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ARN késako ?. Julie BERNAUER Adrien GUILHOT-GAUDEFFROY Yann PONTY Mireille REGNIER. EQUIPE PROJET AMIB Inria Saclay. 28 Septembre 2012. 1. Les ARN et leur repliement. Principe central de la biologie moléculaire. G. T. C. G. A. G. T. C. A. ADN. ARN Poly. C. A. G. C. - PowerPoint PPT Presentation
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ARN késako ?
Julie BERNAUER Adrien GUILHOT-GAUDEFFROYYann PONTY Mireille REGNIER
EQUIPE PROJETAMIBInria Saclay 28 Septembre 2012
Les ARN et leur repliement
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012 - 2
1
Principe central de la biologie moléculaire
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 3
ADNA
T
G
C
T
A
C
G
A
T
G
C
G
C
T
A
C
GARN Poly.
A G U C AG G U CARNm
Ribosome
Protéine Ala LeuCyt
Mais il existe de très nombreuses exceptions,
et de très nombreux autres rôles pour l’ARN !
Règle : ADN (A,C,G,T) → ARN (A,C,G,U) → Protéine
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 4
Repliement des ARN
• ARN = un seul brin• Structure très variable …• … plus conservée au cours de
l’évolution que la séquence• Diversité de fonction
Fonction (partiellement) codée dans la structure
Prédire le repliement de l’ARN
28/09/2012
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 5
Les paires de bases (Canoniques)
28/09/2012
Canonical base-pairs
G/C Paires Watson/Crick
U/A
U/G
Paire Wobble
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 6
La structure secondaire : Une simplification raisonnable
28/09/2012
Modèle 3D ARN ribosomal (5s)
Structure secondaire
• Uniquement Watson/Crick (A/U et G/C) et Wobble (G/U)
• Pseudonoeuds interdits
G G A G …A
G C
U
G
G
U
C
Contraintes/Règles du jeu
Repliement par minimisation de l’énergie libre
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 7
…CAGUAGCCGAUCGCAGCUAGCGUA…Séquence d’ARN
Nombreuses structures secondaires
Paradigme historique :
= Structure d’énergie libre minimale
Structure fonctionnelle = Structure compatible la plus stable
Nombre maximal de paires de bases
Au boulot …
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012 - 8
2
A vous de jouer !
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 9
Saurez vous trouver, pour l’ARN ci-dessus, le repliement
ayant un nombre maximal de paires de bases ?
Règles :
1. Seules les paires de bases
canoniques sont autorisées.
2. Les croisements et liaisons extérieures sont interdites.
GAGAAGUACUUGAAAUUGGCCUCCUC
A U
U AG C
C G
G U
U G
Solution
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 10
• Ce repliement est le seul à apparier toutes les bases.
• Il existait 8 553 597 repliements (partiels) valides.
Comment retrouver ce repliement sans les énumérer tous ? Algorithme de programmation dynamique
(Diviser pour régner + Mémorisation des résultats)
Le design d’ARNUn problème inverse
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012 - 11
3
Design d’ARN structurés
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 12
• On sait (à peu près) prédire le repliement des ARN• Pourrait on s’en servir pour créer de nouvelles molécules ?Design d’ARN : Créer une séquence se repliant en une structure secondaire prédéterminée (ex. : rôle thérapeutique).
…CAGUAGCCGAUCGCAGCUAGCGUA…
Prédiction du repliement
Design d’ARN
A vous de jouer…
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 13
Aucun algorithme exact et efficace n’est actuellement connu.Saurez vous résoudre le problème à la main ?
But du jeu : Créer une séquence ARN1. se repliant optimalement en la structure cible
#maximal de paires de bases = #paires dans structure cible.
2. de façon unique pas de repliement alternatif ayant autant de paires de bases.
A vous de jouer…
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 14
Séquence courante
Repliement visé
Nombre de repliements co-optimaux
(7 paires de base)Navigation parmis
les co-optimaux
Positions correctes
A vous de jouer…
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 15
La séquence est modifiée en cliquant sur
une position
A vous de jouer…
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 16
Le repliement de la nouvelle séquence est
calculé et affiché
Le nombre de repliements co-optimaux
est mis à jour
La séquence est modifiée en cliquant sur
une position
A vous de jouer…
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 17
Le repliement de la nouvelle séquence est
calculé et affiché
Le nombre de repliements co-optimaux
est mis à jour
La séquence est modifiée en cliquant sur
une position
La partie se termine quand le repliement
est correct et unique.
Merci !Questions ?
AMIB Saclay
www.inria.fr
Algorithmique du repliement
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 1928/09/2012
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 20
?
Quel cas choisir ???
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 21
…
?
?
?
Quel cas choisir ???
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 22
…<22
20
1820
Quel cas choisir ???
20 1719 1620
22
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 23
…
…
Quel cas choisir ???Faut il tout essayer ?
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 24
Quel cas choisir ???Faut il tout essayer ?
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 25
3𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒𝑑𝑒𝑑𝑎𝑛𝑠𝑒𝑢𝑟𝑠
Quel cas choisir ???Faut il tout essayer ?
Nombre exponentiel de solutions→ Impossible de tout essayer !!
1 2 3 4 5 6 7 8 9 100
10000200003000040000500006000070000
Migraine
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 26
3𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒𝑑𝑒𝑑𝑎𝑛𝑠𝑒𝑢𝑟𝑠
Quel cas choisir ???Faut il tout essayer ?
Nombre exponentiel de solutions→ Impossible de tout essayer !!
1 3 5 7 9 11 13 15 17 190
5000000001000000000150000000020000000002500000000300000000035000000004000000000
Migraine
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 27
3𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒𝑑𝑒𝑑𝑎𝑛𝑠𝑒𝑢𝑟𝑠
Quel cas choisir ???Faut il tout essayer ?
Nombre exponentiel de solutions→ Impossible de tout essayer !!
1 17 33 49 65 81 97 1131291451610
2E+0794E+0796E+0798E+0791E+080
1.2E+0801.4E+0801.6E+080
Migraine
#Atomes dans l’univers (1080)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 28
…
…
Mais calcul redondant …
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 29
Mais calcul redondant …
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 30
…
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 31
…
?
20 !
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 32
…?
19 !
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 33
…?
?
18 !
0 !
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 34
…?
?
16 !
2 !
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 35
…?19 !
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 36
…?
18 !
Solution : Diviser pour régner(Déléguer pour résoudre)
28/09/2012Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB - 37
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 38
Combien ça coûte ? (Programmation dynamique)
?
Max( + + )
?
?? ?
= Max
Nombre de danseurs → n• Un assistant par région dans la ronde → (n*(n-1)) / 2 ≈ n2
• Chaque assistant fait, au pire, n calculsNombre total de calculs : A peu près n3 …
Attention à l’ordre des calculs (Commencer par les petites régions …)!
28/09/2012
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 39
Combien ça coûte
?
Max( + + )
?
?? ?
= Max
Nombre de danseurs → n• Un assistant par région dans la ronde → (n*(n-1)) / 2 ≈ n2
• Chaque assistant fait, au pire, n+1 calculsNombre total de calculs : A peu près n3 …
Attention à l’ordre des calculs (Commencer par les petites régions …)!
1 2 3 4 5 6 7 8 9 100
10000200003000040000500006000070000
Migraine
Stratégie Tout essayer Diviser pour régner
Nombre de calculs Exponentiel Polynomial O(n3)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
28/09/2012
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 40
Combien ça coûte
?
Max( + + )
?
?? ?
= Max
Nombre de danseurs → n• Un assistant par région dans la ronde → (n*(n-1)) / 2 ≈ n2
• Chaque assistant fait, au pire, n+1 calculsNombre total de calculs : A peu près n3 …
Attention à l’ordre des calculs (Commencer par les petites régions …)!
1 6 11 16 21 26 31 360
10000200003000040000500006000070000
Stratégie Tout essayer Diviser pour régner
Nombre de calculs Exponentiel Polynomial O(n3)
1 6 11 16 21 26 31 36
Migraine
40 40
28/09/2012
Quelques applications
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012 - 41
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 42
Performances
28/09/2012
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 43
Evaluer la qualité d’une prédiction
28/09/2012
Intron du groupe II (D1-D4)RFAM ID: RF02001
RNAFold [Gruber AR et al. NAR 2008]
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 44
Evaluer la qualité d’une prédiction
28/09/2012
RNAFold [Gruber AR et al. NAR 2008]
Intron du groupe II (D1-D4)RFAM ID: RF02001
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 45
Evaluer la qualité d’une prédiction
28/09/2012
• De faibles probabilités indiquent des régions incertaines
• BP>99% → Avg. PPV>90% • BP>90% → PPV>83%
RNAFold [Gruber AR et al. NAR 2008]
Intron du groupe II (D1-D4)RFAM ID: RF02001
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 46
Sensibilité des ARN aux mutations
28/09/2012
• Echantillonage → Clustering → PCA
[Halvorsen M et al, PLOS Gen 2010]
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 47
Sensibilité des ARN aux mutations
28/09/2012
• Echantillonage → Clustering → PCA
[Halvorsen M et al, PLOS Gen 2010]
?