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Apuntes 8ª Conferencia
de Glut 1 11-12 Julio 2019
– Washington D.C. -
El siguiente documento es fruto de los apuntes y notas de las familias
Hispanohablantes que asistieron al Congreso, con mucho amor lo sociabilizamos con
el objetivo de compartir lo que escuchamos de los profesionales que están atentos a
esta enfermedad. Nuria, mamá Candela (España)
Isa, mamá Isi (España)
Lulú, mamá Tomás (Argentina)
Belén, mamá Martin (Argentina)
Male, mamá Martin (Argentina)
Claudia, mamá Daniela (Chile)
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Pasado, presente y futuro
Dr. Darryl De Vivo
New York Presbyterian Hospital
- Detalló el estado de situación de las
enfermedades raras en los Estados Unidos:
o Afectan entre el 8 y el 10% de los norteamericanos
o Existen 7000 enfermedades raras (ER). 2/3 de estos pacientes son niños.
o El 80% de las enfermedades raras son causadas por mutaciones
genéticas
o Solo el 5% de las ER tienen tratamiento farmacológico aprobado por la
FDA
Resumen sobre la historia del Glut1 DS.
o 1991 – Se describe el fentotipo clínico en dos niños, recomendando uso
de Dieta Cetogénica (DC). El comienzo de la historia con el fenotipo
original en 1991 con dos niños que presentaban convulsiones, retraso
global del desarrollo, espasticidad, ataxia, distonía y desaceleracion del
crecimiento cefálico
o 1998 – Se confirma la mutación patogénica en el gen SCL2A1. Se sabe
de la existencia de otros genes que también producen disminución de la
glucosa. Se describe ademas la disminucion del acido lactico(CSF
lactato) como indicador ademas de la hipoglucorraquia (disminucion de
la glucosa en LCR) en el diagnostico de GLut1T o 2001 – El fenotipo del Glut 1 se expande incluyendo epilepsia,
desórdenes del movimiento, discapacidad intelectual, y una leve
persistencia a los movimientos paroxísticos.
o 2006 Se estima en los EEUU una incidencia de 1:900000 (aprox. 3150
casos)
o 2006 Se crea el ratón con Glut 1 para investigar la enfermedad.
o 2008-2011 Se describe la distonía en Glut 1.
o 2014 Se inician las investigaciones para explorar tratamientos de
modificación del gen.
o 2015 Estudios Genéticos con pruebas en ratones
o 2016 Se presenta el primer caso clínico de movimientos paroxísticos en
niños.
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El presente del Glut1
- El G1 presenta un perfil fenotípico complejo, pudiéndose destacar los
siguientes aspectos neurológicos dominantes afectados en la enfermedad:
o Cognitivo (perdura a lo largo del tiempo): discapacidad intelectual de
moderada a severa. o Comportamiento (epilepsia en la infancia): amigables, AHDH …..,
epilepsia, migraña, se han visto jaquecas, dolores de cabeza o Movimientos (Disquinesia en la adolescencia): Espasticidad, Ataxia,
Distonía. Un movimiento particular de ojos y cabeza en bebés es con
frecuencia el primer desorden paroxístico que se manifiesta, con el
tiempo estos movimientos se van generalizando.
o El Glut 1 afecta al sistema motor, el equilibrio, la postura.
Traducción del gráfico con el que se describe el perfil fenotípico del déficit de Glut1 presentado por los investigadores en varias conferencias (gráfico original se encuentra incluido en el artículo “Phenotypic Spectrum of
Glucose Transporter Type 1 Deficiency Syndrome (Glut1 DS)”: Pearson, T.S., Akman, C., Hinton, V.J. et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13: 342. https://doi.org/10.1007/s11910-013-0342-7)
Principales manejos del G1:
- Un diagnóstico y tratamiento temprano mejoran el impacto de la enfermedad,
siendo la punción lumbar esencial para el diagnóstico.
- Hay correlación entre el grado de glucosa que llega al cerebro y la afectacion
de la enfermedad. Si es menos de 65 mg/dl glucosa es un problema, si es menos
del 25 aún más, sobretodo para el cerebro en la etapa de la infancia.
- Se han detectado áreas del cerebro más sensibles a la falta de glucosa: lóbulo
temporal y cerebelo.
- Tratamiento principal: brindar energía el cerebro, tiene especial relevancia la
primera década de la vida.
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- La Dieta Cetogénica es el tratamiento gold standard
Los cuerpos cetógenos cruzan la barrera de la sangre al cerebro
brindando una fuente alternativa de energía al metabolismo del
cerebro.
- Mantener medición de Betahidroxibutirato en 5 es la meta para alimentar el
cerebro, las convulsiones pueden ser controladas aún con niveles más bajos.
- Medir cetonas en sangre, no en orina. - Suplementar con ácido Alfa Lipóico y L-Carnitina
- Evitar barbitúricos, metilxantinas y otros inhibidores del trasportador de Glut1y
otros inhibidores del G1. - Se necesita un abordaje multidisciplinario de la enfermedad.
- Herramientas clinicas para diagnosticar: prueba de sangre (Metáfora).
- El Scan PET puede ser otra herramienta que refleje la baja de glucosa en el
cerebro.
- Hace 30 años que se estudia la enfermedad y destacó como los profesionales
fueron aprendiendo a medida que fueron creciendo los Glut-1.
- La persona, con más edad que se conoce que padece esta enfermedad hoy tiene
60 años.
El Futuro del G1
- Amamantamiento: la leche materna tiene más grasa que cualquier otra leche,
se está estudiando su capacidad neuroprotectora. Se están haciendo
observaciones en humanos y en ratones, con resultados positivos. El
amamantamiento tiene un efecto protector por la propia composicion de la leche
materna rica en ácidos grasos (10-20% acidos grasos para hacer cetonas). Las
cetonas juegan un papel esencial en el desarrollo del cerebro del neonato, por
ello es que los bebes pueden hacer cetosis tan facilmente. La lactancia materna
no sólo provee la energía cetogénica, también la salud del microbioma. - Si bien la DC es el tratamiento gold standard, no modifica el déficit. El
diagnóstico temprano y tratamiento de los síntomas son factores determinantes
para la evolución de los afectados, mejoran los resultados - La diversidad fenotípica es muy grande- Hay mutaciones muy diversas del gen
SLC2A1. En la variedad de fenotipos se identifican diferentes compromisos
cognitivo o impacto cognitivo, es necesario incrementar la mirada en los
fenotipos que tienen mayor afectación.
- Pesquisa Neonatal – para el diagnóstico se necesita el metodo HTS y tratar la
condición genética antes de que aparezcan los síntomas.
- Es necesario un tratamiento que modifique el déficit- El 25% de aumento en la
actividad del transportador de glucosa puede ser suficiente (terapia molecular,
Terapia genetica a partir del modelo con ratones si es factible).
- Presentó el Desarrollo de la Terapia genética por Laboratorio Sanofi:
Ingenieria
Optimizacion de la Promoción
Elaboración
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Registro e investigación
Dr. Juan Pascual
UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas
Proyecto vinculado al uso de fármacos
- Presentó un Proyecto de investigación en el que trabajan con un “Super
ordenador” donde van a introducir todos los medicamentos existentes en el mercado
aprobados por la FDA, para de esta manera sacar mediante un programa
informático, una relación de fármacos que puedan resultar beneficiosos para el
Glut1DS.
Este programa buscará efectos potenciadores de la glucosa entre las
propiedades primarias o secundarias de los fármacos. De esta forma esperan
reducir el porcentaje de fármacos a aquellos que puedan resultar verdaderamente
interesantes para el Glut1DS. Una vez finalizado este primer cifrado, el Dr. Pascual
espera reducir el número de fármacos útiles a 2000/3000.
Proyecto Tratamiento a partir de transfusiones
El Dr. Pascual mencionó que están realizando pruebas con otro tipo de tratamiento
diferente a los fármacológicos. Tratamientos utilizados en otras patologias y que
han demostrado ser efectivos.
En la Deficiencia de Glut1, el principal problema es que la glucosa que no traspasa
la barrera hematoencefálica y el cerebro se encuentra desnutrido. Pero comenta que
es el principal problema, no el único. La deficiencia de Glut1 afecta de igual modo
a la glucosa que corre por las arterias y venas de los afectados. Esto quiere decir
que aparte de no pasar al cerebro la glucosa que es transportada por nuestra sangre,
en la sangre hay menos glucosa que en la población que no presenta esta
enfermedad, lo que hace disminuir aun más el aporte energético al cerebro, se trata
de una sangre que ya llega pobre en glucosa. Para mejorar esto propone comenzar
a nivel experimentar hacer transfusiones con el fin de dotar a los afectados de una
sangre que contenga la cantidad correcta de glucosa, de esta forma se vera
incrementado la cantidad de glucosa que acceda al cerebro. Se realizarían
trasfusiones durante 120 días (tiempo que se tarda en cambiar toda la sangre de una
persona) y una vez esta tenga la sangre en perfecto estado se va a valorar el impacto
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cognitivo y general en estas personas, esperan encontrar mejorías a las pocas
semanas de iniciado el tratamiento.
Tratamiento Triheptanoina o C7
Con respecto a la Triheptanoina o C7, se encuentran en una situación complicada
por las dificultades para obtener este aceite. Según su experiencia se ha demostrado
la efectividad del mismo, un porcentaje muy pequeño ha presentado problemas
gastrointestinales que les obligó a abandonarlo, pero el avance a nivel cognitivo y
de todas las afectaciones desencadenadas por la enfermedad son significativas. Con
respecto a Ultrageniex, laboratorio que estaba realizando un ensayo clínico paralelo,
después de los primeros resultados, decidió suspenderlo por considerar que no eran
los esperados. Los primeros resultados del Dr. Pascual mostraron una reducción de
las convulsiones en aproximadamente 7 de cada 12 pacientes tratados con C7. El
tratamiento se estableció durante un período de tiempo (6 meses aprox.) y se detuvo.
Algunos pacientes continuaron mejorando, otros mostraron una relentización de la
mejoría.
Registro de pacientes
Hizo especial hincapié en la importancia del registro de pacientes
www.G1DRegistry.org , ya que al tratarse de una enfermedad tan minoriataria es
fundamental que todos los datos sean accesibles para los investigadores.
Resaltó el valor del registro y lo fundamental de la actualización del mismo con los
nuevos datos que se vayan generando.
Documento consensuado sobre el Glut1DS
Dr. Jörg Klepper
Children’s Hospital Aschaffenburg, Alemania
El Dr. Klepper declaró que los resultados en Glut1 no se basan únicamente en el tipo
de mutación genética, sino también en la edad a la que se diagnostica a un individuo y
comienza el tratamiento.
Alentó a la audiencia a unirse al registro Glut1 para ayudar a avanzar en la
investigación:
- "Necesitamos como expertos, que nos cuenten sobre lo que está pasando con sus hijos
y luego nosotros podremos hacer la investigación".
Después de 28 años de estudiar la enfermedad un panel de expertos internacionales, 23
miembros, consensuaron un documento sobre el Glut1.
PANEL DE EXPERTOS 23 MIEMBROS
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Darryl De Vivo USA
Kris Engelstad USA
Umrao Monani USA
Juan Pascual USA
Eric Kossoff USA
Mackenzie Cervenka USA
Toni Pearson USA
Cigdem Akman USA
Elizabeth Neal UK
Baerbel Leiendecker GER
Mass. Barone IT
Glenna Steele USA
Adela Della Marina GER
Jörg Klepper GER
Nicole Heussinger GER
Stéphane Auvin F
Hellen Cross UK
Sameer Zuberi UK
Pierangelo Veggiotti IT
Valentina De Giorgis IT
Michèl Willemsen NL
Rosser Pons GR
Marisa Armero ARG
Ingrid Scheffer AUS
Hirokazu Oguni JP
Aspectos a consensuar:
Presentación Clínica
- Epilepsia
- Desórdenes del Movimientos
- Variantes atípicas
Diagnóstico
- Punción Lumbar
- Estudio Genético
- Ensayos
Tratamiento
- DC Clásica
- Cetonas y cetoesteroides… Triheptanion
- Medicación Antiepiléptica
Investigaciones y Perspectivas a futuro:
- Investigación Básica –mecanismos de la enfermedad
- Terapia genética
- Nuevos desafíos: adultos –
- Como tratar a los bebes Glut1 que se sabe antes de su nacimiento que presentan
la enfermedad.
Criterios de confirmación G1:
- Clínica
- Buena respuesta a Dieta Cetogénica.
- Punción lumbar
- Análisis genético
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- Análisis de glóbulos rojos (Metáfora)
Controversias
Nivel cetosis: Hay quienes sostienen que el nivel de cetosis debe estar tan alto como
sea posible para dar mayor energía (De Vivo-Kleeper vs Japoneses que tratan con
DAM).
Casos de fracaso de Dieta cetogénica en Glut1
Michel Willemsen
Neuropediatra - Centro Universitario Médico Radboud - Holanda
- Su exposición se enfocó en el 20% de casos que los estudios indican como
fracaso de la DC, casos donde la dieta no funciona. Casos donde, a diferencia
de la mayoría, el EEG no mejora. Se plantea una cuestión que queda en el aire,
por qué y qué tienen de diferentes con respecto al resto de buenos respondedores
al tratamiento dietético.
- Presentó un estudio Fracaso de la DC en G1 (“Failure of KD in G1” (2019)) El
estudio buscó identificar las características de los casos de fracaso de la DC. El
estudio se basa en el caso de 7 niñas, con diagnóstico de Glut1 realizado a una
edad promedio de 9 ½ años y epilepsia refractaria (convulsiones focalizadas en
corteza frontal, la mayoría ocurrían dentro de la primera hora después de
despertarse.), IQ, bajo, con un índice de glucorraquia muy variado de todos los
niveles. A pesar de introducir la DC y lograr un adecuado nivel de cetosis, ésta
tenía un efecto muy pobre y/o intelorencia a la cetosis. Las convulsiones no
cesaron ni tampoco se observaron mejoras en los EEG.
- Se refirió al ácido láctico en sangre, un derivado de la glucosa, como una
importante fuente de energía alternativa para el cerebro. Nuevos desafios: poner
la atención en el lactato en vez de cetonas.
- Los G1 tienen BAJA GLUCOSA Y BAJO ÁCIDO LACTICO
- Hay muchas maneras de probar que el cerebro utiliza lactato
- Terapeutica con lactato en investigacion.
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Actualización sobre el desarrollo del análisis de sangre METAglut1
Dr. Vicent Petit
Médico veterinario, CEO de Metafora. Francia.
El diagnóstico del síndrome de
deficiencia del transportador de
glucosa 1 (GLUT-1 DS) puede ser un
desafío debido a la heterogeneidad
fenotípica entre los pacientes y a la
actual forma para su confirmación
basada en:
- una baja concentración de glucosa
en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a
través de la punción lumbar que es un
procedimiento invasivo. Situación
que además no se da en todos los
casos.
-el análisis genético del gen SLC2A1,
que puede conducir a resultados que son difíciles de interpretar.
A raíz de este escenario se trabajó en el análisis de sangre METAglut-1. Capaz de
detectar una expresión significativamente menor de GLUT-1 en la superficie de los
glóbulos rojos en 23 de 30 pacientes evaluados que habían sido diagnosticados con la
enfermedad. El estudio actual permite una evaluación a gran escala del rendimiento de
la prueba y ha recibido una subvención a través del esquema de innovación Forfait del
Ministerio de Salud francés y la Alta Autoridad para la Salud (Haute Autorité de Santé,
Francia).
En la actualidad está instaurado en Francia, Bélgica y Luxenburgo. Se realizará en un
breve período de tiempo en Alemania, y en una tercera fase entrarán España e Italia.
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Desórdenes del movimiento en el déficit de Glut1
Dr Toni Pearson
Neuropediatra - Hospital de Niños St. Louis - Australia
- Se refirió a un estudio sobre los movimientos paroxísticos oculares1
- Los movimientos vienen en la primera etapa de vida cuando están empezando a
desarrollar la vista.
- A veces es el primer síntoma, la primera pista para investigar el gen SLC2a1 y hacer
una punción lumbar.
- Los movimientos oculares, ¿son paroxísticos?¿convulsiones? Se estudió la
particularidad de ese movimientos de ojos y cabeza en simultáneo con pausa entre
movimiento. Y se lo llamó “gaze saccades” Estos episodios pueden ser un signo de
baja glucosa. A diferencia de una convulsión focalizada donde el movimiento se
concentra solo en los ojos.
- Espasticidad y articulacion
de lenguaje pueden persistir
durante la dieta
- La dieta no abarca el 100 %
de las afectaciones de la
enfermedad, a pesar de la
DC. a efectividad de la DC es
diagnostico- dependiente,
cuanto mas precoz se instale
la dieta, mas posibilidades
tiene el paciente de tener
menos manifestaciones del
Sme, y viceversa.
-
Posible explicación de los trastornos de movimiento ocular en Glut 1:
En Glut 1 se produce una disminucion de la energía en el tálamo, cerebelo y lobulos
temporales. Mutación del gen lleva a un defecto del transportador que afecta a la
estructura cerebral y función cerebral, lo que ocasiona crisis.
1 Texto completo del artículo en inglés disponible: Pearson, T, et.al (2017) Paroxysmal eye–head
movements in Glut1 deficiency syndrome, Neurology 88(17):10.1212/WNL.0000000000003867
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Convulsiones en el Déficit de Glut1
Dr. Stéphane Auvin
Neuróloga Infantil, especialista en epilepsia, Hospital Universitario Robert Debré - Paris Francia
- Cuando vemos convulsiones tenemos que pensar en Glut 1 y si hay síntomas
sugestivos del glut 1.
- Explicó las definiciones de convulsiones y epilepsia
- Donde empieza la convulsion si es en la parte motora tiene relacion con la
manifestacion clinica.
- Sin EEG no sabemos que pasa en el cerebro, pero es importante grabar las
convulsiones que pueden no aparecer en EEG.
- Empezó a asociarse el GLut1 con sustancia blanca anormal (¼ pacientes) en RNM.
- Glut 1 es genético y metabólico.
- Puede ser clasificada según el tipo: Focal, Generalizada, Desconocida.
- También tenemos las crisis epilepticas asociadas a síndromes.
- La etiología puede ser: genética, estructural, metabólica, inmune, infeccciosa,
desconocida.
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Consideraciones cognitivas en el Déficit de Glut1
Dra. Veronica Hinton
Neuropsicóloga - Profesora en la Universidad de Nueva York - Formó parte del equipo del Dr. De Vivo
Hay áreas del cerebro que tienen menos energía y pueden impactar en algunos aspectos
cognitivos: el tálamo, el cerebelo y los lóbulos temporales.
Hay mucho que todavía no sabemos.
1)Hay mucha diversidad entre los niños en cuanto a lo cognitivo.
El impacto del compromiso motor u otros asociados introduce muchas variabilidad al
nivel cognitivo. Cada individuo es único! Se presentan datos de “grupos” pero cada uno
necesita una evaluación individual para determinar sus debilidades y fortalezas. La data
muestra “el riesgo al que están expuestos” los niños con diagnóstico de Glut1, pero no
todos los niños tendrán las mismas características.
2) Lenguaje: El vocabulario receptivo es significativamente más fuerte que el
expresivo.
Contó que cuando hacen tests de vocabulario receptivo es muy fuerte el nivel de
comprensión (recepción) y el nivel de expresión es menor. Es decir que entienden
más de lo que puede parecer.
Las dificultades en la comunicación son comunes: articulación pobre, un hablar poco
fluído, puede ser difícil comprender su habla. Esta dificultad puede hacer pensar que su
comprensión es menor de lo que es. La terapia del lenguaje puede ayudarlos a
expresarse con más facilidad.
Para su vida es más importante la parte social que el vocabulario.
3) La atención visual en detalles es pobre. La atención lábil es común.
Se puede mejorar con rompecabezas, juegos de buscar las diferencias, ayudan a
entrenar esta habilidad. Para ayudar en las tares escolares es conveniente ir paso a paso
para focalizar en detalles. La integración motora visual de tres cosas a la vez les es
difícil, es difícil integrar información visual en un todo.
Sugiere enseñar paso a paso.
En el lenguaje pueden ir aprendiendo más palabras, a la hora de dibujar es como que se
quedan.
4) Muestran un débil desempeño en las actividades que requieren de la motricidad fina.
El escribir o copiar, tareas demandadas en la escuela pueden presentar dificultades. Por
ejemplo, un teclado adaptado o un aplicación que traduzca voz a texto puede ser
esencial para asegurarse que uno ve la calidad del contenido de la escritura sin el
obstáculo de la motricidad fina implicada.
La terapia física y ocupacional puede ayudar en este aspecto.
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Se recomienda jugar con bloques, legos y pequeños objetos y alentar al dibujo.
4) El abordaje paso a paso es una fortaleza. Hay estilo de procesamiento cognitivo que
puede utilizarse como ventaja.
El procesamiento secuencial es significativamente más fuerte que el procesamiento
simultáneo.
Procesamiento secuencial o local: toman información “bit a bit” de a pequeños bocados.
A modo de línea de montaje, lidian con una cosa a la vez. Ven los árboles, no el bosque.
Se recomienda usar estrategias de enseñanza que se apoyen en este abordaje secuencial
o paso a paso. Enseñar una cosa, después otra y otra. Confiar en la repetición y el
aprendizaje memorístico. Dividir largas tareas en pasos manejables. Considerar usar
estrategias de organización similares a las utilizadas en niños con déficit atencional.
6) Hay un sesgo definitivo en el estilo de procesamiento cognitivo. Estar atento a las
limitaciones.
Dificultad para el procesamiento simultáneo o procesamiento global. Ver el bosque o
integrar información en un todo. La integración espacial están particularmente dañados,
tal vez relacionados con la dismunición de la energía en el tálamo.
Es necesario brindar ayuda cuando intentan ver el cuadro completo. Trabajar con
fábulas o leyendas pueden ayudar a hablar de la historia global y cuál es su moraleja.
Jugar con rompecabezas abstractos en los que el dibujo entero es mejor que la suma de
las partes permite trabajar en la integración de la información visual.
Estar atento a que los niños pueden estar focalizando en pequeños detalles.
7) Se observan mejoras en el desarrollo en el tiempo.
Si bien en los estudios no se detectan cambios significativos en el desempeño cognitivo
en el tiempo, sí una tendencia ascendente en las habilidades secuenciales. Algunos
niveles de desarrollo funcional permanecen estables.
No hay evidencia de deterioro cognitivo en el tiempo.
Los niños y adultos continúan aprendiendo.
Posibles mejoras en el procesamiento secuencial y habilidades verbales.
No hay asociación entre el desarrollo cognitivo y la edad o género.
8) Logros con la introducción y mantenimiento de la DC
Es Clave la DC
Los padres refieren mejoras en atención y aprendizaje.
Refirió también al estudio Di Giorgis, et. al2, estudio que demostró un mejor desempeño
cognitivo relacionado con la introducción temprana de la DC. Asì como mayores logros
en test verbales.
9. El comportamiento adaptativo es comparable con el obtenido en test cognitivos
Las habilidades para la vida diaria son cruciales para aprender. Establecer una rutina
diaria ayuda.
Ayudarlos a ser cada vez más independientes en cuidarse a ellos mismos contribuirá a
sentirse más confiados y esto ayudará a conseguir mayores logros.
10. Las habilidades sociales son una importante fortaleza
2 Un resumen en español de este estudio fue publicado por la AsGlutdiece
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Tienen mucha fortaleza en las habilidades sociales, mucha más que otras habilidades.
Los niños aprecian el humor, son juguetones, empáticos, considerados, se interesan por
otros, tienen personalidades encantadoras. Los padres reportan su calidez y afecto.
Su habilidad para hacer amigos les servirá a lo largo de su vida.
Tienen una remarcable fortaleza social que no se enfatiza a nivel académico como otras
habilidades.
Alentarlos a ser activos en sus grupos escolares y otros espacios sociales.
11. No se asocian problemas de comportamientos, ni depresiones con el déficit de Glut1
A medida que los niños maduran puede incrementar el riesgo de dificultades asociadas
con su vida con un desarrollo con discapacidad. Especialmente en niños con mayor
conciencia y percepción de las diferencias entre sus pares.
Alentarlos y felicitarlos por sus logros es la herramienta más útil para enseñar a los
niños con Glut1.
Otros síntomas en el Déficit de Glut1
Dr. Juan Pascual
- Hay 3 ensayos médicos (trials)
- Los cuerpos cetógenos pueden variar con las hormonas.
- La dieta Atkins modificada, es mejor que nada.
Déficit de Glut1 en adultos
Dr. Mackenzie Cervenka
Neuróloga - Johns Hopkins Hospital - Baltimore - Estados Unidos
Hay un amplio espectro de capacidades, síntomas clínicos y respuesta al tratamiento en
pacientes adultos con G1DS
El estrés emocional es el más común de los desencadenantes de crisis.
Las actividades físicas pueden reducir los síntomas
Los pacientes adultos en dieta muestran que tienen menos crisis que aquellos que
siguen una dieta normal.
Terapia con dieta cetogénica
● 61% En dieta cetogénica
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o 52% en modalidad clásica
o 33% en Atkins modificada
o 9% en dieta cetogénica modificada
o 3% dieta de bajo índice glucémico
o 3% dieta MCT
● 26% Siguen dieta regular
● 5% dieta regular con triheptanoina
● 5% dieta regular con 50 gr de maiz
● 3% dieta baja en carbohidratos ( dieta diabéticos o FODMAP ) no siguiendo
una dieta estricta de KD
● De 40 con historia de crisis en la infancia, ninguno estuvo libre de crisis
siguiendo una dieta regular, frente al 40% en terapía cetogénica.
Cambios hormonales
● 67% Han reportado cambios en la manifestación de sus síntomas llegada la
pubertad
o 37% empeoraron
o 23% mejoraron
o 31% reportaron nuevos síntomas como:
▪ Disquinesia paroxistica asociada al ejercicio
▪ Otros trastornos de movimiento
▪ Problemas en lenguaje
▪ Migrañas
▪ Cambios conductuales asociados al humor
● 62% de las mujeres reportan cambios en sus síntomas asociados con sus ciclos
menstruales
o 81% reportan un empeoramiento de síntomas con fatiga, crisis y
migrañas
o 13% reportan una mejora en su condición
o Algunos reportan nueva síntomatología como trastornos de movimiento
y del lenguaje
Factores desencadenantes (mayor de 1/3)
Los siguientes desencadenantes por orden son los siguientes: Estrés emocional,
excitación o anticipación, esfuerzo, calor, hambre y fatiga.
Además:
● Enfermedad
● Deshidratación
● Niveles elevados de glucosa por encima de 90mg/dl
● Determinados alimentos
● Cambios de habitos alimenticios
● Excesivo sueño
● Luces parpadeantes
● Niveles bajos de cetonas
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Tratamientos: Panorama general
Dr. Jörg Klepper
Director Médico del Hospital de Niños de Aschaffenburg - Alemania
Hay cinco tipos de Dietas Cetogénicas:
¿Qué tipo de dieta es la adecuada en
Glut 1?
Hay que prestar
atención en:
- Acidosis
- Trigliceridos y colesterol
- Carnitina
- Cetonas en sangre
- Vitaminas y minerales.
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- Estreñimiento
- Deshidratación
- Fatiga y falta de cumplimiento en el seguimiento de la dieta.
OPTIMIZACION DE LA EFICACIA DE LA DIETA
- Encontrar el balance justo
- Preferir ratios altos para niños
- Incrementar cetonas: Salts, C7, KETONES ESTERS, Ayunos intermitentes
Diapositiva USO de Acetazolamida en Glut 1:
Un Estudio comparativo de 6 pacientes
demuestran un uso beneficioso de la
acetazolamida en 4 de ellos , incluso sin llevar
dieta cetogénica en dos de ellos.
Terapia Genica
Dr. Smitha Jagadish
Jefa de Laboratorio del área de investigación de enfermedades raras y neurológicas del Laboratorio Sanofi
La terapia génica puede llegar a ser un tratamiento efectivo en enfermedades
monogénicas. Todavía quedan años para su futuro desarrollo y perfeccionamiento.
Se trata de la corrección de células específicas, determinando el nivel de proteinas
normales necesarias para mejorar la función celular y determinando el porcentaje de
funcionalidad de las células que es necesario para mejorar su función. La dosis de
terapia génica está determinada por el tejido objetivo a mejorar, que determina la ruta
de administración y la dosis.
Diapositiva de terapía molecular con (AVV) Virus adenoasociados, que sirven como
vehículo para llegar al objetivo (vectores) . Los adenovirus asociados han resultado ser
muy novedosos en el campo de la terapia génica, porque se integran en el genoma y
puede entrar en las células en división. Presenta también la ventaja que le hace ser un
buen candidato como vector en terapia génica.
Diapositiva de ZOLGENSMA, terapia génica para casos severos de atrofia espinal-
muscular (SMA). Aprobado por la FDA.
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Dietas cetogénicas en la niñez
Dr. Eric Kossof
Johns Hopkins Hospital
Estamos en una explosión de la DC.
La DC cambia la microbiota (una bacteria que tiende a aumentar con la dieta) y esto se
cree que tiene impacto positivo en las convulsiones, la pregunta es si usar o no usar
probióticos.
Estudios realizados en ratones revelan un aumento de Akkermansia muciniphila y
Parabacteroides tras cuatro días de dieta cetogénica. Dar esas bacterias despues de
tratamiento con antibiotico restauró la protección contra crisis.
Está bajo estudio en humanos.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29804833/
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64% pacientes con Glut1 con DC no volvieron a tener convulsiones.
La DC es altamente efectiva para la cognición.
2009 Se elaboró el primer consenso científico sobre el manejo clínico óptimo de niños
recibiendo la dieta cetogénica.
2018 se elaboró un nuevo consenso (liderado por Dr. Kossof).
En Glut1 la DC es recomendada aún cuando no haya convulsiones. Si no tienen
convulsiones, coincidieron que el 96% igual debe entrar en dieta por lo menos hasta la
adolescencia y si es posible hasta la adultez.
En la DC en sí misma no hay restricciones de calorías o fluidos (líquidos).
Hay 4 tipos de dieta cetogénica y todas son válidas.
Se recomienda sostener la clásica todo lo que sea posible. Por lo menos hasta los 12
años. Si es muy difícil de sostener antes de abandonar se recomienda pasar a otras
dietas.
Recomendó los videos de Mathew´s friends y mencionó la iniciativa para el
entrenamieno de profesionales en DC y otros materiales para padres.
Canal de youtube Mathews Friends Keto
Cooking
Videos sobre cocina cetogénica.
En el sitio web de Mathew`s friend se
encuentra una nueva sección de
Entrenamiento Keto que incluye:
- Formación en línea para
profesionales (dietistas y médicos
que quieran especializarse) con
videos y lecturas.
- Completa serie de films para
introducir a padres en la dieta:
https://www.matthewsfriends.org/k
etotraining/online-introductory-
films-families-patients/
Dietas cetogénicas en los adultos
Dra Mackenzie Cervenka
Johns Hopkins
¿Cuál es el desafio para los adultos?
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Incentivó a los adultos con Glut 1 a enseñar a sus neurólogos de adultos sobre el Glut.
Se refirió a la explosión de la DC. Hay productos que son buenos pero hay otros que
hay que mirar tenemos que ser escépticos (al respecto la Dra Cervenka publicó una nota
en la revista Cosmopolitan)
Mencionó cómo lo están usando en adultos, usan 5 tipos: Clasica 4:1, Clásica 3:1,
Modificada clásica con ratios entre 2:5 y 2, Modificada Atkins (MAD) y baja en
carbohidratos.
En los casos de Glut1 la dieta no tiene un límite temporario, a diferencia de los casos
de epilepsia refractaria (1 a 2 años aprox).
Agregaron formula 4.1 con atkins a los casos con epilepsia refractaria para que tengan
adherencia.
Los adultos que comienzan dieta al principio suben el colesterol, despues al año se
acomodan.
Mencionó el caso de una paciente en DC con epilepsia refractaria embarazada que
encontraron algunas deformaciones en las orejas.
Buenas prácticas y ajustes en dietas cetogénicas
Wesley lowman
Nutricionista del Centro de Epilepsia Ann & Robert H. Lurie del Hospital de Niños de Chicago
Para iniciar la dieta:
- registrar parámetros iniciales.
- considerar implicaciones sociales.
- revisar la medicación habitual (cambiar por una libre de carbohidratos)
- revisar la dieta particular
- tener claros los objetivos de la dieta.
La L-carnitina es necesaria para suplementar. La DC reduce la carnitina y esto
provoca la fatiga.
Importante: que los que rodean al que está en Dieta entiendan que la mejor manera de
darles amor es ayudarlos con la dieta.
Importante los chequeos de laboratorio: Magnesio, selenio, zinc, vit D
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La Fatiga de la Dieta: A medida que se van cansando de la dieta es necesario ir pensando
en cosas nuevas, cosas que no vayan comiendo, ir viendo nuevos aceites, nuevas
mantecas.
Ver las distintas formas que le podemos dar al huevo, a la crema en cuanto a las
proteínas.
Para los carbohidratos, por ejemplo fideos de zuchini, ver variedades.
¿Es GLUT1DS? Pacientes con genética negativa
Dr. Umrao Monani - Médico Genetista e investigador del Columbia University Medical Center - Nueva York
Se muestra un mural sobre pacientes a los que llaman Fenotipos “parecidos a Glut1 Ds”
Casos:
109 pacientes son identificados para un estudio, con fenotipo similar a glut1 y
biomarcadores consistentes con la enfermedad, pero no muestran mutación genetica en
SLC2A1. (genética negativa para glut1ds). Se estudia un caso de un paciente, con buena
respuesta a la dieta, que se abandona al año la dieta por cálculos en el riñon. El fenotipo
es consistente con Glut1 pero la genética es negativa. Se sugiere la existencia de
mecanismos en la funcionalidad por diferentes vías. En el caso concreto estudiado es
una mutación en PURA, que muestra un solapamiento de síntomas y biomarcadores
como hipoglucorraquia.
En el siguiente enlace se muestra un estudio de pacientes con genetica negativa y
fenotipos y biomarcadores compatibles con glut1, que mostraron mutaciones para
genes que codifican canales.
https://www.elsevier.es/es-revista-neurologia-295-avance-resumen-estudio-pacientes-
pediatricos-con-fenotipo-S0213485319300167
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Factores que influyen en cetosis
Dr Dominic D'Agostino
Profesor del Departamento de Farmacología y Psicologia Molecular de la Universidad de Florida - Investigador del Institute
for Human and Machine Cognition
APLICACIONES DE TERAPIA CON CETONAS
La terapia con cetonas preserva Homeostasis metabólica. Produce neuroprotección en
celulas, órganos, animales y humanos.
Se muestra en diapositiva las que hay una evidencia fuerte y en las que hay una
evidencia emergente bajo estudio
Su aplicación en neurología con una fuerte evidencia en:
● Glut1
● Dravet Syndrome
● Lennox Gastaut
● Doose Syndrome
● Epilepsia.
Hay muchos factores que
influyen en la glucosa y en
la producción y utilización
de las cetonas: ayunos y
restricción calórica, dieta
cetogénica, cetonas
exogenas, grasa cetogénica.
Tras una dieta cetogénica la
insulina y el glucogeno
baja, aumentando el
glucagon.
Hay otros factores que
afectan a la producción de
cetonas:
● Ejercicio
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● Infecciones
● Menstruación
● Estrés
● Inflamación
● Estrogenos
● Drogas
● Tiroides
● Sueño
Los niveles de cetonas son
importantes.
Las cetonas son muy
importantes en preservar la fisiologia en distintos ambientes.
Los ejercicios disminuyen las cetonas (si bajan, significa que estás haciendo
bien el ejercicio).
Los tipos de grasa y comida también son importantes en la DC.
FIN.