IdealizaçãoRealização

Célia Beatriz Gianotti Antoneli

Comitê do Protocolo Brasileiro de Retinoblastoma 2020

Carla Macedo IOP-GRAACC

Célia Beatriz Gianotti Antoneli Universidade 9 de julho

Karina de Cassia Braga Ribeiro Casa de Saúde Santa Marcelina / TUCCA

Maristela Bergamo HC Ribeirão Preto

Maristela Palazzi Centro Infantil Boldrini

Nathalia Grigorovski INCA-RJ

Neviçolino P. de Carvalho Filho A C Camargo Cancer Center

Simone Aguiar Casa de Saúde Santa Marcelina / TUCCA

Comitê do Protocolo Brasileiro de Retinoblastoma 2020

Tópicos

Resultados do SurveyInfra-estrutura para tratamento do RB no Brasil (21 respostas)

Baixa adesão

82 instituições credenciadas para atendimento em Oncologia Pediátrica pelo SUS

Proposta de estudo epidemiológicoFatores de risco para desenvolvimento de RB

Idade paterna/materna

Tabagismo materno

Poluição associada ao trânsito

Nível socioeconômico

Raça/etnia

Objetivos principais

Avaliação global dos casos de retinoblastoma no Brasil

Avaliar a resposta do uso de ciclofosfamida, doxorrubicina e vincristina em

pacientes classificados com grupo Murphree C e D sem resposta após 4 ciclos de

CEV (Carboplatina, Etoposide, Vincristina)

Objetivos principais

Avaliação da sobrevida global e livre de evento em pacientes com doença

metastática IRSS- IV submetidos a transplante de células tronco hematopoiéticas .

Identificar as dificuldades regionais dos centros de tratamento de retinoblastoma e

promover educação e capacitação da equipe interdisciplinar envolvida no tratamento

Objetivos secundários

• Avaliar a correlação entre variáveis demográficas e sócio-econômicas (procedência,

idade dos pais, tabagismo, nível de escolaridade dos pais, raça/etnia) com atraso

diagnóstico e extensão de doença

• Avaliação fatores histopatológicos para recaída locorregional e à distância pós

enucleação com e sem tratamento prévio

Fatores de risco histopatológico

Infiltração do nervo óptico

Infiltração de coroide

Infiltração de esclera

0

Desafios na Identificação dos fatores de risco

▪Variações no processamento das amostras e interpretação da patologia

▪Falta de critérios uniformes universalmente aceitos para definição dos fatores derisco

▪Número de pacientes que desenvolvem doença metastática após enucelação épequeno; estudos randomizados não são factíveis

Chintagumpala M., 2017

Fatores de risco

▪Invasão uveal posterior (incluindo invasão da coroide)

▪Qualquer grau de comprometimento de coroide e nervo óptico

▪Invasão pós laminar do nervo óptico – fator independente

▪Invasão de esclera

▪Sementes na câmara anterior

▪Infiltração do corpo ciliar

▪Infiltração da íris

Somente alguns desses fatores de

risco são candidatos a tratamento

adjuvante

Chintagumpala M., 2017

Fatores de risco histopatológicos de acordo com as estruturas oculares

Infiltração pós laminar do nervo óptico

Estados Unidos (COG) – 6 ciclos de CEV

França – 4 ciclos de quimioterapia

Argentina

Infiltração maciça da coróide

França – 4 ciclos de quimioterapia

Estados Unidos – qt adjuvante

Argentina – se associado PLONI

PLONI

Esclera

Nenhum tratamento adjuvante

Infiltração focal da coróide Infiltração pré laminar/laminar

do nervo óptico

Infiltração de câmara anterior

Retinoblastoma

Gender - male: 54.6%

Age - mean : 28.8 mo (0 – 219 mo)

Race: white 71%

Familial history : 9%

Laterality: unilateral = 65.8% bilateral = 34.2%

Extension: intraocular = 72% extraocular = 28%

Lag time: mean: 5.5 months (0- 48 months)

1986-2005 = 923 cases

Ciope - Central Informatizada de Oncologia

Pediátrica

85.4%

Retinoblastoma

5-year overall survival

Cases – 923 / 1986-2005

60%

94.2%

p < 0.001

AHOPCA

GALOP

Setting 1 – Registry and Counseling AHOPCA II

cT2-cT3a,b, d, e IRSS III (cT4a and T4b)

Enucleation

cT3c [buphthalmia] or any cTwith risk of abandonment)

Neoadjuvant chemo

Pathology

Low riskIRSS Stage I (pT1-pT2a)

Adjuvant: 6 cycles CEV + Orbital EBRT

Observation

Chemotherapy: CEV (carboplatin/etoposide/vincristine)Palliative chemo (morphine/steroids/oral etoposide or

cyclophosphamide/NSAIDS)

Adjuvant: 6 cycles CEV

IRSS Stage II (pT4)

High risk IRSS stage I(pT2b, pT3a, pT3b, pT3c,

pT3d)

2-3 cycles CEV

Enucleation

Pathology

IRSS Stage II (pT3d,pT4)

IRSS Stage I

Complete 6 cycles of CEV

Adjuvant : complete 6 cycles CEV + EBRT^

Neoadjuvant chemo CEV x 3 cycles

Enucleation

Adjuvant: complete 6 cycles CEV + EBRT

IRSS IV(outside orbit, CNS, lung BM

and/or bone)

Palliative Care

Setting 2 – AHOPCA III

cT2-cT3a,b, d, e)IRSS III-IVa(cT4a and T4b)

Enucleation

cT3 c(massive buphthalmus)

Neoadjuvant chemo

Pathology

IRSS I Low risk(pT1-pT2a)

Adjuvant: CEV/VDC+ EBRT

Observation

* pT3d will receive orbital EBRTChemotherapy: CEV (carboplatin/etoposide/vincristine)/VDC (vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide)EBRT (external beam radiation therapy)

Palliative chemo (morphine/steroids/oral etoposide or cyclophosphamide/NSAIDS)

Adjuvant: 6 cycles CEV

IRSS Stage II(pT4)

IRSS I High risk (St A)

(pT2b, pT3a, pT3b, pT3c,

PT3d*)

2-3 cycles CEV

Enucleation

Pathology

IRSS II (pT3d,pT4) IRSS I

Complete 6 cycles of CEV/VDC

Adjuvant: complete 6 cycles CEV/VDC +

EBRT

Neoadjuvant chemo x 3 CEV cycles

Enucleation

Adjuvant: complete 6 cycles CEV/VDC + EBRT

IRSS IVb

Palliative Care^^

Any cT IRSS I (risk of abandonment)

Neoadjuvant chemo

2-3 cycles CEV

Enucleation

Setting 3 – GALOP II

cT3a-cT3b-cT3d

cT1b-cT2b

Enucleation

cT3c(massive buphthalmus)

Neoadjuvant chemotherapy

Pathology

IRSS I Low risk

(pT1-pT2, pT3a)

Adjuvant: 8 cycles JET-VIC +IT + EBRT

Observation

#: EBRT: Only patients with tumor at the resection margin at the optic nerve stump. Those stage II because of trans-scleral invasion will be treated with chemotherapy onlyJet: Carboplatin 400 mg/m2/days 1-2, etoposide 100 mg/m2/days 1-3. VIC: Vincristine 1.5 mg/m2/day1, idarubicin 10 mg/m2/day 1, cyclophosphamide 65 mg/kg/day 1 (+MESNA)JET: Carboplatin 500 mg/m2/days 1-2, etoposide 100 mg/m2/days 1-3. IT: Topotecan 0.4 mg weeks 0,3,6,9

Adjuvant: 6 cycles Jet-VIC + IT

IRSS Stage II(pT4 #)

IRSS I High risk

(pT3b, pT3c, pT3d)

2 cycles JET-VIC + IT

Enucleation

Pathology

IRSS II (pT4) IRSS I

Adjuvant: Complete 8 cycles of JET-VIC +IT

Adjuvant: Complete 8 cycles of JET-VIC +IT

+ EBRT

Intra-arterial chemotherapy

IRSS III-IV

INDIVIDUALIZED THERAPY

Pathology Criteria

Setting 3. Pathology Criteria

The path report must explicitly mention the state and presence of tumor in the following ocular structures and coats, including the optic nerve Histopathologic definitions:

Optic Nerve involvement:Prelaminar: if the tumor touches but does not cross the lamina cribrosaLaminar: if the tumor penetrates but does not cross the la lamina cribrosaPost-laminar: if the tumor crosses the lamina cribrosa but negative at optic nerve cut end Level of the post optic never cut: describe if positive or negative and if meninges included or not.

Sclera: if it invades or not the sclera, if it crosses the entire sclera it is considered orbital disease. Episcleral veins: if invasion or thrombus in the vein. Ciliary body or iris: tumor in the ciliary body, disruption of the membrane (does NOT include neovascularization). Anterior chamber: tumor inside the anterior chamber (cells or mass)

Choroid: Focal invasion: any tumor in the choroid that is Not massive as described below.. Massive Invasion: When any area of the choroid has 3mm or more of invasion, in diameter or along the thickness of

the choroid without invading the sclera.

PROPOSTAS

Retinoblastoma intra-ocular

Unilateral Unifocal

A B C D E

Classificação de Murphree

Terapia local EnucleaçãoQuimioterapia

Intra-arterial

Melfalan

Idade

Droga

3-6 meses 6-12 meses 1-3 anos > 3 anos Dose máxima

Melfalan 2,5 mg 3 mg 4 mg 5 mg 0,5 mg/kg

Topotecan 0,5 mg 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg

Carboplatina Não recomendado 40 mg 50 mg 50 mg 50 mg

Retinoblastoma intra-ocular

Unilateral Unifocal

Femoral comum > Ilíaca externa > Ilíaca comum > Aorta abdominal > Aorta torácica > Arco aórtico > Carótidacomum > Carótida interna > Oftálmica

TUMORES INTRA-OCULARES

Murphree B

Reavaliação com fundo de olho a cada 2 ciclos

6 ciclos de

Carboplatina e

Vincristina

Tratamento

oftalmológico local

(TTT/crio)

DE – associar Etoposide

PD – indicar QT-ia/enucleação

Braquiterapia

Carboplatina – 540 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Etoposide – 150 mg/m2 d1 e d2

Retinoblastoma intra-ocular unilateral unifocal

Murphree C

Reavaliação com fundo de olho a cada 2 ciclos

6 ciclos de

Carboplatina,

Vincristina e

Etoposide

Tratamento

oftalmológico local

(TTT/crio)

DE – Ciclofasfamida, Doxorrubicina, Vincristina

PD – indicar QT-ia/enucleação

QT intra-vítrea

Braquiterapia

Carboplatina – 540 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Etoposide – 150 mg/m2 d1 e d2

Ciclofosfamida

Vincristina

Doxorrubicina

Retinoblastoma intra-ocular unilateral unifocal

Murphree D

Reavaliação com fundo de olho a cada 2 ciclos

6 ciclos de

Carboplatina,

Vincristina e

Etoposide

Tratamento

oftalmológico local

(TTT/crio)

DE – Ciclofasfamida, Doxorrubicina, Vincristina

PD – indicar QT-ia/enucleação

QT intra-vítrea

Carboplatina – 540 mg/m2 D1

Vincristina – 1,5 mg/m2 D1

Etoposide – 150 mg/m2 D1 e D2

Ciclofosfamida

Vincristina

Doxorrubicina

Retinoblastoma intra-ocular unilateral unifocal

Murphree E Enucleação

IRSS I

sem fator de risco

IRSS I

com fator de risco

Carboplatina – 540 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Etoposide – 150 mg/m2 d1 e d2

Follow-up

6 ciclos de Carboplatina, Vincristina

e Etoposide

• Infiltração de nervo óptico

pós laminar

• Coroide mais nervo pos

laminar

• Esclera sem traspor

IRSS II• Margem de secção do coto

do nervo óptico positiva

• Invasão trans-escleral

4 ciclos de Cisplatina, Vincristina,

Ciclofosfamida e Etoposide Radioterapia

externa 4.600 cGy

Retinoblastoma intra-ocular unilateral unifocal

Cisplatina – 105 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Ciclofosfamida – 1950 mg/m2 d2 e d3

Mesna – 1950 mg/m2 d2 e d3

Etoposide – 150 mg/m2 d2 e d3

Filgrastim – a partir do d4 ate N > 1.000

Retinoblastoma

Bilateral / Multifocal

• Classificar conforme estadiamento de Murphree / IRSS

• Menores de 3m ou < 6Kg iniciar com quimioterapia sistêmica

• Sempre iniciar o tratamento conforme maior estadiamento

• QT-ia a partir 3 meses de vida ou > 6Kg; bilateral/concomitante

• A prosposta de quimioterapia EV (drogas e doses) é a mesma dos unilaterais

na impossibilidade de qt-ia

• Radioterapia sempre que possível deve ser proscrita

TUMORES EXTRA-OCULARES

Disseminação Local Calota Craniana

Gânglios Cervicais

Retro Auricular

Mandíbula

Parótidas

Disseminação SNC

Extensão direta do tumor pelo NO

Espaço subaracnoideo (disseminação leptomeníngea)

Disseminação hematogênica para parênquima ou para vertebral

Raramente ao SNC por via óssea

TRILATERAL: pode se disseminar pelo LCR, disseminação leptomeníngea

Disseminação Hematogênica

Medula Óssea

Fígado

Ossos

Exames de Estadiamento

Fundo de olho sob anestesia

RNM de crânio, órbita, pescoço e coluna total

Mielograma e BMO bilaterais

Cintilografia óssea com Tecnécio

LCR

US abdome total

Fundo olho sob narcose

RNM crânio e órbita

RNM crânio, órbita e pescoço

RNM crânio e órbitaRNM corpo total

RNM de coluna total

Cintilografia Óssea com Tecnésio

LCR

• IMUNOCITOLOGIA • GD2 ou • CRX (RNA mensageiro do fator de

transcrição cone-rode homeobox)

• CITOMETRIA DE FLUXO • CD45 negativo• CD56 positivo.

Medula Óssea• Mielograma - MO bilateralmente infiltrada

77,2% por células anômalas à medula, de linhagem não hematopoiética

• Bx MO - Comprometimento maciço bilateralmente por células de Retinoblastoma.

• IMH - infiltração neoplásica bilateral

(enolase, sinaptofisina +)

Buftalmo

IRSS I

Carboplatina – 540 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Etoposide – 150 mg/m2 d1 e d2

4 ciclos de Carboplatina, Vincristina

e Etoposide

IRSS IImargem de secção do

coto do nervo óptico

positiva

4 ciclos de Cisplatina, Vincristina,

Ciclofosfamida e Etoposide Radioterapia –

4.600 cGy

Alteração sinal suspeita de invasão microscópica do nervo óptico na

ressonância magnética

2 ciclos de Carboplatina, Vincristina e Etoposide

Enucleação

Cisplatina – 105 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Ciclofosfamida – 1950 mg/m2 d2 e d3

Mesna – 1950 mg/m2 d2 e d3

Etoposide – 150 mg/m2 d2 e d3

Filgrastim – a partir do d4 ate N > 1.000

Retinoblastoma extra-ocular

IRSS IV-b 4 ciclos de Cisplatina, Vincristina,

Ciclofosfamida e EtoposideEnucleaçãopós 2 ciclos QT

Radioterapia

TCTH

Se disseminação liquórica

Tratamento Paliativo

Cisplatina – 105 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Ciclofosfamida – 1950 mg/m2 d2 e d3

Mesna – 1950 mg/m2 d2 e d3

Etoposide – 150 mg/m2 d2 e d3

Filgrastim – a partir do d4 ate N > 1.000

Retinoblastoma extra-ocular

Cisplatina – 105 mg/m2 d1

Vincristina – 1,5 mg/m2 d1

Ciclofosfamida – 1950 mg/m2 d2 e d3

Mesna – 1950 mg/m2 d2 e d3

Etoposide – 150 mg/m2 d2 e d3

Filgrastim – a partir do d4 ate N > 1.000

Trilateral 4 ciclos de Cisplatina, Vincristina,

Ciclofosfamida e EtoposideRadioterapia

TCTHEnucleação

se necessária

Children’s Oncology GroupARET-0321

CDDPVCRCTXVP16

CDDPVCRCTXVP16

CDDPVCRCTXVP16

CDDPVCRCTXVP16

RTX4500 cGy

Estadio 2 & 3

CDDPVCRCTXVP16

CDDPVCRCTXVP16

CDDPVCRCTXVP16

CDDPVCRCTXVP16

TMO

RTXbaseada na

resposta

Estadio 4

Children’s Oncology GroupARET-0321

Quimioterapia de Indução

DROGA VIA DOSE DIA

Idade < 36 meses Idade 36 meses

VINCRISTINA EV push 0.05 mg/kg/d 1.5 mg/m2/d Dias 0, 7, 14

CISPLATINA EV 6 horas 3.5 mg/kg/d 105 mg/m2/d Dia 0

CICLOFOSFAMIDA EV 1 hora 65 mg/kg/d 1950 mg/m2/d Dias 1 & 2

MESNA* EV 24 horas 40 mg/kg/d 1200 mg/m2/d Dias 1 & 2

ETOPOSIDE EV 1 hora 4 mg/kg/d 120 mg/m2/d Dias 1 & 2

FILGRASTIMA SC 5 mcg/kg/d Dias 3+

Ciclos 1 a 4

DROGA VIA DOSE DIA

Idade < 36 meses Idade 36 meses

CARBOPLATINA EV 4 horas AUC = 7/d* (max 16.7 mg/kg)

AUC = 7/d* (max 500 mg/m2)

Dia -8 a -6

TIOTEPA EV 3 horas 10 mg/kg/d 300 mg/m2/d Dias -5 a -3

ETOPOSIDE EV 3 horas 8.3 mg/kg/d 250 mg/m2/d Dias -5 a -3

Infusão Cél. Tronco EV 2,5 x 106 CD34+/kg Dia 0

FILGRASTIMA SC 5 mcg/kg/d Dias 1+

Esquema de Condicionamento

Passado ?

Retinoblastoma

Campinas, SP

Ribeirão Preto, SP

São Paulo, SP

Rio de Janeiro, RJ

Grupo Brasileiro

Retinoblastoma

x

?

Obrigada