetas: 67000mm, Crea-tinina: 2,5, BUN: 96,TGO: 103,TGP: 33,BT: 12,Tri-glicéridos: 1354, HB: 8.

La paciente persiste con anemia, trombocitopénica, con falla renal en incremento, hiperbilirrubinemia y

enzimas hepáticas elevadas sin encontrar foco infec-cioso o de sangrado y con compromiso neurológi-co dado por delirium. Cultivos negativos, sin lograr respuesta clínica a pesar de estar más de una semana bajo manejo médico, lo cual no es frecuente en pree-clampsia, HELLP, y hace preponderante considerar SHUa posparto como su diagnóstico de base.

El día 12 continúa con MAT activa y severo com-promiso neurológico, encefalopática y presenta, adicionalmente, episodio de convulsión por lo que se realiza TAC de cráneo (figura 2), evidenciando: zona isquémica temporal izquierda. Nuevamente es valorada por ginecología, quienes realizan junta mé-dica descartando procesos infecciosos relacionados y continúa manejo expectante en UCI. Se reciben paraclínicos adicionales para abordajes diferencia-les de MAT sistémicas con reporte de actividad de ADAMTS 13: 64%; pruebas de complemento: C3: 73,4mg/dl (90-180mg/dl); C4: 8.6 mg/dl (10-40mg/dl),ambas disminuidas, sin evidencia de enferme-dad autoinmune concomitante. Se considera cua-dro de MAT asociada al embarazo, con evolución

Figura 1TAC de tórax con derrame pleural bilateral

Fuente: Zulma Urbina, Rayza Soledad

Figura 2TAC cerebral simple. Zona isquémica temporal

izquierdaFuente: Zulma Urbina, Rayza Soledad



tórpida pese a manejo del síndrome HELLP como primera aproximación diagnóstica, con resultado de ADAMTS13 que descarta la presencia de PTT aso-ciado a la gestación y se considera el diagnóstico de SHUa como el diagnóstico definitivo, que explica la persistencia del severo compromiso sistémico, la MAT persistente, la HTA de difícil manejo que re-quiere polifarmacia y el compromiso multisistémico actual, por lo que se decide iniciar plasmaféresis, en espera de disponibilidad de tratamiento dirigido a bloquear el complemento. Se ordena vacunación previa contra meningococo. La paciente continúa encefalopática, en estatus convulsivo, manejada con ácido valproico, sedación con benzodiacepinas y Propofol, sangrado espontáneo por tubo orotraqueal.

El día 13, hematología ordena inicio de Eculizumab por tratarse de SHUa. Al día siguiente de la aplica-ción, se observa franca respuesta hemodinámica, logrando disminuir la MAT y extubar a la paciente de manera programada. Se realiza RMN (figura 3) de control. Continúa infusión de Eculizumab según programación semanal. Posterior a tres semanas de

manejo dirigido bloqueando el complemento, la pa-ciente evolucionó de manera muy adecuada con me-joría de cifras tensionales, de disfunción hepática y con normalización de la función renal.

DiscusiónEl SHUa es una patología crónica, genética y que amenaza la vida, donde la desregulación de la ruta alterna del complemento genera el compromiso multisistémico. Se han descrito diferentes entida-des que por su capacidad de amplificar el sistema de complemento, ya sea de manera fisiológica, como el embarazo, o patológica, como infecciones, cirugías entre otras, se desenmascara el SHUa subyacente. Como se mencionó previamente en este artículo, el SHUa hace parte de las MAT sistémicas donde el diagnóstico se realiza de manera clínica, posterior a descartar otras causas de MAT (que se mencionarán más adelante). En esta oportunidad, se describe un caso de SHUa relacionado al embarazo. El SHUa es causa de MAT en el tercer trimestre de la gestación

Figura 3RNM cerebral. Zona isquémica temporal izquierda, muestra infarto cerebral pequeño cortical

temporal posterior izq + HSA focal + discreto edema perilesionalFuente: Zulma Urbina, Rayza Soledad



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o en el postparto. El embarazo está asociado con una activación sistémica del complemento para proteger tanto a la madre como al feto de posibles infeccio-nes, se ha demostrado que los niveles de las proteí-nas anafilotóxicas C3a, C4a y C5a son más altos en las mujeres embarazadas que en las no embarazadas, alrededor de tres veces más1. De cada 100 mujeres con SHUa, 21% lo han presentado relacionado al embarazo2. El SHUa relacionado con el embarazo ha sido reportado en el registro internacional SHUa/PTT y se encuentran anormalidades del complemen-to en el 86% de estas pacientes3. El caso reportado en este artículo se considera el primero publicado en Colombia.

PatogeniaEl sistema del complemento es uno de los respon-sables de la defensa contra microorganismos, su ob-jetivo es la lisis de estos mediante la activación de tres vías: vía clásica, vía de la lectina y vía alterna. Aclarando que es el trastorno en la regulación de una de estas tres vías, la de la vía alterna, la que induce las manifestaciones clínicas del SHUa, cabe desta-car que esta vía se encuentra activa constantemente, por la activación espontánea de C3 y es amplificada rápidamente gracias a la acción de proteínas como endotoxinas e inmunoglobulinas, entre otras. La C3 convertasa está formada por C3b/Bb; el C3b recubre las superficies celulares y funciona como opsonina en las paredes de los microorganismos. Al unirse a la C3 convertasa, para crear la C5 convertasa, esta escinde o divide a C5 en C5a y C5b, liberando C3a y C5a que son quimio-tácticos de leucocitos y pla-quetas, los cuales activan la ruta de la coagulación y participan en la activación endotelial, siendo C5a altamente proinflamatorio.

Todo este mecanismo es controlado por proteínas inhibitorias o mecanismos reguladores como son el Factor I (CFI), el Factor H (CFH), la Proteína del Cofactor de la Membrana (PCM), la Trombomodu-lina (THBD), el Factor de Aceleración del Deterioro (DAF/CD55), Protectina o CD59, encargados de pa-rar la respuesta inmune, evitando así daños al propio huésped4.

Los pacientes con SHUa carecen, intrínsecamente, de los reguladores del complemento, permitiendo una respuesta hiperactiva, induciendo a daño endotelial y trombosis microvascular secundaria a inflamación y a una continua activación del complemento, lo que permite conocer las diferentes manifestaciones clí-nicas, sus complicaciones y alta morbimortalidad.

El término MAT (Microangiopatía Trombótica) identifica un daño histológico de arteriolas y capi-lares, caracterizado por el engrosamiento e inflama-ción de la pared vascular, ensanchamiento suben-dotelial por acumulación de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares5.

El término MAT (microangiopatía trombótica) sig-nifica un daño histológico de arteriolas y capilares, caracterizado por el engrosamiento e inflamación de la pared vascular, el desprendimiento de las células endoteliales; el alargamiento subendotelial, ocasio-nado por los depósitos de proteínas y el material de la lisis celular; y la presencia de trombos plaque-tarios que ocluyen los espacios vasculares, la cual puede sospecharse por la disminución del recuento plaquetario, hemolisis, e incluso de forma sistémica con múltiples daños a diferentes órganos4.

Existen dos entidades clínicas caracterizadas por le-siones de microangiopatía trombótica primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT) y el SHU6.

El 90% de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC, a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC)7. En los EE.UU., el SHUa se estima que tiene una tasa de incidencia anual de 1-2 casos por millón de habitantes5 y, en Europa, un estudio internacional multicéntrico in-formó una incidencia de 0,11 casos por millón de habitantes entre las edades de 0 y 18 años6,9. La dis-tribución hombre: mujer es equitativa en la infan-cia, pero tiende a predominar en las mujeres en la vida adulta Las manifestaciones clínicas pueden ser múltiples y muy variadas en cada paciente. La reali-zación de un buen interrogatorio y un buen examen físico nos llevará a una historia clínica completa. El inicio suele ser abrupto9, aunque en el 20% de



los pacientes puede ser progresivo con anemia sub-clínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia –o consumo del 25%– y compro-miso de órgano, como la falla renal aguda10. Los niveles altos de deshidrogenasa láctica, los niveles indetectables de haptoglobina y/o la presencia de es-quistocitos confirma la existencia de hemólisis intra-vascular11. La presencia de HTA por sobrecarga de volumen o por lesión vascular es frecuente, al igual que la oligoanuria en el fracaso renal agudo. Las le-siones del SHUa afectan, predominantemente, los vasos renales, el carácter difuso de la MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de los órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones), lo que explica la aparición de la signo-sintomato-logía extrarrenal9,12. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48%), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopa-tía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemi-plejia o coma12-14, como ocurrió con esta paciente. El infarto agudo de miocardio se ha descrito hasta en un 3% de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita12,15. La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.

La relación de SHUa y embarazo ha sido expuesta previamente por otros autores, de igual manera la relación de MAT y embarazo, reportada por Fakhou-ri, et al.2, con una incidencia aproximada de 1 en 25000 embarazos. La disfunción del sistema del complemento se ha visto relacionada, recientemen-te, con patologías como el HELLP. Este aumento del complemento durante el estado de gestación es controlado en mujeres normales mediante proteínas reguladoras, como DAF, MCP y CD59, las cuales se encuentran localizadas en la superficie celular del trofoblasto. Por el contrario, en mujeres con al-teraciones en la regulación del complemento, como ocurre en el SHUA, podría explicar el desenmasca-ramiento del SHUa asociado al embarazo. Más aún, como también fue descrito por Fakhouri et al.2, pos-terior al parto, lo cual podría aumentar, per se, la activación del sistema del complemento y explicaría el mayor número de casos de SHUa diagnosticados posteriores al parto.

DiagnósticoEl SHUa es una patología de diagnóstico clínico. Dentro de los múltiples parámetros estudiados, el método más preciso para el diagnóstico se basa en la exclusión de otras MAT y se deben tener en cuenta, más allá de los síntomas comunes de compromiso de órganos por la microangiopatía, valores de laborato-rio compatibles con la presencia de hemólisis intra-vascular no inmunológica, como es la elevación de la LDH secundario a fragmentación de glóbulos rojos, presencia de esquistocitos en el extendido de sangre periférica, Coombs negativo, valores de hemoglobi-na bajos o niveles de haptoglobina no detectables; cabe destacar la tríada clásica caracterizada por:1) hemólisis microangiopática, 2) trombocitopenia, y 3) daño a órganos, con mayor frecuencia la lesión re-nal aguda (hematuria, proteinuria o disminución de la función renal). Condición que es potencialmente mortal y requiere tratamiento inmediato para evitar el daño irreversible de los órganos o la muerte.

Las causas más comunes de MAT son la Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT), el Síndrome Urémico Hemolítico (SUH), el cual, a su vez, se di-vide en SHU STEC (causado por la Shiga toxina de la E. coli entero invasiva) y SHUa (enfermedad cró-nica, genética por desregulación del sistema de com-plemento). A diferencia del SHU que se describió previamente, la trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la activi-dad de la metaloproteasa ADAMST13, una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultra largos de factor von Willebrand15. Actualmen-te, una deficiencia severa adquirida o congénita de ADAMTS13 (<5-10%) confirma el diagnóstico de Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT). Esta muestra de sangre se debe tomar antes de iniciada la plasmaféresis o infusión de plasma, para no al-terar su resultado12. Por otra parte, el SHUSTEC es provocado por la Shiga, toxina producida por la Es-cherichia coli entero invasiva, la cual es detectada mediante técnicas de PCR en materia fecal o en un cultivo positivo para este germen.

La MAT puede presentarse en otros contextos, anti-guamente reconocidos como MAT secundaria por su asociación con otras patologías; sin embargo, vale la pena recalcar que existen condiciones amplifica-



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doras del complemento que pueden desenmascarar el diagnóstico de SHUa de base. Entre estas, las más frecuentes son: hipertensión arterial maligna, síndrome de HELLP, enfermedades autoinmunes (LES), VIH, infección por neumococo, glomerulo-patías, neoplasias y medicamentos, entre otras. En dichas condiciones, estos eventos o patologías son considerados el factor desencadenante del SHUa, exponiendo al paciente a padecer todas las manifes-taciones clínicas de esta patología.

Estudios recientes han demostrado que entre el 40-60% de pacientes con SHUa son portadores de mu-taciones específicas en los genes del complemento, causando desregulación15 de la vía alterna del com-

plemento, en las más comunes se encuentran Factor H(CHF) (20-30%), MCP (5-15%), Factor I (4-10%), C3 (2-10%), Factor B (1-4%) y THBP (3-5%)12.

Dada la extensa variedad de mutaciones y la incom-pleta penetración de las mismas, además de que, en aproximadamente el 50% de los casos no es posible la identificación de la mutación, las pruebas gené-ticas no son hoy en día un criterio diagnóstico4. En todos los pacientes con sospecha clínica de SHUa, es recomendable medir los niveles de C3 y C4 en suero, lo cual puede ayudar a aclarar el diagnóstico sin ser esto un factor fundamental (figura 4).

Tabla 1Dosis de Eculizumab para pacientes menores de 18 años Tomada de Córdoba et al.4

Para pacientes menores de 18años de edad, la terapia con Ecu-lizumab consiste en:• 900 mg semanalmente durante las primeras 4 semanas, se-guido de• 1200 mg en la quinta semana y luego• 1200 mg cada 2 semanas.

Figura 4Algoritmo para el diagnóstico diferencial de la microangiopatía trombótica documento de consenso

colombiano1.ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondintype 1 motif, member 13; LDH:

lactatedeshidrogenasa; MAT: microangiopatía trombótica; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; SHU: síndrome hemolítico urémico; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico; STEC: Escherichia coli

productor de toxina Shiga. LES: Lupus Eritematoso Sistémico. HELLP: síndrome HELLPTomado de Córdoba et al.4



Tabla 1Dosis de Eculizumab para pacientes menores de 18 años

Tomada de Córdoba et al.4

Tratamiento

Plasmaféresis: Evidencia reciente sugiere que la te-rapia de intercambio de plasma / infusión de plas-ma(PF/IPes) es inefectiva para controlar de manera adecuada la activación sistémica y permanente del complemento en pacientes con SHUa. La terapia de plasma es razonablemente eficaz en la normalización de los parámetros hematológicos de Microangiopatía Trombótica, pero no es uniformemente eficaz en la prevención de la progresión de la enfermedad renal16.

El estudio de Noris y colaboradores12 demuestra que un 70% de los pacientes con diagnóstico de SHUa con mutaciones CFH, CFI, C3 o THBD, o anticuer-posanti-CFH murieron o llegaron a la etapa final de la enfermedad renal durante los primeros tres años posteriores al diagnóstico, aun en el curso de la plas-maféresis como manejo estándar del momento.

Eculizumab: Es un anticuerpo monoclonal humani-zado que bloquea la escisión del complemento ter-minal proteína C5 en la proteína inflamatoria C5a y C5b, impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal1. Teniendo en cuenta la fisiopatología de la enfermedad, en relación a la desregulación del sistema de complemento, el Ecu-lizumab, al bloquear la acción terminal del com-plemento, evita la lesión y daño crónico de órgano,

protegiendo así al paciente de las consecuencias devastadoras de la sobreactividad del sistema de complemento. Múltiples estudios clínicos han de-mostrado los beneficios de esta terapia al cambiar la historia natural de esta patología devastadora y ultra-huérfana4.

La dosis recomendada de Eculizumab para pacientes menores de 18 años de edad se realiza según el peso corporal, teniendo en cuenta la tabla 1.

Es recomendable considerar al Eculizumab como estrategia terapéutica en los pacientes con MAT, en quienes no se observe respuesta terapéutica al intercambio plasmático o exista16 dependencia de esta terapia. La inhibición de la MAT, mediada por el complemento con Eculizumab, condujo a rápidas mejoras hematológicas, mejoras significativas en los resultados renales y la interrupción del intercambio de plasma/infusión de plasma (PE/PI) y la diálisis en la mayoría de los pacientes, así como en el caso del presente artículo.

Según Roxanne y colaboradores15, en pacientes con SHUa, con y sin mutaciones del complemento iden-tificados, se indica que el bloqueo del complemento terminal con Eculizumab interrumpe la progresión de la inflamación a la lesión renal y disfunción de órganos, a pesar de la evidencia de AP persistente y activación de células endoteliales.

Para pacientes menores de 18años de edad, la terapia con Eculizumab consiste en:• 900 mg semanalmente durante las primeras 4 semanas, seguido de• 1200 mg en la quinta semana y luego • 1200 mg cada 2 semanas.



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Conclusión El SHUa es una enfermedad ultra-huérfana, carac-terizada por la presencia de MAT, la cual es defi-nida por la tríada: anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia y compromiso de órgano. En la fi-siopatología del SHUa, los fenómenos de MAT son consecuencia de la pérdida de regulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares, secundaria a una causa genética, lo que induce a daño endotelial y compromiso multiorgá-nico. Cada día se describen más casos de SHUa re-lacionados al embarazo, teniendo en cuenta la gran actividad del complemento de manera fisiológica durante el estado de gestación. El caso aquí repor-tado se considera el primero de su tipo en nuestro país. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la fracción terminal del complemento (C5), bloqueando la formación del complejo de ataque de membrana, con mejoría significativa de la mor-

bimortalidad asociada a esta enfermedad, logrando recuperación de la función renal a largo plazo y con una reducción importante en la necesidad de diálisis o terapia plasmática. El adecuado entendimiento y diagnóstico oportuno de esta entidad, y su relación con el embarazo, permitirá tratar de manera oportu-na estos pacientes, evitando las secuelas severas de morbilidad asociada como la ERC V y/o mortalidad prematura.

Financiamiento No hay fuentes de financiamiento.

Conflictos de interésEl Dr. Juan Pablo Córdoba es el director médico de Alexion Pharma Colombia. El resto de autores no reportan ningún conflicto de interés.

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