Appunti Di Farmacologia Speciale

7/17/2019 Appunti Di Farmacologia Speciale

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NIVERSITA’ DI PADOVA

LA REA SPECIALISTICA IN MEDICINA E

CHIR RGIA

A.A. 2005/2006

APPUNTI DI

FARMACOLOGIA

SPECIALE

Chemioterapia, neuropsicofarmacologia,

farmacologia sistemica



appunti personali del corso tenuto dai prof. Giusti, Luciani e Miglioli nel

corso del primo e secondo semestre dell’A.A. 2005/2006 integrati con spunti tratti dal libro “Farmacologia” di Rang, Dele e altri, ed. Ambrosiana

APPUNTI DI FARMA!"!#IA $P%IA"%

&%MI!T%RAPIA

'emioterapia antibatterica

Principi di terapia antibatterica

Il farmaco scelto deve:• Presentare azione verso il patogeno. L’informazione si ottiene dall’antibiogramma;• Trovarsi nella sede di infezione in concentrazioni e per un tempo adeguato. Queste informazioni sono fornite dalla

farmacocinetica;• Presentare tossicità selettiva: il farmaco deve danneggiare l’agente infettivo a concentrazioni non tossiche per

l’uomo. i! si ottiene colpendo bersagli presenti esclusivamente nei procarioti oppure che" pur presenti anche negli

eucarioti" hanno affinità per le strutture dei procarioti decisamente superiore #per es. il Trimetorpin lega la folatoreduttasi batterica con affinità decine di migliaia di volte maggiore rispetto a $uella umana%.

L’azione antibatterica pu! essere di due tipi:• &attericida;• &atteriostatica: il farmaco non uccide il batterio ma ne impedisce la moltiplicazione. Per l’eradicazione

dell’infezione ' necessario l’intervento del sistema immunitario: se esso ' efficiente batteriostatici o battericidi possono essere usati indifferentemente; se invece un individuo ' immunodepresso bisogna necessariamentericorrere ai battericidi. (tesso dicasi se l’infezione colpisce distretti difficilmente raggiungibili dal sistemaimmunitario.

La modalità di somministrazione degli antibiotici tiene conto del fatto che per alcuni l’azione ' correlata allaconcentrazione plasmatica massima raggiunta #es. aminoglicosidi% mentre per altri ' importante il tempo di esposizione#es. )*lattamici%.+n’altra importante caratteristica degli antibiotici ' ,l’effetto post*antibiotico-: l’azione sui batteri dell’antibioticocontinua anche dopo che esso ' stato tolto dal mezzo di crescita degli stessi.L’azione antibatterica pu! essere presente anche a concentrazioni sub*inibenti: l’azione sub*inibente pu! per esempiocomportare nel batterio delle modifiche tali da renderlo meglio attaccabile dalle difese immunitarie.I principali meccanismi di azione degli antibatterici sono:. inibitori della sintesi della parete cellulare;/. inibitori della sintesi delle proteine:

a. per legame ai ribosomi; b. per legame all’012.

3. inibitori della replicazione del 412 per l’inibizione della 412 girasi;5. inibitori di enzimi indispensabili per il metabolismo batterico.

Resisten(a

4opo un trattamento un paziente pu! andare nuovamente incontro ad infezione. i! ' spesso dovuto allo sviluppo diresistenza" che si definisce come la capacità di un organismo di non subire l’attività inibente la crescita nei suoiconfronti da parte di un antibatterico. Il concetto di resistenza si contrappone a $uello di sensibilità e suscettibilità.6sistono due tipi di resistenza:• naturale: una determinata specie non risente dell’attività dell’antibiotico e non ne ha mai risentito;• ac$uisita: forma di resistenza che si presenta in specie batteriche precedentemente sensibili. 6’ un cambiamento

genetico che pu! verificarsi su base mutazionale e esprimersi attraverso meccanismi biochimici. Il problema dellaresistenza ac$uisita ' importante ai fini clinici.

+n batterio pu! ac$uisire resistenza nei seguenti modi:• il farmaco non raggiunge il bersaglio. Questo meccanismo si verifica per esempio nei batteri 7* #escherichia coli"

pseudomonas aeuriginosa8%: per arrivare all’interno del batterio il farmaco deve essere piccolo e idrosolubile inmaniera da poter attraversare le porine presenti sulla membrana esterna. I batteri possono chiudere o non esprimerei canali limitando o precludendo il passaggio del farmaco.

2lcuni farmaci come le tetracicline e gli aminoglicosidi per essere attivate devono essere concentrate nel batterio.(e la capacità di concentrare il farmaco viene persa la concentrazione del farmaco all’interno del batterio nonrisulta sufficiente rispetto alle necessità terapeutiche.Infine un meccanismo abbastanza recente ' l’espressione da parte del batterio di pompe di efflusso;

/



• il farmaco raggiunge il bersaglio ma non ' attivo. Per esempio le )*lattamine possono essere degradate all’internodella cellula dalle )*lattamasi. 7li aminoglicosidi possono venire legati dall’enzima acetil*transferasi. In entrambi icasi i farmaci non sono in grado di esplicare la loro azione.9olecole com l’isoniazide #anti T&% sono profarmaci e devono essere attivati da una catalasi. 2lcuni micobatteri

possono non esprimere la catalasi e diventare cos resistenti.• il farmaco raggiunge attivo il bersaglio ma $uest’ultimo ' stato alterato. Per esempio la resistenza alla

streptomicina ' dovuta ad alterazione del recettore ,proteina &/-.La resistenza pu! essere di origine:

• non genetica: interessa di solito la resistenza naturale e si ha $uando il batterio non ha mai posseduto le strutturesulle $uali il farmaco agisce: es. micoplasmi e clamidie rispetto agli inibitori della parete cellulare;• genetica:

o cromosomica: ' solitamente dovuta ad una mutazione spontanea in un locus che controlla la sensibilità ad undato antibatterico. La fre$uenza di $uesto tipo di resistenza varia a seconda della specie da < = a </. (iarriva a fre$uenze molto pi> alte per farmaci $uali la rifampicina e la fosfomicina #< 5"<?%.Questo tipo di resistenza ' in genere meno importante sia perch@ di solito si associano ad una minore

patogenicità sia perch@ il sistema immunitario ' in genere in grado di far fronte autonomamente al piccoloclone di batteri selezionato per mutazioni spontanee;

o eAtracromosomica: ' veicolata da plasmidi liberi nel citoplasma o integrati nei cromosomi. La classe di plasmidi che veicolano i geni della resistenza batterica prendono il nome di fattori 0. Bre$uentementecontrollano l’espressione di enzimi capaci di distruggere un farmaco.Il materiale genetico responsabile della resistenza pu! passare da un batterio ad un altro per via orizzontale eci! determina una veloce diffusione della resistenza. Il passaggio in un plasmide per via orizzontale pu!avvenire per: coniugazione: comporta il trasferimento unidirezionale di un plasmide tra batteri della stessa specie o di

speci diverse. 1ecessita di un fattore di fertilità che codifica per l’espressione di pili sessuali #tubi proteici%che collegano il donatore all’accettore. Il meccanismo ' abbastanza diffuso tra i 7 C e i cocchi 7 D;

trasduzione: ' il passaggio di materiale da un batterio all’altro mediante un virus batteriofago. 6’abbastanza raro e interessa soprattutto (almonelle e (tafilococchi;

trasposizione: ' lo scambio di brevi se$uenze di 412 #trasposoni% tra un plasmide e l’altro o tracromosoma e plasmide attraverso i $uali possono passare ad un’altra cellula. Questo meccanismogiustifica l’alta fre$uenza di plasmidi veicolanti pi> geni di resistenza;

trasformazione: passaggio diretto di materiale genetico da una cellula all’altra di solito per manipolazionelaboratoristica.

Principali batteri

#ram positi)i

occhi Staphylococcus; Streptococcus

&astoncelli #bacilli% Corynebacterium; Clostridium #anaerobi%; Listeria *;

Bacillus antracis

#ram negati)i

occhi Neisseria gonorrhoeae* e meningitidis

&astoncelli #bacilli% Enterobacteriaceae (E. Coli, Shigella*, Salmonella,

Proteus; !aemophilus in"l.; Bordetella Pertussis;

Pseudomonas aeuriginosa; !erlicobacter Pylori, #ibrio

Cholerae, Legionella pneumophila* ed altri.

(pirochete $reponema Pallidum, LeptospiraAltri %ic&ettsiae*, 'ycoplasma pneumoniae, Chlamydia*,

ctinomyces, Pneumocystis.

E prevalente localizzazione intracellulare

Farmaci inibitori della sintesi della parete batterica

Il ruolo della parete batterica si comprende se si considera che la differenza di pressione osmotica tra li$uidi organici einterno di un batterio varia tra le ? 2T9 per i 7* e le /< 2T9 per i 7D. Questa ' una pressione estremamente elevatacui si contrappone la parete batterica. +n farmaco privato di parete si gonfia e scoppia a meno che non sia posto in unli$uido iso*osmotico: in tal caso diventa un protoplasto #7D% o uno sferoplasto #7*%.Tutti gli antibiotici che agiscono sulla parete batterica" se il mezzo di crescita non ' isoosmotico" sono battericidi. Illimite di $uesti antibiotici ' che il loro spettro d’azione comprende solo #e non tutti% i batteri dotati di parete e che sono

attivi solo $uando i batteri sono in fase di replicazione #associare un batteriostatico ad un inibitore della sintesi della parete non avrebbe senso%.Tappe della sintesi:

3



. sintesi dell’acido 1*acetilmuralico e dell’1*acetilglucosamina;/. funzione all’interno della cellula di una molecola di 1*acetilmuralico e una di 1*acetilglucosamina a formare il

disaccaride di base del peptidoglicano;3. trasporto dell’unità di base all’esterno della cellule e aggiunta alla porzione terminale della catena di peptidoglicano

in formazione;5. formazione di legami crociati #transpeptidazione% tra le varie catene di peptidoglicano al fine di accrescere la

solidità della parete.

Bosfomicina6’ una molecola molto piccola scoperta circa 3? anni fa #prodotta da uno streptomicite% che all’inizio ebbe un gransuccesso.La fosfomicina ' un acido che in $uanto tale viene prodotto in forma di sale di calcio" sodio o trometanolo.

Spettro d)aione

• 7D: cocchi ;• 7*: enterobatteri" anaerobi.

+armacodinamica

La fosfomicina inibisce la sintesi di una delle strutture della parete cellulare #acido n*acetil muramico% inibendol’enzima piruvil transferasi con un meccanismo di inibizione competitiva.L’antibiotico" per raggiungere il sito d’azione" deve giungere all’interno del batterio utilizzando dei trasportatori che

fisiologicamente trasportano il glucosio F*P" il fruttosio F*P e l’G*glicerofosfato. La diminuita attività dei trasportatoridiminuisce l’efficacia della fosfomicina:* (ostanze che inibiscono il trasporto sono: ioni fosfato" 1al" 7lucosio" ph alcalino. (e si impiega la fosfomicina

per infezioni delle vie urinarie e in esse vi ' glucosio #diabetici% oppure il pH ' basico la fosfomicina non ' efficace;* Bacilita il trasporto il glucosio F*P. In alcuni distretti #es. li$uor% esso ' in concentrazione bassa e ci! aiuta a

spiegare la bassa efficacia della fosfomicina in tali distretti.

%esistena

La fre$uenza di batteri resistenti ' molto alta #<5*<?%. (e si utilizza il farmaco per trattamenti prolungati ' molto probabile che si sviluppino dei ceppi resistenti. Per $uesto motivo la fosfomicina si impiega in associazione ad altrifarmaci #)*lattamine" rifampicina" aminoglicosidi" fluorochinoloni% o per trattamenti profilattici di breve durata.La resistenza si deve all’incapacità della fosfomicina di arrivare all’interno della cellula per deficit dei trasportatori.Poich@ esso ' un meccanismo specifico per la fosfomicina non interessa la dinamica di altri antibiotici.

La resistenza ' solitamente di tipo cromosomico. Pi> raramente pu! essere veicolato da plasmidi un enzima che scindeil farmaco.

+armacocinetica

• La fosfomicina calcica presenta una sufficiente biodisponibilità: circa 3?*5< .+na volta assorbita presenta un’eccellente distribuzione: supera la barriera ematoencefalica #di solito un farmacoche supera la barriera ematoencefalica si distribuisce bene dappertutto%. 1ormalmente la concentrazione raggiuntanel li$uor ' il F*= di $uella ematica ma $uesto valore cresce nel caso in cui la barriera sia alterata a causa di unameningite. Il farmaco diffonde anche nei secreti.La fosfomicina calcica ' eliminata nell’urina #?" non sufficiente per il trattamento delle infezioni delle vieurinarie% e nelle feci dopo essere stata concentrata attivamente nella bile o secreta dalla parete intestinale. Presentaun’emivita di circa /"/ ore.

• Il sale fosfomicina*trometanolo ha un’emivita di 3"? ore" una maggiore eliminazione urinaria #??*F< " $uindi pu!essere usato per le infezioni urinarie%" presenta un circolo entero*epatico;

• La fosfomicina sodica si usa solo per via parenterale e si differenzia per un’eliminazione urinaria pari all’J?.

E""etti tossici

La fosfomicina ' il farmaco di prima scelta per le infezioni urinarie della donna gravida: ci! ' testimonianza del fattoche gli effetti tossici sono scarsi e sono rappresentati pressoch' esclusivamente da diarrea per azione irritante sulla

parete intestinale e per azione sulla flora intestinale #a causa di ci! si possono verificare superinfezioni sia battericheche micotiche%.La fosfomicina sodica ' controindicata in pazienti che devono seguire una dieta iposodica perch@ ' elevata la $uantità disodio legata all’antibiotico.Pu! essere associata agli aminoglicosidi e alle )*lattamine perch@ la fosfomicina protegge dalla nefrotossicità dei primidue.

ndicaioni terapeutiche

• Barmaco di elezione per la terapia delle infezioni urinarie della donna;• Profilassi di infezioni chirurgiche trans*uretrali;

5



• Infezioni sostenute da stafilococchi o streptococchi $ualora non siano attive le )*lattamine. In tal caso lafosfomicina si associa ad un altro antibatterico.

7licopeptidi #Kancomicina e Teicopanina%I due farmaci hanno in comune il meccanismo d’azione e lo spettro d’azione ma si differenziano per farmacocinetica edeffetti tossici. (ono entrambe molecole idrosolubili molto grosse.

Spettro d)aione

• 2erobi: cocchi 7D #stafiloccocchi e streptococchi%. In particolare ' attivo contro lo streptococco feacalis#enterococco%;

• 2naerobi: . 4ifficile" responsabile delle super infezioni intestinali che causano la colite pseudomembranosa.

+armacodinamica

Inibiscono la sintesi della parete cellulare e sono perci! principalmente battericidi. Il loro bersaglio ' un enzima cheinterviene in una delle fasi finali della sintesi del peptidoglicano #transglicolasi% il $uale distacca l’unità di base del

peptidoglicano dal trasportatore e lo aggiunge alla catena in formazione.Inibisce anche la transpeptidasi e la carbossipeptidasi" enzimi responsabili della formazione di legami incrociati tra le

catene di acetil*muralico e acetil*glucosamina.+n’altra azione ' l’alterazione della permeabilità di membrana. Infine si ' ipotizzato che potrebbero inibire la sintesidell’012.

+armacocinetica

• Kancomicina: biodisponibilità orale insufficiente in $uanto molecola grossa e idrosolubile. Tuttavia rimane attivanel lume intestinale per cui pu! essere utilizzata per le gastroenteriti batteriche anche senza essere assorbita. In

particolare ' un farmaco di scelta per le infezioni da .4ifficile.(e si somministra per 6K la somministrazione deve essere lenta. 1on pu! essere somministrata intramuscolo

perch@ ' istotossica.Kiene eliminata $uasi esclusivamente per via urinaria" in piccola parte dal fegato #negli epatopatici non ' necessariauna riduzione del dosaggio%.6mivita di 5*F ore. 4iffonde bene nei li$uidi" non nei tessuti;

• Teicopanina: si pu! somministrare intramuscolo perch@ non ' istotossica. 1on provoca liberazione di istamina sesomministrata per endovena. 6’ pi> biodisponibile e diffonde meglio all’interno delle cellule #anche se comun$uesempre poco in senso assoluto%. Infine ' meno tossica rispetto alla Kancomicina e l’eliminazione ' $uasiesclusivamente urinaria.

%esistena

Bino a $ualche anno fa non c’erano ceppi resistenti. ra $ualche ceppo di enterococchi ' diventato resistente perch@ il batterio ' in grado di esterificare il dipeptide di alanina cui si lega il glicopeptide. +n’altra possibilità ' la sostituzione diun residuo di alanina con una metionina o" infine" l’aumentata produzione di dipeptide.Questo tipo di resistenza ' ac$uisita per via plasmidica.

E""etti tossici

(e si somministra Kancomicina velocemente per endovena si pu! avere liberazione di istamina con classico

arrossamento del collo. 6’ ototossica e nefrotossica ma tollerata al dosaggio; tuttavia potenzia la nefro e ototossicità dialtri farmaci come gli aminoglicosidi e le cefalosporine. 0ari i fenomeni di ipersensibilità.

)*lattamineTutte le )*lattamine hanno in comune il meccanismo d’azione di tipo battericida. L’azione ' $uella di far s che il

batterio non riesca a consolidare la parete cellulare. Perch@ ci! avvenga ' infatti necessario che si creino dei legamicrociati tra i residui di peptidoglicano e ci! ' impedito dalle )*lattamine.I bersagli di $uesti farmaci sono dette P&P e si trovano nella membrana citoplasmatica dei 7D o nella membrana esternadei 7*: la pi> importante P&P ' la transpeptidasi" enzima che costituisce ponti tra residui di 4*ala C 4*ala e m*42P nei7* o L*lMs nei 7D.Le )*lattamine inibiscono la transpeptidasi con meccanismo competitivo poich@ l’anello )*lattamico ' stericamentesimile al dimero 4*ala C 4*ala. 4opo l’azione viene attivato il sistema delle autolisine che consiste in idrolasi chedegradano i peptidoglicani. In alcuni batteri il sistema delle autolisine non si attiva: in tal caso i batteri rimangono vivima non possono replicarsi: si parla di batteri ,tolleranti alla penicillina-.

?



Poco tempo fa" limitatamente alle penicilline" si ' ipotizzato un terzo meccanismo di azione che consiste nella capacitàda parte di $uesti farmaci di attivare una proteina #Holin*liNe protein o Holine% la cui attivazione comporta unazzeramento del potenziale di membrana.

Penicilline

Tutti i farmaci della famiglia delle penicilline presentano una struttura centrale comune: ci! che li differenzia l’unodall’altro ' la catena laterale cui il gruppo centrale ' legato e che gli conferisce diverse proprietà farmacodinamiche efarmacocinetiche. La struttura centrale contiene l’anello )*lattamico che ' essenziale per l’attività antibatterica e $ualoravenga rotto il farmaco perde attività antibatterica ma ac$uista attività sensibilizzante #capacità di dare origine a reazioniallergiche%.• &enzilpenicillina 7: ' la prima penicillina utilizzata

o spettro d’azione: ristretto; possiede attività nei confronti dei cocchi 7D" cocchi 7*" bacilli 7D" poco verso i bacilli 7 C #responsabili spesso di infezioni del cavo orale% e spirochete;

o farmacocinetica: ' acido labile per cui se somministrata per ( ' inattivata per il O< dal pH acido dellostomaco. Per $uesto motivo essa deve essere somministrata per via parenterale.+na volta assorbita si distribuisce bene nel li$uido interstiziale" poco all’interno delle cellule data la sua scarsaliposolubilità. 1on supera la barriera ematoencefalica #concentrazioni del li$uor: a membrana integra" ?a membrana alterata%: ci! ' un fatto positivo poich@ le penicilline sono neurotossiche. Per lo stesso motivo 'sconsigliata la somministrazione intra tecale.Il farmaco ' eliminato con l’urina in parte per filtrazione glomerulare #< circa% e per la maggior parte per via tubulare mediante i carriers degli acidi organici: poich@ l’espulsione avviene in competizione con $uella di

altri acidi organici come l’acido urico la contemporanea somministrazione di farmaci uricosurici e benzilpenicilline 7 aumenta l’emivita di $ueste ultime.L’emivita ' normalmente molto breve: solamente mezz’ora. Per ottenere delle concentrazioni adeguate per untempo prolungato si utilizzano preparazioni deposito: si tratta di sali come la penicillina 7 procaina e

penicillina 7 benzotin che se iniettate intramuscolo garantiscono un’azione rispettivamente per 5J giorni e 35settimane.

o applicazione: profilassi delle complicanze nelle infezioni da streptococco ) emolitico.• Penicillina acido*resistente: la penicillina & presenta uno spettro d’azione sovrapponibile a $uello della

benzilpenicillina 7. 2umenta la biodisponibilità orale a circa il /<;• Penicilline resistenti alle penicillinasi: sono penicilline 7 resistenti. Tra $ueste ricordiamo la meticillina e la

nafcillina. (ono acido labili e pi> nefrotossiche rispetto alla benzopenicillina 7. Le modificazioni necessarie arenderle resistenti ne hanno ristretto lo spettro ai cocchi 7D. (i prescrivono solo contro i ceppi sensibili alla

penicillina. 6’ possibile un’associazione di acido resistenza #somministrabili per (% e resistenza alle penicillinasi:

IsoAadil penicilline" la pi> usata delle $uali ' l’oAacillina;• Penicilline ad ampio spettro: tra $ueste ricordiamo l’ampicillina" tuttora di largo uso" l’amoAicillina e la

bacampicillina #un profarmaco che libera ampicillina%.o spettro d’azione: stafilococchi #ma con 9I pi> alte rispetto alle penicilline a spettro ristretto%" streptococchi"

cocchi 7*" bacilli 7* ed in particolare enterobatteri ed Hemophilus infl. 1on sono attivi sullo pseudomonas.o farmacocinetica:

ampicillina: ' relativamente acido stabile" la biodisponibilità orale ' circa del ?< e influenzatanegativamente dalla presenza di cibo. (i distribuisce bene nei li$uidi interstiziali. 6’ eliminata

principalmente con le urine ma in parte anche con la bile; presenta un circolo entero*epatico. 1on superala barriera ematoencefalica. L’emivita ' di "? ore;

amoAicillina: la biodisponibilità sale al OJ. La farmacocinetica ' sovrapponibile a $uella dell’ampicillinacon la differenza che ' preferibile ad essa per somministrazioni orali #per somministrazioni parenterali ' lo

stesso%; bacampicillina: la biodisponibilità orale ' del <<. 6’ un profarmaco da cui nell’intestino" grazieall’attività delle esterasi" si libera ampicillina. L’esterificazione ha lo scopo di aumentare la

biodisponibilità dell’ampicillina.• Penicilline ad ampio spettro allargate a Pseudomonas: la pi> importante ' la piperacillina" disponibile solo per

somministrazioni parenterali. 6’ meno attiva nei confronti dei 7D: l’ampio spettro si rivolge preferenzialmente ai7*. +n altro farmaco ' la arbenicillina il cui uso ' stato abbandonato in $uanto comportava numerosi effetticollaterali ma rappresentava l’unica penicillina somministrabile per ( attiva contro lo pseudomonas.

9eccanismi di resistenza:Il pi> importante ' rappresentanto dalle )*lattamasi: i geni che codificano per la sintesi di tali enzimi sono situati su

plasmidi che vengono trasferiti per trasduzione nei 7D e che possono essere integrati nei cromosomi nei 7*.+n altro meccanismo di resistenza comporta la perdita o pi> raramente la modifica del recettore specifico.

+n terzo meccanismo" limitatamente ai 7*" ' la perdita della permeabilità da parte della membrana esterna.Infine un $uarto meccanismo di resistenza" detta pi> propriamente ,tolleranza-" ' dovuto alla mancata attivazione delleautolisine. In $uesto caso i batteri non sono uccisi" semplicemente ne viene impedita la replicazione.(ono naturalmente resistenti alle penicilline $uei batteri che non hanno parete cellulare #es. 9icoplasmi%.

F



Poich@ la penicillina agisce solo sui batteri in replicazione non deva essere associata a batteriostatici.

6ffetti collaterali:(ono farmaci ben tollerati tanto che sono tra gli antibiotici pi> utilizzati in età pediatrica grazie alla relativa assenza ditossicità diretta #se si esclude la neurotossicità%.L’effetto collaterale pi> importante ' rappresentato dalle reazioni allergiche che raramente si rivolgono contro lamolecola di penicillina ma pi> spesso contro i suoi metaboliti #i $uali vengono divisi in determinanti maggiori o minoria seconda della fre$uenza con cui causano allergie% che si comportano da aptene legandosi ad alcune proteine.

Le reazioni allergiche possono manifestarsi come:* shocN anafilattico: ' l’effetto pi> raro ma pi> grave;* eritema maculo papulare;* orticaria;* broncospasmo;* nefrite intersitiziale;* malattia da siero.2ltri effetti collaterali delle penicilline" in particolare di $uelle a largo spettro" possono essere nausea" vomito e diarreacausati dall’alterazione della flora saprofita a causa delle $uale possono verificarsi soprainfezioni sia batteriche chemicotiche #non necessariamente a carico dell’intestino ma anche di altri distretti%.La somministrazione intramuscolo pu! causare ascessi sterili e" per via endovenosa" flebiti.Infine le penicilline sono neuro tossiche: possono eccitare i neuroni e provocare convulsioni. i! si pu! verificare inseguito ad alterazione della membrana ematoencefalica come avviene in caso di meningiti" febbre o nei neonati.

Ce"alosporine

(coperte nel O5? come prodotto del micete ephalosporium 2cremonium sono formate da un gruppo centrale contenteun anello )*lattamico dalla cui integrità dipende l’azione dell’antibiotico" e da un residuo laterale differente a secondadel tipo di cefalosporina.La classificazione pi> utilizzata ' $uella cronologica che divide le cefalosporine in $uattro generazioni: la differenza trauna e l’altra ' data dal diverso spettro antibatterico.. comprende la cefazolina che ' ancora il farmaco di scelta per la profilassi delle infezioni della chirurgia cardiaca;/. comprende il cefamendolo #somministrazione per via parenterale%" il cefaclor #somministrabile per (%" la

cefoAitina.3. comprende cefoloAide" ceftozidina" cefoperazone e ceftriaAone;5. comprende il cefepime.

(pettro d’azione:• generazione: cocchi 7 D #poco streptococcus faecalis%" &acilli 7 D" cocchi 7*" &acilli 7 C. 1on ' attiva contro lo

pseudomonas. 0icorda per molti aspetti lo spettro delle ampicilline ma in $uesto caso le 9I sono pi> basse per i7D rispetto ai 7*;

• / generazione: l’efficacia diminuisce nei confronti dei 7D ma aumenta nei confronti dei 7*. Quindi sono sempread ampio spettro ma agiscono meglio nei confronti dei 7*. La cefoAitina ' particolarmente attiva sugli anaerobi;

• 3 generazione: sono molto attive contro i 7* e sono resistenti verso le )*lattamasi prodotte dai 7*. L’efficaciacontro i 7D diminuisce ulteriormente. 2lcune cefalosporine di 3 generazione comprendono anche loPseudomonas;

• 5 generazione: hanno uno spettro simile alle cefalosporine di 3 generazione. Presentano una particolareresistenza nei confronti delle )*lattamasi.

BarmacocineticaLa maggior parte sono somministrate per via parenterale perch@ sono acido labili e in genere presentano un’emivita di"?*/ ore #ceftriaAone ben J ore%. In generale l’eliminazione ' per via renale. 2lcune" oltre all’eliminazione renale"

presentano una eliminazione per via biliare #ceftriaAone per il F< " il cefoperazone per il =?%.La distribuzione ricorda in parte $uella delle penicilline:• generazione: buona diffusione nell’essudato pleurico e ci! significa che diffonde bene in tutti i li$uidi

interstiziali. 1el muscolo le concentrazioni sono basse e assai basse sono anche nel fegato: si distribuisconoscarsamente all’interno delle cellule. 1on superano la barriera ematoencefalica cos come altre barriere come laematoprostatica;

• 3 generazione:o cefoloAide: presenta una buona attività verso i 7* e i 7D e un buon grado di resistenza alle )*lattamasi. 6’

metabolizzato in acetil*cefotoAide che ha anch’esso attività antibatterica. 4i conseguenza l’emivita dell’attivitàantibiotica tiene conto sia dell’emivita del cefotoAide # ora% che di $uella dell’acetil*cefotoAide #"? ore%.(upera la barriera ematoencefalica;

=



o ceftriaAone: presenta una lunga emivita e eliminazione sia urinaria che biliare. 4iffonde bene nei li$uidi esupera la barriera ematoencefalica. 4iffonde bene nel rene dove si concentra e" in senso generale" diffonde

bene nei li$uidi ma non nelle cellule;o cefoperazone: presenta una eliminazione prevalentemente biliare. 6’ il farmaco di scelta per le infezioni da

pseudomonas;o ceftozidina: buona diffusione nell’essudato pleurico" diffonde e si concentra nel rene" meno nel tessuto

polmonare" poco nel fegato e nel grasso. 1on supera la barriera ematobronchiale. 2lcuni li$uidi biologici potenziano l’attività dell’antibiotico: per esempio nel li$uido pleurico pu! essere sufficiente unaconcentrazione sub*inibente di antibiotico.

• 5 generazione: sono particolarmente resistenti alle )*lattamasi tanto che sono attive contro le enterobatteriaceeresistenti alle cefalosporine di 3 generazione. Presentano un’emivita di 3 ore. (uperano la barrieraematoencefalica. (ono completamente eliminate dalle urine.

6ffetti collateraliPossono dare origine a fenomeni di ipersensibilità con reazioni simili a $uelle già descritte per le penicilline. 2 volte simanifesta reattività crociataTutte le cefalosporine sono potenzialmente nefrotossiche #possono causare necrosi tubulare% ed il rischio che simanifesti $uesto effetto collaterale ' aumentato dalla concomitante somministrazione di altri farmaci nefrotossici.+n effetto collaterale che si manifesta in particolare in seguito a somministrazione di cefoperazone o ceftriaAone" cio'delle due cefalosporine eliminate per via biliare" ' la diarrea e la possibilità di superinfezioni #da . difficile"stafilococchi o miceti% a causa della modificazione della flora intestinale.

Le cefalosporine che presentano come residuo laterale un anello metiltiazolico #cefamendolo" cefoperazone% hanno lacapacità di inibire l’aldeide deidrogenasi #per cui non si pu! bere alcool durante la terapia% e hanno un’azionedeprimente l’attività della protrombina per cui possono causare emorragie in particolare in soggetti in trattamentoanticoagulante e con insufficienza epatica da cirrosi.

0esistenzaKedi oltre.

Carbapenemi

(ono strutturalmente simili alle cefalosporine. (ono particolarmente resistenti alle )*lattamasi.L’imipenem ha uno spettro simile alle cefalosporine di 3 generazione. (omministrato per via parenterale ' eliminatodal rene dove viene inattivato da enzimi dell’orletto a spazzola tanto che nell’urina si ritrovano basse concentrazioni diantibiotico attivo. Per ovviare a $uesto problema si pu! somministrare in associazione la cevastatina" un farmaco che

inibisce l’enzima responsabile dell’inattivazione renale. Presenta un’emivita di circa ora e come effetti collaterali pu! provocare reazioni allergiche" nausea" vomito e nell’*/ dei trattati convulsioni.Il meropenem" simile all’imipenem" ' resistente alla deidropeptidasi renale per cui non ' necessaria una contemporaneasomministrazione di cevastatina. 6’ meglio tollerato e causa convulsioni con una minor fre$uenza.

0esistenza alle cefalosporine e ai carbapenemiIl pi> importante meccanismo di resistenza ' dovuto all’azione delle )*lattamasi #codificate da $uasi tutti i 7*% oppureall’inattivazione del farmaco senza rottura dell’anello )*lattamico.Pi> rara ' la sintesi da parte dei 7* di porine di diametro pi> piccolo o la non sintesi delle stesse. 1el primo caso la solasintesi di porine pi> piccole non sarebbe di per s@ sufficiente ad inibire l’azione antibiotica del farmaco tuttavia spessoci! si associa alla presenza di )*lattamasi. (e invece le porine non vengono espresse ci! ' di per s@ sufficiente a rendereinefficiaci gli antibiotici.+n altro meccanismo ' la mancanza dei bersagli del farmaco o" infine" la mancata attivazione del sistema delle

autolisine #in tal caso l’antibiotico non ' battericida ma batteriostatico%.

'onobattami

L’2ztreonam ' una molecola poco usata perch@ costosa. 6’ in sostanza costituita da un singolo anello )*lattamico.Presenta uno spettro d’azione limitato ai cocchi ed ai bacilli 7* #enterobatteriacee" haemophilus infl." pseudomonas%. 6’inattivo contro gli anaerobi ed i 7D.Presenta un’estrema resistenza alle )*lattamasi espresse dai 7*" un’emivita di "?*/ ore" non causa reazioni allergiche ed' eliminato per via urinaria. Il meccanismo d’azione ' leggermente diverso da $uello delle altre )*lattamine perch@ leP&P sulle $uali il farmaco agisce sono diverse. Inoltre" al di là dell’azione battericida" in presenza del farmaco i battericreano dei filamenti che li rendono meglio fagocitabili dai macrofagi.Il farmaco diffonde bene nei li$uidi.In generale i monobattami sono antibiotici con basso potere antibatterico ma molto resistenti alle )*lattamasi per cui sisomministrano spesso in associazione: 2c. clavilanico D amoAicillina" tazobactam D piperacillina" sulbactam D

ampicillina.

Farmaci inibitori della sintesi proteica

J



2minoglicosidiTra gli aminoglicosidi ricordiamo la streptomicina" che attualmente si utilizza come farmaco di / scelta nel trattamentodella T&" la gentamicina che ' l’aminoglicoside pi> utilizzato" l’amiNacina" la paramomicina" la neomicina e latobramicina.Hanno una struttura costituita da un nucleo centrale legato a due residui laterali: uno responsabile delle diverse proprietàfarmacocinetiche e l’altro delle diverse caratteristiche farmacodinamiche. Hanno un pN tale per cui" a $ualsiasi pHdell’organismo" sono sempre presenti in forma ionizzata. i! fa degli aminoglicosidi delle molecole idrosolubili oltreche grandi.2 elevate concentrazioni sono in grado di complessare le )*lattamine ed il complesso non ' attivo: per $uesto motivonon ' possibile somministrare contemporaneamente e nello stesso luogo aminoglicosidi e )*lattamine ma ' possibilesomministrarli in tempi o in siti di somministrazione diversi.L’amiNacina ha un particolare residuo laterale che la rende capace di resistere agli enzimi che inattivano gli altriaminoglicosidi.

Spettro d)aione

• occhi 7D: solo stafilococchi #come / scelta%;• &acilli 7* aerobi: enterobatteriacee" H. infl." Pseudomonas;• La streptomicina" e in parte anche l’amiNacina e la canabicina" sono attive contro i micobatteri.• 2naerobi obbligati: gli aminoglicosidi non presentano attività.Le 9I sono simili tra gentamicina e tobramicina a parte il fatto che la tobramicina ' pi> attiva contro lo pseudomonas.L’2miNacina presenta scarsa attività contro gli stafilococchi e minore attività verso i 7*.

'eccanismo d)aione

(ono sempre dei potenti battericidi e l’attività ' concentrazione dipendente. Inoltre presentano un effetto post*antibiotico che dura delle ore ed anch’esso ' concentrazione dipendente.Il meccanismo d’azione ' sconosciuto ma si sono fatte diverse ipotesi. i! che si sa ' che l’antibiotico agisce legandosialla proteina (/ della subunità 3<( dei ribosomi batterici comportando un’alterazione della sintesi proteica. Quindinon inibiscono ma alterano la sintesi proteica: in particolare viene prodotta una proteina di parete cellulare anomala la$uale comporta la formazione di canali che favoriscono un ulteriore ingresso di aminoglicoside #che raggiunge cosconcentrazioni tali da causare in pratica un’inibizione della sintesi proteica% e la perdita di ioni fino alla morte del

batterio.(i ipotizza che il meccanismo d’azione sia $uesto perch@ di solito gli inibitori della sintesi proteica non sono battericidi.6sistono ceppi di streptococchi che sono streptomicina dipendenti: hanno subito una modificazione genetica tale chesolo in presenza di streptomicina la sintesi proteica ' normale.

Per entrare nel batterio gli aminoglicosidi sfruttano dei sistemi di trasporto per le poliamine ossigeno dipendenti e ungradiente elettrico transmembrana: entrambi $uesti elementi sono necessari. 2l di là dell’anerobiosi esistono altresituazioni che inibiscono il trasporto e tra $ueste vi ' l’iperosmolarità #urine o li$uidi patologici iperosmotici% e il pHacido #es. urine particolarmente acide" spesso il pus ' acido%.

+armacocinetica

(e si somministrano per ( vengono assorbiti solamente per l’ essendo dei policationi ma sono presenti nelle feci informa attiva per cui si utilizzano per le infezioni del tratto gastrointestinale o per modificare la flora intestinale #es. nelcoma epatico%. (ebbene gli aminoglicosidi siano attivi solo contro gli aerobi e la gran parte dei batteri costituenti laflora intestinale sono anaerobi anche $uesti ultimi subiscono l’azione degli aminoglicosidi. i! ' verosimilmentedovuto al fatto che l’uccisione dei batteri aerobi determina un incremento della tensione di ossigeno a livellodell’intestino la $uale ' in grado di inibire la crescita degli anaerobi.(e si somministrano per via parenterale si deve ricorrere all’iniezione intramuscolo oppure alla infusione endovenosa

lenta allo scopo di evitare picchi di concentrazione eccessivamente elevati. I due sistemi di somministrazione hannocome risultato una curva di concentrazione su tempo sovrapponibile.ggi gli aminoglicosidi si somministrano con un’unica dose al giorno nonostante l’emivita sia solo di circa / ore.Poich@ sono molecole idrosolubili superano molto difficilmente le barriere: per esempio la concentrazione nell’escreato

bronchiale ' solo il 5*= di $uella del siero. Possono per! attraversare la placenta.4iffonde bene nei li$uidi interstiziali" poco nelle cellule #ad eccezione del tessuto renale dove raggiungonoconcentrazioni pi> elevate rispetto a $uelle del siero%. (i ' scoperto che la sinergia tra concentrazioni sub inibenti disiero e concentrazioni sub inibenti di aminoglicosidi ha la capacità di inibire la crescita batterica.L’eliminazione avviene per filtrazione glomerulare. (i ritrova nell’urina in forma attiva. Poich@ la velocità dieliminazione ' proporzionale alla clearance della creatinina in caso di anuria l’emivita aumenta da / a ?<*<< ore.

%esistena

Il meccanismo principale ' dovuto alla produzione di enzimi in grado di inattivare la molecola #acetilasi" fosforilasi"

adenilasi%. L’amiNacina" grazie alla sua catena laterale" ' resistente al legame di alcuni enzimi inattivatori. I geniresponsabili di $uesto tipo di resistenza sono veicolati da plasmidi che vengono facilmente trasmessi per coniugazione.

O



+n altro meccanismo" presente nei 7*" consiste nell’ostacolare il passaggio dell’antibiotico attraverso le porine dellamembrana esterna oppure nell’incapacità da parte degli aminoglicosidi di penetrare la membrana interna #7*% o lamembrana citoplasmatica #7D% per alterazione dello specifico trasportatore.Infine rara ' l’alterazione della proteina (/ bersaglio degli aminoglicosidi.

E""etti tossici

7li aminoglicosidi sono nefrotossici ed ototossici e la loro tossicità ' aumentata dalla contemporanea somministrazionedi altri farmaci con analoghi effetti.Per $uanto riguarda la ototossicità essa ' sia cocleare che vestibolare e si spiega con un accumulo del farmaconell’endolinfa e nella perilinfa. Per cercare di evitare $uesta complicazione si somministra il farmaco per endovena ininfusione lenta. Inoltre la fuoriuscita del farmaco dalla perilinfa e dalla endolinfa ' favorita dalla presenza di basseconcentrazioni sieriche: ci! spiega il motivo della scelta di un’unica somministrazione giornaliera nonostante la loroemivita.Le lesioni sono inizialmente reversibili ma col tempo diventano irreversibili a causa di lesioni alle cellule sensoriali. Itoni alti sono i primi ad essere interessati. I sintomi di tossicità vestibolare sono preceduti */ giorni prima da cefalea"alterazioni dell’e$uilibrio o vertigini e sensazione soggettiva di percepire tinniti #rumori acuti" significativi di lesione%.Per $uanto riguarda la nefrotossicità essa ' una complicanza meno preoccupante poich@ ' sempre reversibile e con lasospensione della somministrazione si ottiene una restitutio ad integrum. Tuttavia essa determina un aumentodell’emivita del farmaco e ci! aumenta gli effetti tossici a livello renale realizzando un circuito a feedbacN positivo.L’effetto tossico ' dovuto all’accumulo del farmaco nell’epitelio tubulare che ne causa la necrosi. 4i solito l’effettocompare non prima di ?*= giorni dall’inizio del trattamento: se la terapia ' di durata breve essi non insorgono.I segni che accompagnano la necrosi tubulare sono: diminuzione della concentrazione urinaria" proteinuria di originetubulare #dovuta agli enzimi dell’orletto a spazzola come la *7T e l’alanina transpeptidasi e al mancato riassorbimentotubulare delle proteine a basso peso molecolare filtrate dal glomerulo%. 2 $uesti segni iniziali pu! seguire unadiminuzione della KB7 con comparsa di insufficienza renale acuta la $uale aggrava ulteriormente gli effetti tossici degliaminoglicosidi. 7li effetti nefrotossici sono pi> fre$uenti se il farmaco ' somministrato in associazione con un altrofarmaco nefrotossico.Infine un ultimo effetto tossico ' rappresentato dalla possibilità" in particolari condizioni" di paralisi neuromuscolare:ci! pu! avvenire in soggetti in trattamento curarico $uando si somministrano aminoglicosidi in grandi $uantità nellecavità sierose. i! ' dovuto alla capacità degli aminoglicosidi di inibire la liberazione dell’acetilcolina dalle vescicole

presinaptiche e di inibire la risposta postsinaptica. Il calcio antagonizza $uesto effetto.

TetraciclineLe tetracicline sono un gruppo di farmaci con lo stesso spettro" lo stesso meccanismo d’azione e che si differenziano per le proprietà farmacocinetiche. 2 $uesto gruppo appartengono la tetraciclina" la clortetraciclina" l’ossitetraciclina" ladoAiciclina e la minociclina #le ultime due sono tetracicline di nuova generazione%.

Spettro d)aione

Borse il pi> ampio in assoluto" comprende batteri #aerobi ed anaerobi% e protozoi #es. amebe o plasmodio della malaria%.Per $uanto riguarda i batteri ' attivo contro:• occhi 7D : stafilococchi e streptococchi;• &acilli 7D : bacillo dell’antrace" . diphteriare;• occhi 7*: neisseria meningitidis e gonorrhae #la minociclina si utilizza per eradicare $uesti batteri nei portatori%;• &acilli 7*: enterobatteri" H. influenzae;• (pirochete" 0icNetzie" lamidie" 9icoplasmi: di solito non sono farmaci di scelta per il trattamento di $ueste

infezioni.

'eccanismo d)aione(ono batteriostatici. Inibiscono la sintesi proteica e l’inibizione avviene solo ad elevate concentrazioni.Questi farmaci interagiscono con la subunità 3<( inibendo il legame dell’aminoacil*t0na al sito accettore.Per raggiungere il ribosoma in parte diffondono #la diffusione riguarda sia le cellule dei batteri che $uelle deimammiferi da cui il possibile uso per le infezioni intracellulari% ed in parte sfruttano l’esistenza di una pompa battericache li concentra nella cellula.Quando la concentrazione ' elevata sono in grado di inibire la sintesi proteica: solamente nei batteri sensibili al farmacosi raggiungono concentrazioni sufficienti.

%esistena

Quando si manifesta essa ' comune a tutto il gruppo delle tetracicline. Il meccanismo principale si spieganell’incapacità del batterio di concentrare il farmaco in misura sufficiente o per un deficit della pompa diconcentrazione o per l’attivazione di meccanismi di efflusso. La resistenza viene trasmessa principalmente per mezzo di

plasmidi che" come detto" possono veicolare i geni per la resistenza anche verso altri antibiotici.9eno importante ' la produzione di proteine che impediscono il legame al ribosoma. Pi> rara ancora ' la inattivazioneenzimatica del farmaco.

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+armacocinetica

(ono somministrati per (. L’assorbimento ' limitato dalla presenza di ioni bivalenti tanto che non si possonosomministrare $uesti farmaci insieme a a" 9g" antiacidi. 2nche la presenza di un pH alcalino limita l’assorbimento.La biodisponibilità varia dal 3< della clortetraciclina al O<*<< delle tetracicline di nuova generazione. La $uotanon assorbita rimane attiva nel lume intestinale dove esplica attività antibatterica: $uindi se si utilizza per un’infezionedell’intestino si preferisce usare una tetraciclina con bassa biodisponibilità.L’assorbimento avviene nello stomaco e nel duodeno. (ono molecole irritanti che possono provocare una leggeragastrite. L’assorbimento ' favorito dal digiuno ma $uesta condizione aumenta l’attività lesiva.4iffondono bene sia nei secreti che nei li$uidi interstiziali che nei tessuti #anche in $uelli necrotici%.L’emivita varia da F ore per le vecchie tetracicline a / ore della doAiciclina e J ore della minociclina.(ono eliminate in parte per via urinaria ed in parte con la bile; tutte presentano un circolo entero epatico. La parte didoAiciclina eliminata con la bile nell’intestino forma dei chelati responsabili di una sua parziale inattivazione: ci! nelimita gli effetti collaterali intestinali.L’emivita di tutte le tetracicline ' abbreviata dalla contemporanea somministrazione di induttori enzimatici comel’etanolo e i barbiturici

E""etti tossici

(ono farmaci ben tollerati nell’adulto. 1on si usano in età pediatrica n@ in gravidanza perch@ possono alterare losviluppo dell’apparato scheletrico causando deformità. 1ei neonati possono inoltre causare ipertensione endocranica.Provocano una colorazione scura dei denti in virt> del legame col calcio presente nello smalto.

1ell’adulto sono stati descrititti casi di epatotossicità e tossicità renale.Per $uanto riguarda gli effetti gastrointestinali l’irritazione gastrica ' responsabile della comparsa di gastralgia mentrel’azione sulla flora intestinale pu! causare diarrea" superinfezioni e deficit vitaminico.

9acrolidiIl nome di $uesti antibiotici deriva dalla loro struttura caratterizzata dalla presenza di un anello lattonico macrociclico.Il pi> importante macrolide ' l’eritromicina. laritromicina e azitromicina si differenziano per le proprietàfarmacocinetiche.

Eritromicina

Prodotta dallo (treptomices 6ritreus" ' una molecola acido labile" grossa e liposolubile.

(pettro d’azione:9olto simile a $uello della penicillina:• occhi 7 D #in particolare (trept. Pneumoniae%;• occhi 7*: solo 1. 7onorrhoeae;• &acilli 7 * : Haemophilus infl.;• 2naerobi: lostridium;• Treponema" 9icoplasmi" 0icNetzie; lamidie.

9eccanismo d’azione(ono principalmente batteriostatici anche se ad alte concentrazioni sono battericidi nei confronti di alcuni cocchi 7D.(ono inibitori della sintesi proteica perch@ inibiscono l’enzima traslocasi legandosi alla subunità ?<(. Il sito di legame 'vicino a $uello del cloramfenicolo e della clindomicina e $uindi non ha senso utilizzare $uesti farmaci in associazione

perch@ competerebbero tra di loro.

0esistenzaIl meccanismo principale ' l’attivazione di una pompa di efflusso. +n altro meccanismo comporta la produzione di unametilasi in grado di modificare il sito recettoriale dell’eritromicina. Pi> rara ' l’idrolisi della molecola.

Barmacocinetica6’ un farmaco acido*labile. (omministrato per ( ' inattivato dal ph acido dello stomaco. Per evitare che ci! avvengaci si serve di capsule gastro protette oppure la si somministra sotto forma di esteri come per esempio l’eritromicinaestolato #presenta maggiore disponibilità orale ma anche maggiore biodisponibilità%" l’eritromicina stearato ol’eritromicina lattobiolato #somministrabile 6K%.L’assorbimento ' principalmente duodenale ed ' modificato e limitato dalla presenza di cibo. +na volta in circolo sidistribuisce nei li$uidi interstiziali ed in particolare nel polmone dove raggiunge concentrazioni venti volte maggioririspetto a $uelle sieriche. Penetra bene anche nelle cellule" specie nei macrofagi.La somministrazione ripetuta comporta un accumulo di eritromicina nei tessuti.6ssendo una molecola grossa non supera la barriera ematoencefalica.La stessa dose somministrata negli anziani produrrà concentrazioni sieriche pi> alte poich@ l’eritromicina ' in grado diinibire il suo metabolismo ed il fenomeno si evidenzia maggiormente negli anziani.



Presenta un’emivita di circa "? ore. 6’ eliminata soprattutto per via biliare" in parte con residua attività antibatterica.(oltanto il / della dose ' eliminata in forma attiva nell’urina.

6ffetti collaterali(i pu! usare in età pediatrica ed in gravidanza ed inoltre si utilizza come farmaco sostitutivo della penicillina 7 insoggetti allergici.Il pi> pericoloso effetto collaterale ' l’epatite colestatica che pu! essere causata dall’eritromicina estolato a causa

proprio dell’estolato. (i tratta comun$ue di un effetto reversibile.7li effetti collaterali pi> comuni sono gastroenterici. La diarrea in particolare pu! essere dovuta sia all’azione delfarmaco sulla flora intestinale con possibili sovrainfezioni opportunistiche sia ad un effetto procinetico diretto sul plessomioenterico. 2 $uesto fenomeno vanno incontro pi> spesso i giovani rispetto agli anziani.Per endovena pu! provocare tromboflebiti.6ssendo un inibitore enzimatico pu! interferire nel metabolismo dei dicumaroli" della teofillina e con un diversomeccanismo aumenta la biodisponibilità dei digitalici: infatti la digossina viene in parte inattivata dalla microflora ed in

particolare da $uei ceppi sui $uali agisce l’eritromicina.

Claritromicina

6’ una molecola acido stabile. Lo spettro d’azione ' sovrapponibile a $uello dell’eritromicina con la differenza che ' un po’ pi> attivo contro l’Haemophilus. +na volta assorbita dal fegato viene metabolizzata dando origine ad un metabolitache ha anch’esso attività antibatterica.L’emivita ' di circa ?*F ore per la claritromicina" = ore per il suo metabolita.Kiene eliminata in percentuale elevata #circa F<% in forma attiva nelle urine. (i pu! utilizzare per infezioni urinarie$ualora siano causate da batteri sensibili.7li effetti collaterali sono gli stessi dell’eritromicina con l’eccezione dei disturbi gastrointestinali che sono presenti inmisura minore con l’utilizzo della claritromicina anzich@ dell’eritromicina.

itromicina

&en assorbita" si distribuisce rapidamente" entra nelle cellule" non supera la barriera ematoencefalica. 4iffonde poco neili$uidi. Lo spettro d’azione ' simile a $uello dell’eritromicina con maggiore attività nei confronti dell’haemophilus infl.e delle clamidie e meno efficacia nei confronti dei 7D.Ha un’emivita di /*3 giorni. 6’ eliminato principalmente dal fegato" solo il / con le urine. 1on ' in grado di inibire ilmetabolismo di altri farmaci.

Chetolidi

I chetolidi sono un gruppo di macrolidi. Il pi> importante farmaco appartenente al gruppo dei chetolidi ' latelithromicina" un farmaco particolarmente indicato per il trattamento di infezioni respiratorie sostenute da batteriresistenti agli altri macrolidi #in particolare (. pneumoniae%. Ha infatti maggiore affinità per il suo sito recettoriale.Presenta una lunga emivita #circa O ore%" una buona diffusione tissutale" ' metabolizzato nel fegato ed eliminato

principalmente per via biliare e poco per via urinaria.7li effetti collaterali sono sovrapponibili a $uelli dei macrolidi.

Lincosamidi

I lincosamidi sono un altro gruppo di macrolidi. L’unico farmaco appartentente a $uesto gruppo ancora in uso ' laclindomicina. Il meccanismo d’azione e gli effetti collaterali sono simili a $uelli dei macrolidi #fino al /< dei pazientitrattati vengono colpiti da diarrea e da colite pseudomembranosa per superinfezione da . 4ifficile% per! i ceppiresistenti ai macrolidi per la presenza di pompe di efflusso rimangono sensibili alla clindomicina.4iffonde bene negli ascessi e all’interno delle cellule. Per $uanto riguarda lo spettro d’azione il farmaco '

particolarmente attivo contro gli anaerobi.L’emivita ' di circa "? ore.

(inergistine #(treptogramine%Le sinergistine sono un gruppo di farmaci che si impiegano soprattutto nei confronti dei cocchi 7D resistenti alle )lattamine. (e ne utilizzano due in associazione:• hinupristin: 3<;• 4alfopristin: =<.4a soli sono batteriostatici ma se usati insieme sono battericidi.Inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunità ?<(: il chinupristin si lega allo stesso sito recettoriale deimacrolidi" il dalfopristin a livello di un sito vicino. Il legame di $uest’ultimo provoca una modificazione del ribosoma la$uale potenzia il legame del chinupristin.La resistenza al chinupristin ' dovuta alla produzione di metilasi mentre $uella nei confronti del dalfopristin alla

produzione di acetiltransferasi.(i somministrano per endovena in soluzione con destrosio perch@ sono incompatibili con la soluzione salina.L’emivita ' simile per i due farmaci ed ' di nemmeno un’ora. (ono eliminati per via biliare per circa l’J<. (onoinibitori del RP e possono causare tromboflebiti" mialgie e atralgie.

/



Linezolid #7ruppo degli oAalizidononi%S un batteriostatico attivo solo contro i 7D. 2gisce inibendo la sintesi proteica legando la subunità ribosomiale ?<( edimpedendo la formazione del complesso di iniziazione.Per ora solo alcuni enterococchi 7D sono resistenti a $uesto farmaco.(omministrato per ( presenta una alta biodisponibilità" un’emivita di 5*F ore" una buona distribuzione nei tessuti. 6’metabolizzato per il =<; il rimamente 3< si trova nelle urine in forma attiva #$uantità sufficiente per trattareun’infezione urinaria%.6’ ben tollerato: presenta rari effetti collaterali #cefalea" eruzione cutanea" in alcuni pazienti trombocitopenia%. 6ssendoun inibitore della 92 pu! interagire con farmaci adrenergici e serotoninergici.

loramfenicoloQuesto farmaco ' stato utilizzato moltissimo fino a /< anni fa $uando ' stato abbandonato per la comparsa di effettitossici nonostante presenti eccezionali proprietà antibatteriche e farmacocinetiche. 6’ una molecola molto semplice.

Spettro d)aione

• occhi 7D;• &acilli 7D" compresi gli anaerobi;• occhi 7*;• &acilli 7* compresi gli enterobatteri;• 9icoplasmi e 0icNetzie. 6’ il farmaco di scelta per le infezioni da 0icNetzie le $uali non si sono mai dimostrate

resistenti. 1on attivo sulle lamidie.

'eccanismo d)aione

6’ batteriostatico per la gran parte dei micro*organismi ma battericida per l’H.Influenzae.Inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità ?<( inibendo l’enzima peptidil transferasi e bloccando cosl’incorporazione degli aminoacidi nella catena nascente. Il sito di legame del cloramfenicolo ' vicino a $uello deimacrolidi coi $uali pu! competere antagonizzandone l’attività.L’inibizione della sintesi proteica pu! interessare anche le cellule eucariotiche" ed in particolare la serie rossa dellecellule ematopoietiche.

%esistena

• Produzione di acetiltransferasi che rendono il cloramfenicolo incapace di legare il sito recettoriale;• Incapacità di arrivare all’interno del batterio.

+armacocinetica

6’ una piccola molecola idrosolubile. Per ( la biodisponibilità ' del <<" superiore alla biodisponibilità per intramuscolo.4al sangue diffonde a tutti i tessuti. (upera la barriera ematoencefalica anche $uando non ' infiammata raggiungendoconcentrazioni nel li$uor uguali al F< rispetto a $uelle plasmatiche #o ancora pi> elevate in caso di alterazioni della

barriera%.Ha un’emivita di circa / ore correlata alla funzionalità epatica #bilirubina plasmatica%: infatti viene metabolizzato dalfegato per coniugazione con l’acido glucuronico. La maggior parte #O<% ' eliminato come metabolita inattivonell’urina.

E""etti collaterali

(e la terapia viene protratta per un breve periodo di tempo #?*J giorni% raramente si verificano effetti collaterali.Quelli che insorgono pi> fre$uentemente sono $uelli gastroenterici.0ara ma importante ' la tossicità a livello midollare e precisamente:• 6ffetto dose dipendente: comporta anemia aplastica. 0eversibile;• 0eazione idiosincrasica: comparsa di aplasia midollare con pancitopenia. 6’ un effetto solitamente irreversibile e

spesso mortale #colpisce su /<<<<*5<<<< pazienti%;(indrome grigia: soprattutto nei prematuri il cloramfenicolo pu! causare la comparsa di una sindrome caratterizzata daipotensione" dispnea e un colorito grigio della cute dovuto ad eccesso di cloramfeniclo nel sangue poich@ nei neonati il

processo di glicoconiugazione ' immaturo e $uindi si pu! verificare un accumulo. La mortalità ' del 5< ma l’effetto si previene con un dosaggio adeguato.Infine il cloramfenicolo interagisce col RP inibendolo.

$iam"enicolo

6’ una preparazione di cloramfenicolo che viene eliminata nelle urine in forma attiva. Presenta inoltre una minoretossicità: non si ' mai evidenziata l’aplasia midollare.

Farmaci antimetaboliti

3



(ulfamidiciTra $uesti ricordiamo:• (ulfadossina: ha un’emivita di ben << ore e trova impiego come farmaco di / scelta nella terapia della malaria;• (ulfadiazina argentea e mafnomide: sono farmaci per uso topico particolarmente indicati per la prevenzione delle

infezioni nei soggetti esposti ad ustioni.• (ulfametossazolo: si utilizza associato al trimetoprin in una formulazione chiamata co*trimossazolo.

'eccanismo d)aioneI sulfamidici sono molecole semplici essendo costituiti dal P2&2 con un gruppo carbonilico sostituito. Il P2&2 ' un precursore dell’acido folico" substrato della diidropteroato sintetasi batterica di cui i sulfamidici sono inibitori. Inibendola sintesi di acido folico bloccano la sintesi di proteine" 412 e 012.I batteri sensibili" a differenza delle cellule dei mammiferi" utilizzano solamente l’acido folico che si sintetizzano perch@non posseggono il recettore per l’uptaNe.(omministrando il sulfametossazolo insieme al trimetoprim aumenta l’attività antibatterica sia perch@ si ha unariduzione della 9I sia perch@ se associati assumono un effetto battericida anzich@ batteriostatico.

Spettro d)aione

(ono farmaci batteriostatici a largo spettro: sono attivi contro i 7D" 7* e le lamidie.

%esistena

La resistenza pu! essere dovuta a inespressione o alterazione dell’enzima diidrofolato reduttasi oppure all’aumentodella produzione di P2&2 #col $uale i sulfamidici competono%.L’azione non si esplica in presenza di pus e di prodotti necrotici perch@ contengono timidine e purine che permettono ai

batteri di ovviare al deficit di folato.

+armacocinetica

(omministrati per ( presentano un assorbimento lento ma completo. La massima concentrazione plasmatica si ottienedopo 5*F ore. Hanno un’emivita di circa /5 ore. 4iffondono bene nei tessuti e nei secreti. (uperano la barrieraematoencefalica. (ono metabolizzati nel fegato #metabolita inattivo% e sono eliminati in parte in forma attiva nelle urine:si possono impiegare per le infezioni urinarie.

E""etti tossici

(ono abbastanza fre$uenti #?% e consistono in:

• 4isturbi gastrointestinali;• 0eazioni allergiche;• Botosensibilizzazione;• 6molisi in soggetti con deficit di glucosio F*P deidrogenasi #favismo%;• 6ssendo poco solubili a ph acido possono precipitare nell’urina. L’effetto si previene facendo bere molto al

paziente ed eventualmente alcalinizzando l’urina;• (indrome di (tevens*ohnson: formazione di bolle a livello cutaneo e mucositi su base allergica. 6’ una condizione

rara ma fre$uentemente mortale.

Trimetoprin

'eccanismo d)aione

Il trimetoprin ' un inibitore della diidrofolato reduttasi" l’enzima che riduce l’acido folico nella sua forma attiva acidotetraidrofolico" presentando analogie col gruppo pteridinico del folato. 1onostante l’enzima sia presente anche nei mammiferi l’effetto si esplica praticamente solo a livello batterico avendo ilfarmaco un’affinità per l’enzima procariote ?<<<< volte superiore a $uella per l’enzima umano.6’ anch’esso un batteriostatico.

Spettro d)aione

Il trimetoprin ha uno spettro sovrapponibile a $uello dei sulfamidici. 6’ inoltre in grado di agire contro alcuni protozoi.

%esistena

• 0idotta permeabilità cellulare;• 2umento della produzione di folato reduttasi;• Produzione di una folato reduttasi con minore affinità per il farmaco.

+armacocinetica

5



6’ sovrapponibile a $uella dei sulfamidici. Presenta un buon assorbimento" una buona distribuzione" diffonde bene sianei tessuti che nei secreti. (upera la barriera ematoencefalica. Ha un’emivita simile a $uella dei sulfamidici e vieneanch’esso eliminato per via urinaria. 6ssendo una base debole la sua eliminazione renale viene aumentata dalladiminuzione del ph urinario.

E""etti tossici

• 2nemia megaloblastica dovuta a carenza di folati che si pu! prevenire con la somministrazione di tetraidrofolato;• Leucopenia;•

1ausea" vomito e febbre;• 0ash cutanei.

Farmaci inibitori della sintesi del DNA

hinoloni di vecchia generazione2ppartengono a $uesto gruppo l’acido nalidiAico #il primo chinolone ad essere sintetizzato%" l’acido oAalinico e l’acido

pipenilico.

Spettro d)aione

• occhi 7*: neisserie sono sensibili ma non si usano $uesti farmaci;• &acilli 7*: enterobatteri #6. oli" (almonelle" (higella" Proteus%" H. influenzae;In sostanza lo spettro di $uesti farmaci ' ristretto ad alcuni 7*.

'eccanismo d)aione

(ono battericidi. 1ei 7* inibiscono l’azione della topoisomerasi II #412*girasi% inibendo cos la replicazione degliacidi nucleici. In particolare si legano alla subunità G della 412*girasi" $uella con attività catalitica. (i ipotizza inoltrel’azione sul meccanismo delle autolisine.L’associazione con inibitori della sintesi proteica diminuisce l’attività dei chinoloni.

%esistena

L’incidenza della resistenza ' bassa #<O batteri% ed ' dovuta all’espressione di una 412*girasi con bassa affinità per il farmaco oppure all’attivazione di pompe di efflusso.

+armacocinetica

L’assorbimento per ( ' buono tuttavia nel sangue le concentrazioni sono insufficienti per la terapia. Perci! $uesti

farmaci non possono essere utilizzati per la terapia di infezioni localizzate nel sangue. 1ell’urina per! i farmacivengono concentrati in maniera sufficiente per essere attivi: per $uesto motivo sono usati nel trattamento delle infezioniurinarie tanto da essere impropriamente chiamati ,disinfettanti urinari-.L’eliminazione ' urinaria per il /<*/? in forma attiva e per il rimanente =?*J< sotto forma di un metabolita #ilmetabolita dell’acido pipenilico ' ancora attivo%.

E""etti collaterali

(ono ben tollerati. 7li effetti sono soprattutto gastrointestinali. 0are sono le reazioni allergiche.I chinoloni possono provocare convulsioni perch@ antagonizzano il 72&2.Possono causare sonnolenza" vertigini o disturbi della visione.Interagiscono con la farmacocinetica del Uarfarin potendolo spiazzare dal legame con le proteine plasmatiche.7li antiacidi somministrati contemporaneamente ne diminuiscono l’assorbimento ma ci! non ha molta rilevanza clinica.Infine interferiscono con il dosaggio della glicosuria potendo dare falsi positivi.

BluorochinoloniKisti i limiti farmacocinetici e la ristrettezza dello spettro d’azione la molecola iniziale ' stata modificata conl’inserimento del fluoro nell’anello piperazinico. Il V fluorochinolone sintetizzato ' la norfloAacina.L’aggiunta del fluoro comporta una modifica dello spettro d’azione tanto che i fluorochinolini diventano attivi contro i7D" i micoplasmi" le clamidie e i micobatteri atipici e ampliano il loro spettro nei confronti dei 7*. Inoltre le 9I sonodecisamente ridotte rispetto ai chinoloni di vecchia generazione #dell’ordine di << volte nei confronti di 6.oli%.Per $uanto riguarda le proprietà farmacocinetiche la novità ' la capacità di diffondere in concentrazioni terapeutiche neitessuti compresi la prostata" i reni ed i polmoni dove si concentrano. 1on superano tuttavia la barriera ematoencefalica.I due fluorochinoloni attualmente pi> usati sono:• foAacina: lo spettro comprende bacilli 7* #eccellente efficacia contro gli enterobatteri%" cocchi 7*" micobatteri

tubercolari e atipici" listerie" clamidie" anaerobi come i clostridi" stafilococchi. (ui 7D il meccanismo d’azione '

leggermente diverso: inibiscono la topoisomerasi IK. Il risultato comun$ue ' lo stesso.Presenta una buona biodisponibilità orale #?<*F<%. L’emivita ' di 3*5 ore. 9etabolizzato dal fegato mediante RP#il farmaco interferisce col RP% ' eliminato attraverso tre vie: urine" bile e secrezione da parte degli enterociti. i!giustifica gli effetti sulla flora intestinale;

?



• iprofloAacina: presenta uno spettro d’azione sovrapponibile a $uello dell’ofoAacina. &en assorbita #J?*O< per (%. L’emivita ' leggermente pi> lunga e l’eliminazione avviene per l’J<*O< nell’urina in forma attiva.

6ntrambi $uesti due farmaci presentano come effetti collaterali disturbi gastrointestinali" neurologici #tipo vecchichinoloni%" artropatia e tendiniti con rara rottura spontanea del tendine d’2chille. (ono comun$ue in genere ben tolleratie gli effetti collaterali sono generalmente rari e di lieve intensità.

1on si impiegano in gravidanza perch@ sono teratogeni e non si impiegano in età pediatrica perch@ interferiscono con losviluppo delle cartilagini. 1ei pazienti cirrotici le concentrazioni di ciprofloAacina nel siero risultano pi> alte perch@spesso $uesti pazienti sono anche nefropatici e vi ' un deficit nell’eliminazione del farmaco. L’ofloAacina invece"dispondendo di altre vie di eliminazione" presenta curve di concentrazione sovrapponibili nei cirrotici e nei soggettinormali.Infine si noti che gli antiacidi contenenti sali di alluminio o magnesio interferiscono con l’assorbimento dei chinoloni eche la co*somministrazione di iprofloAacina e Teofillina aumenta gli effetti tossici di $uest’ultima.

Farmaci antitubercolari

I micobatteri si localizzano intracellularmente per cui i farmaci antitubercolari devono presentare particolari proprietàfarmacocinetiche. Inoltre poich@ la terapia si protrae per mesi il farmaco dovrebbe essere somministrato per ( emanifestare raramente resistenza.

IsoniazideQuesto farmaco soddisfa i re$uisiti sopra descritti e difatti rappresenta il farmaco di scelta nella terapia dellatubercolosi. Tuttavia per scongiurare la comparsa di ceppi resistenti lo si somministra in associazione:•

fase: / mesi" rifampicina D isoniazide D pirazinamide;• / fase: 5 mesi" isoniazide e rifampicina.L’isoniazide ' una molecola molto piccola che presenta azione battericida se il batterio ' in replicazione" altrimenti '

batteriostatico. 6sso ' un profarmaco attivato all’interno del batterio da un sistema enzimatico di catalasi e perossidasi.+na volta attivato inibisce la sintesi degli acidi micolici e" pare" altera il metabolismo della cellula.

%esistena

La resistenza si manifesta con una fre$uenza di <F. (i manifesta per la non espressione da parte del batterio deglienzimi #catalasi" perossidasi% che attivano il farmaco. +n altro meccanismo ' l’inibizione dell’accesso del farmacoall’interno del batterio.

+armacocinetica

&uono e rapido assorbimento per (" diffonde bene in tutti i li$uidi e presenta una buona distribuzione sia intra che

eAtracellulare comprese le lesioni con necrosi caseosa. (upera la barriera ematoencefalica: le concentrazioni delfarmaco nel li$uor sono il /< di $uelle ematiche se la barriera ' integra" il 5< se vi ' un’alterazione #concentrazionesufficiente per il trattamento di localizzazioni tubercolari meningee%.Kiene metabolizzato dal fegato mediante acetilazione. 2 causa del polimorfismo della 1*acetil transferasi l’emivita ' di ora per gli acetilatori veloci e di 3 ore per gli acetilatori lenti. La fenotipizzazione ' importante per impostarecorrettamente la terapia: nei metabolizzatori veloci le concentrazioni possono non essere sufficienti" nei lenti leconcentrazioni possono essere pi> elevate e svilupparsi cos pi> facilmente effetti tossici.L’eliminazione avviene per via urinaria. 1el caso di insufficienza renale ' necessario ridurre le dosi negli acetilatorilenti. 1el caso di insufficienza epatica e $uindi di rallentato metabolismo bisogna diminuire il dosaggio in tutti i

pazienti.

E""etti collaterali

Tre apparati interessati:

• (1: insonnia" alterazioni psichiche" convulsioni;• (1 periferico: neuriti che si possono prevenire perch@ sono dovute a carenza di piridossina di cui l’isoniazide

favorisce l’eliminazione. L’effetto ' comprensibilmente pi> fre$uente tra i pazienti malnutriti. (omministrando piridossina si prevengono gli effetti tossici sia sul sistema nervoso centrale che su $uello periferico;

• Begato:o 1el <*/< dei pazienti si assiste ad un aumento delle transaminasi epatiche senza che ci! precluda la terapia;o Pi> rara ' la comparsa di epatite con necrosi centrolobulare. L’ipotesi principale ' che essa sia dovuta ad un

metabolita epatotossico. La condizione ' pi> fre$uente negli alcolisti e si manifesta oltre i ?< anni.0are reazioni allergiche gravi anche se il ? dei trattati ' colpito da eruzioni cutanee. Possibile insorgenza di disturbigastrointestinali

0ifampicina

6’ un farmaco antibatterico che agisce sia sui micobatteri tipici e atipici che sui cocchi 7D #in particolare ' molto attivonei confronti degli stafilococchi%" cocchi 7* e Haemophilus.

F



'eccanismo d)aione

2gisce inibendo la 012 polimerasi 412 dipendente dei procarioti" ma non negli eucarioti. 1ei confronti deimicobatteri ' battericida" nei confronti degli altri batteri ' batteriostatico.

%esistena

La fre$uenza ' di <=. Le cause della resistenza sono l’alterata permeabilità al farmaco oppure la produzione di una polimerasi modificata che non permette alla rifampicina di legarsi ad essa a causa di una singola mutazionecromosomica puntiforme.

+armacocineticaL’assorbimento per ( ' buono. 4iffonde bene in tutte le cellule #specie $uelle fagocitiche%" negli ascessi e nellesecrezioni. Kiene metabolizzata nel fegato dove funge da induttore enzimatico. 6’ eliminata nelle feci #una partesoggetta a ricircolo enteroepatico% e in piccola percentuale nelle urine #che colora%.Presenta un’emivita di "? ore ma essa si riduce a causa dell’induzione di enzimi microsomiali ad opera anche delfarmaco stesso.

E""etti collaterali

(ono in genere rari #e non potrebbe essere altrimenti vista la necessità di una lunga somministrazione%:• olorazione arancione dell’urina" delle lacrime" del sudore e della saliva;• 4isturbi gastrointestinali;• 2lbuminuria senza significato patologico;

• 6ssendo un induttore enzimatico accellera il metabolismo di farmaci $uali gli anticoagulanti" gli anticoncezionali eil metadone #possibile comparsa di crisi di astinenza%.

6tambutolo6’ una molecola piccola attiva solo contro i micobatteri tipici e atipici. Il meccanismo d’azione comporta l’alterazionedella parete cellulare per inattivazione dell’enzima arabinosil transferasi.Presenta buone proprietà farmacocinetiche: biodisponibilità orale dell’J?" eliminata per metà con le urine e per metàcon la bile. In caso di insufficienza renale ' necessario ridurre il dosaggio.4iffonde poco nei li$uidi #5% ma in caso di infiammazione la percentuale sale al F< e ci! ' sufficiente per la terapia.0aggiunge concentrazioni terapeutiche nel li$uor. L’emivita ' di 3*5 ore.6’ ben tollerata: l’effetto tossico pi> tipico ' la comparsa di neurite retrobulbare #i cui sintomi iniziali sono l’incapacitàdi percepire i colori verde e rosso e la riduzione della acuità visiva% dose dipendente e reversibile.

Pirazinamide6’ un tubercolostatico e agisce solo a pH acido come lo ' in effetti $uello dei fagolisosomi dove sono contenuti imicobatteri. 4i per s@ non ' attiva ma" in presenza dell’enzima pirazinamidasi" ' metabolizzata ad acido pirazidico cherappresenta la forma attiva.&uon assorbimento" diffonde bene" penetra nei macrofagi" supera le barriere #compresa la 66% ed ' eliminata dal rene

principalmente per filtrazione glomerulare.La resistenza ' dovuta all’alterazione della permeabilità del batterio al farmaco oppure alla mancata attivazione della

pirazinamide per non espressione della pirazinamidasi.7li effetti tossici sono:• 1ausea e vomito;• 6patotossicità nell’ degli individui;• 1ella maggior parte dei soggetti provoca iperuricemia e $uindi nei soggetti predisposti pu! scatenare un attacco di

gotta.

'emioterapia antimicotica

Le infezioni micotiche sono in aumento in $uesti ultimi anni perch@ sono tipicamente infezioni opportunistiche checolpiscono gli immunodepressi $uali i chemiotrattati per neoplasia o i pazienti HIK positivi. +n’altra causa ' l’uso diantibiotici ad ampio spettro.I miceti sono eucarioti e la possibilità di produrre farmaci antimicotici si scontra con la difficoltà di colpire bersagliselettivi. +no di essi ' l’ergosterolo" uno sterolo di membrana che nei miceti ' presente al posto del colesterolo. 2lcuni

bersagli sono presenti anche nella parete cellulare.I farmaci antimicotici si dividono in due gruppi:• farmaci per il trattamento delle micosi tessutali #somministrazione sistemica%;• farmaci per il trattamento delle micosi superficiali perch@ le loro proprietà farmacocinetiche o tossicologiche non

permettono una somministrazione sistemica.

Am*otericina +

=



L’amfotericina & ' un farmaco un po’ datato e dotato di un’elevata tossicità ma che ciononostante si utilizza ancora. 6’un antibiotico macrolide grande non idrosolubile e per $uesto si somministra come sospensione colloidale.

(pettro d’azionePresenta un largo spettro" il pi> largo in assoluto. omprende l’aspergillus" l’astomices" la candida" il crMptococcus"l’istoplasma8

9eccanismo d’azione e resistenza(i lega all’ergosterolo #molto meno al colesterolo% dando origine a dei pori che causano la morte della cellula. Ilfenomeno della resistenza ' raro e pu! essere dovuto a diminuzione dell’ergosterolo di membrana o a modificazionedella molecola.

Barmacocinetica(omministrata per ( non viene assorbita ma rimane attiva nel lume intestinale.Per le infezioni tessutali si somministra in sospensione per somministrazione endovenosa. (i distribuisce nei tessuti" nonsupera la barriera ematoencefalica e perci! per le micosi meningee ' necessaria la somministrazione intratecale #anchese in certi casi" come ad esempio la meningite criptococcica" l’aumento della permabilità dovuta all’infiammazionerende possibile l’utilizzo del farmaco per endovena%.Presenta un’emivita di ? giorni e viene eliminata dal rene per il /?.

TossicitàIl farmaco presenta una tossicità:• diretta: si manifesta con ipotensione" brividi" febbre" cefalea e vomito;• renale:

o reversibile: calo della KB7;o irreversibile: lesioni a livello tubulare dovute al fatto che l’amfotericina si lega in parte al colesterolo delle

cellule epiteliali tubulari. i! causa perdita di potassio e magnesio e se il trattamento perdura le lesioni sono ingrado di far diminuire la produzione di eritropoietina;

• altro: ipopotassiemia" ipomagnesemia" anemia.

Nistatina

6’ una molecola simile all’amfotericina con simile meccanismo d’azione. (i impiega per uso topico" in particolare per leinfezioni cutanee da andida" perch@ troppo tossica per via parenterale.

Flucitosina6’ una molecola semplice e piccola

(pettro d’azioneLo spettro d’azione ' ristretto a pochi miceti" $uasi esclusivamente lieviti #riptococco" andida" in parte 2spergillus%.

9eccanismo d’azionePenetra nei miceti ' l viene trasformata in ?*fluorouracile che inibisce la timidilato sintetasi e di conseguenza la sintesidi 012 e 412. Il ?*fluorouracile ' attivo anche nei confronti delle cellule umane e di fatto viene impiegato comeantitumorale. Tuttavia solo nei miceti ' presente l’enzima che attiva la fluorocitosina.

Barmacocinetica e resistenzaIl farmaco presenta un’eccellente farmacocinetica: buon assorbimento orale" si distribuisce nei tessuti e supera la

barriera ematoencefalica. irca il O< viene escreto immodificato attraverso i reni e l’emivita ' pari a 3*? ore.Il problema ' che insorge rapidamente resistenza causata da alterazioni delle permeasi che permettono l’ingresso dellamolecola nei miceti o dell’enzima responsabile dell’attivazione del farmaco. Per $uesto motivo si utilizza inassociazione con altri antimicotici come l’amfotericina &.

Tossicità7li effetti collaterali sono scarsi e sono rappresentati in maggior misura da disturbi gastroenterici. In alcuni pazienti siverifica alopecia e depressione midollare perch@ in $uesti i batteri intestinali trasformano la ?*fluorocitosina in ?*fluorouracile il $uale viene assorbito in $uantità piccole ma sufficienti per interferire coi follicoli piliferi e con ilmidollo. La somministrazione di uracile riduce gli effetti sul midollo senza modificare l’attività antimicotica.

Deri)ati imida(olici

Il capostipite di $uesto gruppo ' il Wetonazolo" altri farmaci appartenenti al gruppo sono il Bluconazolo e" per le

infezioni della cute" il 9iconazolo o l’6conazolo.

(pettro d’azione2mpio spettro ma non $uanto $uello dell’amfotericina.

J



9eccanismo d’azione e resistenza2rrivati all’interno del micete i derivati imidazolici inibiscono la sintesi dell’ergosterolo di membrana inibendo la 5*G*demetilasi che catalizza la conversione del lanosterolo in ergosterolo. ltre alla mancata produzione di ergosterolo il

blocco enzimatico causa accumulo di precursori che risultano tossici per la cellula. La resistenza ' dovuta all’aumentataespressione dell’enzima oppure all’espressione di pompe di efflusso.

BarmacocineticaIl Netonazolo presenta una bassa biodisponibilità orale #?% ma sufficiente per la terapia. L’assorbimento ' favorito dal

pH acido e perci! ' limitato dagli antiacidi e dagli anti H/. 1on supera la barriera 66. Kiene metabolizzato dal fegato ed' un inibitore enzimatico #oltre al RP inibisce anche la sintesi del testosterone%. L’eliminazione ' principalmente

biliare" solo il 5 avviene attraverso l’urina.2ppartengono a $uesta categoria di farmaci i derivati triazolici che hanno uno spettro d’azione sovrapponibile ma unamiglior farmacocinetica e minori effetti collaterali:• Itraconazolo: emivita di 3F ore" buona diffusione tessutale e minore interferenza coi RP;• fluconazolo: alta biodisponibilità" supera la barriera ematoencefalica" viene eliminato per il F? nelle urine in

forma attiva" ha un’emivita di 3< ore e una minore interferenza col RP;• voliconazolo: biodisponibilità del O<" metabolismo epatico ma bassa inibizione del RP" emivita di F ore" ben

tollerato #principale effetto tossico rappresentato da disturbi della vista%.

Tossicità

(ono generalmente ben tollerati. Possono causare disturbi gastrointestinali" raramente reazioni allergiche. (ono statidescritti episodi di aumento delle trasaminasi" fotosensibilizzazione" riduzione della funzionalità surrenale e testicolareche si pu! manifestare nel maschio con ginecomastia.

%c'inocandine

(ono farmaci di nuova generazione. Hanno un ampio spettro" non come l’amfotericina ma superiore a $uello deiderivati imidazolici. 2giscono sulla parete cellulare inibendo il )**3*glucano.(i somministrano per endovena" presentano una emivita di < ore" un metabolismo epatico e una eliminazionenell’urina sotto forma di metaboliti.(ono ben tollerati ma sono segnalati disturbi gastrointestinali.

Terbina*ina

6’ una molecola liposolubile che si somministra per (. (i concentra nello strato cheratinico" sede delle infezioni della

cute" nel tessuto adiposo" negli annessi cutanei e nelle unghie. 6’ un funghicida e agisce inibendo l’enzima s$ualenelipossidasi con conseguente accumulo di s$ualene tossico per la cellula.+na terapia di / settimane con la terbinafina risolve il O< delle micosi presenti nei tessuti bersaglio del farmaco.6’ ben tollerato" metabolizzato dal fegato non presentando interferenze col sistema dei citocromi P5?<. 7li effetticollaterali sono rappresentati per lo pi> da disturbi gastrointestinali e da cefalea.

'emioterapia antiparassitaria

Principali parassitosi protozoarie dell’uomo: malaria" amebiasi" leishmaniosi" tripanosomiasi e tricomoniasi.

Farmaci anti amebici

Quando un soggetto si infetta con l’6ntoamoeba HistolMtica essa pu! rimanere nel lume intestinale oppure pu!diffondere e localizzarsi in alcuni tessuti" primo fra tutti il fegato dove causa ascessi epatici. In base alla localizzazione

dell’infezione c’' un gruppo di antiamebici che agisce nel lume intestinale senza essere assorbita #diloAanide furoato"un’amebicida somministrato per os che viene metabolizzato per il O< nel fegato" provoca flatulenza e non pu! esseredato in gravidanza; iodochinolo" che dà effetti collaterali gastrointestinali e tutti $uelli relativi alla somministrazione diiodio% e un altro che si usa invece per le infezione tessutali #metronidazolo e" per le forme localizzate al fegato" ildiloAanide%.

9etronidazolo6’ un derivato imidazolico

Spettro d)aione

2mebe" 7iardia" Trichomonas Kaginalis. 6’ attivo anche contro batteri anaerobi #farmaco di scelta per le infezioniencefaliche da anaerobi%.

+armacocineticaPer ( buon assorbimento" diffonde bene anche nel li$uor e all’interno delle cellule" ha un’emivita di J ore" 'metabolizzato dal fegato" escreto con le urine. La sua clearance dipende dalla funzionalità epatica.

O



'eccanismo d)aione

Il meccanismo d’azione non ' ben conosciuto ma ' probabile che il farmaco" o meglio un suo metabolita" provochi deidanni sul 412.

E""etti collaterali

• effetto radiosensibilizzante;• disturbi gastrointestinali e relativi al (1 #capogiri" cefalea" neuropatie sensoriali%;•

effetto disulfuram*simile;• i metaboliti sono mutageni e una somministrazione del farmaco per un lungo periodo pu! causare un’aumentata

incidenza di tumori epatici e polmonari. 6’ inoltre controindicato in gravidanza.

Farmaci anti malarici

Il P.9alariae ed il P.Balciparum #il pi> pericoloso tanto che la malattia da esso causata ' chiamata malaria terzana,maligna-% compiono il loro ciclo vitale solo a livello del sangue mentre nelle infezioni da P.vale e il P.KivaA vi ' lalocalizzazione di parassiti dormienti" gli ipnozoiti" a livello epatico dando vita ad infezioni croniche silenti che possonoriattivarsi in seguito. os per curare le infezioni da P.Balciparum sono sufficienti farmaci che agiscono a livello deiglobuli rossi mentre per $uelle da P.vale e P.KivaA ' necessario anche un farmaco che eradichi l’infezione epatica.iclo vitale del Plasmodio:. puntura della zanzara 2nofele: iniezione di pochi sporozoiti;/. localizzazione epatica degli sporozoiti #stadio pre*eritrocitario%: si liberano merozoiti. In alcuni casi possono

rimanere nel fegato delle forme latenti chiamati ipnozoiti;3. i merozoiti infettano i globuli rossi diventando trofozoiti;5. replicazione mitotica: si formano gli schizonti dalla cui maturazione #fase schizogonica% originano nuovi merozoiti

che" dolo la lisi dei globuli rossi" sono rilasciati e ricominciano il ciclo. In alcuni casi dagli schizonti originano leforme sessuate le $uali possono infettare la zanzara e compiere in essa il ciclo sessuato dando origine a nuovisporozoiti.

lorochina6’ un potente schizomicida ematico #uccide esclusivamente gli schizonti nei globuli rossi% di tutte le forme di

plasmodio. Pu! essere utilizzato per tutte le forme di malaria. 1on ' conosciuto il meccanismo d’azione ma si ipotizzache il farmaco inibisca il catabolismo della Be*protoporfirina IX tossica per il plasmodio.2ssorbito per s si concentra nei globuli rossi. La mancata concentrazione del farmaco si traduce in una resistenza del

plasmodio ai suoi effetti. i! ' dovuto all’espressione di una glicoproteina P che provvede all’efflusso del farmaco dalle

vescicole del parassita dove esso si concentra.Poich@ si concentra nel fegato #concentrazioni ?*F<< volte maggiori rispetto a $uelle ematiche% pu! essere utilizzatoanche per trattare le infezioni epatiche da ipnozoiti.6’ un farmaco ben tollerato" si pu! utilizzare in gravidanza e causa due generi di effetti collaterali:• reversibile: pigmentazione cornea" nausea" vomito" capogiri" cefalea" orticaria.• irreversibile: retinite in soggetti esposti agli +K.

Primachina(trutturalmente simile alla clorochina ha un meccanismo d’azione completamente diverso che comporta un aumentodello stress ossidativo a livello del plasmodio. 6’ attiva sugli ipnozoiti e perci! si impiega per l’eradicazione delleinfezioni localizzate al fegato. 2gisce solo debolmente sullo stadio eritrocitario del plasmodio.(omministrata per ( ' assorbita $uasi completamente" rapidamente metabolizzata. L’emivita ' di 3*F ore.6’ ben tollerato eccetto nei soggetti con deficit di glucosio F*P deidrogenasi nei $uali provoca emolisi. L’enzima infatti

provvede a rigenerare l’124PH la cui concentrazione ' ridotta dagli effetti ossidanti del farmaco. 2d alte dosi pu!causare disturbi gastrointestinali.

Pirimetamina2gisce come inibitore della folato reduttasi con un’affinità per l’enzima del plasmodio molto superiore a $uella umana.Ha un’azione di schizomicida ematico per! l’azione ' lenta perch@ il plasmodio deve prima terminare le sue riserve diacido folico. Per $uesto motivo pi> che per la terapia si utilizza per la profilassi della malaria. 1on ' attiva sugliipnozoiti epatici.2d alti dosaggi" visto il meccanismo d’azione" pu! causare nel paziente anemia megaloblastica.

9eflochina(i utilizza in caso di resistenza alla clorochina. &en assorbita per ( diffonde bene nei tessuti e viene eliminata nellefeci. &en tollerata" pu! causare disturbi gastrointestinali e vertigini #disturbi dose*correlati%.

Farmaci anti elmintici

6lminti che infettano il canale alimentare:

/<



• cestodi #Tenia%;• nematodi intestinali #2scarisu lombricoides" ssicuri%.6lminti che causano infezioni sistemiche:• trematodi #schistosomiasi%;• nematodi eAtraintestinali #filariosi%;• cestode idatide #6cchinococco%.

9ebendazolo

6’ un farmaco a ampio spettro" ben tollerato e per $uesti motivi utilizzato come chemioterapico di prima scelta. Presenta pochi effetti collaterali.L’assorbimento per ( ' minore del < ma $uesta ' una caratteristica utile perch@ le infezioni elmintiche silocalizzano nel lume intestinale. L’assorbimento ' influenzato dalla presenza di lipidi. La $uota assorbita ' rapidamentemetabolizzata ed escreta in parte nell’urina e in parte nella bile.6’ un vermicida: blocca la captazione del glucosio in $uanto la captazione ' legata alla presenza di microtubulicitoplasmatici la cui sintesi ' inibita. La selettività d’azione ' garantita dal fatto che il farmaco ha un’affinità per lestrutture elmintiche 5<< volte superiore a $uelle dei mammiferi.&en tollerato" pu! causare nausea" vomito e dolori addominali.

Piperazina6’ attivo sugli ascaridi e sugli ossiuri. 6’ un vermifugo in $uanto paralizza il verme che si stacca dalla parete intestinale.La peristalsi di solito ' sufficiente per promuoverne l’evacuazione #eventuale associazione con un purgante osmotico%.

L’azione paralizzante ' dovuta all’azione inibitrice del farmaco sull’azione della acetilcolina a livello delle placcheneuromuscolari del verme.Poche azioni sfavorevoli: nausea" vomito" diarrea" dolori addominali. Il farmaco ' controindicato in gravidanza" neisoggetti nefropatici ed epatopatici.

PMrantel pamoato2gisce causando una paralisi di tipo spastico poich@ inibisce l’acetilcolinesterasi. Inoltre ha un effetto come agonista alivello dei recettori colinergici. 2ttivo sugli ossiuri e sugli ascaridi.(omministrato per ( ' poco assorbito e la $uota assorbita ' eliminata con le feci" poco con l’urina.Presenta pochi effetti collaterali: nausea" vomito" diarrea e dolori addominali. ontroindicato negli epatopatici.

Pirvinio Pamoato2ttivo sugli ossicuri: ' il farmaco di prima scelta per il trattamento di $uesta infezione in gravidanza.

2gisce inibendo il metabolismo energetico del verme.6’ ben tollerato" tra gli effetti collaterali colora le feci di rosso e causa disturbi gastrointestinali non gravi.

1iclosamide6’ il farmaco di prima scelta per le infezioni da tenia. 2gisce inibendo la produzione di 2TP da parte del verme

bloccando la fosforilazione ossidativa. 6’ $uindi un vermicida. Il verme muore" si stacca dalla parete e viene digeritodall’intestino.(omministrato per ( viene poco assorbito e non comporta alterazioni epatiche o renali. (ono descritti pochi effetticollaterali gastrointestinali tuttavia ' un farmaco potenzialmente mutageno.

'emioterapia anti)irale

I farmaci antivirali sono pochi a causa della difficoltà di trovare bersagli selettivi. Inoltre una malattia virale simanifesta $uando il virus si ' già replicato: iniziare una terapia $uando ancora la replicazione non ' iniziata e non cisono sintomi ' difficile. 6sistono tuttavia alcuni virus" come l’herpes" che continuano a replicarsi anche dopo l’iniziodelle prime manifestazioni: in $uesto caso i farmaci antivirali sono utili.I farmaci antivirali possono agire su una delle varie fasi del ciclo replicativo batterico:• assorbimento e penetrazione;• sintesi delle proteine primarie;• sintesi degli acidi nucleici;• sintesi delle proteine strutturali;• maturazione e liberazione delle particelle virali.

-Iodoiuridina

Questo farmaco si impiega nella terapia della cheratite erpetica. 6’ un farmaco per uso topico che se somministrato per

via sistemica risulterebbe molto tossico. (omministrandolo a livello della cornea" che ' avascolare" non si hanno effettisistemici. Tuttavia vi ' un piccolo assorbimento responsabile di effetti tossici: primo fra tutti la mielodepressione.2gisce inibendo la sintesi del 412 virale per inibizione della 412 polimerasi.

/



Amantidina

Il farmaco si utilizza anche nella terapia del ParNinson essendo esso un promotore della liberazione della dopamina.Ha efficacia nella prevenzione e nel miglioramento della prognosi nelle infezioni da virus dell’influenza di tipo 2.Il meccanismo d’azione consiste nell’alterazione del pH all’interno degli endosomi cellulari. Il pH degli endosomi" i$uali inglobano il virus e ne rappresentano il meccanismo d’entrata nella cellula" se non ' abbastanza acido non

permette la fusione tra la membrana cellulare e l’involucro virale. Inoltre inibisce la liberazione delle particelle virali.Il meccanismo d’azione ' altamente specifico e il farmaco presenta perci! scarsa tossicità. 7li effetti collaterali sonolegati all’aumento della liberazione della dopamina a livello del (1.Il farmaco presenta buona biodisponibilità orale" ' eliminato per il O< con le urine.

/anami)ir e !seltami)ir

Questi farmaci sono inibitori delle neuroaminidasi" proteine essenziali per la replicazione e la gemmazione dei nuovivirus dalle cellule infette. in$ue giorni di terapia" iniziati anche dopo 3F*5J ore dalla comparsa dei primi sintomi"diminuiscono la durata" la gravità e le complicanze dell’influenza di tipo 2 e &.Lo Yanamivir si somministra per inalazione e pu! causare broncospasmo e irritazione della mucosa della gola;l’seltamivir ' un profarmaco che si somministra per (" nel fegato viene liberato un metabolita attivo che haun’emivita di < ore. L’eliminazione avviene a livello tubulare mediante secrezione attiva operata dal trasportatore degliacidi organici.

Aciclo)ir

6’ attivo contro il virus erpetico ed ' un farmaco altamente specifico perch@ il virus erpetico possiede una timidinachinasi in grado di fosforilare e attivare il farmaco molto pi> velocemente di $uanto fa una cellula non infettata.+na volta attivato l’aciclovir inibisce la 412 polimerasi virale #bloccando l’allungamento della catena virale informazione% in misura da 3< a << volte superiore rispetto alla 412 polimerasi della cellula ospite.(i usa per la prevenzione delle infezioni erpetiche in pazienti che hanno subito trapianti di midollo e nella terapiadell’herpes simpleA" dell’herpes zooster e delle encefaliti erpetiche.Presenta un’emivita di /*5 ore" una biodisponibilità bassa #/<% ma sufficiente" diffonde bene anche nel li$uor" 'eliminato per il =? per via urinaria.6’ in generale ben tollerato" i possibili effetti collaterali che pu! causare sono: cefalea" nausea" rash cutanei" ipotensionearteriosa $uando somministrato per endovena.

/ido)udina 0A/T1

6’una molecola di sintesi che previene in buona misura le complicanze delle infezione da 2I4(. 1ei soggetti affettidiminuisce le complicanze della malattia e fa aumentare il numero di linfociti 45D.9eccanismo d’azione: agisce sulla polimerasi del 412 virale #trascrittasi inversa% competendo con la timidina inibendo

perci! la replicazione virale. Infatti l’incorporazione del metabolita dell’2YT nella catena di 412 virale in formazionene provoca l’arresto.La specificità d’azione ' garantita dal fatto che l’affinità per la trascrittasi inversa ' /<*3< volte maggiore rispetto a$uella per la 412 polimerasi G dei mammiferi. La 412 polimerasi mitocondriale ' invece abbastanza sensibile alfarmaco.Per $uanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche il farmaco presenta una buona biodisponibilità" un’emivita dicirca ora nel sangue e 3 ore nelle cellule" una buona diffusione nel li$uor; ' escreto per la maggior parte dopoglucocuniugazione nelle urine #per il ? in forma immodificata%.4opo F mesi di trattamento insorgono ceppi resistenti a causa di mutazioni a carico della trascrittasi virale inversa.La tossicità principale ' rappresentata dalla mielotossicità; meno importanti sono la diarrea" cefalea" febbre e eruzionicutanee.

Inibitori delle proteasi2 indino)ir e sa3uina)irLe proteasi sono enzimi fondamentali nella replicazione batterica perch@ clivano le proteine neoformate le $ualiandranno a costituire la parete virale. Le proteasi contro le $uali agiscono $uesti farmaci sono esclusivamente virali.Questi farmaci si utilizzano nella terapia dell’2I4( associati all’2YT per ritardare l’insorgenza di resistenza.L’indinovir presenta una buona biodisponibilità" un’emivita di circa / ore" ' metabolizzato dal RP potendo causareinterferenze col metabolismo di altri farmaci.I principali effetti collaterali sono: nefrolitiasi" iperbilirubinemia" nausea" vomito" alterazioni dell’assetto lipidido#ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia%.La resistenza ' dovuta a sintesi di proteasi con un’alterata se$uenza aminoacidica sulle $uali il farmaco non ' pi> ingrado di agire. La resistenza al sa$vinavir tuttavia non ' crociata con altre proteasi. 2nche $uest’ultimo farmacointeragisce col RP e i principali effetti collaterali sono disturbi gastrointestinali e rinite.

'emioterapia immunodepressi)a

Questi farmaci sono utilizzati con successo nel trattamento di malattie autoimmuni o per evitare il rigetto in soggettitrapiantati. Il rischio principale causato dalla somministrazione di $uesti farmaci ' la comparsa di infezioniopportunistiche.

//



Inibitori della calcineurina

iclosporinaLa ciclosporina ' un grosso polipeptide ciclico lipofilo e agisce sia nei confronti dell’immunità umorale che di $uellacellulare #in particolare nei confronti delle cellule T%.

'eccanismo d)aione

Inibiscono la calcineurina e $uindi la produzione di IL/" il principale mediatore della proliferazione delle celluleimmunitarie.

+armacocinetica

&uona biodisponibilità orale #/<*?< a seconda del fenotipo%" emivita di circa J ore che varia a seconda dell’età#minore nei bambini e maggiore nei soggetti sottoposti a trapianto cardiaco%. Per entrambi i motivi ' necessario unmonitoraggio terapeutico.La contemporanea somministrazione di cibo ne diminuisce l’assorbimento tanto che le concentrazioni plasmatichedivengono di circa il 3< minori.Il farmaco ' metabolizzato via RP in circa /? metaboliti i $uali sono eliminati $uasi completamente dal fegato #solo ilF nell’urina" per $uesto motivo non ' necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale%.

$ossicit-

La tossicità principale ' data dalla nefrotossicità che insorge nella maggior parte dei pazienti e che obbliga a volte asospendere la terapia. In circa la metà dei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e trattati con ciclosporina insorgeipertensione arteriosa. 2ltre complicanze sono l’iperlipidemia e l’iperplasia gengivale.

Rapamicina

2gisce bloccando l’azione della IL*/ a livello dei recettori inibendo cos la proliferazione dei linfociti T bloccando lacellula nella fase 7 del ciclo cellulare. L’azione dura anche dopo la sospensione del trattamento.(i usa per inibire il rigetto sia del paziente nei confronti del trapianto sia" nel caso di trapianto di midollo" del trapiantonei confronti del paziente. (pesso si associa agli inibitori della calcineurina.Presenta un buon assorbimento #influenzato dalla presenza di cibi grassi%" metabolizzato dal RP ha un’emivita di F/ore e viene eliminato principalmente per via fecale" poco con le urine.I principali effetti collaterali sono l’aumento del colesterolo e dei trigliceridi. 1on ' nefrotossico ma se somministratoinsieme alla ciclosporina ne potenzia la nefrotossicità. Infine pu! essere causa di anemia" leucopenia o trombocitopenia.

Mico*enolato

Questo farmaco agisce come inibitore reversibile non competitivo della I9P deidrogenasi. L’enzima ' coinvolto nellasintesi de novo della guanina da cui dipende la proliferazione dei linfociti & e T #le altre cellule si procurano la guanina

principalmente attraverso altre vie%. Il risultato ' l’inibizione della proliferazione dei linfociti e delle funzionilinfocitarie.6’ un farmaco che presenta un buon assorbimento" un’emivita di F ore" un metabolismo per glucoconiugazione ed unaeliminazione per via urinaria #nei pazienti con insufficienza renale ' necessaria una diminuzione del dosaggio%.6’ in generale ben tollerato" pu! presentare tossicità gastrointestinale e raramente leucopenia.

'emioterapia antitumorale

Questi farmaci possono risultare curativi solamente in pochi tumori come il linfoma di HodgNin ed altri tumori non

solidi. I tumori solidi non possono essere guariti solo con la chemioterapia ma essa viene utilizzata come adiuvante.+n altro impiego ' $uello palliativo: aumenta la sopravvivenza e migliora la $ualità di vita.+n farmaco antiblastico ideale dovrebbe uccidere la cellula neoplastica senza danneggiare le cellule normali. Lamaggior parte degli antitumorali" purtroppo" non possiedono $ueste caratteristiche perch@ non siamo stati ancora ingrado di trovare bersagli farmaceutici sufficientemente selettivi. 7li antitumorali presentano in generale un basso indiceterapeutico.Quando si diagnostica un tumore esso ' composto da almeno <O*<< cellule. (e anche un farmaco uccidesse il OO"O di cellule tumorali ne rimarrebbero comun$ue parecchie migliaia. 4’altro canto non si pu! somministrare unantiblastico troppo a lungo perch@ $uesti farmaci hanno parecchi effetti tossici. Per $uesto motivo si somministrano in,cicli-: si abbassa la conta cellulare" si interrompe la terapia al fine di risolvere gli effetti collaterali" si riprende e siabbassa la conta di nuovo.Inoltre" per combattere la resistenza del tumore al farmaco e per ,distribuire- gli effetti tossici fra vari apparati #es. unfarmaco nefrotossico associato a un farmaco mielotossico%" si usa fare polichemioterapia. 6sistono tuttavia dei ceppi

tumorali detti 940 #multiple drug resistent% resistenti a pi> farmaci a causa dell’espressione di una pompa di efflussodetta glicoproteina P. +n altro meccanismo di resistenza ' dovuto alla capacità di alcuni ceppi di riparare i danni indottidagli antiblastici" in particolare dagli alchilanti.I farmaci antitumorali si dividono in:

/3



• ciclospecifici: agiscono di preferenza sui tumori che presentano un’elevata frazione di cellule in replicazione #es.leucemie%. Tra $uesti farmaci ricordiamo:o antimetaboliti: azacitidine" ?*fluorouracile" mercaptopurina" metotreAato #stesso meccanismo d’azione del

Trimetoprim ma non efficace sui batteri perch@ richiede trasporto attivo e perch@ ha pi> affinità per l’enzimaumano%" tioguanina;

o podofilo*tossine;o alcaloidi della Kinca.

• cicloaspecifici: si usano per tumori che presentano cellule in replicazione e cellule $uiescenti #tumori solidi%.

o 2lchilanti: busulfano" ciclofosfamide" melfalano" tiotepa" mecloretamina;o 2ntibiotici antitumorali: dactinomicina" daunorubicina" doAorubicina" mitramicina;o isplatino;o 1itrosuree: sono alchilanti estremamente liposolubili che si usano per i tumori del cervello.

%**etti tossici

• Tossicità acuta: $uasi tutti i pazienti presentano" in seguito alla somministrazione di farmaci antitumorali" nausea evomito di origine centrale;

• Tossicità ritardata: siccome tutte le cellule in rapida replicazione sono sensibili a $uesti farmaci #l’unica selettività ' proprio la velocità di replicazione% sono colpiti il midollo" le mucose gastroenteriche" alcuni annessi cutanei e legonadi.

• Tossicità specifica:o

iclofosfamide: un metabolita causa cistite emorragica;o isplatino: comporta nefrotossicità e ototossicità8

Meccanismi d4a(ione

• 2lchilanti: di per s@ non sono attivi. Quando attivati sono in grado di legarsi a strutture $uali il 412 #legandosi adue guanine% e le proteine in maniera aspecifica #mimando in un certo senso l’azione delle radiazioni ionizzanti%.La resistenza ' dovuta al fatto che le cellule ,imparano- a riparare i danni" alla diminuzione della permeabilitàcellulare o all’espressione della glicoproteina P;

• 2ntimetaboliti:o 2ntagonisti delle pirimidine il ?*fluorouracile ' il farmaco pi> importante di $uesto gruppo. 2gisce inibendo la

sintesi del 412 e" essendo un analogo dell’uracile" se inglobato nell’012 interferisce con le sue funzioni. +naltro farmaco appartenente a $uesta categoria ' l’202*: agisce inibendo la 412 polimerasi" bloccando la

sintesi di 412 e 012 e provocando alterazioni nell’allungamento del 412 di nuova sintesi;o 2ntagonisti delle purine: la F*mercaptopurina interferisce con la sintesi del 412 e dell’012 inibendo la

trasformazione dell’acido inosinico in acido guaninico e acido adeninico. La contemporanea somministrazionedi allopurinolo permette la riduzione del dosaggio dell’antiblastico a 3 perch@ ne inibisce il catabolismo;

o metotreAate: inibisce la folato reduttasi dei mammiferi e tutte le attività dipendenti dall’acido folico;• 2ntibiotici antitumorali:

o 4oAomicina: si lega al 412 per intercalazione bloccando la sintesi di 412 e 012;• Podofilotossine: bloccano l’azione della topoisomerasi II #412 girasi%.

/5



N%UR!P$I!FARMA!"!#IA

$istema ner)oso peri*erico

Ric'iami di *isiologia

Il sistema nervoso periferico ' tradizionalmente diviso in:• sistema nervoso somatico o volontario;

• sistema nervoso autonomo che regola le funzioni viscerali $uali la circolazione" la respirazione" la digestione"l’e$uilibrio idrosalino e la temperatura corporea.La principale differenza tra le due vie ' che la seconda ' costituita da due neuroni collocati in serie mentre a livello dellevie somatiche vi ' un singolo motoneurone che connette il (1 alle fibre muscolari scheletriche.

(istema nervoso autonomoBibre afferenti:• fibre non mielinizzate contenute nei nervi autonomici;• fibre provenienti dai muscoli striati" dai vasi e da strutture intertegumentali e che sono contenute nei nervi somatici;• corpi cellulari di nervi spinali nei gangli dorsali e nervi cranici #gangli sensoriali%;Le sostanze che fungono da mediatrici sono:• sostanza P;•

somatostatina;• KIP;• colecistochinina;• calcitonine gene*related peptide #70P%: presente unitamente alla sostanza P nelle fibre nervose dei nervi

cardiovascolari.Bibre efferenti:• sistema ortosimpatico:

o da T a L3 una fibra pregangliare esce dal corno laterale della sostanza grigia del midollo spinale e siinterrompe a livello di un ganglio della catena paravertebrale" di un ganglio cervicale #il pi> importante ' ilganglio stellato% oppure" a livello splancnico" del ganglio celiaco" mesenterico superiore o inferiore #gangli

prevertebrali" unilaterali%. Il trasmettitore rilasciato dalla prima fibra ' sempre l’acetilcolina. 4ai gangli parteuna seconda fibra che raggiunge le strutture bersaglio dove rilascia la noradrenalina.2 $uanto detto fanno eccezione le ghiandole sudoripare che pur facendo parte del simpatico hanno cometrasmettitore l’acetilcolina #recettore muscarinico% e la midollare del surrene che rappresenta in pratica unganglio cui giunge direttamente il V neurone che rilascia acetilcolina #recettore nicotinico%. La midollarereagisce alla stimolazione rilasciando adrenalina #da non confondersi con la noradrenalina%;

/?



• sistema parasimpatico: diviso in craniale e sacrale. La componente craniale comprende un V neuronecontenuto nel III" KII" IX e X nervo cranico #il IX innerva le ghiandole salivari" il III e il KII gli occhi e leghiandole salivari" il vago tutte le altre strutture% e da un secondo neurone molto corto che si ritrova a livello degliorgani bersaglio #veri e propri gangli si trovano solo nella testa e nel collo% mentre a livello sacrale i primi neuroniemergono dal midollo spinale sacrale in un fascio di nervi chiamati ,nervi erigentes- e si interrompono nei gangli

pelvici mentre i secondi neuroni innervano la vescica" i genitali e il tratto inferiore del tubo gastroenterico. Ilneurotrasmettitore ' sempre l’acetilcolina.

1ormalmente simpatico e parasimpatico sono antagonisti. 2 volte per! un sistema ' assolutamente dominante: per esempio il parasimpatico contribuisce ben poco all’innervazione dei vasi. In altri casi sono interdipendenti: per esempionel maschio l’erezione ' dovuta al parasimpatico mentre l’eiaculazione al simpatico.6ffetti dell’attivazione del simpatico #reazione di lotta o fuga%:• sistema cardiovascolare: aumenta forza" fre$uenza e gittata cardiaca;• ridistribuzione del sangue periferico: vengono privilegiati i muscoli scheletrici mentre a livello splancnico e

cutaneo si verifica vasocostrizione;• rene: costrizione dei vasi di resistenza e attivazione del 022(;• broncodilatazione ed inibizione delle secrezioni respiratorie: aumenta di molto la capacità respiratoria;• aumenta la forza muscolare;• la funzione del sistema gastrointestinale" compresi gli annessi" ' inibita;• aumenta la liberazione in circolo di glucosio e acidi grassi #le catecolamine sono ormoni contro insulari%;• midriasi.

6ffetti dell’attivazione del parasimpatico:• riduzione della gittata cardiaca a causa della diminuzione della fre$uenza;• riduzione della P2 e apporto di sangue al cervello ridotto;• vasodilatazione nei distretti vasali cutaneo e splancnico;• broncocostrizione ed aumento delle secrezioni respiratorie;• miosi.L’acetilcolina interagisce a livello del V neurone con un recettore di tipo nicotinico #ivi compresa la midollare delsurrene% e a livello del /V neurone con un recettore di tipo muscarinico.

$impatico Parasimpatico

#angli Kicini al (1 Kicini alla cellulaeffettrice

!rigine *ibre

pregangliari(egmenti toracici elombari alti del midollo

9idollo allungato osegmenti sacrali

Rapporto *ibre pre 5

post gangliari

/< o superiore o /

Risposta allo stimolo 4iffusa LocalizzataNeurotrasmettitori In generale acetilcolina D

noradrenalina(empre acetilcolina

(istema nervoso somaticoBibre efferenti: un singolo motoneurone rilascia a livello degli organi bersaglio acetilcolina la $uale interagisce conrecettori di tipo:• nicotinico a livello dei muscoli striati;• muscarinico a livello delle ghiandole sudoripare.

(istema nervoso enterico2 livello dell’intestino esiste in pratica un terzo sistema nervoso costituito dai due plessi intramurali i $uali" pur strettamente connessi a simpatico e parasimpatico" sono in grado di agire autonomamente grazie a vie riflesse locali chenon richiedono l’intervento di informazioni esterne.Il sistema ' farmacologicamente molto complesso.

Tappe del rilascio e dell’azione dei neurotrasmettitori. depolarizzazione della membrana dell’assone;/. apertura di canali del sodio voltaggio dipendenti;3. esocitosi di circa ?<< vescicole contententi neurotrasmettitore;

%uolo delle escicole/

1el citoplasma sono presenti le 92: se il neurotrasmettitore fosse lasciato libero sarebbe subito degradato e

perci! esso deve essere immagazzinato all’interno delle vescicole. 1ella membrana delle vescicole ' presente untrasportatore antiporto HDneurotrasmettitore.I neurotrasmettitori persi vengono rimpiazzati da nuove molecole neosintetizzate;

/F



5. Le sinapsi possono essere eccitatorie o inibitorie: le eccitatorie" per esempio le colinergiche con recettore nicotinicooppure i recettori G per la noradrenalina o $uelli per il glutammato" evocano la depolarizzazione della cellula post*sinaptica grazie all’apertura di canali per l’1a D o" nel caso del glutammato" per il a /D. Le inibitorie come lecolinergiche con recettori 9/ o le 72&2ergiche causano apertura di canali per il W D o per il l*.2 livello postsinaptico" in sostanza" l’effetto pu! essere depolarizzante o iperpolarizzante a seconda del tipo dicanali ionici che vengono aperti;

?. 1el bottone sinaptico nel sistema colinergico l’acetilcolina viene idrolizzata pochi ms dopo il rilascio ad opera dellaacetilcolinesterasi riformando colina ed acido acetico. L’acido acetico viene perso e la colina recuperata.2 livello del sistema adrenergico #noradrenalina" serotonina" dopamina" adrenalina% il neurotrasmettitore vienerilasciato dal recettore dopo aver evocato il suo effetto ed esso pu! o essere recuperato o liberamente diffondere evenire perci! perso.2 livello del sistema degli aminoacidi" rappresentato nel (1" il neurotrasmettitore dopo aver svolto la sua azione 'trasportato all’interno dei neuroni ma soprattutto a livello delle cellule della glia che fungono da serbatoio. Ineurotrasmettitori difatti sono sostanze tossiche che devono essere eliminate il prima possibile;

F. recupero del neurotrasmettitore: endocitosi mediata da clatrina. Le vescicole di endocitosi sono fuse con endosomia pH ?: il neurotrasmettitore viene rilasciato e ricomincia il ciclo.

Il sistema ner)oso autonomo nei )ari distretti corporei

(istema cardiocircolatorio


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffetto 1odo seno atriale ) #e )/% 2umento fre$uenza 9/ 4iminuzione fre$ue. 1odo atrio*ventricol. ) #e )/% 2umenta velocità di

scarica.9/ 4iminuzione velocità

di scarica9uscolatura cardiaca ) #e )/% 2umenta contrattilità

e velocità.9/ 0uolo secondario

2rteriole coronariche G" G/" #)/% G" G/ vasocostrittori#)/ vasodilatatori%

#9/% #0uolo secondariovasocostrittorio%

2ltre arterie G" G/ G" G/ vasocostrittori #9% #Kasodilatazione%Kasi dei muscolischeletrici

G" G/" )/ G" G/ vasocostrittori)/ vasodilatatori#componente

prevalente%

#9/% #Kasodilatazione%

2rteriole cerebrali#nota: la regolazione

pi> che dal sistemanervoso autonomo 'data dai livelli di /

con effettovasodilatatore%

G Lieve contrazione 1on rappresentato

L’effetto vasodilatatore dell’acetilcolina ' per lo pi> indiretto: essa difatti promuove il rilascio da parte delle celluleendoteliali di 1" in grado di rilasciare la muscolatura liscia.Quando vi ' una variazione della pressione arteriosa i barocettori rispondono: per esempio $uando aumenta la pressionemedia aumenta la fre$uenza di scarica dei barocettori e di conseguenza si ha bradicardia.6ffetto opposto invece causa una diminuzione della pressione media.

Iride e muscolo ciliare


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffetto(fintere radiale G 9idriasi 93 9iosiiliare G 0ilassamento 93 ontrazione

&ronchi


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffetto9uscolatura )/ &roncodilatazione 93 &roncocostrizione7hiandole #G" )/% #G dim. secrezione%

#)/ aum. secrezione%93 2umento secrezione

/=



9uscolatura scheletrica


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffetto)/ 2umento contrattilità

2umentoglicogenolisi2umento uptaNe W D

1on rappresentato

022(


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffettoG" ) G aum. secrezione

) dim. secrezione 1on rappresentato

Begato


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffettoG" ) 6ntrambi i recettori

stimolano laglicogenolisi" lagliconeogenesi e lalipolisi

1on rappresentato

Ipofisi posteriore

$impatico Parasimpatico0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffetto) (timola il rilascio di

ormoni come 7H"P0L e 2TH

1on rappresentato

(istema gastrointestinale


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffettoTubo gastroenterico G" G/" )/ 4iminuzione motilità 93 2umento motilità(finteri G/" )/ ostrizione 93 4ilatazione7h. (alivari G" ) (ecrezione 93 (ecrezione(ecrezioni 1o 1o 9" 93 93 secrezioni

9 secrezione acidagastrica

7hiandole esocrine


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffettoTutte le ghiandole La noradrenalina non viene prodotta a livello

delle ghiandole esocrine93 2umento secrezione

7hiandole gastriche 9 2umento secrezione

+tero


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffetto7ravido G ontrazione 6ffetto secondario

/J



1on gravido )/ 0ilassamento 6ffetto secondario4urante la gravidanza vi sono variazioni a livello recettoriale tali che i recettori ) scompaiono e diventano G

rgani sessuali maschili


0ecettori 6ffetti 0ecettori 6ffettoG 6iaculazione 93 6rezione

$istema colinergico

Il ,ciclo vitale- dell’acetilcolina:. l’acetilcolina ' formata a livello del terminale sinaptico del neurone a partire da colina #proveniente dalla dieta% e

acetilo2 ad opera dell’enzima colina acetil*transferasi o 2T. La colina penetra nei neuroni tramite untrasportatore simporto col sodio specifico #tappa limitante%. Il processo ' bloccato dalla tossina emicolinio;

/. una volta sintetizzata il O< dell’acetilcolina viene immagazzinata a livello delle vescicole sinaptiche mentre larestante parte rimane libera a livello citoplasmatico dove ' prontamente idrolizzata da colinesterasi citoplasmatiche.Il processo di immagazzinamento ' operato da un trasportatore inibito dal vesamicolo. L’inibizione del trasportodetermina la permanenza dell’acetilcolina nel citoplasma da dove diffonde continuamente nello spazio sinapticoraggiungendo per! raramente una concentrazione sufficiente per evocare un effetto;

3. l’arrivo del potenziale d’azione determina la fusione delle vescicole con la membrana dell’assone e la liberazione

dell’acetilcolina. In $uesto processo possono interferire le tossine presinaptiche come $uella botulinica che provocal’idrolisi di alcune proteine come la (intaAina o gli aminoglicosidi che inibiscono la (12P/? #essi di per s@ noncausano danni ma lo fanno se associati ad altri tossici o se somministrati a pazienti che hanno già dei deficit relativia $uesto processo%. La tossina presinaptica G*latrotossina #veleno della vedova nera% invece promuove il rilasciodell’acetilcolina. 2nalogamente la tossina tetanica evoca $uesto effetto anche se con un meccanismo diverso #risalefino al midollo dove inibisce il rilascio di glicina da parte di interneuroni inibitori%;

5. nello spazio sinaptico l’acetilcolinesterasi lisa immediatamente l’acetilcolina. 7li inibitori di $uesto enzimaaumentano l’eccitazione.

I recettori per l’acetilcolina sono di due tipi:• nicotinici: sono ionotropici" cio' collegati ad un canale ionico. La loro attivazione causa in pochi msec l’aumento

della permeabilità per il sodio e il potassio e conseguente depolarizzazione. Il recettore nicotinico ' formato da ? proteine" ognuna con 5 domini transmembrana. 2 formare le ? proteine che compongono il canale sono presentisubunità diverse assortite in maniera differente a seconda del distretto corporeo: per esempio nei recettori nicotinici

del sistema nervoso periferico sono presenti solo subunità G e ) mentre nell’ippocampo il recettore nicotinico"coinvolto nei processi della memoria" ' costituito da ? subunità G.o 0ecettore nicotinico del muscolo striato:

agonista: nicotina; antagonista: d*tubocurarina" G*bungarotossina #veleno di scorpione%;

o 0ecettore nicotinico del sistema nervoso periferico: agonista: nicotina" epibatidina" antagonista: trimetafano.

o 0ecettore nicotinico del (1: 2gonista: nicotina" epibatidina; 2ntagonista: numerosi" con selettività per i vari sottotipi.

• muscarinici: sono metabotropici" cio' accoppiati a proteine 7. La loro attivazione determina risposte lente di natura

eccitatoria o inibitoria" non necessariamente collegate a variazioni della permeabilità cellulare. 6ssi sono presenti:o in tutti gli organi innervati dal parasimpatico;o nel (1;o in bassa misura nei gangli del simpatico.e ne sono ?: i dispari sono collegati ad una 7 $ che stimola la fosfolipasi determinando un aumento dellaconcentrazione intracellulare del calcio; 9/ e 95 sono invece collegati con 7 i la $uale determina l’inibizionedell’adenilato ciclasi:o 9: si trova soprattutto nel (1" nei neuroni periferici e nelle cellule parietali dello stomaco #effetto

stimolante%: agonista: oAotremorina #non pi> in commercio%; antagonista: atropina" pirenzepina.

o 9/: si trova soprattutto nel cuore #effetto inibente%: agonista: non esistono agonisti selettivi; antagonista: atropina" gallamina;

o 93: si trova a livello dei muscoli lisci" dell’endotelio e delle ghiandole esocrine #effetto stimolante%: agonista: non esistono agonisti selettivi;

/O



antagonista: atropina" darifenacina.o 95 e 9? sono prevalentemente confinati al (1 e il loro ruolo finale non ' stato ancora chiarito

completamente.

7li agonisti: proprietà di alcuni esteri della colina e alcaloidi naturali

(usc.olinesterasi

2ttività muscarinica 2ttivitànicotinicaKascolare 7astroint. +rinaria culare

2cetilcolina 666 66 66 66 6 669etilcolina 6 666 66 66 6 6

arbacolo - 6 666 666 66 666

&etanecolo - 67- 666 666 66 -

9uscarina - 66 666 666 66 -

Pilocarpina - 6 666 666 66 -

Tra gli effetti cardiaci degli agonisti vi ' un rallentamento della fre$uenza e della gittata. Quest’ultimo effetto ' dovutoessenzialmente alla diminuzione della forza di contrazione degli atrii perch@ i ventricoli possiedono solo una scarsainnervazione parasimpatica.(oltanto il betanecolo e la pilocarpina trovano un impiego clinico nel glaucoma e per stimolare lo svuotamentovescicale.

2ntagonisti muscarinici

L’atropina e la scopolamina sono gli antagonisti muscarinici per eccellenza. 2 partire da $uesti composti ne sono statifatti altri con proprietà farmacocinetiche diverse.

tropina e Scopolamina (altres0 detta ioscina

• assorbimento: attraversano molto bene l’intestino e la membrana congiuntivale. &uono anche l’assorbimentotransdermico;

• distribuzione: ampia distribuzione nell’organismo;• metabolismo ed escrezione: l’atropina ha un’emivita di circa / ore tranne che a livello oculare dove sale a 3< ore.

6’ escreta per il F< immodificata nelle urine;• effetti:

o dosi terapeutiche #<"? C mg%: lieve effetto di inibizione vagale. La scopolamina" solo nel (1" ha effettisedativi;

o dosi tossiche #oltre ? mg%: eccitazione" agitazione" allucinazioni e coma. In particolare la sindromeanticolinergica da intossicazione da ,2tropa &elladonna- si caratterizza per: aumento della temperatura corporea a causa del blocco della sudorazione; dilatazione pupillare e paralisi dell’accomodazione; blocco salivare; vasodilatazione a livello del volto e del collo; eccitazione psico*motoria e allucinazioni.

Pi> in dettaglio:o occhio: dilatazione della pupilla e paralisi della accomodazione visiva #cicloplegia%;o sistema cardiovascolare: a dosi inferiori a $uelle terapeutiche si assiste ad un effetto paradosso con bradicardia

causato da un’azione centrale. 2 dosi terapeutiche invece l’effetto ' l’aumento #modesto: fino a J<*O< bmin%della fre$uenza cardiaca per blocco vagale. La P2 rimane inalterata;

o

sistema respiratorio: broncodilatazione e riduzione delle secrezioni;o tratto gastrointestinale: riduzione della secrezione salivare e gastrica" inibizione dell’attività motoria;o tratto genitourinario: diminuzione del tono e dell’ampiezza delle contrazioni #pu! causare ritenzione urinaria

nel soggetto anziano con ipertrofia prostatica%;o ghiandole sudoripare: inibizione;o (1: effetti eccitatori. La scopolamina ha anche un effetto antiemetico.

• usi terapeutici:o apparato digerente:

in passato si utilizzava per il trattamento dell’ulcera peptica; in numerose condizioni cliniche caratterizzate da ipermotilità: colon irritabile" diarrea di lieve entità #il

&uscopan ' derivato dall’atropina%; scialorrea.

o oftalmologia: manovre diagnostiche; terapia.

o apparato respiratorio:

3<



disturbi ostruttivi cronici delle vie aeree; riniti nelle sindromi da raffreddamento e nelle malattie allergiche.

o apparato cardiovascolare: ipertono vagale; sincope associata ad iper*riflessia carotidea.

o (1: trattamento del parNinsonismo; cinetosi.

o apparato urogenitale: coliche renali; indurre l’aumento della capacità vescicale per trattare l’enuresi o gli stati irritativi #di cui soffre il F

della popolazione maschile sopra i 5< anni%.o usi in anestesia:

inibizione dell’eccessiva salivazione e secrezione delle vie respiratorie indotte dagli anestetici generali; prevenzione o trattamento dei riflessi vagali indotti.

ltri composti

• antagonisti muscarinici contenenti un ammonio $uaternario #non penetrano la barriera 66%:o 2tropina metonitrato #&uscopan%: trattamento degli spasmi gastrointestinali;o 9antelina" Propantelina" 9etilscopolamina" 7licopirolato;

o Aitropio" Tiotropio: si usano nelle &P. Il Tiotropio in particolare ha una lunga durata d’azione e pu! esseresomministrato una sola volta al giorno mediante spraM. L’effetto collaterale principale ' la Aerostomia#secchezza della bocca%. 7li effetti collaterali sono comun$ue inferiori ai )/ agonisti;

• 2ntagonisti muscarinici contententi un ammonio terziario:o iclopentolato #breve durata%" Tropicamide #lunga durata%" matropina: si usano in oftalmologia per indurre

midriasi e cicloplegia. L’effetto collaterale principale ' l’aumento della pressione intraoculare;o TrieAifenidil cloridrato: usato nel ParNinsonismo;o Aibutinina" Tolterodina: utilizzati in urologia.

• 2ntagonisti selettivi:o Pirenzepina: selettiva per 9 #stomaco% e 95. (i utilizza nel trattamento dell’ulcera peptica. ra @ stata

sostituita dagli anti*H/ e dagli inibitori di pompa protonica;o Tilenzepina: pi> potente e selettivo per 9 rispetto al precedente.

2ntagonisti nicotinici7li antagonisti nicotinici appartengono alla famiglia dei urari: composti con uno o pi> gruppi di ammonio $uaternario.Il curaro ' una miscela di alcaloidi naturali" molti dei $uali possiedono un’attività di bloccanti muscolari. Kengonoutilizzati in chirurgia per determinare un rilassamento muscolare completo sia per facilitare l’intubazione e laventilazione meccanica sia per evitare contrazioni dei muscoli durante le operazioni.Queste sostanze sono tutte composti dell’ammonio $uaternario" poco assorbiti per ( #possono essere utilizzati per lacaccia% e rapidamente escreti. 1on attraversano la placenta.(i distinguono due gruppi:• bloccanti depolarizzanti o leptocurarici: sono in sostanza degli agonisti. Il composto principale di $uesto gruppo '

la (uccinilcolina.o 9eccanismo d’azione:

il legame del farmaco al recettore provoca l’apertura del canale del sodio;

l’acetilcolinesterasi non idrolizza la succinilcolina che rimane attaccata al recettore: il canale continua adessere aperto e le concentrazioni intra ed eAtracellulari di sodio si eguagliano: si assiste a ,fascicolazioni-che si diffondono in senso cranio*caudale;

successivamente il recettore si desensitizza #si parla di ,blocco da depolarizzazione-%: paralisi flaccida; nel giro di 5? minuti la situazione ritorna alla normalità a causa della degradazione da parte delle

pseudocolinesterasi sieriche della (uccinilcolina. La presenza di pseudocolinesterasi atipiche prolungal’effetto della (uccinilcolina per ore.

o 6ffetti collaterali: bradicardia: essendo essa un agonista muscarinico; aritmie: la causa ' dibattuta ma alla base c’' comun$ue l’iperpotassiemia che si instaura dopo il

trattamento. Per $uesto motivo la somministrazione dovrebbe essere evitata nei pazienti che presentanoiperpotassiemia;

fascicolazioni prolungate possono indurre aumento della pressione gastrica con vomito e di $uellaintraoculare ed intracranica;

dolore muscolare post*operatorio; ipertermia maligna.

3



• bloccanti ad azione non depolarizzante o pachicurarici: sono degli antagonisti competitivi e causano un blocco$uando il O<*O? dei recettori ' occupato dal farmaco partendo dai muscoli intrinseci dell’occhio e terminando coimuscoli respiratori. Per risolvere il blocco si pu! aumentare la concentrazione di agonista. In realtà farmaci cheaumentano la produzione di acetilcolina ce ne sono pochi: allora si rallenta l’eliminazione inibendol’acetilcolinesterasi. Tuttavia il farmaco inibitore agisce anche a livello del cuore inducendo bradicardia. Per $uestomotivo si associa l’inibitore con atropina per antagonizzare il recettore muscarinico del cuore.La risoluzione del blocco pu! avvenire anche per ridistribuzione tissutale o per degradazione del farmaco#ovviamente in tempi pi> lunghi%.L’emivita di $uesti farmaci ' nettamente pi> lunga di $uella dei leptocurarici #da /< minuti a ora% cosicch@ lasuccinilcolina viene utilizzata come primo farmaco per facilitare l’intubazione #dal momento che il grado dirilassamento muscolare che garantisce ' maggiore% mentre nel rimanente corso dell’intervento chirurgico si usano i

pachicurarici

Nome del

*armaco

8elocit9 di

indu(ione bloccoDurata d4a(ione %**etti collaterali Note

Tubocurarina Lenta #Z ? min.% Lunga # C / ore% Ipotensione per blocco gangliare.&roncodilatazione

per rilascioistamina

1on pi> usato

2lcuronio Lenta #Z ? min.% Lunga # C / ore% ome sopra 1on pi> usato

7allacurio Lenta #Z ? min.% Lunga # C / ore% Tachicardia poich@' anche un inibitoremuscarinico

1on pi> usato

Pancuronio Intermedia #/*3 m.% Lunga #<"=? C h.% Leggeratachicardia. 1o

ipotensione

6’ uno steroide

Pipecuronio Intermedia #/*3 m.% Lunga #<"=? C h.% Leggeratachicardia. 1o

ipotensione

6’ uno steroide

Kecuronio Intermedia #/*3 m.% Intermedia#[ 3< min.%

(carsi 6’ uno steroide.(omministrazioni ripetute

fanno crescere laconcentrazione di un

metabolica che ' attivo e pu! provocare un blocco prolungato

2tracurio Intermedia #/*3 m.% Intermedia#[ 3< min.%

Ipotensionetransitoria per

rilascio di istamina

Il farmaco ' degradato via pseudocolinesterasi.

Questi farmaci sono metabolizzati dal fegato o escreti intatti nelle urine ad eccezione dell’2tracurio. +na riduzionedella funzionalità renale o epatica pu! prolungare notevolmente la paralisi.Interazioni farmacologiche: tre categorie di farmaci sono in grado di potenziare l’effetto dei miorilassanticompetitivi diminuendo il rilascio dell’acetilcolina:• anestetici inalatori;• anestetici locali;• magnesio" litio" aminoglicosidi" tetracicline.

Inibitori dell’acetilcolinesterasi4i acetilcolinesterasi" enzimi che appartengono alla classe delle serina*idrolasi" ne esistono due tipi:• forma ,pseudo- #butirrilcolinesterasi%: si trova nel fegato" nella muscolatura gastrointestinale" nelle cellule della

glia e nel plasma. Ha una selettività d’azione meno marcata rispetto alla forma vera ed il suo ruolo fisiologico non 'noto. 4i $uesto enzima ne esistono isoforme a veloce e lenta attività la $uale va testata con l’anestetico locale4ibucaina. 6’ responsabile del metabolismo di molti farmaci" il pi> importante dei $uali ' la succinilcolina;

• forma ,vera-: ' un enzima molto efficiente #FE<? molecole di acetilcolina idrolizzate al minuto%. Il turnover diogni molecola ' di soli ?< \s. 6’ presente nei neuroni" nei gangli e nella placca neuromuscolare.4i inibitori dell’acetilcolinesterasi ne esistono di due tipi:o 0eversibili: il pi> importante ' la 1eostigmina. 6ssa ' un substrato dell’enzima ma la sua idrolisi avviene

molto lentamente. 7li inibitori reversibili possono essere a loro volta suddivisi in:

non covalenti: edrofonio #$uaternario" utilizzato a scopo diagnostico nella miastenia gravis%" tacrina edonezepil #utilizzati nel trattamento dell’2lzheimer%;

carbammici $uaternari come la neostigmina e la prostigmina o terziari come la fisostigmina e larivastigmina.

3/



Impiego degli inibitori reversibili: 9iastenia 7ravis #malattia autoimmune il cui bersaglio ' rappresentato dairecettori dell’acetilcolina%; 7laucoma; Ileo paralitico post*operatorio; morbo di 2lzheimer e per antagonizzarel’azione dei bloccanti neuromuscolari al termine di un intervento chirurgico.I principali effetti collaterali sono: astenia" anoressia" diarrea" nausea" sonnolenza" vomito" depressione" cefalea"agitazione e aumentata sudorazione #tutti effetti in relazione ad aumento dell’attività colinergica%;

o Irreversibili: sono utilizzati o a scopi bellici #gas nervino% o come pesticidi. I segni di intossicazione da $uesticomposti sono: salivazione abbondante" broncocostrizione" bradicardia" diarrea" vomito" scosse muscolari"

paralisi della muscolatura respiratoria" coma. La morte sopraggiunge in soli 3<5< secondi. Il principaleantidoto ' l’atropina.

7li inibitori possono altres essere suddivisi in:o breve durata d’azione #?*? min%;o media durata di azione #3*F ore%: esempio ' la neostigmina;o lunga durata d’azione #Z << ore%: sono gli inibitori irreversibili.

Barmaci con effetto gangliareIl principale agonista ' la nicotina. 6ssa per! ha un duplice effetto: inizialmente induce una depolarizzazione ma essacol tempo diventa permanente e ci!" analogamente a $uanto detto per i leptocurarici" si traduce in un blocco. Inoltresomministrazioni ripetute #es. fumatori% possono causare desensibilizzazione del recettore.I farmaci antagonisti nicotinici gangliari agiscono sia a livello dei gangli del simpatico che del parasimpatico: lamancanza di selettività ne determina uno scarso utilizzo clinico.L’unico antagonista che merita attenzione ' il Trimetafano #selettività per i recettori nicotinici gangliari% che si usa per:•

controllare l’ipertensione $uando ci! sia assolutamente necessario come nel caso di aneurisma dissecantedell’aorta;• indurre un ipotensione controllata in sala operatoria.7li effetti tossici sono:• ipotensione marcata sino alla sincope a causa del blocco dei riflessi cardiovascolari mediati dal simpatico che

controllano il passaggio da clino a ortostatismo e la vasocostrizione compensatoria alla vasodilatazione muscolarenel corso dell’attività fisica;

• stipsi" ileo paralitico;• ritenzione urinaria.

$istema adrenergico

1ella sintesi della noradrenalina e dell’adrenalina l’enzima limitante ' la tirosina idrossilasi che trasforma la tirosina in4P2. La 4P2 decarbossilasi trasforma poi la 4P2 in dopamina la $uale" a sua volta" ' trasformata dalla dopamina) idrossilasi in 1oradrenalina. 2 livello della midollare surrenale l’enzima feniletanolamina n*metiltransferasi trasformala noradrenalina in adrenalina.4opo la liberazione la noradrenalina ' ricaptata nelle terminazioni nervose noradrenergiche #uptaNe % ed in parte nellecellule adiacenti #uptaNe /%. Il primo sistema riguarda soprattutto la noradrenalina" l’uptaNe / la adrenalina.(uccessivamente le catecolamine sono metabolizzate.Le catecolamine endogene ed esogene vengono metabolizzate essenzialmente da due classi di enzimi" lemonoaminossidasi #92% e le catecol**metiltransferasi #9T%. Le 92 trasformano le catecolamine nellecorrispondenti aldeidi che" a livello periferico" vengono rapidamente metabolizzate dall’aldeide deidrogenasi" formandoi corrispondenti acidi carbossilici. 1el caso della noradrenalina" $uesta reazione determina la formazione dell’acidodiidrossimandelico #492%. Le 92 posono anche ossidare dopamina e serotonina.La seconda via responsabile della degradazione enzimatica delle catecolamine implica l’azione delle 9T che agisceo sulle catecolamine stesse o sul 492. Il principale metabolita finale sia della noradrenalina che dell’adrenalina 'rappresentato dall’acido 3*metossi*5*idrossimandelico #K92%.In particolare:• adrenalina: pi> che un neurotrasmettitore ' un ormone" prodotto dalla midollare del surrene e liberato in seguito alla

depolarizzazione indotta dall’acetilcolina. Per $uanto riguarda l’inattivazione il sistema delle 9T ' molto pi>importante di $uello delle 92 essendo $uest’ultimo proprio delle sinapsi;

• noradrenalina: ' un neurotrasmettitore e perci! il sistema di inattivazione pi> importante ' $uello delle 92.7li agonisti o gli antagonisti adrenergici possono agire in due modi:• azione diretta: legandosi ai recettori G o ). I farmaci ad azione diretta sono attivi preferenzialmente su un

sottogruppo recettoriale ma aumentando le dosi $uesta selettività viene persa.• azione indiretta: alterano la disponibilità di catecolamine stimolando #o inibendo% la sintesi o la liberazione delle

stesse o inibendo la loro degradazione.

Inibitori della sintesi delle catecolamine

33



• G1metiltirosina/ inibisce la tirosina*idrossilasi. La mancanza di selettività ' responsabile di molti effetti collaterali.ggi il principale impiego ' la terapia sintomatica del feocromocitoma inoperabile;

• 2uanetidina, Betanidina, 2uanadrel/ sono inibitori competitivi del trasportatore che trasporta la noradrenalinaall’interno delle vescicole sinaptiche. Inizialmente la noradrenalina che rimane libera diffonde all’esterno e l’effetto

principale ' un transitorio aumento della pressione. (uccessivamente le catecolamine vengono metabolizzate e laloro concentrazione scende: si verifica ipotensione soprattutto ortostatica. Questi farmaci non possiedono attività centrale;

• %eserpina/ si lega irreversibilmente all’+92T. Ha un effetto centrale e pu! provocare un $uadro simile a $uello

della depressione. Bino a $ualche anno fa il farmaco era utilizzato come diuretico nella terapia dell’ipertensione.

I recettori per le catecolamine

Tutti i recettori adrenergici sono accoppiati alle proteine 7.• G3/ il recettore ' post*giunzionale ed ' accoppiato ad una proteina 7 $: l’effetto finale ' $uello di stimolare la

fosfolipasi e $uindi aumentare la concentrazione intracellulare di calcio. L’attivazione di $uesti recettori provocadiversi effetti #vedi sopra% tra cui il pi> importante ' la contrazione della muscolatura liscia #ad eccezione di $uella7I%. Il recettore ' altres espresso a livello della corteccia cerebrale e nel cervelletto;

• G4/ il recettore ' presente a livello della terminazione pre*sinaptica ed ' accoppiato ad una proteina 7 i: l’effettodella sua attivazione ' $uello di far diminuire i livelli di c29P. (i tratta in sostanza di un recettore inibitoriocoinvolto in un meccanismo a feedbacN negativo #,modulazione presinaptica-%. 2 livello centrale ' espresso nellocus coeruleus dove si oppone agli effetti dell’adrenalina avendo perci! un effetto analgesico" a livello periferico

determina vasodilatazione;• )3/ il recettore ' post*giunzionale ed ' accoppiato ad una proteina 7 s che fa aumentare la concentrazione di c29P.

6’ espresso in particolare nel cuore e la sua attivazione causa i tipici effetti del simpatico sul cuore #effetticronotropo" inotropo" dromotropo e batmotropo positivi%. 2 livello dell’occhio ' responsabile della produzione diumor ac$ueo;

• )4: ' anch’esso post*giunzionale e associato ad una proteina 7 (. 6’ tipico dell’apparato respiratorio e la suaattivazione determina il rilasciamento della muscolatura bronchiale e uterina. 2 livello del muscolo scheletrico"inoltre" provoca vasodilatazione e stimola la glicogenolisi e la contrattilità. Possiede infine effetti endocrini:aumenta la secrezione di insulina" potenzia gli effetti degli ormoni tiroidei" stimola la glicogenolisi e lagluconeogenesi epatica;

• )5/ presente solo nel tessuto adiposo" stimola la lipolisi.L’adrenalina ' molto pi> attiva della noradrenalina sui recettori )/ mentre a livello dei recettori G la noradrenalina ' un

po’ pi> attiva della adrenalina. (ui recettori ) le due catecolamine hanno effetto simile.2gonisti

drenalina

+si terapeutici dell’adrenalina:• somministrazione locale: insieme ad un anestetico locale ne potenzia l’effetto poich@" inducendo vasocostrizione"

n@ diminuisce la clearance;• shocN anafilattico: ' il farmaco di scelta grazie alla sua azione )/*agonista.

1elle altre situazioni non si usa perch@ vi sono farmaci migliori. 4ifatti l’adrenalina:• giunge nel (1 provocando ansia" tremore" cefalea" paura8;• pu! causare emorragia cerebrale;• pu! provocare aritmie ed il rischio ' particolarmente serio se il soggetto ' in trattamento con digitale;• potenzia gli effetti degli ormoni tiroidei.

6opamina

La dopamina possiede dei propri recettori anche a livello periferico" soprattutto a livello mesenterico e renale #4 e 4/%la cui attivazione provoca l’aumento del flusso ematico.

1el cuore agisce da ) agonista e" a concentrazioni molto pi> alte" stimola anche i recettori G inducendo unavasocostrizione dei vasi di resistenza.+si terapeutici #esclusi $uelli sul (1%:• trattamento dello shocN cardiogeno #oggi si preferisce la dobutamina%;• trattamento dell’insufficienza cardiaca congestizia grazie all’effetto );• ha un effetto diuretico grazie all’aumento del KB7 secondario alla vasodilatazione dei vasi renali.7li effetti collaterali" nausea" ipertensione" aritmie" durano poco grazie alla veloce metabolizzazione del farmaco.

soproterenolo

35



6’ un agonista ) e )/ migliore dell’adrenalina e noradrenalina mentre esplica i suoi effetti sui recettori G solo aconcentrazioni pi> alte. Il suo effetto principale ' $uello di indurre una vasodilatazione dei vasi periferici determinandouna diminuzione della pressione" in particolare di $uella sistolica #con induzione di tachicardia riflessa%.

6obutamina

Poich@ la dobutamina possiede un carbonio chirale esistono due stereoisomeri: entrambi sono agonisti ) e )/ ma lostereoisomero C ' agonista G mentre le stereoisomero D ' agonista G/. Poich' le preparazioni farmaceutiche sonoraceni alla fine i due effetti G si controbilanciano a vicenda con leggera prevalenza di $uello G.Il farmaco non ha alcun effetto sul recettore della dopamina.Il suo effetto principale si esplica a livello cardiaco: possiede un effetto inotropo positivo molto marcato ed un leggeroeffetto cronotropo. Le resistenze periferiche rimangono pressoch' invariate. Infine riduce le pressioni di riempimentodei ventricoli e" aumentando il gradiente tra pressione ventricolare e pressione diastolica" favorisce la perfusionecoronarica senza variare significativamente la fre$uenza cardiaca ed il tempo diastolico totale.6’ il farmaco di prima scelta nello scompenso cardiaco. La durata d’azione ' limitata a $ualche ora poich@ presto siinstaura un fenomeno di tachifilassi.2 concentrazioni crescenti comincia a farsi sentire l’effetto G: aumenta la fre$uenza e la pressione #nei soggetti ipertesie $uelli con B2 il rischio ' aumentato ma si tenga comun$ue presente che si tratta di un farmaco di emergenza%.

gonisti )4

Questi farmaci" utilizzati nel trattamento dell’asma" hanno una selettività relativa: aumentando le dosi subentrano glieffetti ). Per diminuire il rischio che ci! accada la via di somministrazione preferita ' $uella inalatoria.• 9etaproterenolo" terbutalina: a livello polmonare le catecolamine sono metabolizzate preferenzialmente via 9T

cui $uesti farmaci sono abbastanza resistenti. La Terbutalina ' pi> )/ selettiva;• (almeterolo: ' attualmente il farmaco pi> usato nelle crisi di broncospasmo. Ha una durata di < ore;• 0itodrina: pu! essere somministrata per ( o endovena. (e somministrata endovena si utilizza per arrestare il

travaglio prematuro per /5*5J ore: il tempo ' sufficiente per somministrare corticosteroidi i $uali inducono" nelfeto" la produzione di sulfactante polmonare. Il principale effetto collaterale di $uesto farmaco ' l’induzione ditachicardia poich@ non ' molto selettivo.

6ffetti collaterali degli agonisti )/ selettivi:• l’attivazione dei recettori ) mal si coniuga con i pazienti che hanno patologie cardiovascolari. L’insorgere di $uesto

tipo di effetti collaterali ' comun$ue limitato dalla somministrazione per via inalatoria;• tachicardia;• interazioni con gli inibitori delle 92 e gli antidepressivi triciclici;• tremori della muscolatura scheletrica #effetto transitorio%;• irre$uietezza" apprensione" ansia8. soprattutto se i farmaci sono somministrati per (.

gonisti G3

(i utilizzano per correggere l’ipotensione" non nello shocN dove il problema non ' una mancanza di catecolamine.• 9etossamina: agonista selettivo G. 1on ha effetti sul (1. Il farmaco stimola anche il vago causando bradicardia;• Benilefrina: ' pi> maneggevole della metossamina. (i usa come decongestionante nasale e" in preparazioni topiche"

per indurre midriasi.• 9efentermina: supera la membrana ematoencefalica.

gonisti G4

• lonidina: utilizzata inizialmente per indurre vasodilatazione nel trattamento dell’ipertensione oggi ' poco usata

perch@ induce ipotensione indotta di origine centrale" sedazione e bradicardia poich@ il farmaco stimola l’azione delvago.Pu! essere somministrata per ( #biodisponibilità <<% e endovena ma oggi la forma pi> utilizzata ' il cerotto.7li usi principali sono:o trattamento dell’ipertensione #poco%;o tossicodipendenza da oppiodi;o tabagismo;o analgesia #effetto centrale%;o veniva usato come test nella diagnosi di feocromocitoma.6ffetti collaterali:o secchezza delle fauci;o sedazione;

o disfunzioni sessuali;o tachicardia;o sindrome da sospensione #molto importante%: effetti esattamente opposti a $uelli indotti dal farmaco stesso.

3?



m"etamina

L’amfetamina possiede due effetti:• a livello centrale ha un’azione stimolante dovuta ad un effetto dopamino*simile che non ha niente a che vedere con

l’adrenalina;• a livello periferico stimola il rilascio di catecolamine. (omministrando insieme all’amfetamina anche l’G*

metiltirosina" che inibisce la liberazione delle catecolamine" rimangono solo gli effetti centrali.6ffetti cardiovascolari:• aumento della pressione sistolica e diastolica;•

aumento della fre$uenza cardiaca per via riflessa.6ffetti sulla muscolatura liscia: contrazione dello sfintere urinario #tanto che derivati dell’amfetamina erano utilizzati per il trattamento dell’enuresi e dell’incontinenza%.6ffetti centrali:• stimola l’attività del centro respiratorio bulbare;• prolunga la prestazione fisica prima che compaiano i segni di affaticamento;• migliora l’attenzione;• potenzia l’analgesia morfino*indotta;• diminuisce l’appetito.6ffetti collaterali:• effetti tossici acuti: agitazione" vertigini" tremori" tensione" irritabilità" insonnia" nausea" vomito;• intossicazione cronica: rischio di manifestazione di schizofrenia latente" alterazioni mentali;

• in pazienti con malattie mentali pu! indurre allucinazioni" crisi di panico" tendenze violente;• dipendenza.9olto vicina all’amfetamina" ma con solo effetti centrali" ' l’9492 #ecstasi%. 6ssa ha minori effetti collaterali"soprattutto periferici" ma danneggia il sistema serotoninergico.+si terapeutici dei derivati dell’amfetamina:• obesità #ora non pi> usato%;• narcolessia;• bambini iperattivi #2494%: si tratta di un effetto paradosso. (i utilizza il derivato metilfenidato.

$istema ner)oso centrale

Neurotrasmettitori e recettori

7uesto paragra"o 8 un bree riassunto dei due capitoli del libro. l glutammato, che pure 8 uno dei pi9 importanti

neurotrasmettitori eccitatori, 8 stato omesso in :uanto non rappresenta un importante bersaglio dei

"armaci trattati.

lcuni concetti sono ripetuti anche negli appunti eri e propri.

72&2Il 72&2 ' presente $uasi esclusivamente nel tessuto cerebrale. 6sso viene sintetizzato a partire dal glutammato adopera di una decarbossilasi espressa solo nei neuroni che utilizzano il 72&2 come mediatore.6sso ' poi degradato da una reazione di transaminazione" nella $uale il gruppo aminico viene trasferito all’acido G*chetoglutarico #per dare origine al glutammato% con la produzione di emialdeide succinica e poi di acido succinico.Questa reazione viene catalizzata dalla 72&2 transaminasi" che viene inibita dalla vigabratina" un antiepilettico. Ineuroni 72&2ergici e gli astrociti posseggono un meccanismo attivo di captazione del neurotrasmettitote ed ' $uestosistema che rimuove il 72&2 dopo la sua liberazione. Il trasporto del 72&2 ' inibito dalla guvacina e dall’acidonipecotico.0ecettori:• 72&22: recettore di tipo ionotropico che appartiene alla stessa classe strutturale dei recettori nicotinici per

l’acetilcolina. Questi recettori" localizzati a livello post*sinaptico" mediano l’inibizione post*sinaptica poich@ il

canale ' selettivamente permeabile al cloro. 2giscono sul recettore di tipo 2 le benzodiazepine ed i neurosteroidi;• 72&2&: recettore accopiato ad una proteina 7 e localizzato sia a livello pre che postsinaptico. 6sercita il suo

effetto attraverso l’inibizione dei canali del calcio voltaggio*dipendenti e $uindi riducendo il rilascio dei

3F



trasmettitori #azione presinaptica%" e attraverso l’apertura dei canali del potassio $uindi riducendo l’eccitabilità post*sinaptica. 6ntrambi gli effetti derivano dall’inibizione dell’adenilato ciclasi.

atecolamineLe catecolamine e le altre monoamine differiscono dai trasmettitori aminoacidici in $uanto i corpi cellulari dei neuroniche le utilizzano come neurotrasmettitori sono localizzati nel tronco cerebrale e nel proencefalo basale e gli assoni si

proiettano verso la corteccia e altre aree. Questi neuroni contenenti amine funzionano come ,areosol modulatori- piuttosto che mediante un’eccitazione o un’inibizione sinaptica localizzata.

#ie noradrenergiche nel SNC I corpi cellulari dei neuroni noradrenergici formano un certo numero di aggregati cellulari ben definiti nel ponte e nelmidollo allungato" e inviano un’estesa rete di assoni ramificati verso molte altre parti del cervello e del midollo spinale.L’aggregato pi> importante di neuroni noradrenergici ' il ,locus coeruleus- che si trova nel ponte da cui partonoterminazioni che innervano tutta la corteccia" l’ippocampo e il cervelletto. Queste terminazioni nervose non formanocontatti sinaptici definiti ma sembrano liberare i neurotrasmettitori ad una certa distanza dal neurone bersagliogiustificando l’analogia con l’areosol.

1ella maggior parte dei casi gli effetti si esplicano attraverso l’interazione con recettori ).

spetti "unionali

• Keglia e umore: i neuroni del locus coeruleus sono silenti durante il sonno e la loro attività aumenta durante ilrisveglio. Il risveglio provocato da stimoli non familiari o minacciosi attiva $uesti neuroni in maniera massiccia e

farmaci amfetaminosimili aumentano l’insonnia e lo stato di allerta;• 0egolazione della pressione del sangue: le sinapsi noradrenergiche nel midollo allungato costituiscono

probabilmente una parte della via dei riflessi barocettivi.

4opaminaLa distribuzione di dopamina nel cervello ' pi> delimitata di $uella della noradrenalina. La dopamina ' presente inmaggior $uantità nel corpo striato ed in alcune parti del sistema limbico e nell’ipotalamo.La sintesi della dopamina segue la medesima via di $uella della noradrenalina ad eccezione del fatto che i neuronidopaminergici mancano dell’enzima dopamina )*idrossilasi" e $uindi non possono produrre noradrenalina.4opo il suo rilascio dalle terminazioni nervose la dopamina viene ricaptata soprattutto per mezzo di un trasportatorespecifico e poi viene metabolizzata dalle 92 e dalle 9T con la produzione dei due principali metaboliti: l’acidodiidrossifenilacetico #4P2% e l’acido omovanilico #HK2%.I neuroni dopaminergici formano tre sistemi principali:• via nigrostriatale: ' costituita dai corpi cellulari localizzati nella sostanza negra e dai loro assoni che terminano nel

corpo striato. La via ' implicata nel circuiti eAtrapiramidali di controllo motorio;• via mesolimbicacorticale: i corpi cellulari di $uesta via sono raggruppati in vari nuclei nel mesencefalo e le loro

fibre proiettano a diverse parti del sistema limbico" in particolare nel nucleo accumbens e nel nucleo dell’amigdala"e nella corteccia frontale. L’attivazione di $uesta via produce effetti comportamentali;

• il sistema tubero*infundibolare: $uesto gruppo di neuroni proietta dall’ipotalamo all’eminenza mediana eall’ipofisi" dove svolge una funzione regolatoria sulla secrezione della dopamina.

I recettori della dopamina sono ?: 4 e 4? collegati all’attivazione dell’adenilato ciclasi; 4/" 43 e 45 con effettoinibitorio.I recettori 4 sono diffusi nelle aree che ricevono l’innervazione dopaminergica #es. striato%" i 4/ sono presenti a livellodell’ipofisi" I 43 sono localizzati nel sistema limbico e sono assenti nello striato. L’espressione del recettore 45 ' pi>limitata e si ha principalmente nella corteccia e nel sistema limbico; tuttavia tale recettore ' al centro di notevole

interesse dato il suo collegamento con i meccanismi della schizofrenia e della dipendenza da farmaci.

(erotoninaI corpi cellulari sono aggregati nel ponte e nella parte superiore del midollo allungato" che giacciono in stretta vicinanzadella linea mediana #rafe% e vengono perci! chiamati nuclei del rafe. I nuclei rostrali proiettano in modo molto diffuso amolte parti della corteccia" dell’ippocampo" del sistema limbico e dell’ipotalamo" $uelli caudali proiettano al midollo.0ecettori:• ?HT: presentano effetti predominantemente inibitori. (ono a loro volta divisi in:

o ?HT2: vengono espressi come autorecettori nell’ambito della modulazione presinaptica. (ono anchediffusamente distribuiti nel sistema limbico e si ritiene che rappresentino il principale bersaglio dei farmaciutilizzati nel trattamento dell’ansia e della depressione;

o ?HT& e ?HT4: si trovano principalmente a livello presinaptico con effetto inibitorio e sono prevalentementelocalizzati nei gangli della base;

• ?HT/: si trovano prevalentemente a livello del centro del vomito ed in altre parti del tronco cerebrale. (onorecettori inotropi eccitatori ed i loro antagonisti sono usati nel trattamento di nausea e vomito;

3=



• ?HT5: sono importanti nel tratto gastrointestinale ma sono anche espressi nel (1" specie a livello dello striato.Hanno un effetto presinaptico facilitatorio.

2spetti funzionali:• molti farmaci che inibiscono le scariche dei neuroni serotoninergici nel tronco cerebrale determinano la comparsa

di allucinazioni e di cambiamenti comportamentali;• le lesioni dei nuclei del rafe aboliscono il sonno mentre la microiniezione in animali di serotonina in siti specifici

del mesencefalo induce il sonno;• gli agonisti dei recettori ?HT2 causano iperfagia; gli ((0I invece causano perdita di appetito;

• dopo la lesione dei nuclei del rafe gli animali mostrano risposte esagerate a stimoli sensoriali: sembra che lanormale capacità di trascurare forme irrilevanti di sensazioni richieda la presenza delle vie serotoninergiche intatte.

2cetilcolinaL’aceticolina presenta una distribuzione piuttosto ampia nel (1. I neuroni colinergici del proencefalo e del troncomandano diffusi prolungamenti a molte parti della corteccia e dell’ippocampo. I nuclei si trovano in una piccola areaalla base del proencefalo" formando i nuclei magnocellulari.I recettori acetilcolinici nel (1 esplicano solitamente un effetto di tipo eccitatorio e possono essere nicotinici omuscarinici. 2lcuni recettori muscarinici sono inibitori nell’ambito della modulazione presinaptica.I recettori muscarinici nel (1 sono prevalentemente di tipo 9. La funzione dei recettori nicotinici ' poco conosciuta.

1ella maggior parte dei casi sono localizzati a livello presinaptico ed il loro ruolo ' $uello di facilitare il rilascio di altritrasmettitori" come glutammato e dopamina.La veglia" l’apprendimento" la memoria e il controllo motorio sono tra le funzioni principali ascritte ai neuroni

colinergici. 1ell’uomo la somministrazione di agonisti colinergici determina letargia" la somministrazione di atropinacausa eccitazione. La somministrazione di scopolamina riduce la memoria e causa amnesia $uando viene utilizzatacome medicazione preanestetica. 2l contrario la nicotina aumenta lo stato di allerta e pu! anche aumentare la capacitàdi apprendimento e la memoria.

Depressione e antidepressi)i

PatologiaLa depressione maggiore rientra tra i disturbi dell’umore.6siste una depressione fisiologica ed una patologica se persiste per un periodo di tempo superiore ai ? giorni e siassocia a sintomi che interessano:• l’area emotivo*affettiva: caratteristicamente sensi di colpa;• l’area vegetativa: disturbi del sonno" tipico risveglio precoce;• l’attività psicomotoria: elo$uio alterato e ,senso di vuoto mentale-;• la sfera cognitiva: alterata memoria e capacità di concentrazione.6sistono due varianti di depressione:• depressione maggiore propriamente detta #singola o ricorrente%: l’umore ' sempre depresso;• disturbo bipolare #depressione maniaco*depressiva%: fasi maniacali si alternano a fasi depressive.2ncora la depressione pu! essere classificata in endogena o reattiva #es. da lutto%.La diagnosi non si basa su test diagnostici obiettivi ma su una serie di sintomi presenti in misura variabile. Perci! ladepressione non va considerata come una singola patologia ma come una sindrome eterogena.2ttualmente viene posta la diagnosi $uando coesistono almeno ? tra i seguenti sintomi e persistono per almeno ?giorni:• senso di colpa;• tendenze suicidarie;• perdita di peso;• anoressia;• perdita di libido;• disturbi del sonno.(opra i F? anni il ? della popolazione ' depressa. Le donne presentano un’incidenza nettamente maggiore e l’età incui si manifesta il V episodio ' tipicamente tra i /? e i 5? anni.Il 5<*?< dei casi riconosce radici genetiche.Il ?< di coloro che hanno avuto un episodio ne avranno un altro" il /<*3? evolve verso la cronicità.Il /? dei depressi tenta il suicidio ed il ? muore suicida.La depressione secondaria riguarda pazienti con tumori" ictus" malattie renali" dolore cronico" ParNinson" epilessia"infarto miocardico" diabete mellito.

Patogenesi e basi della terapia "armacologica(appiamo che cocaina" anfetamine" oppioidi sono efficaci contro la depressione bench' il loro effetto sia temporaneo ecreino dipendenza.

3J



Il primo farmaco dimostratosi utile per esaltare l’umore ' l’antitubercolare iproniazide che agisce antagonizzando le92. (uccessivamente un composto triciclico" l’Imipramina" si ' dimostrato avere un effetto antidepressivo.4a $ueste e altre osservazioni si ' dedotto che lo sviluppo della depressione ' dovuto ad un deficit relativo di amine#noradrenalina e serotonina% a livello del (1. (i parla di ,teoria aminergica della depressione-.&asi biochimiche su cui poggia la teoria:• alterazione nella neurochimica colinergica" specie nelle forme gravi;• alterazioni li$uorali nelle concentrazioni delle amine biogene: es. ?*HI22" acido ?*idrossi indolacetico" un

metabolita della serotina prodotto dall’azione delle 92 o dell’acido vanilmandelico" metabolita della

noradrenalina dopo catabolismo operato dalle 92 e della 9T o ancora l’9HP7" metabolita dellanoradrenalina $uando le 92 catalizzano una reazione ossidativa. (i ' ipotizzato che $uest’ultima evenienza siverificasse solo nel (1 ma poi si ' dimostrato che la reazione avviene anche in periferia;

• ossservazioni nei depressi morti suicidi:o sistema serotoninergico:

netta riduzione di serotonina nel li$uor; aumento dei recettori per la serotonina di tipo / a livello del lobo limbico #azione a BeedbacN C della

carenza di serotonina%; diminuzione dell’espressione del trasportatore di uptaNe della serotonina; diminuzione dei siti di legame a livello delle piastrine per imipramina e paroAetina. i! sembra costituire

un fattore di rischio #l’J< dei bambini con $uesta caratteristica ha in seguito sviluppato depressione%:o sistema adrenergico:

aumento recettori ) e G/; aumento sensibilità agli G agonisti #in funzione dell’aumentata espressione dei recettori%.

2l di là delle problematiche dei neurotrasmettitori nella depressione sono presenti anche turbe endocrine:• surreni e ipofisi sono allargati;• il ritmo circadiano di secrezione del cortisolo ' anomalo. Il cortisolo ' ipersecreto con test di sopressione al

desametasone negativo.Probabilmente ci! ' dovuto ad un aumento della secrezione del 0B con l’ipotalamo che si svincolerebbe dall’azionedella noradrenalina e della serotonina. Borse la diminuzione dei livelli di serotonina e noradrenalina tipica delladepressione pu! in parte spiegare l’anomalia ma si ' comun$ue osservato che viene meno anche l’azione a B C deiglucocorticoidi sull’ipotalamo.

Barmaci antidepressivi

Periodo "inestra tra iniio della somministraione e iniio dell)e""etto.Tutti gli antidepressivi agiscono sulle amine facendone aumentare la liberazione. 9olti dei farmaci per! hanno ungrosso inconveniente: dopo la somministrazione gli effetti collaterali sono subito evidenti ma perch@ si manifestil’attività antidepressiva possono essere necessarie due settimane.

1el corpo dei neuroni secernenti serotonina esiste il recettore per la serotonina di tipo 2" un recettore che autoregola la produzione del neurotrasmettitore in funzione dei livelli di serotonina #modulazione pre*sinaptica%. 1ei depressi ilrecettore ' super*espresso in virt> dei bassi livelli di serotonina. 4opo l’inizio della terapia le concentrazioni dellaserotonina crescono. 2 livello del corpo recettoriale" per!" l’attivazione dei recettori ?*HT2 determina una diminuzionedella produzione di serotonina: nei primi giorni dopo la somministrazione del farmaco sono già evidenti gli effetticollaterali ma la depressione pu! addirittura peggiorare.La situazione si risolve $uando il recettore ' do]n*regolato: allora il farmaco comincia a fare effetto.’' anche un problema post*sinpatico che spiega il ritardo: a livello della popolazione cellulare post*sinaptica i recettorisono iperespressi. Prima che l’effetto si manifesti a pieno ' necessario che la popolazione iperespressa sia do]n*

regolata.L’effetto anti depressivo si collega anche alla proliferazione dei neuroni post*sinaptici in risposta all’attivazionerecettoriale.

Categorie di antidepressii

• farmaci che agiscono sui trasportatori di uptaNe:o blocco della captazione della noradrenalina e della serotonina" azione anche su molti altri recettori e sui canali

del sodio: antidepressivi aminergici triciclici terziari;o blocco selettivo della captazione della serotonina: ((0I. italopram" 6scitalopram" BluoAetina #nome

commerciale Prozac%" BluvoAamina" ParoAetina" (ertralina;o blocco selettivo della captazione della noradrenalina: antidepressivi aminergici triciclici secondari;o blocco della captazione della noradrenalina e della serotonina senza azione su altri recettori e sui canali del

sodio: KenlafaAina" 9ilnacipram" 4uloAepina;• blocco del recettore ?*HT/" iperespresso nei depressi e che rende soprattutto conto della sintomatologia ansiosa.

&locco anche della captazione della serotonina: 1efazodone; Trazodone;• blocco dei recettori ?*HT/ e del recettore adrenergico G/: 9irtazapina;

3O



• blocco della captazione della dopamina e della noradrenalina: &upropione #pi> che come antidepressivo si usa per smettere di fumare%;

• inibitori 92:o farmaci non selettivi e irreversibili;o inibitori selettivi eo irreversibili #0I92%.

In molti di $uesti farmaci non si dimostra una relazione tra dose ed effetto. La loro concentrazione plasmatica varia per!anche in funzione del fatto che $uasi tutti i farmaci sono metabolizzati via RP e $uindi vi ' una grossa variabilitàindividuale. Inoltre sono estremamente liposolubili e la loro concentrazione diminuisce con l’età sia per la diminuzione

del metabolismo epatico sia perch@ aumenta la massa grassa e $uindi il volume di distribuzione.9olti dei farmaci formano dei metaboliti attivi e di $uesto bisogna tenerne conto.

$riciclici

(ono i farmaci pi> vecchi e ora poco usati in Italia anche se funzionano in circa il F< dei casi #contro il 5? degli((0I e il 3< del Placebo%.(ono derivati dell’iminodibenzide al $uale ' legata una catena con tre carboni e un gruppo aminico terminale.6s. Imipramina e 4esipramina: una ' terziaria" la seconda ' secondaria ed ' $uindi pi> selettiva sul trasportatore dellanoradrenalina. L’uso di uno o dell’altro dipende dalle caratteristiche cliniche del paziente #se ' eccitato si preferiscono icomposti terziari" se ' sedato si preferiscono al contrario i secondari%.6ffetti collaterali: sono dovuti non solo al loro effetto sui recettori per l’uptaNe ma anche al legame su altri recettori:• il blocco dei recettori istaminergici H rende conto di: sedazione" sonnolenza" scarsa coordinazione" aumento di

peso" potenziamento dei farmaci depressivi;

• il blocco dei recettori colinergici muscarinici rende conto di: bocca secca" offuscamento della visione" tachicardia"stitichezza" ritenzione urinaria" deterioramento delle funzioni cognitive" perdita dell’abilità di giudizio.

7li effetti collaterali che seguono si manifestano a concentrazioni plasmatiche crescenti ma solamente l’ultimo siesprime solo a concentrazioni fuori dai range terapeutici:• blocco captazione della noradrenalina nelle terminazioni nervose: effetto antidepressivo #ovviamente trattasi di un

effetto desiderato%" tremori" nervosismo" tachicardia" blocco dell’effetto ipotensivo della guanetidina;• blocco captazione della serotonina nelle terminazioni nervose: effetto antidepressivo" disfunzioni sessuali" nausea"

vomito" diarrea #tipo sindrome da carcinoide%" anoressia #al contrario di ci! che viene determinato bloccando ilrecettore ?HT%" aumento o diminuzione dell’ansia #a seconda della rappresentazione dei recettori ?HT /%" insonnia"effetti eAtrapiramidali etc8;

• blocco dei recettori serotoninergici ?HT/ e ?HT2: effetto antidepressivo" ipotensione;• blocco dei recettori G adrenergici: ipotensione;•

blocco dei recettori G/ adrenergici: priapismo" blocco dell’effetto anti ipertensivo della clonidina;• blocco dei canali rapidi del sodio #riguarda chi assume i triciclici in grandi $uantità tentando il suicidio%

dissociazione 2K" convulsioni ad alte concentrazioni.Barmacocinetica:• estremamente liposolubili: somministrati per ( esplicano da subito uno spiccato effetto colinergico per cui

l’assorbimento ' limitato dalla debole peristalsi. Per lo stesso motivo in caso di intossicazione vale sempre la penaeffettuare la lavanda gastrica e somministrare purgante;

• il volume di distribuzione ' elevatissimo: in caso di overdose la dialisi ' inappropriata;• elevato legame proteico;• T/ lungo e geneticamente variabile. Il metabolismo ' prevalentemente epatico e comprende le seguenti reazioni:

o demetilazione #trasforma le amine da terziarie a secondarie%;o idrossilazione: operata dal RP #geneticamente variabile%.

+si terapeutici:• depressione;• ansiapaura: ora abbiamo di meglio;• bulimia: ora abbiamo di meglio;• catalessianarcolessia: problematica rara;• enuresi: ' giustificata la loro somministrazione considerando gli effetti collaterali^;• nausea da chemioterapia: abbiamo di meglio;• orticaria" prurito: abbiamo di meglio;• dolore cronico di origine neurale: l’effetto comincia subito e sono sufficienti dosi ridotte. Il meccanismo d’azione '

ancora ignoto.Interazione dei triciclici con altri farmaci:• epilettici: l’epilessia ' una malattia che comporta ipereccitazione. on gli antidepressivi si contibuisce

all’eccitazione;• se associati a sedativi o ad alcool possono addirittura aggravare la depressione;• ipotensione ortostatica se associati ad anti ipertensivi e diuretici;

5<



• ipertensione e aritmie se associati con adrenergici;• sindrome serotoninergica.ome trattare l’overdose da antidepressivi triciclici:. se dopo tre ore dall’assunzione massiva il paziente ' ancora asintomatico il $uadro non sarà particolarmente grave;/. presentazione clinica:

• effetti anticolinergici: pupille dilatate" cicloplegia" bocca secca" tachicardia" ileo paralitico" ritenzione urinaria.L’insorgenza di $uesti effetti indicano l’assunzione del farmaco ma non la gravità dell’overdose;

• effetti centrali: alterazione della coscienza" iper*riflessia" scosse muscolari convulsive. 2nche $uesti effetti si

manifestano già a dosi relativamente basse;• effetti cardiovscolari: ipotensione" cardiodepressione con difetti di conduzione. L’allargamento del Q0(

correla con la concentrazione dei triciclici. 2ltri segni elettrocardiografici sono l’allargamento del QT"l’aumento dell’onda 0 e del rapporto 0( in aK0. Quest’ultimo ' un segno patognomonico.Le alterazioni compaiono dopo ?F ore ed il monitoraggio va fatto fino alla scomparsa delle stesse #si tenga

presente che sono farmaci con grande emivita e metaboliti attivi%;• acidosi: presente nei casi pi> gravi.

3. trattamento:• decontaminazione: dosi ripetute di carbone attivo in associazione a lassativi preferibilmente con

posizionamento di sondino nasogastrico;• aumentare l’eliminazione: il volume di distribuzione ' enorme per cui la dialisi ' poco efficace ma nei casi

molto gravi ' comun$ue indicata;•

correggere l’acidosi: ' un provvedimento chiave. i! previene difetti di conduzione" aritmie e ipotensione perch@ diminuisce l’affinità del triciclico per il canale del sodio mentre aumenta il legame alle proteine plasmatiche;

• se necessario posizionamento di un elettrostimolatore intracavitario per scongiurare il &2K.Per concludere si consideri che l’interruzione repentina della somministrazione degli antidepressivi triciclici pu!

provocare una sindrome di astinenza #chiamata ,sindrome da sospensione-% che si manifesta con un ipertonocolinergico che causa perdita di feci" pollachiuria" cefalea e scialorrea.Il farmaco va per $uesto motivo ridotto gradualmente in ? giorni.

SS%

ome i triciclici sono potenzialmente in grado di interagire con molti recettori ma a concentrazioni << volte pi> alte di$uelle necessarie per inibire la pompa per l’uptaNe della serotonina. Quindi ' lecito affermare che alle dosi terapeutichesono selettivi.

aratteristiche pi> importanti:• pi> sicuri nell’overdose;• non stimolano l’appetito. 2nzi la fluoAetina ' anoressizzante;• minori effetti muscarinici;• sono meglio tollerati negli anziani.+si principali:• depressione: meno efficaci dei triciclici;• bulemia nervosa #BluoAetina%;• stanno diventando farmaci molto importanti nella terapia dell’ansia.2ltri usi:• profilassi degli attacchi di panico;• malattia ossessivo*compulsiva;• disturbo affettivo stagionale;• profilassi della depressione ricorrente;• disturbo post*traumatico da stress;• sindrome disforica premestruale.Proprietà farmacologiche comuni:• l’efficacia antidepressiva non va incontro a tolleranza;• la curva dose*risposta dell’efficacia antidepressiva ' piatta: aumentare la dose non sortisce alcun effetto;• in compenso la curva dose*risposta degli effetti collaterali ' ascendente;• hanno simili effetti collaterali che riconoscono come fattore comune l’ipertono serotoninergico.7li ((0I non sono tutti uguali: alcuni funzionano meglio di altri per trattare particolari sintomatologie #per esempionella bulemia nervosa funziona solo la fluoAetina%.• italopram: ' l’((0I pi> puro e forse il migliore per gli anziani;• BluoAetina #nome commerciale Prozac%: bulimia" binge eating #abbuffate%" depressi con ipersonnia" ritardo

psicomotorio" depressione grave. 9olto spesso i soggetti in trattamento cambiano personalità;• BluvoAamina: indicato per l’ansia. Ha breve emivita e deve perci! essere somministrato due volte al giorno;

5



• ParoAetina: buono per l’ansia. Tra gli effetti collaterali i pi> importanti sono i disturbi sessuali #ritardodell’eiaculazione" che ne ha determinato l’uso per l’eiaculazione precoce%;

• (ertralina: si usa per la depressione parNinsoniana. Tra tutti ' forse $uello che dà minori effetti collaterali.6ffetti collaterali precoci:• 1ausea" vomito" diarrea tanto da simulare una sindrome da carcinoide. i! ' dovuto sia alla stimolazione del centro

del vomito sia alla stimolazione del recettore periferico della serotonina;• Tremori" cefalea" giramenti di testa.Per il vomito abbiamo un farmaco a disposizione" l’andonsetron" un’antagonista della serotonina.

6ffetti collaterali tardivi: agitazione" acatisia #i pazienti non riescono a star fermi%" attacchi di panico" insonnia"disfunzioni sessuali #grosso problema di $uesti farmaci%.Bortunatamente dopo alcuni mesi si sviluppa tolleranza. Per trattare specifici disturbi si possono usare antagonistidopaminergici o il sidenafil.L’incidenza generale degli effetti collaterali ' inferiore al ?.Interazioni:• RP2/: inibito dalla fluvoAamina. Tra i farmaci metabolizzati da $uesto RP ricordiamo la Uarfarina;• RP/: inibito dalla fluvoAamina e dalla fluoAetina. Tra i farmaci metabolizzati da $uesto RP ricordiamo il

diazepam;• RP/4F: sono inibiti da $uasi tutti gli ((0I. Questo RP metabolizza vari farmaci tra cui la codeina;• RP325: inibito praticamente da tutti gli ((0I.(indrome da sospensione:•

(indrome influenzale: astenia" mialgie" nausea" perdita di feci;• apogiri;• 2gitazione;• 4isturbi del sonno;• efalea.2nche in $uesto caso si impone la riduzione graduale della dose.

ntidepressii di 4 generaione non SS%

• &upropione: si usa per smettere di fumare. Bunziona malissimo;• 1efazodone: blocca il recettore per la serotonina di tipo /" responsabile dell’ansia. Ha altre caratteristiche: per

esempio ' l’unico antidepressivo che migliora la struttura del sonno e risulta perci! appropriato nei depressi coninsonnia;

•

KenlafaAina: inibisce l’uptaNe della serotonina e" in grado minore" della dopamina. (embra che l’efficacia siacorrelata alla dose ma il suo uso ' gravato da importanti effetti collaterali.

nti '<

4i monoaminoossidasi ne esistono di due tipi:• 92 2: intraneuronale nel (1;• 92 &: eAtraneuronale" si trova specialmente nelle cellule della glia ed in particolare in $uelle dei gangli della

base.La 92 2 ha un’affinità maggiore per le amine endogene rispetto alla 92 &. 7li anti 92 2 sono antidepressivi#usati specialmente per la depressione atipica%" gli anti 92 & sono invece farmaci anti*parNinson. 6sistono poiinibitori non selettivi.I farmaci anti 92 si dividono in:• Irreversibili non selettivi: non pi> usati;• Irreversibili selettivi della 92 2: clorgilina. Poco usata;• Irreversibili selettivi della 92 &: porgilina" selegilina;• 0eversibili selettivi della 92 2: moclobemide.

2zioni farmacologiche degli anti 92:• 2umento delle concentrazioni tissutali di amine" specie della serotonina" sia a livello centrale che periferico.

L’aumento riguarda non tanto la serotonina presente nelle vescicole sinaptiche ma $uella del pool libero chediffonde liberamente e non ' invece rilasciata in seguito a stimolazione nervosa. i! ' diverso rispetto a $uello chesuccede utilizzando i triciclici e gli ((0I perch@ il rilascio del neurotrasmettitore non ' legato all’attività nervosa;

• L’aumento delle amine si verifica subito anche se" perch@ si manifestino gli effetti antidepressivi" ci vuole il solitotempo;

• (ostanze come l’anfetamina e la tiramina entrano nella vescicola sinaptica e determinano la fuoriuscita nel

citoplasma di amine. L’associazione di farmaci anti 92 con la Tiramina #contenuta in molti cibi% pu! causareeffetti collaterali. In realtà ci! sembra essere piuttosto raro anche se per molto tempo si ' consigliato di evitare i cibiricchi di tiramina;

• Tranne il moclobemide" essendo inibitori irreversibili" hanno un’azione estremamente lunga;

5/



• 6ffetti collaterali: ipotensione posturale #per blocco simpatico%" effetti anticolinergici" aumento di peso" insonnia eirre$uietezza;

• 1on ' possibile associarli con triciclici o ((0I per il rischio di comparsa della sindrome serotoninergica maligna.La 9oclobemide ' stata studiata per contrastare gli effetti collaterali dell’azione protratta degli anti 92 irreversibili.(omministrati per (" sono sottoposti a metabolismo epatico con la formazione di metaboliti in pratica inattivi. Lamaggior parte del farmaco ' eliminato per via renale con un t/ di / ore.L’effetto collaterale principale ' la bocca secca #fino al /J dei pazienti trattati%. 7li altri" compresi gli effettianticolinergici" sono abbastanza rari.

L’efficacia non ' altissima" forse paragonabile a $uella dei triciclici #circa F<%. Bunzionano abbastanza bene nelledepressioni ,border*line-" cio' $uelle che possono essere gestite dal medico di base.

ltre sostane

• 2denosilmetionina: ' efficace" specie nelle depressioni borderline" ed ha il vantaggio di far diminuire la finestra tral’inizio della somministrazione e la comparsa dell’efficacia;

• 6stratto di iperico: ' l’antidepressivo pi> usato nei paesi del nord*6uropa. La sostanza attiva ' l’iperforina.Bunziona come i triciclici" addirittura meglio degli ((0I. L’incidenza degli effetti collaterali ' minore ma si ricordiche ' un potente induttore dei RP.9eccanismo d’azione: blocca lo scambiatore 1aH. i! causa un aumento della concentrazione intracellulare delsodio che blocca la 1aW 2TPasi e" di conseguenza" i recettori per l’uptaNe;

• L*triptofano: precursore della serotonina. Talvolta ' utile nella depressione refrattaria #da solo o in combinazionecon altri antidepressivi o col litio%. 6’ stato ritirato dal mercato per l’alta incidenza della sindrome mialgica

eosinofila #infiltrato eosinofilo nei muscoli" eosinofilia" febbre" tosse8%.

Problemi terapeutici in gruppi particolari della popolaione

• 6pilettici:o 1essun antidepressivo ' completamente sicuro;o onviene tutto sommato l’impiego degli ((0I;

• Tentazioni suicidarie: la fluoAetina funziona meglio degli altri;• 2nziani:

o La depressione ' una situazione comune;o Il trattamento farmacologico ' difficile per:

9etabolismo ridotto; 4istribuzione del farmaco influenzato dal proporzionale aumento della massa grassa;

2umento della sensibilità agli effetti colinergici.

Strategie "armacologiche adottate per aumentare la risposta agli antidepressii

• Litio: funziona nel ?<*F< dei casi ma l’associazione ' pericolosa;• rmoni tiroidei: successo nel ?<*F< dei casi ma la tecnica richiede attenta sorveglianza e non ' scevra da rischi;• Pindololo #)*bloccante e antagonista del recettore per la serotonina di tipo 2%: viene usato per ridurre i tempi di

risposta. 7li studi a proposito non sono dirimenti;• 2ssociazione di farmaci che agiscono con meccanismo diverso: pericolo di insorgenza della sindrome

serotoninergica maligna caratterizzata da:o 4isturbi cognitivi e comportamentali;o Instabilità autonomica;o 2lterazioni neuromuscolari;

o Iperpiressia: spesso ' la causa di morte.La sintomatologia ricorda la sindrome maligna da neurolettici ma $uest’ultima ' una risposta idiosincrasica che simanifesta dopo un trattamento prolungato con $uesti farmaci; la sindrome serotoninergica insorge dopo /5 oredall’associazione degli antidepressivi con antiparNinson" antiemicranici" sostanze eccitanti #cocaina" ectasi" L(4% ealtri antidepressivi tra cui l’iperico.

genti in grado di determinare la comparsa o esacerbare una depressione o renderla re"rattaria

Insulina" steroidi" antipsicotici" digitalici" clonidina e molti altri.

Mania 0psicosi maniaco-depressi)a o disturbo bipolare1

La mania ' caratterizzata dall’alternarsi di episodi di depressione e episodi di mania #eccitazione%. Le fasi possonoalternarsi con cicli lunghi o" all’estremo opposto" ultrabrevi #cambiamento dello stato all’interno di una stessa giornata%.Le caratteristiche degli episodi depressivi sono simili a $uelli della malattia depressiva maggiore; la mania ' caratterizza

da umore persistentemente elevato" allegria esuberante e eccitazione incontrollata. Il linguaggio ' logorroico" pu!instaurarsi una fuga delle idee con oscuramento della se$uenza del discorso. L’iperattività pu! portare alla perdita di

peso e all’esaurimento fisico.I pazienti nella fase maniacale assomigliano agli schizofrenici.

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Il disturbo ' ricorrente e tende a cronicizzare" ' colpito l’ della popolazione ed il rischio di suicidio ' elevato.

PatogenesiIn condizioni normali vi ' un bilanciamento tra il sistema noradrenergico e dopaminegico e l’acetilcolina. In $uesta

psicosi si verifica un’alterazione di $uesto e$uilibrio: nelle crisi maniacali in particolare prevalgono noradrenalina edopamina.

BarmaciIl pi> utilizzato ' il Litio. 2ccanto ad esso abbiamo altri tre farmaci: arbamazepina" Kalproato e 7abapentina.Questi farmaci non sono impiegati nella fase acuta maniacale ma sono utili per la profilassi. (ono somministrati per lunghi periodi e sviluppano il loro effetto dopo 3*5 settimane.(e somministrati durante l’attacco acuto sono efficaci solo nel ridurre la fase maniacale ma non si usano in tal senso

perch@ l’effetto si esplica solo dopo settimane #sono preferibili gli antipsicotici%.

Litio

Il litio ' un catione monovalente con un campo di densità elettrica molto elevata: ' permeabile nei canali per il sodiovoltaggio dipendenti ma nella cellula si comporta come il calcio. Per uscire dalla cellula deve essere trasportato dalla

1aW 2TPasi che per! ha scarsa affinità per il litio e perci! $uest’ultimo tende ad accumularsi nei tessuti eccitabilli ascapito del potassio: il risultato netto ' una depolarizzazione cellulare.Il passaggio tra l’effetto sul potenziale elettrico e l’effetto terapeutico ' per! complesso. Il litio difatti:• inibisce i recettori ) post*sinaptici facendo diminuire il tono noradrenergico che ' eccessivamente alto nella mania;•

agisce sulla proteina di uptaNe facilitando la captazione dei neurotrasmettitori #effetto inverso rispetto agliantidepressivi%;• stimola la 92;• agisce bloccando la pN2;• inibisce la glicogeno sintetasi 3 che attiva l’importante fattore di trascrizione c06&;• inibisce l’adenilato ciclasi: $uesto effetto non ha importanza ai fini terapeutici ma ce l’ha per i numerosi effetti

tossici:o poliuria dovutoa al disaccoppiamento tra il recettore per l’24H e l’adenilato ciclasi;o ipotiroidismo dovuta al disaccoppiamento tra il recettore per il T(H e l’adenilato ciclasi. In realtà in circa il

< dei casi si verifica invece ipertiroidismo;o diminuisce anche il rilascio di insulina;Per!:o si verifica iperprolattinemia nonostante il rilascio dell’ormone sia sempre dovuto all’aumento della

concentrazione intracellulare di c29P;o aumentano gli effetti del PTH.Il litio ha numerosissimi effetti collaterali" correlati con la concentrazione plasmatica. Il farmaco deve esseresottoposto a monitoraggio terapeutico affinch' la concentrazione rimanga tra <"F e "/ m6$l. 7ià a "? m6$lcompaiono gli effetti tossici.

ltre alla concentrazione plasmatica ' importante valutare la concentrazione all’interno dei globuli rossi la $uale correlaabbastanza bene con la concentrazione nel (1 o nel li$uor.aratteristiche farmacocinetiche:• tempo di picco: <"?*/ ore;• biodisponibilità: completa;• legame proteico: inesistente #non ' liposolubile ma arriva nel (1 perch@ ' uno ione%. (i distribuisce sia negli

ambienti eAtra che intracellulari;• emivita di eliminazione: ' in relazione alla durata del trattamento #singola dose "F giorni" /"5 giorni dopo un anno

di trattamento%;• eliminazione urinaria in due fasi:

o rapida: F*J ore" eliminazione del litio plasmatico;o lenta: 5 giorni" eliminazione del litio che lentamente esce dalle cellule;

• diuretici e litio: sovente usando il litio compaiono effetti collaterali e per aumentare la clearance si somministranodiuretici. Il problema ' che a livello del tubulo prossimale il trasportatore del sodio riconosce anche il litio e lostesso dicasi per la branca discendente dell’ansa di Henle. La situazione cambia dall’ansa in poi dove il litio 'riconosciuto meglio del sodio.In sostanza per! il diuretico somministrato determina eliminazione di sodio ma di ben poco litio. Per $uesto motivorispetto ai classici diuretici dell’ansa ' preferibile utilizzare diuretici osmotici.

ontroindicazioni:•

2ssolute:o allattamento;o V trimestre di gravidanza perch@ si verifica una tipica malformazione dell’impianto della tricuspide;o significativa I0 e I;

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o grave disidratazione;• 0elative #il litio deve essere somministrato solo dietro stretta sorveglianza%:

o gravidanza;o patologie cardiache;o epilessia;o pazienti anziani eo debilitati;o iponatriemia.

Per utilizzare il litio ' necessario compiere una serie di esami prima di cominciare il trattamento. In particolare bisogna

indagare lo status di:• rene;• tiroide;• osso #elettroliti e densitometria ossea%;

Inoltre ' raccomandato ripetere il monitoraggio ogni F*/ mesi #tranne litemia ogni F*/ settimane e litio eritrocitarioogni 3 mesi%.Interazioni farmacologiche:• diuretici tiazidici: riduzione dell’eliminazione del litio;• B21(" specie i pi> recenti: interferiscono con la clearance del litio. 1on riguarda l’aspirina ed il paracetamolo;• metronidazolo" eritromicina: aumentano la litiemia per probabile effetto renale;• anti*ipertensivi come clonidina e metildopa: diminuisce l’efficacia anti*ipertensiva ma aumentano gli effetti tossici

del litio;

• preparati Aantinici come aminofillina e teofillina: posseggono proprietà diuretiche e perci! aumentano l’escrezionedel litio;

• digitale: rischio di iposodiemia;• calcio antagonisti: aumentano la clearance del litio;• ipoglicemizzanti o insulina: il litio pu! aumentare la tolleranza al glucosio;• neurolettici: possibile neurotossicità. Possibile comparsa della discinesia tardiva;• arbamazepina: possibile neurotossicità;• 2cido Kalproico: possibile aumento della clearance del litio.6ffetti collaterali:• manifestazioni neurologiche: le pi> varie;• manifestazioni psichiatriche #la maggior parte delle $uali per dosi elevate%: confusione" movimenti motori anomali"

,crisi di astinenza- che ricorda l’astinenza da oppiodi ma che differisce da $uest’ultima perch@ manca la tipica

midriasi;• effetti sulla funzionalità tiroidea: tipicamente ipotiroidismo reversibile se si sospende la terapia. In alcuni casi si

evidenzia gozzo;• effetti renali #particolarmente importanti%: diabete insipido nefrogenico resistente alla vasopressina ma sensibile

all’effetto dell’amiloride;• effetti cardiaci: sono probabilmente legati alle disionie indotte dal litio: appiattimento o inversione dell’onda T"

allargamento del Q0(" depressione del nodo seno*atriale #((( _ sicN sinus sMndrome%.&radicardia e tachicardia costituiscono la principale controindicazione all’utilizzo del litio;

• 7ravidanza:o relativamente bassi i rischi teratogeni. (e impiegati nel primo trimestre ' tipica l’insorgenza dell’anomalia di

6bstein della tricuspide;o sono rischiesti attenti monitoraggi perch@ i livelli in gravidanza risultano facilmente instabili. 4i solito l’uso in

gravidanza viene sospeso;o nel latte assume concentrazioni uguali al ?< di $uelle plasmatiche.o un neonato nato da madre in terapia col litio pu! presentare: letargia" ipotonia muscolare" gozzo" surrene

debole" persistenza dei riflessi di 9oro #5 riflessi presenti alla nascita e che scompaiono per la maturazsionedel (1 nelle prime settimane%.

Trattamento del sovradosaggio #evenienza fre$uente%:• sospensione del farmaco e somministrazione di diuretici osmotici;• in caso di overdose: dialisi peritoneale o emodialisi;• monitoraggio continuo.Il Litio funziona bene come profilassi ed eventualmente come terapia della fase manicale. Per la fase depressiva pu!essere necessario l’uso di un antidepressivo e gli anti 92 sembrano $uelli che meno si associano ad effetti collaterali#s. serotoninergica" insorgenza di fase maniacale%.

2ltri impieghi del litio:• disordini schizofrenici: forme di schizofrenia con importanti alterazioni dell’affettività;• talvolta associazione con gli antipsicotici.

5?



lternatie al litio

• 2cido Kalproico: prima scelta $uando i cicli sono ultrabrevi. Kiene inoltre usato $uando il soggetto ' resistente alLitio. L’associazione del farmaco col Litio ' controindicata;

• arbamazepina:o rappresenta una ragionevole alternativa al litio se esso fosse ineffiacie o tossico;o ha effetti collaterali nettamente minori a $uelli del litio. Tra i pi> temuti ci sono le discrasie ematiche.

$istema dopaminergico

Bunzioni del sistema:• importante attività psicomotoria;• affettività;• sensazione di piacere e gratificazione;• percezione e ideazione;• funzioni neuroendocrine.La topografia ' molto ben stabilita: tutti i percorsi sono stati codificati molto bene. I neuroni dopaminergici sono solo?<<.<<< contro il totale di </ cellule totali del (1.Kie nervose dopaminergiche:• sistema nigrostriatale: sostanza negra #pars compacta% ***% corpo striato ***% nucleo accumbens #core%;• sistema mesolimbico: area ventrale tegmentale ***%

o nucleo accumbens #parte esterna o ,shell-%;o tubercolo olfattivo;o amigdala;o coteccia entorinale;

• sistema mesolimbico corticale: area ventrale*tegmentale ***% corteccia frontale;• sistema tuberoinfundibolare: nucleo arcuato ***% ipofisi posteriore dove influenza il rilascio di alcuni ormoni" specie

la prolattina.2nalogamente alle altre amine dopo il rilascio il metabolismo ' sempre operato dalla 92 e dalla 9T mediante laseguente via: dopamina ***% 92 ***% 4opac #acido diidrossi para amino fenolico% ***% 9T ***% acido omovanilico#HK2%.0ecettori dopaminergici #metabotropici%:• subfamiglia 4: 4 e 4?. (timolano l’adenilato*ciclasi;• subfamiglia 4/: 4/" 43 e 45. 0iducono o non cambiano l’attività dell’adenilato ciclasi. I recettori 4/ sono i pi>

numerosi e tutti i farmaci agiscono su di essi. 0ecettori 4/ si trovano nello striato" nell’area limbica enell’ipotalamo.

6ffetti dei farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico• 4/:

o agonisti: nel ratto compaiono movimenti stereotipati" aumenta l’attività; nell’uomo causano l’instaurarsi di comportamenti ripetitivi #come da amfetamine%; utilità terapeutica: 9. di ParNinson;

o antagonisti: nel ratto compare rigidità similmente al modello genetico di 9. di ParNinson; nell’uomo compare parNinsonismo" anche a dosi normali;

utilità terapeutica: schizofrenia;• 43 e 45:

o agonisti: nel ratto si verifica aumento dei processi cognitivi; nell’uomo hanno $ualche effetto antiparNinson ma l’utilità ' ancora da dimostrare;

o antagonisti: nell’uomo la lozapina #bloccante selettivo 45% funge da antipsicotico ed ' attivo su tutti i tipi di

schizofrenia con minime alterazioni motorie ed ormonali.

(chizofreniaLa prevalenza ' circa dell’. L’esordio avviene nell’adolescenza o all’inizio dell’età adulta. olpisce con maggiore

incidenza i maschi ed in essi generalmente il decorso ' pi> grave.Il < commette suicidio ed in virt> della patologia l’aspettativa di vita ' inferiore del /<.6’ una sindrome che pu! essere definita secondo $uattro criteri:

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. sintomatologico: devono essere presenti almento due dei seguenti sintomi:a. sintomi positivi #produttivi%: deliri" allucinazioni" elo$uio disorganizzato" disorganizazione grossolana;

b. sintomi negativi: appiattimento affettivo" povertà dell’elo$uio" mancanza di volontà;/. cronologico: sintomi presenti per almeno un mese e segni del disturbo che persistono per almeno F mesi;3. funzionale: i disturbi riducono marcatamente la $ualità di vita;5. di esclusione: durante la fase attiva non si manifestano episodi depressivi o maniacali. Kanno esclusi farmaci o

sostanze d’abuso.La schizofrenia conosce due varianti:• a sintomi positivi: esordio acuto" fre$uenti remissioni ed esacerbazioni" nei periodi di remissione il comportamento

' pi> o meno normale. 9ano a mano che la malattia progredisce i periodi asintomatici si fanno sempre pi> brevi.T2 e 091 non evidenziano alterazioni organiche.Bisiopatologicamente si verifica un’iperattività del sistema dopaminergico a livello della regione mesolimbica. 6’

buona la risposta agli antipsicotici;• a sintomi negativi: esordio insidioso" decorso che tende alla cronicità" non si evidenziano periodi di remissione.

T2091P6T hanno dimostrato alterazioni organiche correlate a carico del lobo frontale. 4al punto di vistafisiopatologico si evidenzia una ipofunzione del sistema dopaminergico a livello della regione mesocorticale.0isposta scadente agli antipsicotici.

(otto un piano eziopatogenetico la storia degli schizofrenici si caratterizza per:• predisposizione genetica: sembra riguardare ampie fette della popolazione #F<*J<%;• stress importante della madre durante la vita intrauterina;• il bambino nasce normale ma fattori ambientali causano l’espressione della malattia nella adolescenza;• i farmaci e la psicoterapia influenzano la prognosi.

$eorie biochimiche della schio"renia

• ipotesi peptidergica della schizofrenia: mancherebbe il peptide ,0eelina- che fungerebbe da ,battistrada- ai neuroni per indicargli la via di sviluppo. 6’ espresso specie nel cervelletto" caratterizzato da notevole plasticità. La 0eelinaguiderebbe anche lo sviluppo del sistema dopaminergico. 1egli schizofrenici" specie in $uelli con sintomi negativi"le concentrazioni di reelina nel li$uor sono inferiori al normale ed i neuroni non raggiungono la corteccia ma sifermano nei gangli della base;

• ipotesi dopaminergica: a livello mesolimbico aumenta il rilascio di dopamina. 4ifatti la somministrazione di L*4opa causa la comparsa di allucinazioni e psicosi acute. +n’altra dimostrazione la si ottiene bloccando il recettore4/ post*sinaptico: la sintomatologia acuta viene attenuata. 2ncora con la P6T negli schizofrenici durante gliepisodi acuti si nota un aumento dei recettori 4/ #gangli della base% e 45 #corteccia prefrontale e limbica% che non

sono presenti nelle persone normali. 1ella negativa invece vi ' una mancanza di recettori 4/ ma permangono alti i45. Infine l’amfetamina" che a livello centrale promuove il rilascio di dopamina" produce allucinazioniindistinguibili dai sintomi positivi della schizofrenia;

• ipotesi glutamaergica: il glutammato influenza il rilascio di dopamina. Il circuito ' frenato dal 72&2" unneurotrasmettitore inibitore. In molti schizofrenici il sistema gabaergico inibitorio non funzionerebbe;

• ipotesi serotoninergica: gli antagonisti del recettore serotoninergico di tipo / sono efficaci nella schizofrenia asintomi negativi. La densità dei recettori 2 e /" inoltre" ' alterata nei pazienti schizofrenici.

Barmaci antipsicotici #detti anche impopriamente neurolettici o tran$uillanti maggiori%(i dividono in tipici e atipici.

ntipsicotici tipici

(ono antagonisti prevalenti o selettivi del sistema dopaminergico" specie a livello dei recettori 4/. (ono efficaci nella

schizofrenia a sintomi positivi.Le fenotiazine sono triciclici con un anello centrale diverso rispetto agli antidepressivi. 2 seconda della catena lateralesi dividono in:o alifatiche: vecchi e non molto potenti;o piperidiniche: catena ciclica con un atomo di azoto. 6s. Tioridazim;o piperaziniche: catena ciclica con due atomi di azoto;o butirrofenoni: es. aloperidolo #nome commerciale (erenase%" droperidolo;o tioAanteni: molto potenti;o benzammidi sostituite: erano molto impiegate in Italia. Bunzionano abbastanza bene" non sono molto potenti e

hanno permesso di individuare le schizofrenie atipiche.7li alifatici agiscono su numerossissimi recettori e su alcuni a concentrazioni molto vicine a $uelle terapeutiche.I butirrofenoni hanno una selettività intermedia" altri #BlopentiAolo" (ulpiride% hanno selettività maggiore.L’attività antipsicotica ' dovuta al blocco dei recettori 4/.

Potenza clinica#blocco 4/%

6ffetti eAtrapir.#blocco 4/%

2zione sedat.#blocco ?HT%

2z. ipotensiva#blocco G%

2umento peso#bl. istamina%

2umento P0L#blocco 4/%

4iscin. tardiva#blocco 4/%

Benotiazinealifatiche

6 6 666 666 6766 6 6

5=



#loropromazina%Benotiazine piperidiniche e piperaziniche#Blufenazina%

666 666 6 :76 :76 66 666

&utirrofenoni#2loperidolo%

666 666 6 :76 6 66 666

TioAanteni#TiotiAene%

667666 6 6 :76 6 66 66

4ibenzoAazepine***2TIPII***

#lozapina%

66 :76 6 :76 667666 : :76

Le fenotiazine alifatiche non sono molto potenti ma in compenso determino lo sviluppo di marcati effetti collateralilegati all’azione sugli altri recettori.Le fenotiazine con catena ciclicica sono caratterizzate da un effetto di molto superiore sul recettore 4/ e ci! rende contosia dell’aumento della potenza clinica sia degli altri effetti dovuti al blocco dopaminergico #parNinsonismo"iperprolattinemia%. (tesso dicasi per i butirrofenoni.oi TioAanteni la potenza clinica ' ancora buona" gli effetti collaterali non 4/ sono modesti e anche $uelli legati allacarenza di dopamina si attenuano perch@ $uesto farmaco ha un’importante azione anticolinergica e l’attività delrecettore muscarinico ' molto importante nella genesi dei disturbi piramidali.(i ricordi che gli antipsicotici non sono n@ ipnotici n@ miorilassanti" al massimo sedativi.Basi di risposta agli antipsicotici #si nota con la loropromazina" con l’2loperidolo molto meno%:• settimana: il paziente sonnecchia o dorme tutto il giorno #effetto sedativo%. ompare distacco da paure*ansie e

dai disturbi psichici. &iochimicamente al blocco dei recettori 4/ consegue un aumento della produzione didopamina come tentativo di compenso;

• / settimana: recedono gli effetti sedativi. ompaiono e si rafforzano $uelli antipsicotici;• 3 settimana: indifferenza #scarsa spontaneità%. Potente effetto anti allucinogeno. 2 $uesto punto il paziente '

pronto per la psicoterapia. 1ella fase / e 3 i livelli di dopamina si abbassano.

Benotiazine di vecchia generazioneIndicazioni cliniche all’uso:• psicosi schizofrenica" specialmente catatonica e paranoica #allucinazioni%;• sindromi psicotiche come se$uele di malattie organiche;• depressione ansiosa" ma sono preferibili gli ((0I;• comportamento aggressivo e violento #si parla di camicia di forza chimica%;• azione anti emetica" anti nausea" anti singhiozzo;• disordini mentali correlati con alterazioni dei movimenti #orea di Huntington" malattia di 7illes 4e La Tourette%;• altre psicosi: mania" deliri.4ati sull’efficacia e sulla fre$uenza degli effetti collaterali:• nel =< dei trattati si nota un miglioramento della sintomatologia ma solo il /< di $uesti manifesta un completo

controllo della sintomatologia;• pazienti resistenti: ?;• pazienti che sviluppano sintomi eAtra piramidali: <;• pazienti che sviluppano discinesia tardivaall’anno #trattamento di due anni _ rischio doppio%: 5*?.La scelta del principio attivo da impiegare dipende da:• grado di sedazione desiderato;• suscettibilità del paziente ai disturbi eAtrapiramidali;• grado di ipotensione.ontroindicazioni:• coma;• gravidanza e allattamento;• alcolismo;• anziani: possono sviluppare poichilotermia" cio' la variazione della temperatura corporea in funzione

dell’ambiente. 6’ tipico delle fenotiazine" specie alifatiche.Barmacocinetica:• estremamente liposolubili" si accumulano nei tessuti;• biodisponibilità orale del 3<" ma di solito si somministrano intramuscolo;• legame spiccato con le proteine plasmatiche;•

notevole effetto di primo passaggio epatico;• T/ variabile dalle / alle /5 ore a seconda dell’individuo;• FJ metaboliti" alcuni molto attivi e causa di effetti collaterali.Interazioni:

5J



• potenziamento con sedativi" alcool e altri depressivi;• aumento dell’ipotensione se somministrati con altri ipotensivi;• se somministrati coi triciclici si possono sviluppare tachicardie" aumento delle concentrazioni plasmatiche del

farmaco" aumento degli effetti antimuscarinici;• anticonvulsivanti: ridotta efficacia;• domperidone e metoclopramide #plasil%: essendo anch’essi bloccanti dei recettori 4/ se somministrati in

associazione possono aumentare gli effetti eAtrapiramidali e scatenare acatisia;• antagonismo con agonisti anti*ParNinson;• litio: aumento degli effetti eAtrapiramidali.

&utirrofenoni:(tesse indicazioni delle fenotiazine" tuttavia l’aloperidolo e il droperidolo evidenziano un controllo pi> rapido dellasintomatologia #senza le classiche tre fasi%.7li effetti collaterali sono gli stessi delle fenotiazine ma sono minori gli effetti sedativi" ipotensivi e antimuscarinici emaggiori $uelli eAtrapiramidali.Per ovviare ai problemi di ridotta compliance dei pazienti sono disponibili preparazioni deposito da somministrareintramuscolo: sono esteri sciolti in preparati oleosi. i! inoltre riduce l’effetto di primo passaggio epatico.Inconvenienti:• e’ necessario eseguire un test preventivo per stabilire se esiste allergia al veicolo;• ' necessario valutare l’entità degli effetti eAtrapiramidali;•

' necessaria una dose di attacco perch@ altrimenti sarebbero necessari mesi affinch' si raggiunga la concentrazioneefficace;• ' necessario ruotare il sito di somministrazione.

6ffetti collaterali comuni degli antipsicotici:• alterazioni endocrine: diminuzione di tutti gli ormoni ipofisari ma iperprolattinemia. La dose di farmaco in grado di

determinare iperprolattinemia ' pi> bassa di $uella necessaria per ottenere un effetto antipsicotico. L’effetto nonmanifesta tolleranza e comporta:o nelle donne oligomenorrea;o nei maschi ginecomastia e diminuzione della libido;

• alterazioni metaboliche: aumento della colesterolemia e diminuzione della tolleranza al glucosio;• effetti autonomici dovuti ad effetto antimuscarinico e al blocco dei recettori G;•

aritmie cardiache poich@ $uesti farmaci allungano il segmento QT;• sedazione;• poichilotermia;• reazioni idiosincrasiche #problema`%:

o ittero: specie cloropromazina;o leucopenia e agranulocitosi;o reazioni cutanee: riguarda soprattutto le alifatiche;o sindrome neurolettica magligna: riguarda specie le piperidine e le piperazine e" con incidenza minore" i

butirrofenoni. ompare soprattutto nei giovani;• effetti eAtrapiramidali #simili al ParNinson%: incidenza del /<*3<" riguardano specialmente gli anziani. (egni

tipici: rigidità muscolare" tremori" immobilità o acinesia. 1on vi sono i segni istologici tipici di ParNinson. Laterapia ' anticolinergica;

•

crisi distoniche: compaiono nei primi giorni di terapia e riguardano soprattutto le donne giovani. (egni: spasmi deimuscoli del collo" delle estremità e crisi oculogiriche. Trattamento: apomorfina;• acatisia #sindrome delle gambe senza riposo%. 0iguarda pazienti di mezza età e sicuramente c’' una componente

ansiosa. Il diazepam" che ' un sedativo" ' terapeutico solo ad alte dosi;• discinesia tardiva: si presenta in pazienti di età avanzata" specialmente se di sesso femminile" diabetici e in

trattamento cronico #poich@ ogni anno vi ' un rischio del 5*?%.(egni clinici: movimenti involontari ipercinetici spesso localizzati nella zona orale. Postura tipica caratterizzata dalordosi con flessione del collo. 1essun efficace trattamento.

ntipsicotici atipici

(ono farmaci antipsicotici di pi> recente introduzione che si caratterizzano per avere un’affinità per il recettore per laserotonina di tipo / maggiore di $uella verso il recettore 4/.

1e esistono due gruppi:• &enzammidi: es. amisulpride;• 4ibenzoAazepine: clozapina #blocco dei recettori ?HT/2 a dosi << volte inferiori a $uelle necessarie per il blocco

del recettore 4/%" lanzopina" Quetiopina" 0isperidone" (ertindolo.

5O



lozapinaLa clozapina blocca circa il /< dei recettori 4/ e $uesto spiega perch@ non si hanno effetti collaterali come glieAtrapiramidali che richiedono che almeno l’J< dei recettori siano bloccati.6’ efficace nel F< dei casi e nel 3< delle psicosi resistenti.Per i sintomi positivi ' efficace come l’2loperidolo ma in pi> ' efficace sui sintomi negativi" sull’organizzazione del

pensiero e sulle funzioni cognitive.Permette il trattamento nei malati di ParNinson.+n grosso inconveniente di $uesto farmaco ' che dopo un mese di trattamento solo il 5< dei pazienti risponde altrattamento e solo dopo 5 mesi si raggiunge il F< di risposta. (i capisce per $uale motivo $uesto farmaco venga avolte utilizzato come ,ultima spiaggia-.+n grosso vantaggio ' che la $ualità di vita di chi risponde aumenta enormemente #,non zombizzano i pazienti come itipici-%.6ffetti collaterali:• agranulocitosi: causata da un metabolita tossico per i leucociti. (i manifesta in circa l’ dei pazienti.

L’agranulocitosi ' preceduta da una lieve leucocitosi e ci! comporta la sospensione del trattamento ogni volta che" per i pi> svariati motivi" cresce la conta leucocitaria.Trattandosi di una complicanza seria ' consigliata la monitorizzazione settimanale per i primi F mesi di trattamento.6’ insomma tra tutti i farmaci antipsicotici $uello che funziona meglio ma ha il grave handicap di essere di difficileutilizzo;

• diminuzione della soglia convulsivante negli epilettici;•

sedazione;• aumento ponderale.

1on si verifica" se non in maniera transitoria" iperprolattinemia.

0isperidone0isposta clinica dopo almeno /< giorni. 6’ il meno atipico perch@ sopra la dose di F mg il numero di recettori 4/

bloccato ' sufficiente per la comparsa degli effetti collaterali. 1on ' mielotossico.6’ disponibile da poco un preparato ritardo da somministrare endovena: sono microsfere che circolano tran$uillamentenel sangue e che vengono lentamente metabolizzate rilasciando il farmaco. +na somministrazione ' sufficiente per ?giorni.

lanzepina

Possiede un profilo recettoriale analogo a $uello della clozapina. Borse ha un minore effetto sui recettori muscarinici per cui ' minore la scialorrea.2 tutte le dosi satura il recettore per la serotonina di tipo /" mentre risulta dose*dipendente l’occupazione del 4/.Ha effetti clinici simili alla clozapina ma sono necessarie dosi alte.0ispetto alla clozapina non sembra causare agranulocitosi" tuttavia non ne riproduce i miglioramenti in termini di$ualità della vita.&en assorbito" risente di un elevato effetto di V passaggio #metabolizzato dal RP 2/%.6ffetti collaterali: sonnolenza" aumento di peso" effetti eAtrapiramidali ad alte dosi" iperprolattinemia ma in misuraminore rispetto all’aloperidolo.

Quetiapina6’ come la clozapina ma ha minore affinità per i recettori.0isente di un importante metabolismo epatico dal $uale vengono prodotti due metaboliti attivi #di cui uno ' forse

responsabile dell’effetto farmacologico%. 1on causa mielotossicità ma non funziona bene come la clozapina.

6ffetti collaterali comuni degli atipici:• aumento di peso: riguarda soprattutto la clozapina e" in misura leggermente inferiore" la olanzepina. L’unico

farmaco che non ' gravato da $uesto inconveniente ' il ziprasidone che per! in Italia non ' in commercio;• iperglicemia #in una buona percentuale di casi addirittura diabete chetogenico che nel /< dei casi persiste anche

$uando il farmaco viene sospeso%.

ripipraolo

6’ un farmaco che costituisce una categoria a parte: si tratta difatti di un antagonista parziale in grado di evocare uneffetto massimo uguale al /<*3< di $uello degli antagonisti.(ia in caso di stati iperdopaminergici che ipodopaminergici l’antagonista #o" a seconda dei punti di vista" agonista%

parziale porta ad un rilascio intermedio di dopamina.Pare che funzioni abbastanza bene #non bene come la clozapina% ma ci! che ' certo ' che la percentuale di recettori per la dopamina bloccati non raggiunge la soglia dell’J< necessaria per il manifestarsi degli effetti eAtrapiramidali.

?<



Disturbi dell4ansia

L’ansia ' una sindrome caratterizzata da un’iperattività del sistema nervoso che determina effetti psicologici sempre presenti #in$uietudine" irre$uietezza" facile affaticabilità" irritabilità" tensione muscolare" difficoltà di concentrazione"insonnia con difficoltà ad addormentarsi% e autonomici #aumento della P2" tachicardia" respirazione irregolare"secchezza delle fauci" disturbi intestinali%.L’ansia fisiologica ' caratterizzata da:• breve durata;• rapida insorgenza;• brusca cessazione dopo la fine dell’evento scatenante.L’ansia patologica coinvolge il /*5 della popolazione ed ' caratterizzata da una risposta eccessiva e persistente anche$uando le cause non sono ben identificabili.

Bisiopatologia 1ella fisiopatologia dell’ansia sono implicati tre sistemi:

Sistema simpatico

1ell’ansia vi ' iperattività noradrenergica. Infatti gli agonisti G/ hanno un effetto ansiolitico mentre gli antagonisti uneffetto ansiogeno.I farmaci che agiscono sul sistema noradrenergico sono scarsamente impiegati per i loro effetti cardiovascolari. (olo incaso di marcata iperattività autonomica possono essere utilizzati i ) bloccanti.

Le benzodiazepine agiscono sul sistema simpatico con meccanismo complesso. In generale frenano l’attività del locuscoeruleus ma si manifesta tolleranza in soli 3 o 5 giorni.Le alterazioni del sistema noradrenergico sono alla base di forme d’ansia che si manifestano con attacchi di panico onelle forme ansiose associate alla depressione.In tali circostanze si usa una benzodiazepina" l’alprazolam" che ' di scelta per la prevenzione degli attacchi di panico.

Sistema serotoninergico

Tra serotonina e 72&2 vi ' antagonismo.(e si riduce l’attività serotoninergica centrale si determina ansiolisi. Le benzodiazepine riducono l’attività del rafemagno da dove partono le fibre serotoninergiche.

Sistema 2Bergico

(i tratta di un sistema complesso che interessa $uasi tutte le cellule" addirittura la glia.

6sistono due recettori: il 72&2*2 ed il 72&2*& 1ella membrana esterna del mitocondrio esiste un enzima" la 72&2 transaminasi" che trasforma il 72&2 inemialdeide succinica e poi in acido succinico" componente del ciclo di Wrebs trasferendo al contempo un gruppo 1H /

dal 72&2 all’ G*chetoglutarato che si trasforma in gluttamato.Il 72&2 ' il pi> importante neurotrasmettitore inibitorio" il gluttamato il pi> importante neurotrasmettitore eccitatorio.6siste anche un enzima citoplasmatico" la glutammato decarbossilasi" che trasforma il glutammato in 72&2.4opo il rilascio del 72&2 la maggior parte viene captato dalla glia dove viene trasformato in glutammato #tossico% e

poi in glutammina ad opera dell’enzima glutammina sintetasi.La glutammina ' captata dal neurone presinaptico" ' ritrasformata in glutammato dall’enzima glutamminasi ed il cicloricomincia

0ecettori per il 72&2• 72&2 2: recettore inotropico che se aperto fa entrare cloro inducendo iperpolarizzazione. 6’ formato da due

subunità G" due subunità ) e da una $uinta subunità che pu! essere di tipo " " e . 6sistono inoltre vari tipi dicatene G" )" e . Per esempio la subunità GF ' presente solo nel cervelletto ed ' su essa che agisce l’alcool.Le varie possibilità offerte dal polimorfismo delle subunità recettoriali determinano l’esistenza di vari recettorituttavia i tipi G)//" G/)3/ e G3)3/ sono da soli responsabili di $uasi il =? della popolazione recettoriale.Il 72&2 agisce sulla catena ) e l’interazione determina l’apertura del canale.(ulla catena G agiscono numerossissime sostanze tra cui le benzodiazepine. L’interazione sulla subunità G potenziain maniera allosterica l’effetto del 72&2 ma in assenza di neurotrasmettitore nessun effetto ' evocato.I barbiturici a dosi estremamente basse funzionano come le benzodiazepine mentre a dosi normali sono in grado diaprire il canale indipendentemente dal 72&2.2 livello del recettore esiste inoltre un sito di legame per sostanze dette neurosteroidi. 2nch’esse a basseconcentrazioni potenziano l’effetto del 72&2 mentre a concentrazioni pi> elevate agiscono direttamente sulcanale.Infine la maggior parte degli anestetici che si somministrano per endovena agiscono sempre su $uesto recettore ma

su un terzo sito;• 72&2 &: recettore metabotropico accoppiato ad una proteina 7< #inibitoria%. 6ffetti in seguito alla sua attivazione:

o aumento rilascio di corticotropina;

?



o diminuzione del 9(H" della secrezione gastrica etc8;o effetti comportamentali: diminuzione dell’epilectogenesi" diminuzione degli attacchi di panico" catatonia8.L’unico farmaco 72&2 & selettivo ' l’agonista &aclofen.Presenta un assorbimento per ( rapido ma variabile da paziente a paziente: pu! essere necessaria lasomministrazione intratecale.(i usa per le paralisi spastiche perch@ ha un effetto miorilassante. 6’ l’unico miorilassante utilizzato nella spasticitào negli spasmi muscolari di diversa eziopatogenesi. L’effetto dura /*3 ore.6ffetti collaterali: ipotensione" sedazione" capogiri #secondari all’ipotensione%" sonnolenza8 0ara epatotossicità.

Neurosteroidi

6sistono due categorie di steroidi attivi sul (1:• steroidi prodotti in periferia e attivi sul (1;• steroidi prodotti dalle cellule gliali.Queste sostanze" come detto" agiscono sul recettore 72&2 2. I derivati solfati dei neurosteroidi hanno effetto contrario.2 differenza degli effetti periferici degli steroidi che si esplicano solo dopo un certo tempo perch@ agiscono sullatrascrizione genica in $uesto caso gli effetti sono immediati.Questi steroidi modulano la sfera emozionale e controllano l’emotività: si comprende il motivo delle drammatichefluttuazioni dell’umore nelle situazioni stressanti #iperproduzione di cortisolo%" in gravidanza" nel corso del ciclomestruale e in menopausa.Le prime tappe della steroidogenesi sono mitocondriali. Le benzodiazepine stimolano l’entrata del colesterolo nelmitocondrio.

Barmaci ansiolitici• &enzodiazepine;• 2gonisti del recettori ?HT2 #non ipnotici%;• &arbiturici: obsoleti" utilizzati solo in anestesia e come antiepilettici;• )*bloccanti: pi> che altro si usano per contrastare gli effetti periferici dell’ansia;• 2ntistaminici: meno utilizzati.

Benodiaepine

ome detto $uesti farmaci amplificano l’azione del 72&2 #aumento potenza e aumento 6maA di circa il /<*3< % main assenza del neurotrasmettitore non esplicano alcun effetto.Proprietà comuni a tutte le benzodiazepine: ansiolitici" ipnoinducenti" miorilassanti" anti*convulsivanti.

Tutti i farmaci presenti in commercio hanno pi> o meno le stesse caratteristiche" ci! che cambia ' la farmacocinetica.I recettori per le benzodiazepine possono essere divisi in:• G: alta affinità per le benzodiazepine e per altri due farmaci #Yalepron e Yolpidem%;• G/: alta affinità per le benzodiazepine" bassa affinità per Yalepron e Yolpidem;• G5GF: non sensibili al diazepam. Il pi> importante ' il F che si trova soprattutto a livello cerebellare. Il Blumazenil

funziona da agonista.+si clinici:• ansiolitici: non adatti per trattamenti a lungo termine per sviluppo di tolleranza;• ipnoinducenti: adatte le molecole con breve emivita;• attacchi di panico: alprazolam #profilassi%;• antispastici in malattie neurologiche;• se somministrati per endovena sopprimono i movimenti indotti da farmaci #es. distonia acuta%;•

sempre endovena hanno sia un effetto ansiolitico sia determinano amnesia retrograda;• antiepilettici #clonazepam%;• anticonvulsivanti #diazepam%;• tetano.6ffetti collaterali:• effetti sul (1:

o sedazione" sonno" disturbi della memoria;o atassia" disartria" diplopia" visione offuscata" vertigini" iporiflessia;o sindrome WorsaNoff*liNe" depersonalizzazione;o stimolazione;o antisocialità;o depressione.

Questi ultimi effetti sono probabilmente dovuti ad azione su sottotipi rari di recettori e sono pi> rappresentati soprai F? anni;• reazioni allergiche;• se somministrati 6K possibile depressione cardiorespiratoria specie nei soggetti defedati.

?/



Tolleranza e dipendenza:La tolleranza c’' e si manifesta solo dopo ? giorni. 6’ per! difficile da dimostrare e ancor pi> difficile ' dimostrare ladipendenza .La dipendenza da benzodiazepine causa distorsioni percettive: i pazienti riferiscono di ,sognare di camminare su campidi cotone-. In generale ' difficile sospettare una sindrome da astinenza da $uesti farmaci perch@ i sintomi sono tipicidell’ansia e se si somministra il farmaco se ne vanno.6sistono due grandi categorie di benzodiazepine:• ansiolitici;• ipnoinducenti.(i ricordi che la molecola ' in grado di sortire entrambi gli effetti" ci! che fa la differenza ' la farmacocinetica: $uelle aemivita lunga si usano per l’ansia" $uelle con emivita pi> corta si usano come ipnotici.Barmacocinetica:• nessuna relazione tra effetti clinici e concentrazione plasmatica. 9onitorizzare i farmaci ' utile solo nell’overdose

#che comun$ue non ' mai fatale%;• ben assorbite per (" meno rapido ' l’assorbimento e minore la concentrazione plasmatica se somministrate

intramuscolo;• non sono induttori enzimatici;• legame proteico elevato;• il volume di distribuzione aumenta con l’età per la maggior percentuale di grassi;• alcune benzodiazepine producono metaboliti attivi che possono prolungare l’effetto del farmaco mentre altre"

essendo sottoposte esclusivamente a metabolismo di seconda fase" non hanno metaboliti attivi.

ospirodecandioni

• &uspirone: a differenza delle benzodiazepine non ' ipnotico" non ' miorilassante" non ' anticonvulsivante. 6’agonista parziale del recettore ?HT2 e antagonista del 4/;

• 7epirone;• Ipsapirone.Tutti e tre hanno come metabolita l’*pirimidilpiperazina che blocca il recettore G/. Questo recettore ' presente anche alivello dei neuroni serotoninergici presinaptici e $uindi il metabolita ha curiosamente un effetto contrario rispetto a$uello del farmaco. Tuttavia senza il metabolita l’azione ansiolitica non si manifesta #difatti perch@ si manifesti l’effettosono necessarie due settimane $uando avviene il blocco del recettore G/%.Il problema dello scarso successo del farmaco ' proprio determinato dalla necessità di aspettare ? giorni prima di

percepire risultati. 1on causa tolleranza n@ dipendenza #salvo rari casi%.6’ controindicato nella gravidanza" durante l’allattamento" negli epilettici" nell’insufficienza renale e nell’insufficienzaepatica.6ffetti collaterali:• nausea" vomito" cefalea;• secchezza delle fauci.Interazioni con tutti i depressivi del (1: ' inoltre meglio evitare l’associazione con l’alcool #n.b.: alcool D

benzodiazepine _ miscela potenzialmente mortale%.

"4insonnia

Bisiologia del sonnoPer $uanto riguarda il ritmo sonno*veglia possiamo identificare tre condizioni:• stato di veglia o di coscienza;• sonno 069;• sonno non*069.Lo stato di veglia ' mantenuto dalla formazione reticolare #parte tegmentale del midollo allungato" ponte emesencefalo%. Lesioni della formazione reticolare portano a sonnolenza o a coma.

1ello stato di veglia sono attivati i neuroni noradrenergici e acetilcolinergici mentre nel sonno la stimolazione72&2ergica determina la produzione di serotonina dai nuclei rostrali del rafe. (i comprende $uindi come l’aumentodella produzione del 72&2 possa essere una strategia terapeutica contro l’insonnia.Il sonno pu! essere diviso in cin$ue stadi:• non 069:

o sonno leggero:

I: onde G e " tono muscolare ridotto" persiste attività mentale tanto che le persone non hanno la sensazionedi stare dormendo. ostituisce circa il ? del tempo;

II: onde e fusi #complessi W%; tono muscolare ridotto" scompaiono i movimenti oculari" attività mentaleridotta" durata ?<;

?3



o sonno profondo: IIIIK: onde delta #onde lente% chiamate onde del sonno" secrezione di 7H" se ci sono ferite in $uesta fase

viene prodotto il tessuto di granulazione. 2ttività mentale caratterizzata da sogni non lucidi" incubi esonnambulismo. 4ura circa il /< del totale;

• 069: 667 simile allo stato di veglia" tono muscolare francamente ridotto ma compaiono movimenti oculari"ipertensione" tachicardia" erezione" congestione pelvica nelle donne" secrezione di cortisolo negli ultimi minuti.

(embra essere la vera fase di riposo del sonno.La durata del sonno #meglio la necessità di dormire% non ' uguale per tutti.Il sonno ' caratterizzato da cicli ripetitivi della durata di due ore in cui si alternano le seguenti fasi: IK C III C II C I C II

C III C IK* 069. 1ei depressi gli stadi 3 e 5 non ci sono mai" gli episodi 069 sono molto pi> fre$uenti e infine si svegliano di nottemolto pi> spesso.

Barmaci e sonno• &enzodiazepine:

o sonno 069: diminuzione o soppressione. 2ttenzione: $uando si sospende il trattamento o $uando il farmacova in tolleranza tutti i cicli 069 arretrati vengono recuperati;

o sonno non 069: sopprimono il sonno profondo #che non viene recuperato%" riducono lo stadio " in pratica ilsonno ' composto $uasi esclusivamente dallo stadio / #sonno di scarsa $ualità%;

o riduzione dei risvegli notturni e tempo di addormentamento ridotto;• alcool: il tempo di addormentamento ' ridotto ma il sonno somiglia a $uello dei depressi: non c’' il sonno profondo

e vi ' facilità di risveglio. La differenza rispetto al ,sonno dei depressi- ' che il sonno 069 diminuisce invece cheaumentare;

• )*bloccanti" ((0I" statine" nicotina e altri: sono in grado di determinare incubi notturni.

Insonnia ed ipnotici7li ipnotici vengono comunemente assunti per l’insonnia cronica #relativamente inefficaci% ma anche per prevenire icambiamenti fisiologici del sonno come nella vecchiaia #' sbagliato perch@ si tratta appunto di un cambiamentofisiologico%.Prima di un eventuale trattamento ' necessario escludere dolore" dispnea" problemi vescicali" coliti" farmaci #es.caffeina%" depressione" ansia" dipendenza da ipnotici #estremamente fre$uente%.Problemi che i pazienti possono riferire riguardo al sonno:• difficoltà nell’addormentarsi;• risvegli notturni;• sogni ,in$uietanti-;• risveglio precoce;• assopimento $uotidiano #specie post*prandiale%.0iassumendo possiamo individuare due categorie:• 4I9(: disturbi dovuti all’inizio o al mantenimento del sonno;• 46(: disturbi dovuti ad eccessiva sonnolenza. (ono ad appannaggio esclusivo dello specialista.Il disturbo va trattato solo se perdura da pi> di 3 settimane.Per $uanto riguarda l’insonnia possiamo identificare tre categorie:• transitoria #situazione stressante" et*lag8%;•

breve durata #conflitti familiari" lutti8%;• lunga durata #disturbi psichiatrici" astinenza o tolleranza da benzodiazepine che si manifesta dopo poche settimane

dall’inizio del trattamento" alcolisti" tossicodipendenti%.(e si usano le benzodiazepine come ipnotici ' importante somministrare la pi> bassa dose efficace pena la comparsa ditolleranza e dipendenza.Quelle che si usano" come detto" sono $uelle con emivita breve e che non hanno metaboliti attivi #es. Triazolam che haemivita di /*3 ore%. Il Triazolam ' molto potente ed ' efficace su tutti i sottotipi di recettori e per $uesto ' stato ritiratodal commercio $uasi dappertutto ma non in Italia.

=olpidem e =opiclone

1on sono benzodiazepine ma" come già detto" agiscono anch’esse sulla subunità G del recettore 72&2 2.(ono sedativi e ipnotici ma l’effetto muscolo*rilassante si manifesta a dosi nettamente pi> alte.Hanno un’emivita molto breve e dovrebbero interessare solo il V e il /V ciclo riducendo l’effetto rebound da privazione

di fasi 069.7li effetti collaterali sono simili alle benzodiazepine; inoltre il Yopiclone provoca un gusto amaro invincibile.2ltri effetti psichiatrici sono possibili per interazione con altri recettori #per $uesto motivo ' controindicato nei pazienti

psichiatrici%.

?5



L’effetto ' potenziato se vi ' contemporanea somministrazione di alcool.

=alepron

6’ una molecola nuova con il solito meccanismo d’azione ma che ha un’emivita inferiore all’ora e già all’altezza della fase 069 non dovrebbe pi> esplicare alcun effetto: insomma ' un farmaco ,addormentante-. Per $uesto motivo non' utilizzabile se il maggiore problema ' rappresentato dai risvegli notturni.(olo a dosi maggiori si comporta come le benzodiazepine.6’ metabolizzato dal RP325: se esso ' do]n*regolato l’emivita del farmaco aumenta.Infine va somministrato prima di coricarsi e lontano dai pasti perch@ ha una biodisponibilità solo del 3<.

nteraioni degli ipnoinducenti con altri "armaci

Potenziamento con altri depressivi del (1: alcool" antagonisti dell’istamina" il cannabinoide 1abilone" ipnotici etc8

ndicaioni e raccomandaioni

7li ipnoinducenti:• andrebbero utilizzati solo se l’insonnia provoca uno stress intollerabile;• dovrebbero essere usati per un breve periodo #/*5 settimane%;• $uando si sospende la terapia operare una riduzione graduale per evitare la sindrome da astinenza.Le benzodiazepine restano di prima scelta ma esse possono essere usate solo per cicli brevi. 1egli anziani si pu!

eventualmente utilizzare anche la Prometazina.0accomandazioni:• utilizzare un solo ipnoinducente per volta;• curare l’eventuale patologia psichiatrica concomitante;• non somministrare routinariamente ipnotici a pazienti ospedalizzati;• $uando possibile provare sempre ad utilizzare metodi non farmacologici.

%pilessia

L’epilessia ' un disturbo episodico del sistema nervoso centrale che si verifica a seguito di una eccessivasincronizzazione e di una scarica protratta da parte di un gruppo di neuroni che riconosce probabilmente come baseneuropatologica uno s$uilibrio tra il sistema glutamaergico #in eccesso% e il sistema 72&2ergico #in difetto%.Tra accesso #episodio acuto% e accesso ' possibile dimostrare con l’667 un’eccessiva e anomala scarica del (1.6’ una malattia abbastanza comune che colpisce circa lo <"? della popolazione e di cui ne sono state identificate circa?< varianti.(e durante un accesso viene coinvolta anche la formazione reticolare si verifica una temporanea perdita di coscienzacon possibilità di caduta.La durata degli accessi dipende dall’2TP presente nelle strutture coinvolte: i neuroni delle strutture inferiori sono ricchidi 2TP e l’accesso pu! arrivare a durare fino a ? minuti.onseguenze:• morte neuronale per necrosi o apoptosi;• neurogenesi ma i nuovi neuroni sono diversi perch@ vi ' un’alterata espressione genica che porta ad un’alterazione

della funzione sinaptica" dei canali ionici" della composizione delle subunità recettoriali ecc.;• attivazione e proliferazione gliale.ause:• primarie;

• secondarie: lesioni perinatali" patologie vascolari" traumi cranici" malformazioni congenite" genetica" farmaci"alcool" astinenza da barbiturici ed altri depressivi del (1" infezioni8

2ttenzione: convulsioni e epilessia non sono sinonimi. Le convulsioni possono essere una manifestazione dell’epilessiama esistono forme di epilessia non caratterizzate da convulsioni.

1atura dell’epilessiaL’evento caratteristico ' l’accesso epilettico" spesso associato a convulsioni ma evidenziato anche da altremanifestazioni.L’accesso ' causato da una scarica anomala ad alta fre$uenza di un gruppo di neuroni la $uale viene poi propagata adaltre aree.2 seconda delle aree interessate i $uadri possono essere focali #sempre corticali" senza perdita di coscienza% ogeneralizzati.L’667 nel normale evidenzia onde a basso voltaggio e ad alta fre$uenza #i neuroni si depolarizzano in maniera

indipendente% mentre durante un attacco epilettico si notano onde ad alto voltaggio" ritmiche e a bassa fre$uenza#testimonianza della sincronizzazione%.

??



La forma dell’onda ' caratterizzata da una fase di depolarizzazione dovuta all’azione del glutammato e da unasuccessiva fase di iperpolarizzazione dovuta al 72&2. In entrambi i casi si raggiungono voltaggi fuori dai limiti dellanorma.La depolarizzazione indotta dal glutammato determina apertura dei canali T per il calcio. L’ulteriore aumento del

potenziale determina l’apertura dei canali del sodio voltaggio*dipendenti. (uccessivamente si aprono i canali del potassio" responsabili della depolarizzazione.In realtà i $uadri 667 variano a seconda del tipo di epilessia.

lassificazione• Parziali:

o semplici: solo disturbi focali a carico del sistema motorio" sensitivo o del linguaggio;o complessa: focale ma con perdita di coscienza;o secondaria generalizzata: l’impulso si propaga dal focus corticale al talamo e da l a tutta la corteccia;

• 7eneralizzate:o cloniche" toniche" tonico*cloniche;o mioclonica" atonica: caratterizzate da scosse muscolari. i pu! essere perdita del tono muscolare con caduta

#drop attacNs%;o assenze: alterazioni dello stato di coscienza con crisi di linguaggio #es. ripetizione di una stessa parola% spesso

accompagnate da crisi visive. Questo gruppo rappresenta un capitolo a parte" anche dal punto di vistafarmacologico.

BarmaciI farmaci che abbiamo a disposizione per la terapia dell’epilessia appartengono sostanzialmente a 5 categorie in base almeccanismo d’azione:. aumento dell’inibizione sinaptica mediata dal 72&2;/. depressione della neurotrasmissione eccitatoria glutammaergica;3. inibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti #canali T% con conseguente minor depolarizzazione;5. blocco dei canali del sodio voltaggio dipendenti con conseguente minor depolarizzazione.

+enitoina

6’ uno dei farmaci pi> vecchi e ancora il pi> impiegato nel mondo sebbene in Italia non si usi $uasi pi>.Il farmaco ' utile nel trattamento di tutti i tipi di epilessia ma non funziona sulle assenze" anzi ne peggiora il $uadro.os come molti altri farmaci anti*epilettici oltre all’effetto anti convulsivante possiede anche un effetto sedativo chefortunatamente va presto in tolleranza #per! nei primi giorni di somministrazione il paziente ' molto sedato%.

9eccanismo d’azione: blocca i canali del sodio voltaggio dipendenti a livello dei neuroni glutamaergici presinaptici.i! non sopprime la scarica del focus epilettogeno ma blocca la propagazione dell’impulso verso il tessuto normale.Inizialmente ' necessario somministrare dosi basse e poi crescere gradualmente al fine di lasciare il tempo all’effettosedativo di andare in tolleranza.L’assorbimento orale ' lento ed imprevedibile. (i lega alle proteine plasmatiche per il O<" ' metabolizzato dalRP/4F ed ' in grado di operare induzione enzimatica. Infine ha una cinetica di eliminazione di ordine <" cio' doseindipendente.Per tutti $uesti motivi ' indicato il monitoraggio terapeutico.oncentrazioni plasmatiche e relativo effetto:• < C /< \9: azione terapeutica;• /< * 3< \9: ritardo di attivazione dei canali del potassio con allungamento del periodo refrattario;• 3< * 5< \9: inibizione dei canali del calcio. L’effetto principale ' l’atassia #turbe cerebellari%;•

Z 5< \9: letargia.7li effetti collaterali insorgono sopra i /< \9 ed includono nistagmo" atassia e letargia. La somministrazione cronicadel farmaco pu! provocare atrofia cerebellare.7li altri effetti sono comuni agli altri farmaci di $uesta categoria.

+enobarbitale

6’ l’unico barbiturico rimasto in terapia. 6’ a lunga durata d’azione.2nalogamente a $uanto detto in precedenza ' necessario iniziare la terapia #e terminarla" per il problema della sindromedi astinenza% scalando le dosi. 2nche in $uesto caso il paziente nei primi giorni di terapia ' molto sedato ma latolleranza per $uesto effetto compare presto.

1on esistono particolari problemi farmacocinetici.0iguardo agli effetti collaterali un problema abbastanza serio riguardante l’utilizzo di $uesto farmaco ' rappresentatodalla possibile insorgenza di leucopenia.

Il fenobarbitale ' utilizzato per tutte le forme di epilessia tranne $uelle caratterizzate da assenze.

Primidone

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6’ un derivato dei barbiturici. 6’ poco usato sia perch@ ' vecchio sia perch@ la sindrome da astinenza che si instaura inseguito ad un’eventuale interruzione della sua somministrazione ' molto pericolosa.6’ un farmaco di seconda scelta nel trattamento delle forme parziali e nel trattamento dei tremori # scelta sono i )

bloccanti%. 1on ' efficace nel trattamento delle assenze.

$rimetadione

6’ il farmaco per eccellenza nel trattamento delle assenze.Bunziona inibendo i canali del a voltaggio dipendenti #canali T%.6’ molto efficace ma gli effetti collaterali sono particolarmente temibili" soprattutto $uelli sul midollo emopoietico. Incaso di assunzione del farmaco sono opportuni ripetuti controlli dell’emocromo.

Carbamaepina

Ha una formula chimica che somiglia a $uella dell’imipramina ed infatti ' anche usata come antipsicotico.(i usa nell’epilessia ma anche in altre patologie come la nevralgia del trigemino.L’emivita iniziale ' alta #/?*F? ore% ma poi diminuisce perch@ ' in grado di indurre gli enzimi deputati al suometabolismo. Tra essi c’' il RP325 che trasforma il farmaco in un <"*epossido*derivato che rappresenta la formaattiva del composto #la carbamazepina ' in pratica un pro*farmaco% ma che essendo un composto altamente reattivo pu!causare epato e neurotossicità.L’enzima epossido idrolasi protegge da $uesta tossicità ma soprattutto nei bambini piccoli la sua espressione ' ridotta.9eccanismo d’azione: blocca soprattutto i canali del sodio. (econdo alcuni aumenta anche la concentrazione di 72&2.6’ inoltre in grado di espletare molte altre funzioni ma solo a concentrazioni superiori a $uelle terapeutiche.7li effetti collaterali possibili sono parecchi ma hanno un’incidenza inferiore rispetto a $uelli dei barbiturici. Il pi>temibile di essi ' la leucopenia.(ono possibili inoltre:• effetti dose dipendenti:

o sedazione;o diplopia #va scarsamente in tolleranza%;o disturbi di tipo cognitivo;o elevazione delle transaminasi;o iponatriemia a causa di un effetto 24H*simile sul rene;

• effetti dose indipendenti:o nausea;o vomito;o teratogenesi;o alterazioni facciali;

• idiosincrasici:o anemia aplastica;o insufficienza epatica;o raramente s. di (tevens*ohnson.

Il farmaco ' di scelta nel trattamento delle epilessie ma non ' efficace nelle forme con assenze. 6’ efficace inoltre neidisturbi bipolari" nella nevralgia del trigemino" nel diabete insipido $uando vi siano problemi con l’24H esogeno" nellesindromi dolorose e nella schizofrenia.

<>carbaepina

6’ un derivato della carbamazepina. 6’ anch’esso un profarmaco ma il suo metabolita attivo ' un idrossido e non un

epossido. Pi> o meno sembra funzionare altrettanto bene.Il problema di $uesto farmaco ' l’iponatremia che si riscontra costantemente. Per $uesto motivo andrebbe consideratoun farmaco di seconda scelta da utilizzare nei pazienti con intolleranza alla carbamazepina.

cido #alproico

6’ attualmente il pi> usato e blocca tutti i tipi di convulsioni. Bunziona anche sulle assenze.Il meccanismo d’azione ' assolutamente ignoto. (icuramente ' un inibitore degli enzimi coinvolti nella sintesi e nelladegradazione del 72&2 #72&2 transaminasi e succinico semialdeide deidrogenasi% ma espleta $uesti effetti solo aconcentrazioni molto maggiori rispetto a $uelle utilizzate in vivo.2nche utilizzando $uesto farmaco ' necessario scalare le dosi.(i lega molto alle proteine. Il metabolismo ' epatico e pu! seguire tre vie:. 3<*?< coniugato con acido glucuronico;/. 5< ossidato nei mitocondri" essendo esso un acido grasso;

3. ?*/< ossidazione microsomiale con ipotizzata produzione di acido valerico" un metabolita tossico specie nei bambini. Per! secondo la letteratura internazionale non sarebbero epatotossici.6’ l’unico che non presenta induzione enzimatica comportandosi casomai come inibitore.

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7li effetti collaterali pi> importanti sono due: epatite fulminante e pancreatite. 2ltri effetti sono assolutamente peculiaridel farmaco: es. alopecia" capelli pi> sottili e arricciati" ovaio policistico8+si clinici:• tutte le forme di epilessia;• scelta nelle psicosi maniaco*depressive a cicli rapidi;• indicato nella profilassi dell’emicrania;• sta assumendo importanza come antipsicotico.

Clonaepam6’ una benzodiazepina agonista parziale.Le benzodiazepine" pur essendo degli ottimi anticonvulsivanti" non si usano come anti epilettici perch@ vannovelocemente in tolleranza. 7li agonisti parziali invece" avendo bassa attività intrinseca" non danno tolleranza o lo fannosolo dopo diversi mesi.7li effetti collaterali sono simili a $uelli delle benzodiazepine.Il suo principale uso ' il trattamento delle assenze e delle crisi miocloniche nei bambini.

cetaolamide

6’ un inibitore dell’anidrasi carbonica che si usa nel glaucoma e nella profilassi della malattia da altitudine.6sso induce un’acidosi metabolica che tra i suoi vari effetti ha $uello di aumentare la soglia convulsivante.Il problema ' che presto si manifesta tolleranza.6’ utilizzato nelle forme di ,epilessia catameniale-" $uelle cio' che si manifestano in concomitanza delle mestruazioni.

Nuoi antiepilettici

Il discorso comune ' che $uesti farmaci da soli non funzionano ma trovano applicazione in associazione con itradizionali nel caso l’effetto non fosse soddisfacente. 6sempi:• 7abapentina: ha il vantaggio che l’assorbimento ' saturabile e che $uindi non dà mai problemi di overdose;• Topiramato: utile perch@ si lega poco alle proteine plasmatiche.

Principi di terapia anti*epilettica

lassificazione scelta / sceltaParziale semplicecomplessa arbamazepina" Benitoina +no dei nuoviTonico*clonica Benitoina" 2c. Kalproico"

arbamazepina+no dei nuovi

2ssenze 2c. Kalproico" 6tosuccinide lonazepam" 2cetazolamide9iocloniche massive bilaterali"atoniche

lonazepam Benobarbital" &enzodiazepine"2cetazolamide

(pasmo infantile 2TH

• bisogna personalizzare la dose perch@ $uesti farmaci causano depressione del (1. 6’ inoltre opportunocominciare con dosi basse #3 C 5 delle normali% e poi arrivare a regime nel giro di un mese;

• all’inizio ' opportuno utilizzare un solo farmaco. (e non fa effetto bisogna non sospenderlo per evitare crisi diastinenza ma aggiungere un secondo farmaco ed eventualmente poi ridurre gradualmente il primo;

• se si fa politerapia i farmaci usati dovrebbero avere un diverso meccanismo d’azione e diversi effetti collaterali;• va tenuto presente che il F< dei pazienti non sono complianti ed ' perci! necessario investire in educazione;• i farmaci solitamente devono essere somministrati per tutta la vita. 6’ possibile interrompere la terapia se:

o l’667 ' normale e;o non vi sono stati attacchi per / o 5 anni a seconda del tipo di epilessia e;o la malattia ' insorta tra i / e i 3? anni e;o si ' ottenuto un completo controllo della malattia a distanza di un anno dall’inizio del trattamento.La sospensione del farmaco deve essere graduale e ciononostante spesso si verifica ansietà e depressione. Il rischiodi recidive ' già del /? ad un anno dalla sospensione.In alcuni tipi di epilessia la sospensione del farmaco non ' mai raccomandata

9onitoraggio terapeuticoPer i farmaci pi> vecchi c’' una buona relazione tra concentrazione ematica e li$uorale e $uindi terapeutica. In tantisoggetti per! ci! non succede.Il monitoraggio ' comun$ue indicato per capire $uale sia la concentrazione alla $uale il soggetto risponde e per capire

se il soggetto sia complicante.Quasi tutti i farmaci sono liposolubili e si legano molto alle proteine: la percentuale libera di farmaco ' difficilmentecalcolabile in laboratorio. i sono condizioni in cui vi ' un’alterazione del legame proteico #es. ipoalbuminemia% chevanno tenute in forte considerazione.

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2li appunti della seguente leione sono stati scritti da %oberto $ommarchi

aratteristiche farmacocinetiche6siste" specie per i farmaci antiepilettici pi> vecchi"un alto grado di correlazione tra concentrazione ematica e cerebraleed effetti terapeutici. Tuttavia sussiste grande variabilità individuale nei parametri farmacocinetici:• dosi #mgNg% individuali variabili. #In alcuni pazienti lepilessia ' controllata con concentrazioni plasmatiche

inferiori alla norma in altri si ha lopposto%;• la concentrazione plasmatica non ' il punto finale ' solo una linea guida. La risposta desiderata ' la cessazione

della sintomatologia epilettogena senza effetti collaterali.Kengono tutti somministrati per os #biodisponibilità ottima%. L’uso delle preparazioni ritardo ' vantaggioso perch@ leconcentrazioni plasmatiche sono meno fluttuanti ed ' perci! minore la neurotossicità.La cinetica di eliminazione ' lineare #aumentando la dose si incrementa la concentrazione ematica e si ha $uindi unaumento dellattività antiepilettica%. 9olti farmaci antiepilettici sono altamente legati alle proteine plasmatiche#Benitoina" 2c. Kalproico O<" arbamazepina =?; altri meno" 6tosuccimide <% per cui ' essenziale monitorare laconcentrazione libera di farmaco" ci! ' ottenibile solo con la dialisi alle$uilibrio.ondizioni di alterato legame proteico nei pazienti epilettici possono verificarsi in particolari condizioni:• Insufficienza renale cronica;• 9alattie epatiche;• Ipoalbuminemia;• +stioni;• 7ravidanza;• 9alnutrizione;• (piazzamento ad opera di altri farmaci;• 1eonati" anziani.L’emivita ' di solito molto lunga #fenobarbitale 5J*55 h; valproato F h% e $uesto ' un vantaggio terapeutico" per controsi verificano importanti variazioni della stessa sia intraindividuali che interindividuali che aumentano il rischio diaccumulo #tale rischio aumenta con l’età%.Il metabolismo ' epatico ad opera dei microsomi #fenobarbital e etosuccimide parzialmente eliminati immodificati per via renale%. (ono auto e etero induttori enzimatici" $uesto non vale per il valproato.2lcuni producono metaboliti attivi #con pi> lunga emività del composto progenitore" $uesto comporta accumulo eneurotosscità%. Per esempio:* primidone ************* fenobarbitale e feniletilmalonamide

* carbamazepina. ******** carbamazepina <" epossido #attivo%.* trimetadione ********** dimetadione #lunghissima emivita%* metsuAimide *********** 1*desmetilmetsuAimide #lunghissima emivita%

6ffetti dellinduzione enzimatica di antiepilettici su altri farmaci importanti:2ntiepilettico Barmaci il cui metabolismo risulta aumentato #perdita di efficacia%

arbamazepina Uarfarina #rischio di ZZ I10%" ontraccettiviorali #rischio di gravidanze%Benobarbitale ontraccettivi oraliBenitoina Teofillina" ontraccettivi oraliPrimidone iclosporina" 2lcuni antidepressivi triciclici"doAiciclina" corticosteroidi anti convulsivanti

Barmaci che inibiscono il metabolismo degli anticonvulsivanti:

Inibitore 2nticonvulsivante

2miodarone Benitoinaimetidina BenitoinaBluoAetina Benitoina" arbamazepina4iltiazem"1ifedipina Benitoinaloramfenicolo Benitoina4isulfiram Benitoina6ritromicina"laritromicina arbamazepinaIsoniazide arbamazepina" 6tosuccinimmide" Benitoina9etronidazolo Benitoina

9iconazolo"Bluconazolo BenitoinaKalproato Lamitrigina

B2092I16TI2 46I 1+KI B2092I 21TI6PIL6TTII:

?O



B2092 Kigabatrina Lamotrigina 7abapentina Topiramato Tiagabina

L620216 0612L6 96T2&LI2 0612L6 96T2&LI2 0612L6

69IKIT2 ?*= h 3< h F h J*/3 h ?*J h

L67296 2LL6P0T6I16 < ?? < ? OFPL2(92TIH6 I14+YI16 16((+12 16((+12 16((+12 9oderata 1essuna61YI92TI2P(L7I2 / voltedie / voltedie 3 voltedie / voltedie 3 voltedie

Tossicità acuta degli antiepilettici: si possono avere degli effetti dose dipendenti come disturbi centrali #stanchezza"nistagmo" atassia" disartria" stato confusionale% disturbi motori e tremore oltre a effetti idiosincrasici come reazioni diipersensibilità" anemia aplastica e epatite acuta.

6ffetti avversi comuni eo importanti dei farmaci antiepilettici in cronico

Tessuto colpito Farmaco7i resposabili Tipo di disturbo

ute carbamazepina"fenitoina erruzioni cutanee fenitoina Bacles Idantolnlca"irsutlsmo

2cido valproico Perdita di capelli

7engive 2cido valproico Ipertrofia

2pparato carbamazepina"fenitoina nausea" vomito" danno epaticogastrointestinale 2cido valproico rara pancreatire

(cheletro &arbiturici" fenitoina osteomalacia" ipocalcemia

2pparato Benitoina" barbituriciardiovascolare ac valproico ipotensione" anticorpi antinucleo" leucopenia" deplezione di folati" trombocitopenia

6ndocrino fenitoina iperglicemia" tiroidite carbamazepina iponatriemia

0espiratorio fenitoina riduzione della capacità di diffusione polmonare

6ffetti avversi comuni dei farmaci antiepilettici sul sistema nervoso:Tutti gli antiepilletici causano sedazione. Inoltre posso avere irritabilità ed ipercinesia paradossa" nistagmo" atassia"diplopia" tremore" rallentamento intellettivo" ueuropatia periferica e in caso di sovradosaggio peggioramento della

patologia.

6ffetti avversi sul peso corporeo : valproato" carbamazepina gabapentin e vigabatrin comportano un grave aumento di peso. Topopirameto" felbamato" zonisamide sono associati a perdita di peso. La Benitoina non comporta effetti delgenere.

6pilessia in gravidanza:Lepilessia in gravidanza pu! determinare un incremento della morbilità e mortalità sia materna che fetale.Tutti gli anticonvulsivanti sono teratogeni #l’incidenza delle malformazioni fetali nei nati da madri epilettiche intrattamento ' del =" normalmente ' del /%.Tuttavia i benefici #fetali e materni% determinati da un buon controllo dellepilessia sono preponderanti rispetto al rischioteratogenetico indotto dal farmaco.Importante ' fornire una completa ed esauriente spiegazione alla madre #da effettuarsi preferibilmente prima dellagravidanza%: la maggior parte delle madri epilettiche #ZO<% partoriscono bambini normali.onsigliare un aumento della dose standard di acido folico fino alla /a settimana.

6’ opportuno:a% se lepilessia ' ben controllata non cambiare terapia; b% se la terapia comprende farmaci ad alta incidenza di malformazioni consultare lo specialista;c% monitorare la conc. plasmatica #specie se si fa uso di fenitoina%;

F<



d% considerare che la concentrazione della $uota libera cala #dai <*/< mgL" nelle non gravide scende a ?*< mgL%.vviamente la dose non deve provocare accessi convulsivi o tossicità.(e si ' fatto uso di fenitoina durante la gravidanza ' opportuno somministrare al neonato della Kit. W #per contrastarel’azione depressiva sulla vit. N del farmaco%Lepilettico pu! ottenere la patente di guida &" purch' sia libero dalle crisi da almeno due anni #anche se in trattamentofarmacologico continuativo%.Ki sono delle terapie non farmacologiche basate su diete ricche di grassi con introito di li$uidi controllato.In determinate condizioni estreme ' indicato lintervento chirurgico" $uando la patologia ' poco trattrabile.

(tato epilettico4efinizione pratica: situazione in cui le convulsioni devono essere trattate farmacologicamente; tipicamente $uando si

protraggono per oltre ? minLo stato epilettico ' unemergenza poich@ provoca alterazioni a carico del sistema cardiocircolatorio" ipertermia ealterazioni metaboliche che possono determinare alterazioni neuronali irreversibili. #nei pazienti curarizzati leconvulsioni possono essere ancora presenti e monitorizzabili con 667%6ziologia:• sospensione terapia anticomiziale• noncompliance terapeutica• alterazioni metaboliche• tossicità da farmaci .• infezioni (1 .• tumori (1 traumi cranici

$erapia

• assicurare pervietà delle vie aeree" somministrare alti flussi di ossigeno" posizionare il paziente in posizionelaterale;

• risolvere problemi cardiorespiratori;• intraprendere al pi> presto una terapia anticonvulsivante;• effettuare un rapido esame neurologico;• mandare un campione di sangue in laboratorio #per anticonvulsivanti" alcol" glicemia" calcio" elettroliti%;• correggere ipertermia #se presente%;• se ipoglicemia" infondere destrosio #?<%;• se elevata alcolemia infondere Kit & e .

(omministare Lorazepam e successivamente fenitoina" se la sintomatologia persiste passare al fenobarbitale.

Par;inson

Bunzionamento dei gangli della base

• audato e Putamen #corpo striato%:o O<*O? delle fibre afferenti sono corticali;o altre fibre provengono dalla corteccia frontale e dal sistema limbico #implicate nell’elaborazione del pensiero%;o sono connessi reciprocamente con la sostanza nigra;o le fibre efferenti sono dirette al globus pallido.Il corpo striato si divide in due porzioni: la matrice e gli striosomi" delle porzioni ben limitate nel contesto dellamatrice.Il O<*O? dei neuroni del corpo striato sono neuroni inibitori #72&2ergici% noti come ,neuroni di proiezione a

medie spine-. 6ssi si trovano nella matrice e insieme ad essi vi sono degli interneuroni colinergici detti ,cellulegiganti prive di spine-. I neuroni a medie spine ricevono afferenze glutamaergiche #eccitatorie% corticali" esprimono

F



il recettore 4/ #di tipo inibitorio% e contraggono sinapsi con la porzione esterna del globo pallido entrando a far parte della via indiretta del sistema eAtrapiramidale. 1egli striosomi vi sono altri neuroni 72&2ergici che ricevono anch’essi afferenze glutamaergiche corticali ma cheesprimono il recettore per la dopamina di tipo 4 #eccitatorio% e contraggono sinapsi con la porzione interna delglobo pallido entrando a far parte della via diretta;

• (ubstantia nigra: pu! essere divisa in pars reticolare e pars compatta. Quest’ultima riceve afferenze dallo striato emanda le proprie efferenze dopaminergiche allo striato stesso agendo sui recettori 4 e 4/. 0iveste un ruolo criticonel controllo dei movimenti;

• 7lobus pallido:o Parte esterna: riceve fibre dai neuroni a medie spine della matrice dello striato e invia efferenze inibitorie al

nucleo subtalamico #via indiretta% il $uale a sua volta invia efferenze glutamaergiche al globo pallido interno;o Parte interna: riceve fibre dai neuroni degli striosomi e invia efferenze inibitorie al talamo motorio.

Kia diretta:orteccia **% D (triosomi **% C 7lobus pallido interno **% C Talamo motorio **% D orteccia #D E * E * E D _ D%La via diretta promuove i movimenti sia volontari che involontari.Kia indiretta:orteccia **% D 9atrice dello striato **% C 7lobus pallido esterno **% C 1ucleo subtalamico **% D 7lobus pallido interno**% C Talamo motorio **% D orteccia #D E * E * E D E * E D _ *%.La via indiretta sopprime i movimenti.(olo $uando le due vie sono in un appropriato bilanciamento ' possibile eseguire correttamente un adeguatocomportamento motorio.

ltre alle due vie sostanza negra e interneuroni colinergici provvedono ad una pi> fine regolazione.

9alattie dei nuclei della base• 6miballismo: il nucleo subtalamico viene colpito da necrosi ischemica. 2 causa del deficit della via indiretta si

verifica un’attività motoria eccessiva incontrollata;• orea di Huntington: vengono colpite le cellule della matrice. 4i nuovo vi ' un deficit della via indiretta;• ParNinson: si verifica una distruzione della pars compacta della sostanza negra. Poich@ manca l’azione della

dopamina sui recettori eccitatori della via diretta vi ' un eccesso della via indiretta ed i movimenti fanno moltafatica a passare.Il ParNinson colpisce circa l’ della popolazione con una predilezione per il sesso maschile. 1egli ultimi tempista prendendo piede l’ipotesi di una predisposizione genetica.(intomatologia:o &radicinesia;o 0igidità muscolare;o Tremori a riposo #in $uesto caso si fa a sentire la mancanza del feedbacN sulla via indiretta%;o 2mimia facciale;o 2nomalie posturali e dell’andatura;o 4anneggiamento del linguaggio e della scrittura.(e non interviene alcun trattamento la morte sopraggiunge per complicanze correlate all’immobilità #polmoniti"edemi" disfagia8%.4isturbi associati:o 4epressione;o 9ancanza di concentrazione;o Perdita della concezione del tempo;o Tendenza alla perseverazione;o 0allentamento del pensiero specie nelle fasi tardive.Il ParNinsonismo pu! essere di due tipi:o Tipo degenerativo: la causa ' il morbo di ParNinson;o Tipo non degenerativo: antipsicotici" tumori" virus #post*encefalite%.Istologicamente il ParNinson ' caratterizzato dal riscontro" a livello dei nuclei della base" dei corpi di Le]M ricchi diuna proteina detta G*sinucleina: essa frenerebbe il rilascio della dopamina. Quando ' iperespressa il rilascio delneurotrasmettitore risulta particolarmente deficitario.2ltre caratteristiche istologiche:o Perdita Z F< dei neuroni dopaminergici #dopo /?*3< anni dall’inizio della degenerazione%;o 2strogliosi riparativa;o (e$uestro intragliale di ferro di cui erano ricchi i neuroni della sostanza nigra;o Insufficienza mitocondriale specie nei neuroni che ancora funzionano. In particolare ' carente il complesso

della catena respiratoria.4al punto di vista biochimico sembra che le lesioni del ParNinson siano dovute ad un aumento dello stressossidatico verso la sostanza negra che ' poco attrezzata a fronteggiarlo essendo ricca di ferro" possedendo pochienzimi ,scavenger- e essendo ricca di lipidi.

F/



Per $uanto riguarda il ferro: $uando la dopamina ' trasformata in 4P2 ad opera della 92& #la $uale a suavolta ' trasformata dall’enzima 9T in acido omovanilico% viene prodotta anche una molecola di H // la $uale

pu! essere ridotta ad ac$ua dal glutatione o scissa in ac$ua e ossigeno dalla catalasi oppure" sfruttando l’effettocatalitico del ferro" essere trasformata nei radicali H *e HE #specie nei pazienti con un deficit del V complessodella catena respiratoria%.

Barmaci anti*ParNinsonI farmaci per il trattamento del ParNinson appartengono alle seguenti categorie:• 2gonisti dopaminergici ergolinici o non ergolinici;• Preparazioni a base di Levodopa;• Inibitori della 9T;• Inibitori della 92&;• 2ltri: antagonisti del recettore per il glutammato 1942" anticolinergici.

Leodopa

(omministrare dopamina ' infruttuoso perch@ non attraversa la barriera ematoencefalica. Inoltre la dopamina avrebbetroppi effetti collaterali sistemici. La Levodopa invece sfrutta il carrier degli L*aminoacidi. 2nch’essa da sola sarebbedecarbossilata per il O? in periferia e se fosse somministrata da sola avrebbe gli stessi effetti collaterali della dopamina

pura. Per evitare che ci! avvenga ad essa si associano inibitori della decarbossilasi come il Larbidopa e il &enserazideche non sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e che perci! agiscono solo a livello periferico.Quando si somministra la Levodopa a livello dello striato aumenta discretamente la concentrazione della dopamina ma

la degradazione di $uest’ultima da parte della 92& aumenta lo stress ossidativo e accellera il decorso della malattia.Presenta inoltre due problemi:• 4opo un certo periodo #,honeM moon-% si manifestano problemi dovuti alla reazione dei recettori post*sinaptici

all’eccesso di dopamina;• (timolazione dei recettori per le catecolamine.Per la somministrazione ' necessario cominciare con =?*<< mgdie e poi aumentare gradualmente la dose in funzionedella risposta clinicatollerenza ma mai oltre i =<< mg.Barmacocinetica: la concentrazione picco si ottiene dopo */ ore ma l’effetto dura = ore. +na dieta carnea o unosvuotamento intestinale troppo rapido possono ridurre l’assorbimento.0isposta clinica:• =? dei pazienti rispondono al Levodopa;• ?< manifestano riduzione della sintomatologia ed in particolare:

o

bradicinesiarigidità: risposta molto buona;o tremore: risposta variabile;o stabilità posturale: risposta variabile;o processi mentali: peggioramento per stimolazione dei recettori 4/ con manifestazioni che possono essere

simili alla schizofrenia.La piridossina ' un cofattore dell’enzima 9T. Quando si introducono cibi contenenti piridossina si stimola latrasformazione del levodopa in 3**metil*L*4opa che non ha azione farmacologica ma che compete col Levodopa per il trasportatore degli L*aminoacidi. (ono per! disponibili inibitori della 9T.6ffetti collaterali:• nausea e vomito molto importanti all’inizio ma che poi vanno velocemente in tolleranza. (i utilizza il

4omperidone;• ipotensione posturale per formazione periferica di dopamina: l’effetto scompare velocemente;• aritmie cardiache;• alterazioni endocrine con notevole aumento della libido nei maschi. i! ' dovuto all’aumento della produzione di

prolattina;• effetti psicogeni simil*schizofrenia. Il farmaco pi> utile ' la Tioridazina" un anti psicotico #fenotiazina piperidinica%

che ha un ottimo effetto bloccante il recettore colinergico oltre naturalmente al recettore 4/;• disturbi motori legati alla imprevedibile risposta del recettore post*sinaptico ad un eccesso di dopamina:

o deterioramente di fine dose: basta accorciare l’intervallo di dosaggio^ 1o" perch@ il problema non 'farmacocinetico ma farmacodinamico;

o inizio di risposta ritardato;o resistenza o mancata risposta;o discinesie di picco;o discinesia difasica: all’inizio ipomobilità" poi ipermotilità;o distonia;o mioclono;o acatisia #incapacità a star fermi%.

ontroindicazioni:

F3



• ipersensibilità al farmaco;• glaucoma ad angolo stretto;• diagnosi di melanoma perch@ la melanina deriva dalla dopamina;• depressionepsicosi;• aritmie.In sostanza la Levodopa ' un farmaco che ha grossi meriti ma che dovrebbe essere riservato solo alle reali utilità: anchese alla fine prima o poi sarà indicato per tutti i malati all’inizio ' meglio scegliere altri farmaci.

gonisti dopaminergici0ispetto al Levodopa:• hanno un’azione farmacologica diretta" non richiedono conversione metabolica;• hanno maggiore affinità per certi sottotipi recettoriali anche se con la percentuale che si utilizza in vivo in pratica

sono interessati tutti i recettori;• non competono con gli L*aminoacidi" danno minori problemi farmacocinetici;• non generano 0( e non inducono stress ossidativo; anzi possiedono proprietà neuroprotettive e riducono la

perdita senile di neuroni dopaminergici.2gonisti ergolinici: sono ricavati dalla segale cornuta:• &romocriptina: ha ormai un’importanza storica. (i usa nel trattamento dell’iperprolattinemia e dell’acromegalia

#ma solo come 3 scelta%. Ha effetti collaterali dovuti a stimolazione periferica o centrale dei recettoridopaminergici: ipotensione" aumento della libido" disturbi gastrointestinali e centrali;

•

Lisuride: impiegata nel ParNinson" soprattutto nei casi gravi che non rispondono alla Levodopa. Inoltre ' utilizzatanella emicrania e nelle cefalee. 6ffetti collaterali: sono gli stessi di cui si ' già detto a proposito della&romocriptina. In aggiunta" a causa di una stimolazione G adrenergica" $uesti farmaci possono indurre ischemia

periferica o addirittura gangrena;• Pergolide: anche $uesto si usa soprattutto nell’iperprolattinemia e nell’acromegalia.2gonisti non ergolinici:• 2pomorfina: pur essendo un derivato della morfina non ne condivide gli effetti. Ha una potentissima attività

emetica tanto che si usa per indurre il vomito. 1ei soggetti con ParNinson l’effetto emetico non si palesa:l’apomorfina ' invece il pi> importante agonista dopaminergico tra $uelli in commercio.Kiene utilizzato in infusione sottocutanea continua perch@ l’assorbimento per ( ' scarso e variabile ancheall’interno dello stesso paziente.6ffetti collaterali: a parte $uelli dovuti alla stimolazione dei recettori dopaminergici la somministrazione sottocutedetermina la comparsa di noduli rossi dolorosi che vanno rimossi chirurgicamente. 6’ il vero problema di $uesto

farmaco" per il resto controlla la malattia meglio del Levodopa;• 0opinirolo: ' il farmaco che all’estero viene usato come V farmaco post*diagnosi. 6’ abbastanza selettivo per il

recettore 4/. (i parte con basse dosi salvo poi salire fino ad un massimo di /5 mgdie.ltre ai soliti effetti collaterali il farmaco pu! causare sonnolenza o meglio attacchi di sonno improvviso;

• PramipeAolo: maggiore affinità per i recettori 43 rispetto ai 4/.Possiede un’azione antidepressiva e antipsicotica e $uesto" unitamente alle proprietà neuroprotettive" ne promuoveil suo utilizzo. Tuttavia" oltre ai soliti effetti collaterali" il farmaco aggrava la discinesia e per $uesto motivo non haassunto un posto determinato nella storia della malattia. 4a anni si usa come adiuvante al levodopa.

nibitori delle C<'$

Inibire le 9T serve per ridurre la produzione a livello periferico di 3*ortometil*4P2 che compete per iltrasportatore del levodopa.•

6ntacapone: inibitore irreversibile delle 9T. 4i per s@ non esplica nessun effetto sul ParNinson ma va associatoal Levodopa. (i impiega nello stadio molto avanzato della malattia ma non sembra avere un effetto potente. Ha unascarsa biodisponibilità ma una durata d’azione superiore al Levodopa. L’effetto collaterale principale ' ladecolorazione dell’urina" per il resto nulla di significativo;

• Talcapone: superiore al precedente ma non pi> in commercio in Italia #in commercio negli +(2% perch@ pu!causare epatite fulminante fatale. 2 differenza dell’6ntacapone il Talcapone penetra la barriera ematoencefalica.

nibitori '<1B

• (elegilina #L*4eprenile%: ' un inibitore irreversibile della 92*& ed ha come effetto $uello di aumentare l’emivitadella dopamina e di ridurre la produzione di radicali liberi. Ha $ualche effetto anche sulle depressione perch@

possiede un’azione anche sulla 92*2. Lo stereoisomero L puro funziona molto meglio del racene.Il metabolismo epatico produce metaboliti come l’amfetamina.Bunziona abbastanza bene e permette di guadagnare circa ? anni prima di dover intraprendere la terapia con

Levodopa. (i pu! inoltre somministrare in associazione. 7li effetti collaterali sono $uelli tipici conseguentiall’aumento dei livelli di serotonina;

• 0osagilina: struttura e azione simile alla (elegilina ma non dà come metabolita l’amfetamina.

F5



ltri "armaci

• 2nticolinergici: nello striato sono presenti neuroni colinergici #muscarinici% intrinseci. Il rilascio di acetilcolina ' potentemente inibito dalla dopamina e l’attivazione dei recettori muscarinici produce un effetto opposto a $uellodella dopamina. Impiego:o ParNinson idiopatico per ridurre il tremore ma meno per contrastare gli altri sintomi;o sono i farmaci di scelta per il parNinsonismo indotto da antipsicotici.Barmaci utilizzati:o &enztropina: ' un derivato liposolubile #oltrepassa la barriera 66% dell’atropina. Inoltre ha anche caratteristiche

anti*istaminiche. 7li effetti collaterali sono $uelli tipici di un blocco colinergico;o rfenadrina cloridrato: analogo della difenidrina" un anti*istaminergico" non possiede una forte attività anti*istaminergica bens anti*muscarinica. Inoltre non induce sedazione ma stimolazione del (1;

• 2ntagonisti dell’1942:o 2mantadina: ' un antivirale ma per caso si ' scoperto che aumenta il rilascio di dopamina. Inibisce anche

l’1942 nonostante il suo effetto farmacologico maggiore sia $uello sulla dopamina. 6’ somministratoall’inizio della malattia perch@ ' necessario che i neuroni presinaptici siano ancora in grado di produrredopamina.

Nuoi approcci

• (cavenger di radicali;• Bumo di sigaretta: sembra funzioni per azione sui recettori nicotinici striatali;• Trapianti;• ellule staminali8

!ppiodi

L’oppio ' un lattice bianco raccolto per incisione delle capsule mature del ,Papaver (onniferum- #/<*?< mgcapsula%.4entro l’oppio ci sono circa /< alcaloidi tra cui:• Benantrenici: morfina" codeina8. analgesici" tossicomanigeni;• &enzilisochinolinici: papaverina. 6’ un vasodilatatore eccezionale.L’eroina ' un derivato maggiormente liposolubile della morfina che penetra nel (1 dove poi ' trasformata in morfina.Tutte le sostanze che agiscono sui recettori degli oppiodi danno tossicodipendenza tanto pi> $uanto pi> sonoanalgesiche.I composti attivi sono L*stereoisomeri.(empre da un derivato si ' riusciti a produrre anche un antagonista" il 1aloAone #nome commerciale 1arcan%.

lassificazioneon il nome di oppiodi si intendono tutte le sostanze naturali" sintetiche o semisintetiche che esercitano effettimorfinosimili.I farmaci interagiscono con i recettori di peptidi endogeni oppioidi #encefaline" endorfine" dimorfine" endomorfine%distribuiti sia nel (1 che in sede periferica. i sono tre tipi di recettori principali \" e ognuno con sottotipi.Il recettore \ ' di tipo metabotropico" collegato ad una proteina 7 i la $uale determina attivazione dei canali per il W D

#attraverso la subunità )% e conseguentemente iperpolarizzazione. 2nalogamente vengono inibiti i canali del calciovoltaggio*dipendenti soprattutto a livello presinaptico: ci! causa una riduzione nel rilascio dei neurotrasmettitori. Infinela subunità G inibisce l’adenilato ciclasi.6ffetti dei recettori:• 2nalgesia spinale: \;• 2nalgesia sopraspinale: ;• Inibizione del nucleo della tosse" ipotensione ortostatica per azione sui nuclei ipotalamici" inibizione della

secrezione gastrica: \;• Importante depressione respiratoria per azione sulla sostanza reticolare ponto*bulbare: \;• 1ausea e vomito per azione sull’area postrema: \ e ;• 9iosi: \ e ;• omportamtento" affettività e memoria per azione sulla corteccia" sul talamo mediale e sul nucleo accumbens: " \

e .

ppioidi endogeni(ono dotati di alcune proprietà farmacologiche della morfina.4erivano da grossi precursori sui $uali agiscono delle endopeptidasi le $uali determinano la produzione dei prodottiattivi.

L’endorfina viene liberata ogni volta che viene secreta una molecola di 2TH. 6’ molto importante nella regolazionedelle azioni immunitarie.

F?



La distribuzione di $ueste molecole ' molto diversa: le encefaline e le dimorfine sono largamente distribuite" leendorfine sono presenti solo nell’ipofisi ed hanno una distribuzione limitata. Le endomorfine sono gli ultimi peptidiscoperti ed hanno notevole affinità per il recettore \. 1on si sa $uale sia di preciso il loro scopo biologico.La nocicettina o orfanina ' un peptide di = aminoacidi simile alla dimorfina che ha bassa affinità per i recettori deglioppioidi anche se l’azione in seguito all’interazione col suo recettore ' simile a $uella prodotta dagli oppiodi.Il precursore della nocicettina contiene anche la nocistatina che modula in maniera complessa la percezione del dolore:

blocca l’analgesia indotta da oppiodi ma causa intensa ansiolisi. In generale sembra essere un agonista minore deglioppiodi.

lassificazione degli oppioidi

lasse Prototipo aratteristic'e

2gonista totale 9orfina 1o effetto ceiling2gonista parziale &iprenorfina 6ffetto ceiling2gonistaantagonista Pentazocina 2gonista su un recettore" antagonista

su un altro. 6ffetto ceiling.2ntagonista 1aloAone

L’assenza dell’effetto ceiling" cio' dell’esistenza di una dose che evoca una risposta massima" ' una caratteristica peculiare degli agonisti totali dei recettori \ come la morfina. 4ifatti non esiste una dose efficace << ma pi> se nesomministra maggiore ' l’effetto finch' ad un certo punto compare la depressione respiratoria.

La codeina ' una sostanza che deve essere biotrasformata in morfina e solo successivamente supera la barrieraematoencefalica. 2nche $uesto farmaco non ha un effetto ceiling ma ci! non ' di importanza rilevante perch@ la percentuale di farmaco che supera la barriera 66 ' modesta.&isogna inoltre sottolineare che gli agonisti del recettore \ non sono tutti uguali perch@ sono svariati i tipi di proteine 7che possono ad esso essere accoppiate e solo l’eroina ' in grado di reclutarle tutte.L’uso degli agonisti parziali pu! essere rischioso: essi hanno un effetto massimo che ad un certo punto pu! non essere

pi> sufficiente. Tuttavia" poich@ hanno un’affinità per il recettore superiore agli agonisti totali" prima che si possa passare a $uesti ultimi ' necessario aspettare la completa eliminazione degli agonisti parziali #che peraltro hannoemivita lunga%.

aratteristiche farmacocinetiche

• 2ssorbimento: gli oppioidi possono essere somministrati per via orale o parenterale. 2lcuni hanno una bassa

biodisponibilità per s per un notevole effetto di primo passaggio #morfina /<*5< % mentre altri" come ilmetadone" hanno un’ottima biodisponibilità. 7eneralmente sono ben assorbiti per via sottocutanea. 6sistono nuovi preparati per somministrazione transmucosa e transdermica #fentanil" buprenorfina%;

• 4istribuzione: il legame proteico ' variabile e dipende dalla liposolubilità della molecola. I muscoli scheletricirappresentano il pi> importante compartimento di riserva anche se i pi> liposolubili #es. fentanil% si concentrano neltessuto adiposo.La morfina penetra modestamente la barriera ematoencefalica mentre altri farmaci come l’ossicodone sono pi>

permeabili.7li oppiodi utilizzati in analgesia ostetrica attraversano facilmente la placenta e la barriera ematoencefalicaimmatura del nascituro potendo causare depressione respiratoria.La glicoproteina P ' il trasportatore che provvede al ]ash*out degli oppiodi dalle cellule. 1on agisce sulla morfina*F*glucoronide" il metabolita attivo della morfina che ' $uello che esercita l’azione analgesica #la morfina ' $uindiin realtà un profarmaco%;

• &iotrasformazione:o gli oppioidi con un gruppo CH" come la morfina" sono preferenzialmente coniugati con acido glucuronico. In

teoria in $uesta forma non dovrebbero penetrare la barriera 66 ma" visto che la morfina*F*glucoronide ' inrealtà il metabolita attivo della morfina" ' evidente l’esistenza di un trasportatore specifico;

o gli oppioidi con un legame estereo come l’eroina sono idrolizzati dalle esterasi tessutali;o gli oppioidi biotrasformati a metaboliti attivi inducono analgesia prolungata in pazienti con insufficienza

renale.6ffetto della biotrasformazione di comuni farmaci oppioidi:o morfina ***% morfina*F*glucoronide #attività superiore%;o codeina ***% morfina #attività superiore%;o ossicodone ***% metabolita con attività superiore;o Bentanil ***% metabolita inattivo;

o 9eperidone ***% metabolita inattivo" anzi neurotossico.

2spetti farmacodinamici

FF



• 2nalgesia: gli oppioidi causano analgesia non solo alterando la sensazione del dolore ma anche la risposta emotivaal dolore. In particolare:o alzano la soglia di attivazione dei nocicettori periferici;o agiscono sul ,gate*control- a livello delle corna dorsali del midollo;o attivazione di vie discendenti inibitorie che contribuiscono al gate control;o importante azione a livello centrale.

• (edazione: oltre all’analgesia un altro importante effetto degli oppioidi riguarda la sedazione. In realtà la morfinacausa solo sonnolenza ma se si associa un sedativo*ipnotico si ottiene un sonno prolungato e profondo.

La sedazione ' maggiore con i derivati naturali mentre ' minore con gli agenti sintetici.7li oppioidi causano generalmente ansiolisi e sensazione di benessere. 1ei soggetti sani per! la prima assunzionedi oppioidi ' spesso caratterizzata da disforia #i soggetti stanno male forse a causa dell’iperespressione dei recettori%;

• (oprattutto con l’eroina endovena pu! comparire un rash;• 4epressione respiratoria: tutti gli oppioidi inducono depressione di centri respiratori del midollo allungato e ci!

determina una riduzione della risposta alla /. La risposta ' dose dipendente e largamente influenzata da imputsensoriali #,bisogna ricordare ai soggetti colpiti di respirare-%. 1on ' corretto invece somministrare ossigeno penauna ancor maggiore depressione respiratoria;

• 4epressione della tosse: ' efficace soprattutto la codeina che ' poco analgesica e tossicomanigena. L’azione,bechica- per! si associa ad accumulo delle eventuali secrezioni endobronchiali;

• 9iosi: ' uno dei segni caratteristici della somministrazione del farmaco. 6’ l’effetto che va meno facilmente intolleranza ed ' dovuto ad azione sul nucleo di 6dinger*Uestfal.4i solito la miosi correla con la depressione respiratoria e se compare la midriasi vuol dire che ormai il paziente 'deceduto;

• 1ausea e vomito dovuti a:o stimolazione dei chemocettori del midollo allungato;o effetto vestibolare;o effetto a livello gastrico.

• 6ffetti gastrointestinali:o costipazione;o stomaco: diminuzione della motilità e aumento del tono della muscolatura liscia per cui lo stomaco si

irrigidisce. 2umenta anche il tono sfinteriale" specie a livello del piloro #con nausea e vomito%;o piccolo intestino: aumento del tono sia della muscolatura longitudinale che di $uella circolare: prevale per!

l’azione su $uest’ultimo tipo di muscolatura e ci! determina mancata progressione del bolo. 2ddirittura vi

possono essere spasmi;o grosso intestino: onde propulsorie peristaltiche diminuite" aumenta il riassorbimento;o tratto biliare: aumento della contrattura colica. Ki pu! essere spasmo dello sfintere di ddi con addirittura

possibilità di pancreatite da reflusso;• 6ffetti genito*urinari: funzione renale depressa per diminuzione del flusso ematico renale" aumento del rilascio di

24H e aumento del tono ureterale;• 6ffetti sul sistema endocrino: gli oppioidi promuovono il rilascio di 24H e prolattina e inibiscono la secrezione di

LH;• 6ffetti cutanei: conseguenti all’aumento del rilascio di istamina" comprendono la comparsa di arrossamenti cutanei"

sudorazione e prurito;• 2zione sul sistema immunitario: riduzione della chemiotassi e produzione di anticorpi.

IndicazioniL’9( da /< anni ' molto sensibile al trattamento del dolore. Ha infatti creato una scala a tre gradini ad ognuno dei$uali ' associato un trattamento diverso:. B21( D adiuvanti #sedativi" triciclici che sono molto efficaci specie nel dolore neuropatico a dosi pi> basse rispetto

a $uelle necessarie per l’azione antidepressiva8%;/. oppioidi a moderata efficacia #es. codeina% D adiuvanti;3. oppioidi ad alta efficacia #es. morfina" meperidina" ossicodone" fentanile% D adiuvanti.7li agonisti*antagonisti non si usano $uasi pi> cos come gli agonisti parziali.Per $uanto riguarda la modalità di somministrazione ' raccomandata:• la somministrazione per ( $uando possibile;• a tempi prefissati" non al bisogno" per mantenere costanti i livelli plasmatici del farmaco e prevenire cos le recidive

dolorifiche;• somministrazione di dosi supplementari #rescue doses% in caso di necessità.7li oppioidi funzionano molto bene sul dolore acuto e cronico specie se gravativo e continuo. (ono meno efficaci se ildolore ' associato ad un danno tessutaleinfiammatorio ed in certi tipi di dolore neoplastico #metastasi ossee%.L’efficacia ' erratica nel dolore neuropatico.

F=



1on esiste in senso assoluto una concentrazone plasmatica efficace ma per un singolo paziente vi ' una buonacorrelazione tra concentrazione plasmatica e intensità dell’effetto analgesico.4a un po’ di anni esiste un sistema per cui il paziente ' istruito a premere il pulsante $uando sente dolore: si ' visto checon l’autosomministrazione la $uantità di oppioide che si impiega ' molto pi> bassa e l’analgesia ' e$uivalentementeefficace.La dose appropriata ' la $uantità di oppioide che controlla il dolore con minori effetti collaterali: si va per tentativi.omuni effetti collaterali:• sedazione: scompare entro alcuni giorni;• depressione respiratoria: molto raramente si ottiene nei pazienti che li assumono per il dolore. La paura '

ingiustificata;• modificazioni dell’umore e dei processi di gratificazione;• nausea e vomito: effetto comune e che va poco in tolleranza;• costipazione: presente nella $uasi totalità dei pazienti. 6’ utile l’impiego profilattico di lassativi;• bocca secca: ' spesso il pi> fastidioso tra gli effetti collaterali;• edema polmonare non cardiogeno: si ' sempre osservato nei tossicodipendenti e si pensava fosse un problema di

,taglio-. In realtà poi si ' osservato anche nei pazienti in cui si usano oppioidi per ( ma non si capisce il perch@;• mioclonoconvulsioni;• delirioallucinazioni.

aratteristiche degli oppioidi•

9orfina: ' il prototipo degli agonisti" ' anche disponibile per ( in preparati a lento rilascio;• 9etadone: ' un farmaco che viene somministrato per ( ed ha una buona biodisponibilità orale #O<%. Ha

un’emivita protratta #<*J< ore%: $uesto ' un problema nel trattamento delle tossicodipendenze. Il metadone 'somministrato una volta al giorno perch@ nei tossicodipendenti il metabolismo ' fortemente indotto e l’emivita 'solo di /5 ore. 1ei malati cronici l’induzione enzimatica non ' cos considerevole e l’emivita ' lunga e variabile daindividuo a individuo: ' difficile gestire le dosi perch@ si rischia l’accumulo o l’overdose da una parte el’inefficacia terapeutica dall’altra. Le proprietà analgesiche sono simili a $uelle della morfina. Ha un’elevatalipofilicità" si lega molto alle proteine e pu! accumularsi nei tessuti;

• Bentanile: ' il farmaco che utilizzano gli anestesisti. 6’ molto liposolubile con una durata d’azione di 3< minuti ecirca <<< volte pi> potente della morfina. 7razie alla sua liposolubilità si ' potuto fabbricare un cerottotransdermico. 6sso ' una buona arma ma da utilizzare solo in fase terminale perch@ altrimenti si rischia lo sviluppodi tolleranza contro la $uale non ci sarebbe pi> rimedio. Inoltre ' molto costoso.6’ disponibile da circa J*O mesi una preparazione per somministrazione sublinguale che si utilizza per il

,breaNthrough pain- cio' per il dolore che si esarceba coi movimenti;• ssicodone: ' un’altra alternativa alla morfina. 6’ somministrato per ( in una preparazione che ha la caratteristica

di rilasciare il 5< della dose subito come attacco ed il resto pi> lentamente;• &uprenorfina: ' un agonista parziale. Poich@ possiede maggiore affinità della morfina se si deve passare ad agonisti

totali bisogna aspettare due giorni. In pazienti in cui si utilizza dopo un precedente trattamento con agonisti totali pu! provocare una crisi di astinenza. Il 1aloAone non funziona come antagonista.

Tolleranza e dipendenza 1on tutti gli effetti degli oppiodi vanno in tolleranza allo stesso modo: l’effetto analgesico presenta un’elevatatolleranza mentre la tolleranza per la miosi ' limitata.Per dipendenza fisica si intende un complesso sindromico che si manifesta $uando l’assunzione viene interrotta#sindrome da astinenza%. 6’ dovuta al fatto che dopo alcune somministrazioni la capacità di inibire la sintesi di c29P vadiminuendo e tra una somministrazione e l’altra la concentrazione di c29P aumenta notevolmente e l’attivazione della

pW2 determina tutta una serie di effetti che sono alla base della astinenza.

FAN$

0ichiami di biochimica6sistono due forme di fosfolipasi 2:• secretoria: a basso P9" viene rilasciata nei fluidi eAtracellulari in risposta a stimoli infiammatori. L’acido

arachidonico liberato dall’azione di $uesto enzima ' utilizzato prevalentemente dalla X #costitutiva%;• citosolica: la trascrizione ' mediata da stimoli infiammatori e l’acido arachidonico ' utilizzato dalla X/

#inducibile%.ltre alla 2 anche altre fosfolipasi possono formare acido arachidonico ma solo mediante vie che implicano ilcoinvolgimento di almeno due fosfolipasi.

(timoli che determinano l’attivazione delle fosfolipasi:• stimoli fisiologici: istamina" bradichinina" vasopressina" Il*" ?a;• stimoli fisici: ogni volta che aumenta la concentrazione di calcio intracellulare oppure per danno cellulare o

ischemia;

FJ



• agenti farmacologici: sostanze che attivano la PW o l’acido arachidonico stesso.L’acido arachidonico pu! essere metabolizzato da:• P7H sintasi: prostaglandine e trombossani #idroecosatetranoidi 96T6%;• Lipossigenasi #ne esistono tre tipi nell’uomo%: leucotrieni #idroperossiecosotetranoidi 9P6T6%;• RP: 96T6;• 0adicali liberi: I(*96T6La P7H sintetasi #ciclossigenasi% possiede due attività enzimatiche: cicloossigenasi e perossidasi. 1e esistono dueforme: X" che modula funzioni locali e X/ implicata nell’infiammazione e la cui espressione ' indotta da vari

stimoli #citochine infiammatorie" ormoni come LH" disturbi idroelettrolitici come l’iponatremia" l’ipossia cerebrale% einibita dai glucocorticoidi. X/ ' costituitiva nel (1" nei testicoli" nelle cellule dell’epitelio tracheale e nel rene.L’azione della cicloossigenasi trasforma l’acido arachidonico nella P77/" un composto instabile che avrebbe un’emivita

breve se non intervenisse l’attività perossidasica che trasforma la P77/ in P7H/ #la $uale non ha di per s@ nessunaattività%.I B21( sono in grado di bloccare l’attività ciclossigenasica mentre non agiscono su $uella perossidasica.2 seconda del tessuto ulteriori enzimi trasformano la P7H/:• nelle piastrine #meno nel rene e nel polmone% in trombossano 2/ che ' in grado di determinare aggregazione e

degranulazione piastrinica. 6’ idrolizzato a trombossano &/" inattivo e eliminato con le urine;• soprattutto nella corteccia renale e nell’endotelio in P7I / #prostaciclina%. 6ssa induce vasodilatazione e inibisce

l’aggregazione piastrinica;• nei monociti" a livello renale e gastrico in P76/;•

a livello soprattutto dell’utero gravidico la P7H/ ' trasformata dalla P76/ reduttasi in P7B/. 6ssa aumenta il tonodi tutta la muscolatura liscia;• sempre a livello uterino e gastrointestinale in P74/ che determina il rilasciamento della muscolatura.

+si terapeutici delle prostaglandine di sintesi6sistono analoghi delle prostaglandine con maggiore emivita. 2 livello ginecologico e ostetrico si usa il dinoprostone#analogo della P7B/% per interrompere la gravidanza e per indurre il travaglio.

1ell’emorragia post*partum" se non vi ' risposta all’ossitocina" si utilizza il carboprost.Il misoprostol #analogo stabile di P76/% pu! essere utilizzato nella prevenzione della formazione di ulcere gastriche eduodenali.2 livello cardiovascolare la chiusura del dotto di &otallo ' inibita dalle prostaglandine. 1ei bambini con difetti cardiacicongeniti pu! essere necessario che il dotto rimanga aperto in attesa dell’intervento: per $uesto motivo si utilizzal’alprostadil #P76%.

lassificazione chimica dei B21(• (alicilati: es. aspirina" sulfasalazina" alsalazina. (ono leggermente pi> selettivi per le X rispetto alle X/.

9entre gli ultimi due sono inibitori reversibili" l’aspirina ' un inibitore irreversibile e ci! ne permette l’utilizzocome antiaggregante;

• 4erivati pirazolici: inibiscono le X;• 4erivati del p*aminofenolo: es. paracetamolo. 6’ un inibitore della X3 e debolmente della X ma comun$ue

i loro principali bersagli non sono rappresentati dalle X;• Indolici ed indenici acetilati: es. indometacina" sulindac" etodolac. (ono inibitori non selettivi di X e X/.

L’etodolac ha maggiore affinità per la X/;• 6tanil*acetilati: es. diclofenac #Koltaren%. 1on sono selettivi;• 2rilpropioni: es. ibuprofene" naproAene" chetoprofene. (ono inibitori non selettivi delle X;•

4erivati dell’ac.butirrico: indobufene. 6’ poco utilizzato da noi;• Benazonici: es. oAicam" piroAicam" mebAicam. (ono inibitori preferenziali delle X/;• 4erivati delle sulfoniluree: nimesulide. 4eboli inibitori delle X/.

aratteristiche comuni dei B21(• (i accumulano in milza" midollo osseo e distretti a basso pH come i tessuti infiammatori" lo stomaco e i tubuli

collettori del nefrone;• Possibili meccanismi di inibizione delle X:

o Inibizione rapida" reversibile e competitiva;o Inattivazione enzimatica irreversibile #aspirina%;o Inibizione reversibile ma che col tempo diventa $uasi irreversibile #indometacina" flurbiprofene%;o Inibizione enzimatica irreversibile delle X/ #celecoAib" rofecoAib%;

o Inibizione enzimatica rapida" reversibile e non competitiva della perossidasi #paracetamolo%.Tutti $uesti farmaci posseggono un’azione anti*infiammatoria dovuta al blocco della produzione di prostaglandinevasodilatatrici conseguente all’inibizione della X/;

• 2lcuni farmaci hanno un’azione indipendente anti*radicali liberi;

FO



• +n’altra azione di tutti i B21( ' $uella analgesica secondaria all’inibizione della produzione di P76 e P7B chevengono rilasciate durante il processo infiammatorio ed il danno tissutale. Il dolore non ' provocato dalle

prostaglandine ma da bradichinine e serotonina. Le prostaglandine per! abbassano sensibilmente la soglia deinocicettori;

• 2zione antipiretica #P76/%. I B21( non modificano la temperatura corporea normale o innalzata dall’attività fisicao da un aumento della temperatura ambientale;

• 6ffetti antiaggreganti: riguardano solo gli inibitori irreversibili perch@ le piastrine non posseggono un nucleo e$uindi non possono sintetizzare nuove X;

•

Inibiscono la contrattilità uterina;• hiudono il dotto arterioso nei neonati con dotto pervio.

aratteristiche dei principali B21(

spirina

(omministrata per ( la distribuzione ' rapida" il legame proteico varia tra l’JJ e il O3" il metabolismo epatico produce numerosi metaboliti" alcuni dei $uali attivi.+si clinici: anti*infiammatorio" analgesico e antipiretico.2ltri effetti dell’aspirina:• antiaggregante piastrinico;• riduce il rischio di tumore al colon ma solo dopo 3*? anni di trattamento;• riduce il rischio #e ritarda l’insorgenza% di 2lzheimer;• contrasta la diarrea indotta da radiazioni.6ffetti collaterali:• I pi> comuni sono $uelli a livello gastrointestinale e riguardano tra il /< ed il 3< dei pazienti che assumono

B21(;• nefropatie" anomalie della funzione renale" perdita di udito" tinnito" prolungamento del tempo di sanguinamento;• effetto dell’aspirina sul sistema respiratorio e sull’e$uilibrio acido*base:

o muscoli scheletrici #effetto di disaccoppiante mitocondriale%: aumento della produzione di / e del consumodi /;

o sensibilizzazione del centro respiratorio sia per effetto diretto che per l’aumento della concentrazione ematicadi /: aumenta la profondità del respiro e induce una lieve polipnea con una conseguente alcalosirespiratoria;

o a concentrazioni pi> alte la / prodotta ' superiore a $uella eliminata" specie nei bambini: consegue acidosi

respiratoria aggravata dal fatto che si tratta di un farmaco acidico;• l’assunzione di alte dosi di aspirina in corso di viremia nei bambini pu! indurre steatoepatite #sindrome di 0eMe%.

Paracetamolo

Possiede solo due proprietà: analgesica e antipiretica. 1on ' un anti*infiammatorio. Bino a 5 gdie ' un farmaco moltosicuro. 2 differenza di tutti gli altri non ' un acido" non ' se$uestrato dai tessuti e passa nel (1.L’azione antiperossidasica del paracetamolo non si esplica dappertutto: $uando c’' un tono molto alto di perossidi il

paracetamolo non funziona. Il tono ' basso a livello centrale e nei vasi e solo in $uesti tessuti il paracetamolo esplica lasua azione. L’effetto sulla X3 ' di importanza solo sperimentale essendo $uest’enzima poco rappresentatonell’uomo.Ha una buona biodisponibilità #F<*O<%" un volume di distribuzione molto elevato e un legame proteico molto inferiorea $uello di tutti gli altri B21(.Il problema principale del farmaco ' che la grande maggioranza ' solfoconiugata dal fegato" una percentuale inferiore 'glucoconiugata ma il rimanente <*/< ' metabolizzato dal RP #nonostante la presenza di un gruppo CH% con

produzione di sostanze molto reattive che possono legarsi covalentemente alle proteine del fegato. Il glutatione ' ingrado di ,detossificare- il metabolita con produzione di acido mercapturico. Il problema ' che ad un certo punto #sopra i5 gdie di farmaco% il sistema si satura e ne consegue un danno epatico.Il Paracetamolo ha le stesse indicazioni degli altri B21( per! non agisce sulle piastrine e produce effetti gastricinotevolmente inferiori a $uelli dei B21(.

bupro"ene

6’ un farmaco di prima scelta data la bassa incidenza di effetti collaterali che sono:• disturbi gastrointestinali;• effetti sull’apparato cardiovascolare: esacerbazione dell’ipertensione" esacerbazione dell’insufficienza cardiaca

congestizia e dell’angina;

• aumento delle transaminasi;• effetti sul (1;

=<



• effetti renali: le prostaglandine sono coinvolte nella dilatazione delle arteriole efferenti del glomerulo. 1ormalmente la funzione renale ' indipendente dalla sintesi di prostaglandine ma se esiste un danno vascolare eipovolemia e vi ' un’iperattivazione del 022(sistema simpatico la somministrazione di B21( pu! causareun’ischemia renale transitoria oltre a ritenzione idroelettrolitica" aumento dell’effetto dell’24H e inibizione dellasecrezione di renina con ipoaldosteronismo.

ltri +NS

• 6todolac: ' un B21( tradizionale;•

1imesulide: ' un farmaco che in Italia va molto nonostante non abbia alcuna caratteristica peculiare;• 1abumetone: non acido" inibitore parzialmente selettivo della X/. 6’ molto utilizzato negli (tati +niti" meno in

Italia.

nibitori selettii della C<?4

Il V inibitore selettivo della X/ ' uscito nel ’OJ e aveva come obiettivo $uello di ridurre la tossicità da B21(" speciea livello gastrico. Il problema ' sorto due anni dopo $uando si ' scoperto che le cose non vanno proprio come si

pensava: anche a livello gastrico la X/ ha un’importanza fisiologica" in particolare nella riparazione dei danni acido*correlati. 6cco il motivo per cui tutto sommato l’incidenza delle complicanze gastrointestinali ' la stessa ed anzi i,coAib- andrebbero evitati nei pazienti con accertata patologia gastrica #ma non si pu! ovviamente compiere una 674(

preliminare prima di utilizzarli%. (uccessivamente si ' scoperto che sono anche pericolosi a livello cardiovascolare perch@ a livello vasale i prodotti delle X/ sono agenti vasodilatatori mentre le X producono agenti pro*trombotici. &loccando solo X/ si fa propendere la bilancia verso la trombosi e ci! aumenta drammaticamente il

rischio di infarto o ictus.ggi in commercio resistono solo il elecoAib #che ' il meno selettivo della categoria" pi> o meno come il 4iclofenac%e il 0ofecoAib che si comportano pi> o meno come gli altri B21(.

ome si sceglie il B21( migliore^ Tranne il paracetamolo sono tutti pressoch' uguali come efficacia ed effetticollaterali. Quello che conta ' la risposta individuale al singolo farmaco: chiedere al paziente ' l’unico criterio giusto.

=



FARMA!"!#IA $I$T%MIA

$istema cardio-)ascolare

9eccanismi a feedbacN di controllo della pressione arteriosa

Barmaci diureticiL’effetto principale dei farmaci diuretici ' $uello di fare aumentare il volume urinario. Quelli per! pi> utili in terapiasono $uelli con effetto ,saluretico-" cio' che inibiscono il riassorbimento tubulare del sodio #e" per osmosi" di ac$ua%.In particolare i diuretici tiazidici determinano una perdita netta di sodio del <*? mentre i diuretici dell’ansaaddirittura del /<*/? del carico filtrato.I diuretici possono agire a diversi livelli del nefrone:• 2lomerulo/ i diuretici osmotici come il mannitolo non vengono assorbiti a livello tubulare. 2giscono solo

sull’eliminazione dell’ac$ua non interferendo col sodio. 1on sono molto efficaci ma possono risultare utilinell’insufficienza renale $uando i meccanismi di regolazione degli ioni sono compromessi. (i usano inoltre neltrattamento del glaucoma;

• $ubulo contorto prossimale/ gli inibitori dell’anidrasi carbonica come l’2cetazolamide hanno un’importanzarelativa come diuretici. 2 livello dell’occhio possono essere utilizzati per inibire la secrezione dell’umor ac$ueo#terapia del glaucoma%. Questi farmaci inoltre prevengono l’edema cerebrale;

• $ratto ascendente spesso dell)ansa/ esistono dei farmaci come la Burosemide e la &umetamide che inibiscono ilriassorbimento del sodio a livello dell’ansa. In $uesto distretto" difatti" il riassorbimento del sodio avviene senza

riassorbimento di ac$ua grazie ad un sistema cotrasporto 1aD

" W D

" / l*

regolato da una 1aW 2TPasi presente nellamembrana basolaterale delle cellule;

=/



• $ubulo contorto distale/ il sodio ' riassorbito mediante un sistema di cotrasporto 1a Dl* regolato anch’esso da una 1aW 2TPasi presente nella membrana basolaterale delle cellule. 2lcuni farmaci come i Tiazidi interferiscono con$uesti meccanismi. 6ssi hanno inoltre una proprietà diretta come vasodilatatori;

• $ubulo collettore/ i meccanismi di riassorbimentosecrezione idroelettrolitici sono mediati dall’azionedell’aldosterone. Il farmaco spironolattone ' un antagonista competitivo dell’ormone. I diuretici risparmiatori di

potassio #Triamterene" 2miloride% non agiscono sull’ormone ma sui bersagli dell’aldosterone inibendo ilriassorbimento di sodio e la secrezione di potassio a livello del tubulo collettore: essi hanno un’azione debole comediuretici ma inibiscono la perdita urinaria di potassio e perci!" se associati ad altri diuretici" contrastano l’azione

ipopotassiemizzante di $uesti ultimi. Il problema di $uesti farmaci ' che un eventuale iperdosaggio provocaiperpotassiemia. Inoltre non si devono mai associare alla somministrazione di sali di potassio.

6iuretici dell)ansa

(omministrati per ( l’effetto compare dopo */ ore" somministrati per endovena l’effetto diuretico si nota dopo solomezz’ora. +na piccola parte #$uella non legata alle proteine plasmatiche% viene filtrata dal rene ed esplica il suo effetto"la rimanente viene metabolizzata dal fegato via RP.Provocano una rilevante perdita di sodio e ac$ua pari a circa il ?*/? del filtrato #tanto che si dice che provocano un,flusso urinario torrenziale-%.I diuretici dell’ansa sembrano essere dotati inoltre di un’azione venodilatatrice che si aggiungerebbe a $uella sul rene.(i usano nelle condizioni di edema polmonare acuto" nella cirrosi epatica complicata da ascite" nella sindrome nefrosicae nell’insufficienza renale. (ono farmaci da utilizzare con molta cautela e solo in ambiente ospedaliero.6ffetti indesiderati:•

Ipopotassiemia: essa ' dovuta al fatto che all’interno del dotto collettore il flusso secretorio di potassio ' regolatodal grado del precedente riassorbimento di sodio. 1el caso compaia ipopotassemia essa va corretta somministrandosali di potassio oppure associando farmaci risparmiatori di potassio #che hanno lo stesso effetto dello spironolattonema che non interferiscono sul sistema ormonale%;

• Iperglicemia dovuta o ad un deficit della secrezione di insulina da parte del pancreas o a resistenza perifericaall’insulina;

• Iperuricemia: l’effetto ' meno evidente di $uello causato dai tiazidi;• I derivati sulfamidici come la furosemide possono provocare episodi di ipersensibilità. L’acido etacrinico '

ototossico e la tossicità ' molto pi> evidente se somministrato in associazione con farmaci con analogo effettocome gli aminoglicosidi.

6iuretici tiaidi (es. bendro"lumetiaide

L’azione diuretica #inferiore a $uella dei diuretici dell’ansa% si accompagna all’effetto vasodilatatore. Quando vengono

utilizzati nel trattamento dell’ipertensione la caduta iniziale della pressione ' dovuta al diminuito volume ematicoconseguente all’aumento della diuresi ma nelle fasi successive si ha un effetto diretto sui vasi sanguigni.Il derivato tiazidico diazossido possiede solo un’intensa azione vasodilatatrice e pu! essere utilizzato nelle crisiipertensive.Per $uesto effetto combinato i diuretici tiazidici sono molto efficaci nella terapia dell’ipertensione.6ffetti collaterali:• Ipopotassemia;• Iperglicemia: analogamente all’effetto vasodilatatore sembra essere causata dalla stimolazione dell’apertura dei

canali di membrana del potassio 2TP*dipendenti;• Iperuricemia perch@ competono a livello tubulare con i trasportatori che secernono l’acido urico;• Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.7li effetti indesiderati non sono molto fre$uenti ed in genere l’unica categoria di pazienti nei $uali vanno somministrati

con attenzione sono i diabetici. In generale sono buoni farmaci per la terapia dell’ipertensione medio*lieve.

Barmaci che interagiscono con il 022(La renina ' secreta da cellule del sistema uAtaglumerulare dopo stimolazione da parte di cellule della macula densasensibili sia alla pressione che alla composizione ionica della preurina.2nche le catecolamine #sia circolanti sia mediante l’attività dei nervi simpatici renali% e le prostaglandine influenzano lasecrezione di renina.L’angiotensina II ha tre effetti:• ' un potente vasocostrittore" decine di volte pi> potente delle catecolamine" e agisce sia in maniera diretta sia

stimolando il rilascio di sodio da parte dei nervi simpatici;• mediante l’azione dell’aldosterone stimola il riassorbimento idroelettrolitico a livello del nefrone;• stimola la crescita vascolare causando iperplasia e ipertrofia #il 022( a livello cardiaco ' implicato nell’instaurarsi

e nell’evoluzione dell’ipertrofia%. 6’ un effetto molto importante e probabilmente anch’esso secondarioall’aldosterone.

L’enzima 26 non solo converte l’angiotensina I in angiotensina II ma scinde anche la bradichinina inattivandola.Poich@ la bradichinina ' un vasodilatatore l’aumento della emivita di $uest’ultimo che l’uso degli 26 inibitori

=3



comporta migliora l’effetto ipotensivo che si vuole ottenere. Tuttavia la bradichinina sembra essere la responsabile del principale effetto collaterale degli 26 inibitori #la tosse secca% perch@ stimola il centro della tosse.

CE inibitori

Il aptopril ' il capostipite di $uesti farmaci ed ha rappresentato uno dei primi esempi" coronati da successo" di sviluppostrutturale di un farmaco basato sulla conoscenza della struttura chimica della molecola bersaglio. ggi ne esistono incommercio di diversi #tutti col suffisso Cpril% e si differenziano per le caratteristiche farmacocinetiche. (ono tutti

profarmaci" attivati da parte delle esterasi.Presentano un facile assorbimento per (" un’emivita abbastanza breve #/*F ore%" esercitano effetti terapeutici in untempo abbastanza breve e per una terapia continua sono necessarie */ somministrazioni giornaliere.L’uso principale di $uesti farmaci ' come anti*ipertensivi ma essi possono essere utilizzati nell’insufficienza cardiaca

per contrastare il rimodellamento. Kengono infine utilizzati nel periodo post*infartuale per contrastare le se$ueledell’infarto e nei diabetici perch@ riducono la proteinuria #meno sicuro che siano a $uesto scopo utili anche nei nondiabetici%.L’associazione di diuretici" di vasodilatori e di farmaci inotropi costituisce oggi la base della terapia dell’insufficienzacardiaca.6ffetti indesiderati:• ipotensione" specie dopo la prima somministrazione e nei pazienti trattati con diuretici dell’ansa nei $uali il 02( '

fortemente attivato;• tosse secca nel <*/< dei casi che pu! essere il risultato dell’accumulo di bradichinina nella mucosa bronchiale;

pi> raramente:•

angioedema;• alterazione della funzione renale #in caso di ipertensione nefrovascolare%;• iperpotassemia #secondaria all’induzione di ipoaldosteronismo%.(ono da evitare in gravidanza perch@ teratogeni.

Sartani

I sartani sono farmaci che agiscono da inibitori competitivi del recettore per l’angiotensina II. 6ssi hanno il vantaggio"rispetto agli 26 inibitori" di non bloccare la degradazione della bradichinina #anche se non sempre ci! ' sufficiente ascongiurare la tosse secca%. 6ssi inoltre non provocano iperpotassemia ma inducono un aumento notevoledell’eliminazione renale di urati.L’uso ' lo stesso degli 26 inibitori e da studi clinici sembra che l’effetto sia uguale anche se oggi gli 26 inibitori

sono pi> usati; tuttavianon ' ancora sicuro se i sartani possano riprodurre gli effetti degli 26 inibitori sulla regressionedell’ipetrofia ventricolare sinistra e il miglioramento della disfunzione endoteliale.

Barmaci che regolano il tono della muscolatura liscia vasaleL’endotelio possiede un ruolo importante in tutti i processi di contrazionerilasciamento. Battori come l’endotelina#costrittore% e l’1 #dilatatore% costituiscono la base di molte ricerche.

1el muscolo liscio la contrazione ' innescata fondamentalmente dall’enzima 9LW #chinasi della catena leggera dellamiosina%. i sono poi delle fosfatasi che inducono il rilasciamento del muscolo defosforilando l’enzima.

1el muscolo liscio il calcio agisce come attivatore. L’aumento della sua concentrazione ' secondario sia all’afflusso dicalcio dall’esterno attraverso canali voltaggio dipendenti o canali recettoriali sia alla liberazione dall’interno dopol’attivazione dei recettori per l’IP3. Il calcio agisce attraverso il legame calcio*calmodulina attivando una PW chefosforila 9LW.I meccanismi di rilassamento del muscolo liscio sono attivati dalla guanilato ciclasi 1 dipendente e successivamente

dalla PW7 o dall’adenilato ciclasi e successivamente dalla PW2. 6ntrambi gli enzimi attivano la fosfatasi della catenaleggera della miosina.La degradazione del c29P e del c79P ' mediata dalla fosfodiesterasi III a livello della muscolatura periferica e dallafosfodiesterasi K a livello dei corpi cavernosi.L’endotelio" oltre a regolare l’attività della muscolatura liscia vasale" regola anche la formazione delle placcheateromatosiche" ' implicato nelle dislipidemie ed ' parte attiva durante l’infiammazione #l’endotelio" attraverso lascissione dei fosfolipidi di membrana" libera acido arachidonico che attraverso le X viene convertito in prostaciclinee prostaglandine le $uali evocano la produzione di c29P a livello delle cellule muscolari liscie%.L’1" importante vasodilatatore" ' prodotto attraverso le 1 sintetasi espresse a livello endoteliale e a livello del (1le $uali possono essere inducibili o costitutivamente espresse.Provocano al contrario contrazione l’endotelina e l’angiotensina II. Per l’endotelina esistono due recettori: uno chiamato6T2 e uno 6T&. 4ell’endotelina esistono varie isoforme: il tipo interagisce con 6T2 causando vasocostrizione e con6T& dando vasodilatazione. +n antagonista di 6T2 e 6T& ' il &osenantano" farmaco molto utile durante la terapiadell’ipertensione polmonare. (i sta studiando un suo utilizzo anche come farmaco anti*ipertensivo sistemico ma almomento non ci sono buoni risultati.

=5



+armaci anti anginosi

(ono farmaci che hanno l’obiettivo di risolvere il dolore anginoso. La causa principale di angina pectoris 'l’aterosclerosi delle coronarie. 9eno fre$uente ' l’angina secondaria a fenomeni di vasospasmo #angina variante diPrintzmetal% la $uale pu! essere indice di iniziale danno ateromatosico anche in assenza di riscontro della placca.Per risolvere il problema le strategie terapeutiche sono orientate a:• ridurre il fabbisogno di ossigeno: nitroderivati e calcio antagonisti sono vasodilatatori e producono entrambi gli

effetti. I ) antagonisti riducono la fre$uenza del cuore e $uindi la sua domanda metabolica;• aumentare la perfusione: i vasi coronarici sono innervati piuttosto densamente dai nervi simpatici" ma sia i nervi

simpatici che le catecolamine circolanti sviluppano un piccolo effetto diretto sul circolo coronarico. I grandi vasicoronarici possiedono recettori G*adrenergici che mediano la vasocostrizione mentre i vasi piccoli presentanorecettori )/ che provocano vasodilatazione.

0idurre il fabbisogno di ossigeno ' la strategia pi> utilizzata.I farmaci anti anginosi appartengono a tre categorie:• nitroderivati: sono esteri di polialcoli #trinitroglicerina% ed hanno un’azione generale aumentando il sistema di

capacitanza venoso. 4i conseguenza riducono il pre*carico e $uindi il lavoro cardiaco. 2giscono anche a livelloarterioso riducendo la pressione e $uindi il post*carico. (ono stati scoperti prima della scoperta dell’1 comemediatore. La componente 1/ viene scissa e ridotta a 1 il $uale ha il vero effetto farmacologico. 6sistono anchealtri composti nei $uali la glicerina ' sostituita da uno zucchero. L’effetto riguarda l’intera muscolatura vasale.La trinitroglicerina ha buone caratteristiche farmacocinetiche che ne determinano una rapida azione: l’effettomassimo si ha dopo pochi minuti e $uindi si pu! risolvere l’episodio doloroso acuto attraverso la somministrazionesub*linguale del farmaco. Tale farmaco non pu! essere utilizzato per ( visto che il primo passaggio epatico ne

determinerebbe la completa inattivazione.L’isonianide ha un’azione simile ma ha il vantaggio di poter essere somministrato per (.L’effetto secondario principale di $uesti farmaci ' l’insorgenza di ipotensione ortostatica con meccanismo riflessodi tachicardia e di aumento riflesso della contrattilità cardiaca. Queste reazioni sortiscono l’effetto opposto a $uellodesiderato #anti*anginoso% e" sebbene siano di breve durata" vanno comun$ue prese in considerazione.2ltri effetti secondari:o vasodilatazione a livello del volto e del collo;o ipertensione endocranica con cefalea. Questi scompaiono rapidamente dopo sospensione e possono essere

scongiurati utilizzando una bassa dose somministrata continuamente piuttosto che somministrazioniintervallate di dosi maggiori;

o aumento della meta emoglobina con perdita di efficacia nel trasporto di ossigeno;o un effetto dubbio ' dato dalla combinazione dei nitroderivati con alcune amine biogene presenti nei cibi che

pu! provocare la formazione di nitrosamine cancerogene. Questa ' un’eventualità rara ma la presenza di

nitroderivati come conservanti nei cibi ' associata ad un rischio senz’altro maggiore.Per una terapia a pi> lungo termine i nitroderivati possono essere somministrati per via transdermica. L’efficaciaterapeutica ' tuttavia discutibile data l’instabilità del composto e la variabilità dell’assorbimento.6’ importante sospendere ripetutamente il trattamento per evitare l’insorgenza di tachifilassi.In alcuni testi l’effetto della nitroglicerina ' considerato duplice: oltre alla vasodilatazione venosa sarebbe anche

presente un effetto di vasodilatazione coronarica che" almeno in parte" contribuirebbe all’effetto anti*anginosospecie nelle angine varianti. 1on tutti gli autori" per!" concordano su $uesta tesi.Infine gli inibitori della fosfodiesterasi K #es. Kiagra% non possono essere somministrati se una persona ' intrattamento con nitroderivati perch@" essendo $uesti inibitori solo relativamente selettivi per la muscolatura del

pene" agirebbero in sinergismo con gli anti*anginosi determinando una significativa ipotensione. Tra lasomministrazione dei nitroderivati e l’assunzione del Kiagra devono passare almeno /5 ore;

• calcio antagonisti: ' dei tre il farmaco che esplica la maggiore azione a livello coronarico. Provoca unavasodilatazione aumentando la perfusione coronarica. Il suo effetto pi> importante ' per! simile a $uello deinitroderivati aumentando la capacitanza venosa e diminuendo perci! il precarico.I a*antagonisti sono farmaci molto usati nella terapia delle malattie cardio*vascolari e non solo. 2ntagonizzanol’ingresso del calcio nelle cellule soprattutto a livello dei canali L #ampi e lenti" esistono anche i T ma sono diinteresse relativamente minore in $uest’ambito%.L’ingresso del calcio a livello delle cellule della muscolatura liscia dà avvio alla contrazione inducendo lafosforilazione delle catene leggere della miosina; nel muscolo cardiaco l’entrata del calcio dall’esterno induce laliberazione del calcio dalle riserve presenti nel reticolo sarcoplasmatico inducendo direttamente la contrazione #enon in maniera mediata come avviene nel muscolo liscio%.I farmaci a*antagonisti agiscono:o sulla muscolatura liscia vasale: i a*antagonisti agiscono anche a livello del sistema arteriolare a differenza dei

nitroderivati e sono perci! i farmaci di prima scelta nella terapia dell’angina vasospastica;o a livello del cuore ed in particolare del nodo seno*atriale con effetto inotropo e cronotropo negativo. Questi

farmaci oltre che come anti*anginosi sono perci! utilizzati nella terapia delle tachiaritmie sopraventricolari.2lcuni farmaci come il Kerapamil hanno un prevalente effetto cardiaco inotropo negativo #$uindi controindicatonella insufficienza cardiaca% mentre altri" come la 1ifedipina" hanno un prevalente effetto vascolare. Questa

=?



differenza ' stata sfruttata per lo studio di nuovi farmaci con maggiore selettività. Il 4iltiazen ha un effettointermedio su entrambi i versanti.

1el trattamento dell’angina i a*antagonisti:o aumentano l’apporto miocardico di ossigeno perch':

aumentano il flusso sanguineo coronarico; dilatano le coronarie anche a livello del tratto leso; migliorano la perfusione subendocardica; diminuiscono l’aggregabilità piastrinica;

o

riducono le richieste di ossigeno da parte del miocardio perch': hanno effetto inotropo negativo; hanno effetto cronotropo negativo; diminuiscono le resistenze periferiche; diminuiscono il metabolismo cellulare.

2 differenza dei nitroderivati e dei ) bloccanti i a*antagonisti agiscono prevalentemente sul versante dell’aumentodell’apporto di ossigeno.Per il loro effetto sui vasi arteriolari i a*antagonisti sono utilizzati nel trattamento dell’ipertensione.2nche per i a*antagonisti si ' proposto un utilizzo nel trattamento post*infarto ma i risultati non sono statisoddisfacenti #anzi" potrebbero aumentare il rischio di re*infarto%.Interessante" infine" l’utilizzo dei a*antagonisti nell’antagonizzare i meccanismi di resistenza delle celluletumorali ai chemioterapici poich@ antagonizzano la pompa di efflusso #glicoproteina P% responsabile dellaresistenza stessa.

6ffetti collaterali:o Kerapamil #prevalente azione sul cuore%:

effetti maggiori: cardiodepressione" ipotensione" blocco 2K" edema periferico; effetti minori: cefalea" stipsi a causa degli effetti sui canali del calcio nei nervi gastrointestinali;

o 1ifedipina #prevalente azione sul sistema vascolare%: effetti maggiori: ipotensione" cefalea" edema periferico; farmacocinetica estremamente rapida: ' raccomandato l’utilizzo di preparazioni ritardo;

o 4iltiazen #effetto intermedio%:effetti minori: ipotensione" edema periferico" blocco 2K" cardiodepressione.

• beta bloccanti: sono inotropi e cronotropi negativi. 4iminuendo il lavoro cardiaco diminuiscono anche la richiestadi ossigeno.(ono farmaci antagonisti competitivi e possono essere non selettivi o selettivi per il recettore ). +n certo numero

di ) bloccanti sono dotati di azione di agonisti parziali #es. pindololo%. (i ' ipotizzato che $uesta proprietà potesseessere utile per evitare alcuni effetti secondari indesiderati ma in realtà non si ' rivelata cos importante.I ) bloccanti di 3 generazione sono ) bloccanti non selettivi e anche G bloccanti selettivi. Il blocco dei recettoriG determina vasodilatazione periferica con conseguente tachicardia riflessa. Quest’ultimo ' un effetto utile perch@contrasta l’effetto bradicardizzante dei ) bloccanti. L’effetto di vasodilatazione ha il doppio vantaggio di diminuireil precarico sul cuore e di potenziare l’effetto anti*ipertensivo dei ) bloccanti.Bin dalla loro prima commercializzazione" difatti" i ) bloccanti sono stati utilizzati pi> come anti*ipertensivi checome anti*anginosi. La causa delle proprietà anti*ipertensive di $uesti farmaci non ' chiara: inizialmente si '

pensato che ci! fosse dovuto all’inibizione della secrezione della renina ma studi sperimentali hanno dimostratoche $uesto effetto non ' da solo in grado di giustificare le proprietà anti*ipertensive.+n’altra ipotesi ' che i ) bloccanti potrebbero essere G/ agonisti: poich@ i recettori G/ sono coinvolti a livello

presinaptico in un circuito a feedbacN negativo la loro stimolazione ridurrebbe la liberazione di noradrenalina.Infine l’effetto inotropo e cronotropo negativo" oltre a far ridurre le richieste di ossigeno da parte del miocardio"

potrebbe essere in parte responsabile della diminuzione della pressione.Le indicazioni all’uso dei )*bloccanti non si limitano alla terapia dell’angina e dell’ipertensione: ultimamente sonostati proposti nella terapia dell’insufficienza cardiaca. (embra paradossale che un farmaco con effetto inotroponegativo venga proposto per curare un deficit di pompa" tuttavia studi sperimentali hanno dimostrato che in alcunicasi selezionati di insufficienza cardiaca $uesti farmaci risultano efficaci nei trattamenti prolungati perch@:o esercitano un’azione anti*aritmica;o esercitano un’azione anti*rimodellamento" analogamente a $uanto fanno gli 26*inibitori;o nell’insufficienza cardiaca dopo un certo tempo vi ' un aumento notevole del tono simpatico e $uindi insieme

ai fenomeni emodinamici l’insufficienza cardiaca si accompagna a variazioni neuro*ormonali che finiscono colcontribuire all’aggravarsi della malattia. i! ' antagonizzato dai )*bloccanti.

1el trattamento peri*infartuale #primi 3 giorni% i ) bloccanti non sono molto efficaci ma a partire dalle =/ ore in poila somministrazione di $uesti farmaci protratta per un anno riduce significativamente la mortalità sia per la loroattività anti*aritmica sia per la azione anti*rimodellamento.

6ffetti indesiderati legati all’azione sui recettori ):

=F



o effetto di broncocostrizione: controindicazione assoluta all’utilizzo dei )*bloccanti ' l’asma e le &P. La )selettività non ' assoluta $uindi nemmeno $uesti farmaci si possono usare nei pazienti colpiti da patologierespiratorie;

o effetto di inibizione della secrezione dell’umor ac$ueo: pu! essere utilizzato a fini terapeutici.(chema generale:

Nitrati -bloccanti o a-antag. Associa(ione

Fre3uen(a cardiaca 2umento riflesso 4iminuzione 4iminuzionePressione arteriosa 4iminuzione 4iminuzione 4iminuzione

Precarico 0)olume teledia.1 4iminuzione 2umento Invariato o diminuitoInotropismo 2umento riflesso 4iminuzione InvariatoTempo di eie(ione 4iminuzione 2umento Invariato

Barmaci anti*ipertensiviI farmaci anti*ipertensivi possono agire:• sul sistema nervoso simpatico a diversi livelli:

o a livello centrale;o #a livello gangliare" non si utilizzano pi>%;o a livello della porzione terminale dei neuroni adrenergici;o come antagonisti recettoriali delle catecolamine;

• sulla funzione renale con diuretici;• sul versante endocrino #26 inibitori" anti*aldosteronici" diuretici%;• sulla muscolatura liscia vasale: a*antagonisti e altri #Idralazina" 9inoAidil" 1itroprussato" 4iazossido%.9olti di $uesti farmaci sono già stati descritti.

+armaci che agiscono sul SNC

• G*metildopa: a partire da $uesto farmaco viene sintetizzata l’ G*metilnoradrenalina" un falso mediatore chedovrebbe funzionare come antagonista competitivo della noradrenalina. In realtà esso agisce come agonista G/.(omministrato per (" ha una biodisponibilità solamente del /? perch@ viene in gran parte metabolizzato nel

primo passaggi epatico. iononostante ' un efficace farmaco anti*ipertensivo.7li effetti collaterali riguardano la sedazione centrale abbastanza rilevante #alcune attività come la guida possonoessere sconsigliate%. In alcuni individui possono inoltre causare manifestazioni di tipo depressivo. Infine possonomanifestarsi fenomeni di ipersensibilità;

• lonidina: agisce anch’essa stimolando i recettori G/. La biodisponibilità ' maggiore rispetto al farmaco

precendente ma l’emivita ' modesta.7li effetti collaterali somigliano a $uelli dell’ G*metildopa e anzi $uelli neurologici sono anche pi> importanti tantoche $uesti farmaci sono anche utilizzati per trattare alcuni aspetti della sindrome da astinenza da oppiacei.

+armaci che agiscono a liello neuronale

• 7uanetidina: compete con i meccanismi di trasporto che immettono la noradrenalina nelle vescicole sinaptiche Lanoradrenalina rimane libera nel citoplasma" diffonde all’esterno e provoca un effetto transitorio di ipertensione.(uccessivamente per! la deplezione delle riserve di neuromediatore determina una diminuzione del tono simpatico.(ono farmaci di difficile utilizzazione perch@ molte funzioni corporee mediate dal simpatico #es. erezione" controllodella pressione nel passaggio clino*ortostatismo% vengono compromesse;

• 0eserpina: non ' pi> utilizzato.

+armaci antagonisti recettoriali

• )*bloccanti: sono un caposaldo della terapia dell’ipertensione e sono utilizzati sia da soli che in associazione;• G*bloccanti:

o non selettivi: Bentalamina e Benossibenzamina sono inibitori sia G che G/ e determinano una significativacaduta della pressione. Kengono utilizzati solo nel feocromocitoma #diagnosi" preparazione all’intervento"infusione continua intraoperatoria%;

o selettivi G come la Prazosina: determinano vasodilatazione periferica sia arteriolare che venulare. Pu! esseresomministrata per ( ed ha una buona farmacocinetica.La prima somministrazione di Prazosina determina una rapida caduta della pressione per cui si raccomanda diassumerla per la prima volta la sera prima di coricarsi. 2 parte ci! non ha seri effetti collaterali.La Prazosina" da sola ed in associazione" ' un efficace farmaco nella terapia delle forme medio*lievi diipertensione. Pu! inoltre essere utilizzata nell’ipertrofia prostatica per ridurre il tono della muscolatura liscia.

+armaci asodilatatori• a*antagonisti;

==



• Idralazina: determina una significativa diminuzione della pressione agendo principalmente su arterie e arterioleinteragendo con l’azione dell’IP3 sul rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico. 1on ' tuttavia unfarmaco di scelta: si utilizza difatti $uando altri farmaci siano risultati inefficaci..Questo farmaco fu ritirato dal commercio perch@ una notevole percentuale di pazienti manifestava esantemi#induzione di una malattia autoimmune simile al L6(% in seguito all’assunzione. Poi si ' scoperto che riducendo ildosaggio da 5<< a /<< o << mg l’effetto ipertensivo non veniva compromesso ma la fre$uenza di manifestazioniesantematiche si riduceva sensibilmente: per $uesto motivo in Italia ' già in fase di riapprovazione. 0imanecomun$ue un farmaco di / scelta;

• 9inoAidil: anche $uesto ' un farmaco efficace ma di / scelta. 4etermina a livello delle cellule muscolaril’apertura dei canali del potassio: ci! determina iperpolatizzazione e riduzione del tono contrattile. L’uso delfarmaco aumenta notevolmente il flusso ematico di vari distretti e aumenta anche il precarico #da $uesto punto divista ' un effetto indesiderato%. +n altro effetto collaterale possibile ' l’ipotensione ortostatica perch@ l’azionevasodilatativa si esplica prevalentemente a livello arteriolare.+n effetto secondario" ma non necessariamente nocivo" che riguarda l’uso del 9inoAidil ' l’ipertricosi: ci! 'sicuramente un problema nella donna ma per l’uomo pu! essere usato come farmaco anti*calvizie sotto forma dilozione. Tuttavia" poich@ pu! essere assorbito per via trans*dermica e pu! esplicare i suoi effetti vasodilatatorianche a piccole dosi" pu! provocare effetti sistemici #ipotensione% tali per cui il suo uso deve essere controllato;

• 1itroprussiato: ' un vasodilatatore molto potente" con scarsi effetti su sistemi e apparati diversi dal sistemavascolare. In infusione per 6K ' utilizzato nelle emergenze ipertensive" per indurre un’ipotensione controllatadurante un intervento chirurgico e per ridurre il lavoro cardiaco nel corso di interventi di bMpass. Il nitroprussiatocontiene un gruppo 1 ed a differenza dei nitroderivati non ha bisogno di essere ridotto per esplicare la sua azione

ma interagisce direttamente con la guanilato ciclasi. Inoltre mentre i nitroderivati dilatano preferenzialmente i vasidi capacitanza" il nitroprussiato ' egualmente efficace sulla muscolatura liscia delle arterie e delle vene;• 4iazossido: ' un tiazidico in cui l’effetto vasodilatatore prevale nettamente su $uello diuretico. +n effetto

secondario ' $uello di aumentare di molto la glicemia per cui pu! essere utilizzato nella diagnosi e nella terapiadegli insulinomi.

$abella riassuntia

Indica(ioni ontroindica(ioni

Diuretici (compenso cardiacoIpertensione dell’anzianoIpertensione sistolica isolata

7otta4iabetePreeclampsia" eclampsia

)-bloccanti oesistenza di insufficienza

coronarica o tachiaritmie.Ipertensione post*infartuale

2sma" &P

2rteropatia obliterante&2K Z V grado&locco seno*atriale

Ace inibitori o $artani oesistenza di insufficienza card.Ipertrofia ventricolo sinistro9icroalbuminuria" diabeteIpertensione post*infartuale

7ravidanza(tenosi bilaterale delle arterie renali

a-antagonisti 4iabeteInsufficienza coronaricaIpertensione sistolica isolata

Il Kerapamide e il 4iltiazen inassociazione ai )*bloccanti ne

potenziano l’effetto inotropo negativoG-bloccanti 4iabete

4isplipidemieIpertensione prostatica

Ipotensione ortostatica

Barmaci utilizzati nel trattamento dell’insufficienza cardiacaIl $uadro clinico dell’insufficienza cardiaca ' caratterizzato dall’espansione della volemia" da aumento della pressionediastolica" da ipertensione polmonare e sistemica" dispnea" riduzione della gittata cardiaca" aumento del senso di faticache preclude il normale svolgimento delle attività $uotidiane.Il primo intervento deve essere mirato a risolvere il problema emodinamico: aumentare la gittata" ridurre la volemia e la

pressione diastolica. L’aumento della gittata si ottiene sia inducendo vasodilatazione per aumentare il precarico #es. coni tiazidi% sia aumentando l’inotropismo con farmaci inotropi positivi.(uccessivamente ' necessario correggere i disturbi e le alterazioni dovute alle risposte neuro*ormonali dell’organismoall’insufficienza cardiaca #ipertono simpatico e attivazione 022(%. 6’ un aspetto altrettanto importante delladisfunzione emodinamica perch@ induce rimodellamento cardiaco.Per trattare $uesti problemi ai farmaci inotropi positivi si associano )*bloccanti" 26*inibitori ed anti aldosteronici. In

particolare i farmaci )*bloccanti sono sempre stati considerati dei farmaci da sconsigliare in condizioni di deficit di pompa. 0ecentemente per! si ' osservato che la stimolazione adrenergica" che il nostro organismo interpreta comecompensatoria" in realtà produce pi> danni che benefici. L’uso comun$ue richiede cautela.

=J



+armaci inotropi positii

Tutti i farmaci che si utilizzano agiscono aumentando la concentrazione del calcio.• 4igitalici: ne esistono tre tipi:

o uabaina: si usa solo in laboratorio;o 4igitossina: usata in clinica;o 4igossina: dei tre ' sicuramente il farmaco pi> utilizzato.La somministrazione cronica della 4igossina" a differenza di $uanto si dirà per gli altri farmaci inotropi" nonincrementa la mortalità per cui ' in pratica l’unico farmaco inotropo che si pu! utilizzare nell’insufficienza cardiaca

cronica.La struttura di base del farmaco ' costituito da un anello peridrofenantrenico a cui ' legato uno zucchero in grado diinfluenzare la farmacocinetica. La struttura di base ' simile a $uella degli steroidi.I digitalici derivano da estratti vegetali largamente presenti in natura" anche sulla pelle di alcuni rospi vi ' unamolecola simile e recenti studi hanno dimostrato la presenza nell’uomo di uabaina senza che per! si sia chiarita lasua importanza fisiologica.9eccanismo d’azione:o Inibiscono la pompa 1aW*2TPasi;o L’aumento della concentrazione intracellulare di sodio rallenta l’estrusione di calcio attraverso lo scambiatore

1aa;o L’aumento della concentrazione intracellulare di calcio determina un accumulo nel reticolo endoplasmatico e"

$uindi" aumenta il rilascio di calcio ad ogni potenziale d’azione. i! giustifica l’effetto inotropo positivo.(i noti che gli effetti cardioattivi vengono aumentati se la concentrazione di potassio plasmatica diminuisce. Questo

effetto ' clinicamente importante perch@ i diuretici vengono spesso utilizzati insieme ai digitalici.2 differenza dei farmaci adrenergici #es. ) stimolanti che aumentano la forza ma anche la fre$uenza% la digitale haun effetto inotropo positivo ma non fa variare le richieste di ossigeno.ltre che inotropi i digitalici sono anche farmaci anti*aritmici perch@ riducono la conduzione atrio*ventricolare.Barmacocinetica:o sono farmaci con un bassissimo indice terapeutico #intorno a /%: la loro concentrazione va monitorata;o a differenza di altri farmaci si somministrano con una ,dose di attacco- e poi con dosi di mantenimento. i! ha

lo scopo di evitare sia l’accumulo sia che la concentrazione del farmaco possa scendere al di sotto dei livelliterapeutici;

o la digitossina si lega molto all’albumina #Z O<%;o catabolismo:

digitossina: il suo catabolismo ' prevalentemente epatico e ci! ' una caratteristica importante perch@$uesto farmaco lo si usa nei pazienti con insufficienza renale. L’eliminazione ' per! pi> lenta e la duratadell’effetto ' di /*3 giorni;

digossina: eliminata principalmente a livello renale" l’emivita ' di /*/5 ore;o entrambi hanno una buona biodisponibilità per (;o le interazioni farmacocinetiche rilevanti dal punto di vista clinico si osservano con farmaci che riducono

simultaneamente l’escrezione della digossina e il legame ai tessuti #ad es. amiodarone e verapamil%.6ffetti collaterali:o riduzione della B sia secondariamente al miglioramento dell’inotropismo sia per stimolazione vagale;o blocco 2K di /V*3V grado;o l’aumento della concentrazione intracellulare del calcio" responsabile dell’effetto inotropo positivo" a livello

del tessuto di conduzione ventricolare #fibre di PurNine% aumenta la fre$uenza intrinseca di scarica. i! pu!causare aritmie non parossistiche ventricolari anche alle dosi terapeutiche. +n metodo per antagonizzare learitmie ventricolari che dovesse insorgere ' la somministrazione di Lidocaina. Inoltre ' possibile facilitare

l’eliminazione della digossina somministrando frammenti di anticorpi anti digossina;o pu! superare la barriera 66 determinando nausea" vomito e alterazioni dell’alvo di origine centrale. Inoltre"

soprattutto tra gli anziani" pu! causare vertigini" stato confusionale e alterazioni nella visione dei colori;o ginecomastia a causa della struttura simile a $uella degli ormoni steroidei.

• Barmaci ,inodilatatori-: lo studio di farmaci inotropi positivi che non avessero gli effetti tossici dei digitalici ha portato alla scoperta di molecole inibitrici della fosfodiesterasi III" che nel miocardio provvede alla scissione delc29P. 6sse non hanno solo un effetto inotropo positivo ma anche vasodilatore" da cui il nome di farmaciinodilatatori. Le due molecole oggi in commercio appartenenti a $uesta categoria sono il 9ilrinone e l’6noAimone.Questi farmaci sono per! molto utili nell’insufficienza cardiaca acuta ma non si utilizzano nel malato cronico

perch@ a lungo termine sono tossici. 2 breve termine sono per! farmaci efficaci con pochi effetti collaterali;• 4opamina: ' un altro farmaco che si usa nell’insufficienza cardiaca acuta. 6ssa ha un effetto sia simpaticomimetico

sia sui recettori per la dopamina a livello renale e splancnico. Questo farmaco ha un effetto inotropo positivo edetermina una vasodilatazione a livello renale e splancnico determinandone una migliore perfusione.Purtroppo l’azione simpaticomimetica della dopamina pu! anche indurre tachicardie #effetto G: vasodilatazione etachicardia riflessa; effetto ): cronotropo positivo diretto% o aritmie. L’effetto sulla fre$uenza cardiaca ' comun$uevariabile.

=O



+n altro effetto negativo che il farmaco pu! indurre ' l’ipertensione.6’ un farmaco da somministrare in emergenza" in ambiente ospedaliero per endovena;

• 4obutamina: ha una struttura simile alla dopamina ma non ha n@ un evidente effetto G n' un’azione sui recettorirenali e splancnici per la dopamina. 6’ conservato invece l’effetto ) agonista determinando un effetto inotropo

positivo e" per ragioni che non sono ben conosciute" determina una tachicardia di pi> lieve entità rispetto agli altriagonisti ). Il farmaco aiuta a stabilire un e$uilibrio tra pressione diastolica e distensione del ventricolo consentendouna migliore attività di pompa. os come tutti i farmaci adrenergici ha lo svantaggio di aumentare le richieste diossigeno.2nche in $uesto caso aritmie e ipertensione sono effetti collaterali possibili. (ono anch’essi farmaci da utilizzarenell’insufficienza cardiaca acuta;

• 2drenalina: l’attivazione del recettore ) provoca ripolarizzazione del miocardio danneggiato o ipossico mediantela stimolazione della pompa 1aW. Questa ripolarizzazione pu! ripristinare la funzione se l’asistole ' avvenuta inseguito ad infarto miocardico e l’adrenalina ' uno dei farmaci pi> importanti durante l’arresto cardiaco.

Barmaci anti*aritmici

%ichiami di elettro"isiologia

4ifferenze tra muscolo cardiaco ed altri tessuti eccitabili:. esiste un ritmo intrinseco spontaneo di depolarizzazione delle cellule del tessuto di conduzione durante la diastole a

causa di una permeabilità per il sodio e per il calcio. 7iunti ad una certa soglia di depolarizzazione spontanea lacellula sarà in grado di trasmettere l’impulso. Tanto maggiore ' la permeabilità tanto pi> velocemente la cellula

raggiunge la soglia di depolarizzazione e tanto maggiore sarà $uindi la sua fre$uenza di scarica #nodo seno*atrialeZ nodo atrio*ventricolare Z cellule del PurNine%;/. l’assenza di una corrente veloce del sodio a livello dei nodi seno*atriale e atrio*ventricolare dove ' la corrente lenta

del calcio ad essere responsabile della propagazione del potenziale d’azione;3. una massiccia entrata di ioni calcio durante la fase di plateau.La contrazione del tessuto cardiaco consta di tre fasi:. fase di depolarizzazione veloce: l’arrivo dell’impulso trasmesso dal tessuto di conduzione determina l’apertura dei

canali del sodio. i! implica il veloce aumento del potenziale elettrico intracellulare;/. fase di ripolarizzazione parziale: i canali del sodio si chiudono e comincia un modesto efflusso di ioni potassio;3. fase di depolarizzazione lenta #plateau%: si aprono i canali del calcio. i! permette di mantenere per un certo

periodo lo stato di depolarizzazione contrastando l’efflusso di potassio. Questa fase corrisponde alla sistole;5. fase di ripolarizzazione: la chiusura dei canali del calcio e l’apertura dei canali per il potassio determina la

fuoriuscita dalla cellula dello ione con concomitante fine della contrazione.

La pompa 1aW e le pompe di efflusso per il calcio #pompe 1aa% ristabiliranno successivamente la situazione di partenza.

ritmie e classi"icaione degli anti aritmici

Per le aritmie ipocinetiche non esistono farmaci in grado di aumentare la fre$uenza cardiaca.Per $uanto invece riguarda le tachiaritmie due sono le possibili cause:• aumento della fre$uenza di depolarizzazione del nodo seno*atriale;• presenza di foci ectopici che svolgono il ruolo di pace*maNer a causa di:

o aumento della fre$uenza di depolarizzazione intrinseca di una parte del tessuto di conduzione. Qualsiasi celluladel tessuto di conduzione presenta una fre$uenza intrinseca di depolarizzazione causata da uno spontaneoaumento della concentrazione intracellulare di calcio tale da fare ad un certo punto raggiungere il potenzialed’azione. La fre$uenza di depolarizzazione ' diversa in tutto il tessuto di conduzione #nodo atrio*ventricolare Z

fascio di His Z fasci di conduzione Z cellule del PurNine% ma ' comun$ue inferiore a $uella del nodosenoatriale per cui $ueste cellule vengono ,scaricate- e ripolarizzate dall’impulso trasmesso dal nodosenoatriale prima che possano evocare la contrazione. (e per! per $ualche motivo il nodo senoatriale nonfunge pi> da segnapassi allora le cellule del tessuto di conduzione con pi> alta fre$uenza di depolarizzazione#nodo atrio ventricolare o" se esso ' danneggiato" il fascio di His e cos via% cominciano a fungere" pur ad unritmo pi> basso" da pace*maNer. (i parla di meccanismo di scappamento.Pu! per! succedere che per $ualche meccanismo patologico la concentrazione intracellulare del calcio aumenticos velocemente che la fre$uenza di depolarizzazione supera $uella del nodo senoatriale: il focus didepolarizzazione viene perci! detto ectopico.2 seconda che il focus ectopico sia rappresentato da una cellula atriale o del tessuto di conduzione atrio*ventricolare oppure da una cellula di PurNine del ventricolo si parla di tachicardia sopra*ventricolare o ditachicardia ventricolare;

o rientro: $uando una zona del miocardio ' danneggiata

il suo periodo refrattario pu! essere pi> lungo rispettoa $uello di un cellula normale. os" $uando arrival’impulso dall’alto #2% il fascio & pu! essere ancora

J<



refrattario mentre attraverso il fascio si pu! trasmettere l’impulso. (uccessivamente" terminato il periodo direfrattarietà di &" l’impulso viene sia trasmesso verso il basso #4% ma sia in maniera retrograda attraverso &.Quando poi termina il suo periodo di refrattarietà l’impulso viene nuovamente trasmesso attraverso siaverso il basso #4% sia" $uando termina il nuovo periodo refrattario di &" in maniera retrograda attraverso &. (iinstaura cos un circolo vizioso che pu! dare origine a tachiaritmie dette ,parossistiche-;

o Bibrillazione atriale: l’attività caotica dell’atrio determina l’arrivo al nodo atrio*ventricolare di una miriade diimpulsi. La maggior parte di essi non vengono trasmessi ai ventricoli ma $uelli che lo sono sono comun$uesufficientemente numerosi da causare una aritmia ad elevata fre$uenza che si differenzia dalle precedenti per ilfatto che l’intervallo tra due sistoli successive ' assolutamente irregolare.

I farmaci che si utilizzano come anti*aritmici possono appartenere ad una delle seguenti classi:• classe: farmaci che interferiscono con i canali rapidi del sodio riducendo la velocità di depolarizzazione.

L’azione per! ' tanto maggiore $uanto maggiore ' la fre$uenza di apertura dei canali: i farmaci perci! agisconosolo in caso di tachicardia. Poich' $uest’azione inibisce la propagazione del potenziale d’azione in molte celluleeccitabili" ' stata chiamata ,attività stabilizzante la membrana-. Questi farmaci vengono utilizzati anche comeanestetici locali. I farmaci appartenenti a $uesta classe vengono suddivisi in sottoclassi in base al fatto che laselettività d’azione nei momenti di corto intervallo 0*0 sia alta #classe I&%" bassa #I% o intermedia #2%.+so clinico:o 2: prevenzione della B2 parossistica scatenata da iperattività vagale;o &: trattamento e prevenzione di tachicardia o fibrillazione ventricolare durante o immediatamente prima di

infarto miocardico;o : prevenzione della B2 parossistica; tachiaritmie ricorrenti associate con anomalie delle vie di conduzione;

• / classe: a $uesto gruppo appartengono i )*bloccanti che interferiscono con l’attività del simpatico. 6’ noto chel’adrenalina pu! causare aritmie a causa dei suoi effetti sulla corrente lenta del calcio nelle cellule del tessuto diconduzione. 2nche la conduzione 2K dipende in maniera critica dall’attività del simpatico; gli antagonisti )*adrenergici aumentano il periodo refrattario del nodo 2K e $uindi possono essere usati per prevenire i ricorrentiattacchi di tachicardia sopraventricolare. I )*bloccanti vengono infine utilizzati per la prevenzione degli attacchi difibrillazione atriale parossistica" $uando $uesti sono dovuti all’attivazione del sistema simpatico.+so clinico: prevenzione delle ricorrenze delle tachiaritmie provocate da iperattività simpatica;

• 3 classe: $uesti farmaci interferiscono col processo di ripolarizzazione prolungando il potenziale d’azione e ci! ' particolarmente importante nell’interrompere le tachicardie alla cui base vi sia un meccanismo di rientro. Tuttaviatutti i farmaci che prolungano la depolarizzazione #producono cio' un allungamento del tratto (*T% possono causareuna particolare forma di tachiaritmia detta ,torsione di punta- specie nei pazienti con un tratto (*T congenitamentelungo" con disionemie #ipopotassiemia" ipercalcemia% o che assumono altri farmaci in grado di provocare $uestoeffetto.

+so clinico: l’amiodarone si usa nel Uolff*ParNinson*Uhite e altre tachiaritmie nei pazienti in cui gli altri farmacisiano inefficaci o controindicati. Il soltalolo viene utilizzato nelle aritmie sopraventricolari parossistiche e sopprimei battiti ectopici ventricolari e allevia la tachicardia ventricolare;

• 5 classe: a*antagonisi" agiscono inibendo i canali di tipo L. Tali farmaci rallentano la conduzione del nodo (2 e2K dove la propagazione del potenziale d’azione ' dovuta alle correnti lente del calcio; $uesto determina ilrallentamento della fre$uenza cardiaca e la terminazione delle tachicardie sopraventricolari. I farmaci della classeIK inoltre possono accorciare la fase di plateau ed esercitare un’azione inotropa negatica. Infine il ridotto ingressodel calco sopprime i battiti ectopici prematuri.+so clinico: riduzione della risposta ventricolare nella B2" prevenzione delle tachicardie sopraventricolari

parossistiche.2ltri farmaci come l’adenosina ed i digitalici compongono un gruppo a parte.(i tenga presente che molti farmaci" anche gli stessi farmaci anti*aritmici #ovviamente con meccanismi diversi da $uelliche tendono a combattere%" posseggono un effetto aritmogeno. Per esempio i farmaci antistaminici possono determinareun allungamento del tratto Q*T il $uale pu! portare ad una grave tachiaritmia che per l’aspetto elettrocardiografico col$uale si presenta ' detta ,torsione di punta-.

2ruppo

• hinidina: ' un farmaco oggi meno utilizzato. 6’ un principio attivo che si estrae dalla corteccia della stessa piantada cui si estrae l’anti*malarico hinina. Ha un’attività anti*aritmica poich@ prolunga il tempo di apertura dei canalirapidi del sodio. Possiede inoltre altri effetti: ' un anticolinergico #aumenta la fre$uenza cardiaca sinusale% e haun’azione anti G*adrenergica #causa vasodilatazione e tachicardia riflessa%. Inoltre pu! determinare allungamentodel tratto Q*T.6ffetti secondari eAtra*cardiaci sono alterazioni della motilità gastroenterica #in ben il 3<*5< dei pazienti trattati%ed alterazioni neurologiche a carico degli organi di senso.Possiede un effetto terapeutico su vari tipi di aritmie ma i suoi effetti secondari ne hanno determinato le limitazioni

all’impiego.Barmacocinetica: utilizzato per ( o" in caso di necessità" endovena. 6’ assorbito bene" l’J< si lega alle proteine plasmatiche ed il ?*/< viene eliminato non trasformato.

J



Interagisce con la digossina: la concentrazione libera del farmaco aumenta se viene somministrata hinidina poich@essa ne rallenta il metabolismo e l’escrezione;

• Procainamide: ha un’attività simile a $uella della hinidina ma non possiede attività anticolinergica. 9enofre$uentemente determina allungamento del tratto Q*T. Pu! causare tremori" ha effetto ganglioplegico e per $uesto

pu! causare ipotensione ma l’effetto eAtracardiaco pi> serio riguarda l’induzione di alcune forme di lupus;• 4isopiramide: ' molto simile alla hinidina. 6’ pi> attivo come farmaco anticolinergico rispetto alla hinidina.

L’importante azione sulla B ne sconsiglia l’utilizzo nell’insufficienza cardiaca. +n altro effetto secondario"causato da un meccanismo non chiaro" ' l’aumento della ritenzione urinaria. Per $uesto motivo ' sconsigliato nei

pazienti con insufficienza renale eo con ipertrofia prostatica.2ruppo B

• Lidocaina: ' utile per infusione endovenosa nel trattamento e nelle prevenzione delle aritmie ventricolari #es. $uelleda intossicazione digitalica o $uelle che possono verificarsi per un meccanismo di rientro nel periodo peri*infartuale%.(e somministrato per ( viene rapidamente metabolizzato a causa di un effetto di primo passaggio per cui siutilizza per endovena.7li effetti sfavorevoli della lidocaina sono principalmente manifestazioni derivate da effetti sul (1 comesonnolenza" disorientamento e convulsioni.

2ruppo C

• Blecainide: agisce sia sui canali del sodio che su $uelli del potassio. (i utilizza per le aritmie sia sopraventricolari

che ventricolari. Ha una bassa tossicità ma sfortunatamente si ' rivelata aumentare significativamente la mortalitàdei pazienti se utilizzata per un lungo periodo specie a causa di fibrillazioni ventricolari negli infartuati. Quindi$uesto farmaco non si presta al trattamento cronico.

2ruppo

I )*bloccanti sono gli unici farmaci che diminuiscono la mortalità a lungo termine e che possono perci! essere utilizzati per trattamenti cronici. 6ssi eliminano il controllo del sistema simpatico sul pacemaNer e sulla fase di plateau. (ono utilinei casi in cui vi sia un’iperattività del simpatico.• (oltalolo: ' un )*bloccante che interferisce anche con i canali del potassio e che ha $uindi un importante effetto di

prolungamento del potenziale d’azione e condivide con l’amiodarone il rischio di provocare torsione di punta pur avendo" rispetto a $uest’ultimo" un’efficacia minore nel prevenire le tachiaritmie ventricolari;

l libro lo mette nel gruppo n.d.r.

• Propafenone: possiede proprietà )*bloccanti meno importanti rispetto al (oltalolo e per $uesto pu! essere utilizzato

nei pazienti #es. &P% in cui una intensa depressione dei recettori ) ' contro indicata.

2ruppo

• 2miodarone: ' strutturalmente simile agli ormoni tiroidei. (i usa sia per le aritmie ventricolari chesopraventricolari. 2gisce sia come )*bloccante sia sui canali del sodio e del calcio. Inibisce l’automatismo cardiaco.Prolunga il tratto Q*T ma raramente dà luogo a gravi alterazioni come la torsione di punta.6ffetti indesiderati eAtracardiaci: essendo strutturalmente simile agli ormoni tiroidei pu! causare ipo oipertiroidismo. Possiede un tempo di dimezzamento estremamente lungo e tende ad accumularsi a livello dellacornea; la sua deposizione nella cute causa inoltre fotosensibilizzazione. onseguenza seria ma molto rara ' lafibrosi polmonare che ' lenta a instaurarsi ma pu! essere irreversibile e fatale. 2ncora pi> raramente il farmaco pu!

provocare fibrosi epatica.In generale ' un buon farmaco" soprattutto se utilizzato a dosi modeste.

2ruppo #

I pi> attivi a*antagonisti a livello cardiaco sono il Kerapamil e il 4iltiazem.Poich@ il tessuto di conduzione non possiede una corrente rapida determinata dall’apertura dei canali del sodio masolamente i canali del calcio si comprende il perch@ della relativa selettività dell’azione anti*aritmica dei a*antagonisti

per $uesto tessuto.Tuttavia l’azione sui canali del calcio del tessuto di lavoro determina un effetto inotropo negativo per cui l’utilizzo di$uesti farmaci ' sconsigliata nei pazienti con insufficienza cardiaca.7li altri effetti sono gli stessi già citati precendentemente parlando dei a*antagonisti.

ltri "armaci

• 4igossina: già ampiamente trattata. 6ssa rallenta la conduzione 2K attraverso l’aumento dell’attività vagale per azione sul (1. i! viene sfruttato per ridurre la risposta ventricolare alla fibrillazione atriale;

•

2denosina: la molecola si forma dalla scissione dell’29P.6ssa ' importante sia nel regolare il tono della muscolatura liscia sia" sotto forma di c29P" nella regolazione deimeccanismi di contrazione. (i usa in emergenza nelle tachiaritmie sopraventricolari perch@ iperpolarizza il tessuto

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di conduzione e rallenta la velocità di depolarizzazione intrinseca. (i usa per via endovenosa per terminare gliattachi di tachicardia sopra ventricolare. 7li effetti di un bolo di adenosina durano solo /<*3< secondi.L’inconveniente maggiore ' la bronco*costrizione che pu! causare la comparsa di crisi asmatiche.

%accomandaioni per la terapia delle aritmie

• S importante stabilire la causa delle aritmie ed in particolare:o molti farmaci di comune uso determinano alterazioni del ritmo;o stabilire se non vi siano disionemie" in particolare per $uanto riguarda la potassiemia;o

stabilire se le aritmie siano secondarie ad altre malattie non proprie del cuore: es. ipotiroidismo"feocromocitoma8• 6’ opportuno domandarsi se" considerati gli effetti tossici di $uesti farmaci" il trattamento dell’aritmia abbia un

rapporto rischio*beneficio favorevole al paziente.

oagulazione ed emostasi

+armaci anticoagulanti

• 6parina: ' un glicopolisaccaride solforato simile all’eparan*solfato" fisiologicamente presente nell’endotelio.L’eparina invece si trova nei granuli dei mastociti. 6ssa esplica il suo effetto legandosi all’antitrombina III

potenziandone di <<< volte l’effetto di inibizione dei vari fattori della coagulazione #specie trombina e fattore X%.Il deficit congenito di antitrombina III ' raro ma pu! causare trombofilia e resistenza alla terapia con eparina.Per la sua struttura cos fortemente carica e per le sue grosse dimensioni non ' assorbita per (: deve essere

somministrata per via endovena #di solito in pompa per mantenere un livello controllato% oppure" per somministrazioni a pi> lungo termine" per via sottocutanea #in tal caso l’effetto comincia */ ore dopo%.2nalogamente a $uanto si fa per la Uarfarina ' utile provvedere ad un monitoraggio mediante il controllo del2PTT;

• 6parina a basso peso molecolare #L9UH%: viene somministrata per via sottocutanea ed ha un’emivita pi> lungadella eparina" indipendente dalla dose #eliminazione renale con cinetica di ordine zero%. L’ L9UH non determinaun prolungamento del 2PTT. 6’ un po’ meno attiva dell’eparina ma si usa per ridurre l’incidenza di alcuniinconvenienti di $uest’ultima $uali:o fenomeni emorragici. Per l’eparina ' disponibile un vero e proprio antidoto: la protamina solfato" una proteina

fortemente basica che forma un complesso inattivo con l’eparina;o piastrinopenia causata dalla formazione di immunocomplessi #2b D eparinafattore IK% che si depositano sulle

piastrine ivi attivando il complemento;o per trattamenti molto prolungati alterazione del metabolismo osseo per una causa non chiara;o in alcuni casi epatotossicità.

• Uarfarina: ' strutturalmente simile alla vitamina W. 2gisce da inibitore competitivo della reduttasi che trasforma lavitW ossidata #inattiva% in vitW #ridotta% inibendo perci! la carbossilazione vitamina W*dipendente di alcuni fattoridella coagulazione. Possiede un t/ relativamente breve e perch@ compaiano gli effetti dopo la somministrazionedevono trascorrere /*/5 ore affinch' si esauriscano le riserve endogene di fattori della coagulazione.6’ utile per il trattamento anti*coagulante a lungo termine.Il Uarfarin ' metabolizzato nel fegato dal RP e la sua emivita ' estremamente variabile #intorno alle 5< ore%.L’effetto indesiderato principale ' l’emorragia per la $uale non esistono antidoti se non la vitamina W la cuisomministrazione non ' possibile perch@ ' mal assorbita. In realtà esistono dei preparati strutturalmente simili comeil 9enodione ma il loro effetto ' ridotto. Perci! in caso di emorragia da Uarfarina l’unico rimedio ' lasomministrazione di plasma o di fattori della coagulazione.6’ uno dei farmaci per i $uali ' prescritto il monitoraggio terapeutico controllando l’I10 perch@ la concentrazione

plasmatica della Uarfarina pu! modificarsi in seguito alla presenza di altri farmaci inibitori o induttori enzimaticiche ne possono influenzare il metabolismo.ltre a $uesto non ha particolari effetti collaterali ma non pu! essere somministrata in gravidanza perch@ supera la

barriera placentare ed ha nel V trimestre effetto teratogeno #malformazione delle cartilagini% e nell’ultimo pu!determinare la comparsa di emorragie intracraniche nel bambino durante il parto;

• enocumarolo: ' un altro inibitore della vitamina W ma" poich@ ha effetti indesiderati maggiori della Uarfarina" ' poco utilizzato;

• Irudina o Lepiridina: estratta dalle ghiandole salivari delle sanguisughe il primo" prodotto di sintesi il secondo"$uesti farmaci agiscono direttamente sulla trombina neutralizzandone l’effetto. (i utilizzano nella terapia post*infartuale o nella stenosi delle coronarie soprattutto in seguito ad inserimento di stent in associazione a farmaci antiaggreganti piastrinici.

+armaci antiaggreganti piastrinici

L’aggregazione piastrinica rappresenta il primo fenomeno di formazione di un coagulo o di un trombo.Il processo comincia con l’aggregazione delle piastrine all’endotelio mediante il fattore di Kon*Uillerbrand oppure astrutture sottoendoteliali esposte a causa di un trauma. (econdariamente le piastrine si aggregano tra loro mediante un

ponte tra le glicoproteine II&III2 esposte sulla superficie delle piastrine cui provvede il fibrinogeno.

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+n elemento importante nel processo ' la sintesi da parte della ciclossigenasi costituitiva #X% presente nelle piastrine di acido*arachidonico dal $uale poi si ottiene il trombossano; un fattore stimolante l’aggregazione piastrinica.Poich@ le piastrine non posseggono il nucleo esse non possono reagire ad un eventuale blocco della X conl’espressione della ciclossigenasi inducibile #X/%" cosa che invece pu! fare l’endotelio.+n altro elemento rilasciato dalle piastrine che contribuisce alla crescita del trombo piastrinico ' l’24P.Battori endoteliali antagonizzano il processo: la prostaciclina" l’1" il c29P.• 2spirina: noto come farmaco anti*infiammatorio e anti*piretico" nell’ultimo decennio si ' scoperto che ha anche

una proprietà anti*aggregante piastrinica poich' inibisce non*competitivamente con un meccanismo di acetilazionele X delle piastrine bloccando perci! la produzione di trombossano. 1on potendo le piastrine esprimere leX/ l’effetto dura per tutta la vita delle piastrine #=*< giorni%.Tuttavia l’aspirina non ' selettiva e l’inibizione delle X determina anche il blocco della produzione da partedell’endotelio di prostacicline le $uali" come detto" rappresentano un fattore anti aggregante. La soluzione 'l’utilizzo del farmaco a dosaggi molto bassi perch@ a $ueste dosi l’azione prevalente ' l’inibizione della sintesi deltrombossano anche se sono allo studio farmaci selettivi per le X.Le dosi generalmente considerate attive sono =?*3/? mg #contro i ?<< mg necessari per l’effetto antiinfiammatorio%.Le basse dosi inoltre limitano" ma non escludono" gli effetti collaterali dell’aspirina: la prostaglandina 6 / possiedeun importante effetto protettivo nei confronti della mucosa gastrica e duodenale. L’inibizione della sua produzione

pu! portare all’ulcera peptica che rappresenta il principale effetto tossico dell’aspirina.+n altro rischio ' rappresentato dalla comparsa di manifestazioni allergiche" spesso l’asma bronchiale.Il rapporto rischio*beneficio ' comun$ue a favore del beneficio: l’aspirina da sola o in associazione con altrifarmaci antiaggreganti e anticoagulanti ' in grado di ridurre significativamente il rischio di recidive. 9eno evidente' l’effetto di prevenzione primaria: in tal senso ' raccomandata l’aspirina solo nei pazienti considerati ad elevatorischio;

• Ticlopidina: ' un’antagonista dei recettori per l’24P la $uale rappresenta un segnale per l’espressione sullasuperficie delle piastrine delle glicoproteine II&III2. La sua azione ' lenta a instaurarsi impiegando 3*= giorni per raggiungere l’effetto massimo.I principali effetti collaterali sono: emorragie" epatotossicità" agronulocitosi" piastrinopenia" disturbigastrointestinali ed in alcuni casi allergia. 7li effetti collaterali non sono rari e limitano l’uso del farmaco.L’associazione della ticlopidina con l’aspirina garantisce ottimi risultati;

• lopidogrel: ha un’azione simile alla precedente ma ha effetti collaterali meno evidenti #specie per $uanto riguardal’agranulocitosi%. 6’ un profarmaco per cui l’effetto compare solo dopo un certo tempo dalla somministrazione;

• 4ipiridamolo: conosciuto in passato come vasodilatatore" si ' rivelato utile come inibitore della fosfodiesterasi. 2livello endoteliale il c29P ' un fattore antiaggregante e perci! il mantenimento di alti livelli di c29P garantisce

un’azione antitrombotica;• 2bciAimab: ' un anticorpo monoclonale antagonista delle glicoproteine II&III2: agisce perci! nella fase terminale

del processo di aggregazione piastrinica. (i somministra per endovena anche se sono allo studio preparati per viaorale. I principali effetti collaterali sono: piastrinopenia" emorragie anche importanti. Pi> rare sono lemanifestazioni allergiche poich@ gli anticorpi sono chimerici topo*uomo e perci! meno facilmente vengonoriconosciuti come estranei;

• 6ptifibatide: ' un altro antagonista recettoriale II&III2. 6’ un peptide ciclico che ha caratteristiche simili aglianticorpi descritti precedentemente. 4eve essere somministrato per 6K. Possiede effetti collaterali emorragici menomarcati del farmaco precedente.

1.&: l’uso di antiaggreganti piastrinici ' particolarmente indicato per la prevenzione delle trombosi arteriose" $uello deifarmaci anticoagulanti per la prevenzione delle trombosi venose.

genti "ibrinolitici

Bisiologicamente il fattore attivante la plasmina liberato dall’endotelio attiva il plasminogeno trasformandolo in plasmina la $uale ' in grado di scindere il coagulo. In realtà nel processo intervengono altri fattori che possono avere unruolo sia pro che anti fibrinolitico #es. la lipoproteina 2 tende ad antagonizzare il meccanismo fibrinolitico" l’uroNinasi ela streptochinasi sono invece agenti fibrinolitici%.I farmaci fibrinolitici vengono utilizzati in caso di trombosi soprattutto nell’infarto del miocardio: il loro uso riducenotevolmente la mortalità in misura tanto maggiore $uanto pi> precoce ' il trattamento #<* ore: F"?; */ ore: /"=; /*F ore: "=%. In altre situazioni al di fuori dell’I92 l’importanza dell’uso di $uesti farmaci ' meno certo.L’uso dell’associazione della streptochinasi con l’aspirina ' in grado di ridurre di circa il ?< il rischio di reinfartodopo il primo episodio.• 2nistrepasi #streptochinasi estratta da colture di streptocco pMogenes D fattori pro*fibrinolitici%: i problemi legati al

suo utilizzo riguardano gli effetti indesiderati" in primis le manifestazioni di tipo emorragico. 6siste tuttavia un

antidoto: l’acido aminocaproico.ontroindicazioni:o pazienti con ipertensione medio*grave;o pazienti con diatesi emorragica;

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o pazienti che soffrono di emorragie gastroduodenali;o pazienti che abbiano di recente subito interventi chirurgici.

Prevenzione dell’aterosclerosi

Pur non disponendo oggi di farmaci che agiscono direttamente sul processo di aterosclerosi ' possibile controllare conla terapia alcuni dei fattori coinvolti nell’aterosclerosi: concentrazione di H4L" L4L" KL4L" P2" glicemia" obesità"fumo" inattività fisica" livelli elevati di P0 #che sembra rappresenti un fattore di rischio ancora pi> importante delcolesterolo%" lipoproteina 2 #che legata alla plasmina ne antagonizza l’effetto fibrinolitico%" omocisteina" 1 e

prostacicline #$uesti ultimi due fattori protettivi%.Tra $uelli elencati i pi> importanti fattori di rischio su cui agiscono i farmaci sono le lipoproteine. (i ricordi che leiperlipoproteinemie spesso sono secondarie ad uno scorretto stile di vita e si inseriscono nel contesto della sindromemetabolica ma a volte sono primitive e dovute ad una malattia genetica.ltre all’aterosclerosi in s@ un altro grosso problema ' $uello dell’instabilità della placca che pu! ulcerarsi confuoriuscita di materiale in grado di provocare embolie sistemiche.• (tatine: sono state introdotte in terapia come inibitori competitivi #posseggono una struttura simile al melavonato%

dell’H97*o2 reduttasi" un’enzima della via di sintesi endogena del colesterolo. Inoltre aumentano le capacità delfegato di rimuovere le L4L. Questo ' solo uno tra i numerosi effetti di $uesti farmaci:o diminuiscono la colesterologenesi. (i tenga per! presente che i livelli di colesterolo non possono essere

abbassati al di sotto di un certo limite perch@ esso ' fisiologicamente importante per le membrane cellulari e per la sintesi ormonale;

o aumentano l’espressione di geni che regolano la sintesi dei recettori per la captazione epatica delle L4L dalmomento che la loro sintesi ' regolata a feedbacN dai livelli di colesterolemia;o diminuiscono la sintesi di trigliceridi e $uindi di KL4L. L’effetto si verifica anche utilizzando basse dosi di

statine;o secondo alcuni autori aumentano i livelli di H4L ma ci! non ' documentato con sicurezza;o hanno un effetto benefico sulla funzione endoteliale determinando con vari meccanismi vasodilatazione:

stimolano la sintesi di nitrossido sintetasi e $uindi di 1 il $uale ' ridotto nell’ipercolesterolemia e negli statiinfiammatori;

o hanno un effetto sulla muscolatura liscia a livello della $uale riducono i processi di proliferazione cheavvengono in conseguenza del rilascio da parte delle cellule schiumose di citochine proinfiammatorie;

o secondi alcuni autori posseggono un importante effetto anti ossidante;o mediante un meccanismo non chiaro aumentano la stabilità delle placche;o posseggono un’azione anti*infiammatoria: riducono i livelli di P0; uno degli importanti fattori di rischio. i!

' probabilmente legato ad un effetto sulla produzione di leucotrieni" prostaglandine e prostacicline;o ' stato infine osservato anche un effetto anti aggregante piastrinico probabilmente secondario alla diminuzione

dei livelli di Lp2. La Lp2 contiene la lipoproteina 2 che" avendo una notevole somiglianza strutturale col plasminogeno" compete con $uest’ultimo alterando in senso trombotico la bilancia emostatica.

Barmacocinetica: vengono somministrati per via orale una volta al giorno. (ono ben assorbiti ed estratti dal fegatoche ' il loro sito d’azione. La simvastina ' un profarmaco che viene attivato dal metabolismo epatico.Il prezzo da pagare per tutti $uesti effetti ' molto basso: le statine sono difatti farmaci molto sicuri. L’unico effettocollaterale ' rappresentato dalle miopatie secondarie ad un’alterazione del metabolismo della mioglobina. ltre a

problemi a livello muscolare l’alterato metabolismo della mioglobina con ipermioglobinuria pu! portare a necrositubulare acuta. Queste complicanze si sono osservate solo con la ,cerivastatina-" un farmaco molto potente ed ametabolismo lento" ma comun$ue tutti i pazienti trattati con statine devono essere tenuti sotto controllo" soprattuttose riferiscono dolore muscolare.+n altro effetto collaterale che $uesti farmaci possono causare ' una certa epato*tossicità" soprattutto in pazienticon storia di epatopatie" diabete" obesità8 in tutte $ueste persone ' opportuno controllare i livelli ematici ditransaminasi. 0are sono comun$ue le forme mortali di necrosi epatica.2ncora ci possono essere interferenze con gli altri farmaci ma in generale" alle dosi terapeutiche" si tratta di un

problema di poco conto.Infine ' sconsigliato l’uso di $uesti farmaci in gravidanza: anche se nessuno studio ne ha dimostrato lateratogenicità nessuno la ha esclusa.Le statine sono state molto studiate e gli studi hanno messo in evidenza che il loro utilizzo in pazienti fortemente arischio o nella prevenzione delle recidive porta ad una significativa riduzione della malattia coronarica" dell’ictus edella mortalità totale. 1on ci sono ancora studi con evidenza clinica che $uesti farmaci possano anche essere utilinella prevenzione primaria;

• 0esine #colestiramina e colestipolo%: sono resine a scambio ionico" cariche positivamente" che nell’intestino leganogli acidi biliari importanti per il trasporto e l’assorbimento del colesterolo. i! determina sia una riduzione della

sintesi delle L4L sia un aumento dell’espressione dei recettori per le L4L.Le resine sono sostanze inerti che non vengono assorbite e $uindi non determinano effetti sistemici.7li unici effetti indesiderati che possono causare sono l’alterazione dell’alvo" sia in un senso che nell’altro. Questeresine inoltre non legano solo gli acidi biliari ma anche altri farmaci carichi #es. la digossina e il ]arfarin%.

J?



7eneralmente non vengono utilizzati da soli ma in associazione con le statine;• 2cido nicotinico: ' l’unico tra i farmaci" ad eccezione forse della (ivastatina a dosi elevate" che aumenta i livelli di

H4L probabilmente riducendone la clearance. 6sso inoltre riduce i livelli di KL4L e L4L probabilmente riducendola liberazione di acidi grassi liberi e $uindi la sintesi di trigliceridi a livello epatico.(iccome i livelli di H4L sono considerati da alcuni ancora pi> importanti di $uelli delle L4L per valutare lo statodel metabolismo lipido si comprende l’importanza di $uesti farmaci.6ffetti indesiderati: flushing" alterazioni della funzionalità dell’apparato gastroenterico" dispepsia" tachicardia" rashcutanei e prurito. In $uesto caso la somministrazione di inibitori delle X ' in grado di antagonizzare l’effetto.In alcuni casi induce epatotossicità" anche abbastanza grave" e iperuricemia. L’uso di $uesti farmaci ' sconsigliatoin soggetti diabetici.4a studi su animali si ' evidenziato un effetto teratogenico: non ci sono evidenze che ci! sia valido anche per l’uomo ma ' comun$ue sconsigliato l’uso in gravidanza.

• Bibrati #clofibrato" gemfibrozil%: agiscono attivando il recettore PP20 aumentando l’ossidazione mitocondrialedegli acidi grassi e riducendo considerevolmente le KL4L e" di circa il <" anche le L4L. i! ' importante nelleipertrigliceridemie. Inoltre attivano la lipasi lipoproteica che usa come cofattore l’apo III. Infine" poich@ iremnants delle KL4L contribuiscono a formare le H4L" la loro concentrazione aumenta moderatamente #mal’effetto principale riguarda i trigliceridi%.ltre a $uesti effetti sulle lipoproteine i fibrati riducono i livelli di fibrinogeno plasmatico" migliorano la tolleranzaal glucosio e prevengono l’infiammazione nella muscolatura liscia vascolare attraverso l’inibizione dell’espressionedel fattore di trascrizione 1BW).2nche se la relazione tra KL4L e malattia aterosclerotica non ' stretta come $uella tra L4L e aterosclerosi '

comun$ue opportuno correggere le ipertrigliceridemie.6ffetti collaterali: disturbi gastrointestinali" cefalee" miositi #soprattutto se associati a statine: molti dei casi mortaliassociati all’uso di cerivastatina erano in realtà dovuti all’associazione della statina con gemfibrozil%;

• 2cidi grassi 3: $ueste sostanze si trovano nei pesci di mari freddi e sono al limite tra rimedio alimentare efarmacologico. 6sse probabilmente agiscono sostituendosi all’acido arachidonico determinando la produzione ditrombossani e prostacicline con un maggiore numero di doppi legami: i trombossani risultano meno attivi mentrel’attività delle prostacicline non risulta modificata. (ono importanti inoltre nel ridurre la trigliceridemia maaumentano leggermente il colesterolo;

• 6zetimide: anche se autorizzata al commercio non esiste ancora un prodotto commerciale che la contenga. 2gisceinibendo l’assunzione del colesterolo da parte del tenue colpendo selettivamente il sistema di trasporto. 0ispettoalle resine garantisce un risultato simile ma" grazie alla sua selettività" minori effetti collaterali.

ssociaioni/

6’ possibile associare le statine e i fibrati somministrando il ?< o addirittura il /? della normale dose di statine insiemea mezza dose di fibrati: grazie al principio della ,somma degli effetti farmacologici- i risultati sono comun$ue buoni masi riduce sensibilmente il rischio di complicanze.+n’altra associazione interessante ' $uella tra resine e statine: le statine non sono legate dalle resine e la loroassociazione permette di attaccare il metabolismo del colesterolo su due fronti #difatti il beneficio della diminuzionedella sintesi endogena indotta dalle statine ' parzialmente annullato dall’aumento della captazione di colesteroloesogeno%. L’associazione non comporta un aumento della tossicità.2ncora ' possibile associare l’acido nicotinico e le statine soprattutto nelle iperlipidemie con fenotipo II&.Infine ' possibile associare anche acido nicotinico e resine dal momento che esso non ' legato dalle resine.

$istema respiratorio

Innervazione simpatica e parasimpatica dei polmoni• Parasimpatico: i recettori 93 sono localizzati sulla muscolatura liscia bronchiale e sulle ghiandole" e ne mediano

rispettivamente la contrazione e la secrezione. La stimolazione del vago determina broncocostrizione" principalmente a livello delle vie aeree pi> grandi;

• (impatico: i nervi simpatici innervano i vasi sanguinei e le ghiandole e la noradrenalina induce contrazione dei vasie inibizione della secrezione da parte delle ghiandole. 1on ' presente innervazione simpatica della muscolatura

bronchiale: tutti gli effetti simpatici sono dovuti alle catecolamine circolanti. 1ell’uomo i recettori adrenergici presenti a livello delle vie aeree sono praticamente tutti di tipo )/.

Terapia dell’asmaL’asma ' un’importante malattia sia in età pediatrica che tra gli adulti. (i tratta di una broncopneumopatia ostruttivaricorrente e reversibile caratterizzata da un aumento delle resistenze bronchiali opposte al passaggio dell’aria che in pi>del O< dei casi si accompagna tardivamente ad una fase di infiammazione con vasodilatazione" edema e secrezionemucosa.Quindi se in un primo momento l’asma esordisce con semplice broncocostrizione tardivamente comparel’infiammazione e $uesta fase ' caratterizzata da una pi> marcata riduzione della B6K rispetto alla fase precoce.ggi si ritiene che già all’esordio siano presenti entrambi i fenomeni anche se all’inizio l’infiammazione ' scarsa.

JF



Il broncospasmo ' legato alla liberazione di sostanze come l’istamina" il P2B" i leucotrieni e le prostaglandine derivantida mastociti e cellule mononucleate. Insieme vengono liberate anche chemochine che determinano un’infiltrazionecellulare di tipo TH/. Queste cellule liberano citochine e richiamano cellule infiammatorie" in particolare gli eosinofili i$uali rilasciano sostanze che causano danno e perdita dell’endotelio.4ue gruppi di farmaci vengono perci! utilizzati nella terapia dell’asma: i broncodilatatori e gli anti*infiammatori"soprattutto steroidei.Pochi casi di asma bronchiale legati a polline possono essere prevenuti con la somministrazione di farmaci come ilcromoglicato o il nedocromil che agiscono legandosi ai mastociti ed impendendo la degranulazione. 1el corso di unattacco d’asma $uesti farmaci sono inutili se non controproducenti.

Broncodilatatori

• farmaci simpaticomimetici: tra i farmaci ampiamente utilizzati come broncodilatatori nella terapia dell’asma cisono i )/ agonisti. 6ssi derivano dall’adrenalina la $uale ' di per s@ in grado di risolvere un attacco di asma

bronchiale; tuttavia i suoi efffetti collaterali portano a preferire degli analoghi maggiormente selettivi.Isopropilnoradrenalina: ' il primo farmaco sintetizzato. I risultati sono soddisfacenti tuttavia il farmaco ha uninconveniente: ' un ) agonista non selettivo e ci! pu! per esempio determinare aritmie #effetto )% anche se la suasomministrazione per areosol limita l’assorbimento sistemico e riduce il rischio.ggi esistono farmaci ancora pi> selettivi che si dividono in due gruppi:. rapida attività: l’effetto compare dopo <*/< minuti e la durata ' di 3*5 ore. 2 $uesta prima categoria

appartengono il (albutamolo #nome commerciale Kentolin% e la Terbutalina;/. effetto pi> lento ma maggior durata d’azione. 2 $uesto gruppo appartiene il (almeterolo che non viene

utilizzato al bisogno come i precedenti ma viene somministrato due volte al giorno come terapia aggiuntiva nei pazienti la cui asma sia inadeguatamente controllata dai glucocorticoidi.

6ffetti collaterali:o la selettività non ' assoluta e permane una certa attività ) stimolante che pu! essere responsabile di

tachicardie" pi> raramente di aritmie. Per $uesto motivo tali farmaci devono essere utilizzati con cautela neicardiopatici;

o tremori e contratture della muscolatura scheletrica che si risolvono spontaneamente in breve tempo.L’associazione dei )/ stimolanti con i glucocorticoidi somministrati per via inalatoria costituisce la base dellaterapia inalatoria dell’asma bronchiale. 4ifatti sembrerebbe che i glucocorticoidi possano prevenire lo sviluppo diuna forma di tolleranza nei confronti degli agonisti adrenergici;

• farmaci anticolinergici: l’atropina potrebbe essere usata a tale scopo ma possiede molti altri effetti periferici ecentrali tali da sconsigliarne l’uso. ggi sono stati messi in commercio dei derivati con basi d’ammonio $uaternariosenza effetti centrali. Tra $uesti il pi> interessante ' l’ ipratropio: esso possiede un’azione abbastanza selettiva sui

recettori muscarinici" in particolare gli 93" e somministrato per via inalatoria si ' dimostrato un buon broncodilatatore #meno potente dei )/ agonisti ma con meno effetti collaterali%.L’ipratropio ' in grado di rilasciare la muscolatura bronchiale in cui un aumento della stimolazione parasimpaticaha provocato costrizione" che si verifica particolarmente nell’asma prodotta da stimoli irritanti. 1on ha effetti sullafase tardiva.Per $uanto riguarda gli effetti collaterali oltre a $uelli centrali #dovuti all’attività di antagonista colinergico% anche$uelli periferici sono limitati perch@ il farmaco ' somministrato per via inalatoria. Il farmaco ' perci! indicato nei

pazienti in cui l’uso dei )/ stimolanti sia sconsigliato ed in età pediatrica essendo in generale sicuro;• basi Aantiniche #teofillina" teobromina" caffeina%: la teofillina in particolare" o il suo derivato etilen*diamina

#aminofillina%" ' utilizzata nella terapia dell’asma. Possiede un’efficace azione broncodilatatrice dovuta adinibizione delle fosfodiesterasi e alla conseguente preservazione del c29P" importante nei meccanismi dirilasciamento della muscolatura liscia.2ntagonizza inoltre l’adenosina" che ' un bronco e vasocostrittore.

7li effetti non si limitano a $uesto:o a livello cardiaco ha un effetto inotropo e cronotropo positivo #discorso analogo a $uello fatto per gli

inodilatatori%;o stimola la secrezione acida gastrica;o possiede un modesto effetto diuretico dovuto ad aumento della filtrazione glomerulare ed a riduzione

dell’assorbimento tubulare;o stimola il (1 e in età pediatrica pu! causare convulsioni;o recentemente si sta verificando l’ipotesi che possa possedere un’azione antiinfiammatoria.+n inconveniente del farmaco ' che gli effetti indesiderati compaiono a dosi molto vicine a $uelle terapeutiche: per $uesto motivo ' indicato il monitoraggio terapeutico.La teofillina presenta infine numerose interazioni farmacologiche: sostanze come la cimetidina o l’induzioneenzimatica che si ha nei fumatori alterano facilmente la concentrazione plasmatica della teofillina.La teofillina per endovena si utilizza per le emergenze. Le basi Aantiniche possono comun$ue essere somministrare

per ( #esistono anche preparazioni ritardo% come farmaci di seconda scelta nei pazienti in cui l’asma non rispondeadeguatamente agli agonisti adrenergici. 1on ' possibile la somministrazione per via inalatoria. Poich@ la teofillina' metabolizzata dal RP la sua concentrazione nel siero viene aumentata da farmaci che inibiscono l’enzima.

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ntiin"iammatori/

• glucocorticoidi: essendo la componente infiammatoria parte importante dell’asma gli anti*infiammatori steroideirappresentano un ausilio indispensabile nella terapia di $uesta patologia. 6sistono preparazioni somministrabili per via inalatoria #fluticasone" budesonide" beclometasone% che permettono di ridurre gli effetti sistemici #es.osteorarefazione" importante soprattutto nelle donne in età post*menopausale% conservando al contempo buonieffetti a livello bronchiale. In forme gravi ' prevista anche la somministrazione per via sistemica #predinisone e

predinisolone%.I glucocorticoidi diminuiscono la formazione di citochine" in particolare $uelle prodotte dai Th/. Inoltrediminuiscono la produzione di vasodilatatori" prostaglandine e prostacicline mediante l’inibizione dell’induzionedella X/. Infine sono in grado di ridurre la do]n*regulation dei recettori )/.6ffetti collaterali:o trattamenti molto prolungati per via inalatoria possono comun$ue determinare la comparsa di effetti sistemici"

soprattutto a livello osseo;o la deposizione di particelle nel cavo orale" a causa dell’effetto immunosopressivo" espone al rischio di

candidiasi. L’inconveniente ' risolvibile scia$uando la bocca dopo l’uso.• antileucotrieni: i leucotrieni sono elementi importanti della fase infiammatoria e per $uesto si ' ipotizzato che

alcuni farmaci" inibitori competitivi del recettore per i leucotrieni" potessero essere utili nella terapia dell’asma al posto dei glucocorticoidi. I due principali farmaci appartenenti a $uesta categoria sono il montelucast e lozafirluNast.Purtroppo i risultati non sono stati soddisfacenti: risponde solo il 3<*5< dei pazienti e sono efficaci solo in alcuni

tipi di asma come $uello che insorge in seguito alla somministrazione di aspirina" nell’asma da freddo" in alcunicasi di asma da sforzo e comun$ue sempre in associazione con i glucocorticoidi #seppur a dosi inferiori%.Hanno come importante punto di forza la possibilità di essere somministrati per (: in età pediatrica" infatti" lasomministrazione per via inalatoria pu! non risultare agevole.6ffetti collaterali:o effetti gastrointestinali;o vasculiti e fenomeni di iper*reattività.

• romoglicato: il farmaco deprime l’iperattività dei riflessi neuronali che vengono attivati dagli stimoli irritanti.Inoltre previene il rilascio di istamina da parte dei mastociti. 7li effetti indesiderati sono pochi e principalmentesono rappresentati dall’irritazione delle alte vie respiratorie.

ltri "armaci

• anticorpi anti Ig6 con effetto neutralizzante #omalizumab%: somministrati per via sottocutanea ogni /*3 settimane si

sono dimostrati efficaci. 1on sono ancora in commercio;• antistaminici: anche se l’istamina ' uno degli elementi che determinano il broncospasmo $uesti farmaci non si sono

rivelati molto utili. (olo uno" il Netotifene" si ' dimostrato in $ualche modo efficace ma ha l’effetto collaterale dideterminare sonnolenza.

%iassumendo/

• trattamento sintomatico: )/ bloccanti ad azione rapida;• trattamento preventivo: )/ bloccanti ad azione lenta in associazione con glucocorticoidi;• emergenze: adrenalina o amminofillina 6K.

Terapia della tosse

Innanzitutto ' importante puntualizzare che prima di intervenire ' necessario stabilire $uali siano le cause chedeterminano la tosse: per esempio nel ?< delle forme di asma l’unica sintomatologia ' la tosse; ci sono farmaci comegli ace inibitori che possono causare tosse8I pi> importanti farmaci anti tosse sono $uelli che agiscono a livello del centro della tosse #oppiacei%:• codeina #metil*morfina%: ha le stesse caratteristiche della morfina ma ' < volte meno attiva come analgesico.

L’azione antitosse compare a dosi molto inferiori a $uelle che determinano l’effetto analgesico o tossico manigeno;• destrometorfano: ' un derivato destrogiro della morfina che non possiede attività analgesica ma che conserva

l’effetto antitosse. Infatti agisce su recettori diversi da $uelli classici della morfina che non sono ancora stati isolati.4i solito i farmaci anti tosse sono somministrati sotto forma di sciroppi #/3 di zucchero% perch@ essi possono avere di

per s@ un certo effetto locale antitosse. Inoltre possono avere un’azione anestetica locale #benzonatato% o antistaminica#difenidramina%.Infine" una sostanza molto comune nei preparati per la tosse ma il cui effetto ' dubbio ' l’acetil*cisteina che dovrebbe

possedere un’azione mucolitica donando gruppi (H che scindono i ponti disolfuro che danno consistenza al muco.

$istema gastroenterico

JJ



Barmaci inibitori della secrezione acidaL’ulcera peptica ' legata alla secrezione acida della parete gastrica che porta i succhi gastrici a raggiungere un ph di */.6ssi sono in grado di provocare fenomeni ulcerativi $uando vi sia uno s$uilibrio tra secrezione e fattori protettivi dellamucosa: ipersecrezione o minore produzione di muco e H3

* da parte delle cellule epiteliali dello stomaco.La secrezione acida ' sotto il controllo del parasimpatico. Importanti sono anche alcuni mediatori ormonali come lagastrina e l’istamina #recettore H/% liberate rispettivamente dalle cellule enterocromaffini e dai mastociti le $ualideterminano un aumento del c29P e di conseguenza un aumento dell’attività della pompa HW 2TPasi.La gastrina e l’acetilcolina invece determinano un aumento della secrezione acida mediante un meccanismo a*dipendente.Le prostacicline hanno un effetto protettivo perch@ inibiscono la formazione di c29P e aumentano la secrezionemucosa. La sintesi di $ueste molecole ' antagonizzata dai B21( e dai glucocorticoidi: si comprende perci! il motivodegli effetti dannosi di $uesti farmaci a livello gastro*duodenale.Infine una nota sull’H.Pilori: $ualche tempo fa si pensava fosse l’agente eziologico dell’ulcera. ggi si ' capito che 'solo uno dei fattori che vi concorrono. La sua importanza ' comun$ue notevole e la guarigione della malattia ' legataall’eradicazione del batterio. 6sso ' in grado di scindere il muco e legarsi perci! alle cellule di rivestimento. 6sso inoltreha la capacità di stimolare la secrezione di tutta una serie di fattori proinfiammatori che possono causare gastrite e"conseguentemente" alterazione della mucosa.

ntiacidi

Questi farmaci neutralizzano l’acidità gastrica.Il pi> noto ' il bicarbonato di sodio che in presenza di Hl si trasforma in cloruro di sodio e ac$ua. Ha l’inconvenientedi determinare un aumento della sodemia e ci! ' da evitare soprattutto negli ipertesi e nefropatici. Inoltre" poich@ una

piccola frazione del bicarbonato viene assorbito a livello intestinale" pu! provocare una modesta alcalosi metabolica.+n altro farmaco analogo ' il carbonato di calcio: in $uesto caso l’effetto collaterale ' rappresentato dall’aumento dellacalcemia ma le conseguenze sono meno significative.Quelli pi> utili dal punto di vista pratico sono l’idrossido di magnesio e l’idrossido di alluminio: sono basi deboli che inambiente acido si trasformano in cloruro di alluminio e cloruro di magnesio. 7li unici inconvenienti sono un certoeffetto lassativo del magnesio e astringente dell’alluminio. L’utilizzo in associazione permette di compensare i dueeffetti.

nticolinergici

• Pirenzepina: si utilizza da sola o meglio in associazione con gli antiacidi. Possiede un’azione abbastanza selettivasui recettori muscarinici a livello gastrico anche se non ' priva di altri effetti tipici degli anticolinergici#diminuzione della peristalsi" cicloplegia" secchezza delle fauci%. 1on si usa se non in forme lievi.

nti !4

(ono antagonisti competitivi del recettore istaminico H/. 2ppartengono a $uesta categoria la cimetidina" la ranitidina" lafamotidina e la nizatidina.Posseggono tutti una semplice farmacocinetica: somministrati per ( sono assorbiti facilmente" vengono eliminati per via renale ad eccezione della famotidina che ' in parte eliminata per via biliare. La ranitidina pu! essere somministratauna sola volta al giorno" generalmente alla sera per coprire il picco di acidità durante le ore notturne. La cimetidina deveinvece essere somministrata due volte al giorno.Questi farmaci riducono in maniera significativa la secrezione acida.6ffetti indesiderati #riguardano soprattutto la cimetidina che" per $uesto" viene meno utilizzata%:• interazione con il metabolismo degli ormoni sessuali dovuto probabilmente ad una modesta affinità per i recettori

degli androgeni: ginecomastia e diminuzione della potenza sessuale nell’uomo" alterazione dei cicli mestruali nelladonna;

• inibizione del RP: ci! ne giustifica le interazioni farmacologiche;• effetti neurologici: cefalea" vertigini" raramente convulsioni. 0iguardano soprattutto la cimetidina" in misura molto

minore gli altri farmaci.6ssi possono essere utilizzati come terapia del gastrinoma anche se solitamente sono preferiti gli inibitori di pompa.

nibitori di pompa (es. omepraolo

(ono dei profarmaci i $uali" somministrati per (" si attivano una volta raggiunto l’ambiente acido dello stomaco. (ilegano in maniera irreversibile #legame covalente% alla pompa protonica.La loro farmacocinetica ' relativamente rapida: sono eliminati prevalentemente per via biliare nel giro di $ualche ora ein maniera non condizionata dalla funzionalità epatica e biliare.(omministrandoli per periodi abbastanza lunghi si ottiene la soppressione del O<*O? delle pompe protoniche. 4opo laloro sospensione ' necessario un certo periodo di tempo affinch' possa avvenire la neosintesi.Per la terapia del reflusso gastroesofageo gli schemi terapeutici prevedono la somministrazione di $uesti farmaci per 5*?

giorni consecutivi intervallati da interruzioni; per l’ulcera peptica la somministrazione deve essere prolungata per 5*?giorni fino ad un massimo di */ mesi.

JO



6ffetti indesiderati: sono considerati tra i farmaci pi> sicuri nella terapia dell’ulcera. +no degli effetti ' la possibilità chela riduzione della secrezione esponga l’apparato digerente ad infezioni. +n altro effetto ' l’aumento della gastrinemia.6ntrambi sono problemi relativamente poco importanti. 0aramente si verificano alterazioni dell’alvo o cefalea.

1on cos importante ai fini dei processi digestivi ' l’aumento del pH: l’acidità residua ' sufficiente per il funzionamentodegli enzimi digestivi.

1on esistono in generale controindicazioni. (i utilizzano anche per il gastrinoma e" in associazione con ichemioterapici" nell’eradicazione dell’HP #considerando che nel F<*J< dei casi le manifestazioni dell’ulcera siaccompagnano all’infezione da Helicobacter%. La miscela pi> comune ' costituita da metronidazolo" claritromicina einibitore di pompa.

+armaci che stimolano la produione di muco

• 9isoprostolo: ' strutturalmente simile alla prostaglandina 6 e ha un’emivita breve #3< minuti%" non moltomaggiore a $uella delle prostaglandine. (timola la sintesi di muco e bicarbonati facendo al contempo diminuire laconcentrazione di c29P.Questo farmaco ' stato proposto nella terapia e nella prevenzione degli effetti indesiderati dei B21(.I maggiori inconvenienti sono la breve emivita del farmaco che determina la necessità di ripetute somministrazionied un effetto anti ulcera non molto efficace. 2lterazioni dell’alvo e diarrea sono effetti collaterali dovuti all’azionesui livelli di c29P;

• (ucralfato: ' un’associazione di saccarosio e idrossido di alluminio che ha la capacità di depositarsi a livello dellalesione ulcerosa svolgendo le funzioni di barriera protettiva nei confronti dell’acidità.(timola inoltre la produzione di muco e H3

* ma l’effetto principale ' ,$uasi meccanico-. 7li effetti indesiderati

sono pochi" la pi> comune ' la costipazione. Ha lo svantaggio di ridurre l’assorbimento di alcuni farmaci come latetraciclina e la digossina;• &ismuto colloidale: il bismuto possiede un’azione anti Helicobacter poich@ esercita su di esso un’azione tossica e

pu! prevenire la sua adesione alla mucosa o inibire i suoi enzimi proteolitici. Inoltre" con un meccanismo simile al precedente" protegge la mucosa. Infine probabilmente anch’esso aumenta la secrezione di muco e bicarbonati.Il farmaco viene poco assorbito ma $uello che viene assorbito ' eliminato con le feci e le scurisce tanto da simulareuna perdita ematica. (ecreto con la saliva" inoltre" pu! annerire la lingua. 2ltri effetti collaterali sono la nausea e ilvomito;

• arbenoAolone: derivato dalla li$uerizia" possiede una certa attività protettiva ma ha l’inconveniente di avere ancheun’attività simil aldosteronica.

Consideraioni "inali

(ia gli anti H/ che gli inibitori di pompa" soprattutto la imetidina" possono causare interazioni farmacologiche.

+n altro importante elemento da considerare ' che esistono un gran numero di farmaci che possono causare effetti lesivisulla mucosa gastrica: es. basi Aantiniche" B21(" alcool" glicocorticoidi8 in tutti $uesti casi ' indicato somministrareanche farmaci anti ulcera.In clinica anche in caso di dispepsie con una sintomatologia che non fa pensare alla presenza di ulcera o reflussogastroesofageo vengono comun$ue utilizzati $uesti farmaci di cui un po’ si abusa: non c’' infatti evidenza clinica che

possano davvero essere efficaci in $uesta situazione.9olto importanti sono invece gli inibitori di pompa nelle ulcere da stress tanto che nei pazienti operati si esegue a volte

profilassi con inibitori di pompa.

Barmaci antiemetici(timoli che possono provocare il vomito;• dolori #es. I92%" visioni e odori repellenti" fattori ambientali;• cinetosi;• tossine esogene o farmaci #es. digitalici" oppiacei come l’apomorfina che viene a volte usata per indurre il vomito"

chinina" chinidina" levodopa8%. Il vomito ' un importantissimo problema nella chemioterapia;• stimoli dalla laringe e dallo stomaco.Kie nervose e recettori implicati nel vomito:

O<



La zona chemocettrice ' sensibile agli stimoli chimici ed ' il sito di azione di molti farmaci emetici ed antiemetici. In prossimità di $uesta zona la barriera ematoencefalica ' relativamente permeabile permettendo ai mediatori presenti incircolo di agire direttamente su di essa. 6ssa ' inoltre coinvolta nella mediazione del mal di moto. 4alla zonachemocettrice gli impulsi vengono trasmessi al ,centro del vomito- che controlla e integra le funzioni viscerali esomatiche implicate nel vomito.

+armaci antagonisti muscarinici

• (copolamina: ' un derivato dell’atropina. ontiene un ammonio ternario ed ha $uindi effetti centrali i $uali per!" alcontrario dell’atropina" sono sedativi anzich@ stimolanti. Kiene utilizzato nel trattamento delle cinetosi e dal vomitocausato dalla presenza di sostanze irritanti nello stomaco" ma hanno uno scarso effetto contro sostanze che agisconodirettamente sull’area chemocettrice;6’somministrata mediante cerotti per via transdermica da applicare in regione retroauricolare. 7li inconvenientisono legati all’azione colinergica: es. ridotta salivazione" cicloplegia etc8;

• 4ifenidramina;• iclizina: ha come inconveniente l’azione teratogena ma in generale nessun anti emetico dovrebbe essere usato in

gravidanza.

+armaci anti1!3

2nche $uesti farmaci sono utilizzati nel trattamento delle cinetosi. Hanno minori effetti collaterali rispetto agliantagonisti colinergici ed una maggiore durata d’azione. Il principale problema ' che possono causare sonnolenza.

+armaci antagonisti dopaminici (64

(i utilizzano come anti*emetici ,tout*court-. 2giscono sull’area chemocettrice. ltre all’azione anti emetica $uestifarmaci hanno anche un’azione procinetica e anti reflusso.• 4omperidone" 9etoclopramide #nome commerciale Plasil%: sono strutturalmente simili ai farmaci antagonisti

dopaminici che si usano come anti psicotici ma hanno meno effetti sul sistema piramidale anche se ilParNinsonismo rappresenta comun$ue il maggior effetto indesiderato seppur con fre$uenza ridotta #*/ per trattamenti prolungati%.Il 9etoclopramide forse ha anche un’azione antagonista nei confronti dei recettori della serotonina. Presenta per!altri effetti collaterali: pu! difatti causare ginecomastia e galattorrea.6sso ' comunemente utilizzato nelle miscele anti*emetiche che si somministrano insieme agli anti tumorali.

+armaci antagonisti serotoninergici

Questi farmaci antagonizzano sia i recettori centrali che le afferenze viscerali. (ono stati appositamente creati valutandole caratteristiche dei recettori. 2nche $uesti farmaci sono importanti nella chemioterapia.• ndansetron" 7ranisetron: possono essere somministrati per (" l’effetto in tal caso compare dopo /*3 ore" oppure

6K ed in tal caso dopo 3< minuti compare l’effetto. In genere le miscele che si somministrano circa ora primadell’infusione di chemioterapici comprendono un antagonista serotoninergico D anti 4/ D glicocorticoidi.Hanno una serie di effetti secondari come stipsi e raramente manifestazioni allergiche. omun$ue il rapportorischio*beneficio ' senz’altro favorevole.

ltri "armaci

• 7lucocorticoidi: da sempre miscelati con i farmaci anti emetici. Il 4esametasone ha di per s' un effettoantiemetico. Il meccanismo d’azione non ' noto: forse inibizione delle X e delle fosfolipasi e $uindi riduzionedella produzione dei derivati dell’acido arachidonico;

• Tetraidrocannabinolo #principio attivo della 9ariuana%: un suo derivato ' il 1abilone" che possiede una buonaazione anti emetica. (e utilizzato da solo pu! causare manifestazioni psichiche: molto preferibile ' il suo usoassociato ad altri farmaci;

• &enzodiazepine: sono utili nella terapia anti*emetica. 1on ' chiaro il meccanismo con cui agiscono. 2lcuniritengono che l’effetto ansiolitico e sedativo di $uesti farmaci sia causato dalla riduzione delle afferenze sensitiveche potrebbe comportare una riduzione anche delle afferenze implicate nel vomito;

• Kitamina &F: pu! essere utilizzata in gravidanza #in particolare nel V semestre% $uando gli altri anti*emeticidevono essere evitati. La vitamina infatti non ha effetti collaterali.

Barmaci che agiscono sulla motilità intestinale

9olti farmaci" e non solo $uelli specificatamente utilizzati a tal fine" presentano un’alterazione della motilitàgastrointestinale.Barmaci stimolanti la peristalsi:• bloccanti dei neuroni adrenergici #reserpina" guanetidina%;

O



• molti antimicrobici secondariamente all’alterazione della flora intestinale;• sostanze secrete dai tumori carcinoidi;• agonisti colinergici e anticolinesterasici;• lassativi osmotici;• procinetici;• prostaglandine;• chinidina;• stimolanti.Barmaci inibenti la peristalsi:• analgesici;• antiacidi;• anticolinergici;• antistaminici;• molti altri

+armaci stimolanti

1e esistono due gruppi:• procinetici: stimolano la motilità intestinale attraverso meccanismi recettoriali #es. 9etoclopramide" 4omperidone

già citati come antagonisti dopaminici%. 6ssi sono usati nel reflusso gastroesofageo #poich@ aumentano la pressionedello sfintere esofageo inferiore% o nella stimolazione della motilità gastrointestinale soprattutto dopo interventi

chirurgici e nei pazienti con ridotto svuotamento gastrico. Il domperidone ' molto pi> attivo rispetto allametoclopramide nello stimolare la motilità enterica. 7li effetti collaterali principali implicano la stimolazioneeAtrapiramidale;

• lassativi: nella gran parte dei casi si tratta di farmaci di automedicazione. In realtà spesso" per ,regolarizzare-l’alvo" sarebbe sufficiente modificare la dieta.L’utilizzazione a lungo termine" soprattutto nei pazienti anziani" dei lassativi pu! provocare stipsi perch@ riduconol’attività del parasimpatico fino addirittura all’ileo paralitico.Inoltre l’uso di lassativi pu! compromettere la biodisponibilità dei farmaci per (.7ruppi di lassativi:o lassativi osmotici: sono sali inorganici che esplicano effetto osmotico #es. solfati di magnesio% perch@

l’anione non ' assorbito. Il richiamo d’ac$ua facilità l’evacuazione.Lo stesso meccanismo vale per alcuni zuccheri: fruttulosio" sorbitolo" mannitolo.

I sali inorganici hanno un’azione pi> intensa e sono sconsigliati in età pediatrica" gli zuccheri hanno inveceun’azione pi> blanda;o lassativi tensioattivi o lubrificanti: uno dei pi> usati ' il sodio docusato;o lassativi irritanti: stimolano l’attività peristaltica irritando la mucosa. Tra $uesti il pi> usato ' il bisacodile. (i

usa per la preparazione a esami radiologici" endoscopici o ad interventi chirurgici a livello intestinale;o prodotti di origine vegetale: (enna" oscara" 2loe. ontengono principi attivi antrachinonici" il pi> importante

dei $uali ' l’emodina" che hanno anch’essi azione irritante. Kengono utilizzati a piccole dosi in preparativenduti come farmaci da banco col nome di ,regolatori della funzione intestinale-. In realtà" come detto" alungo termine possono risultare tossici;

o lubrificanti: olio di vasellina" glicerina. (i usano per problemi delle ultime vie.

+armaci antidiarroiciLa diarrea profusa ' un evento particolarmente grave perch@ in grado di compromettere l’omeostasi idrosalina.(e ' possibile stabilire la causa si pu! agire con farmaci specifici #es. antibiotici% ma nella stragrande maggioranza deicasi si tratta di virulentazione di ceppi di e.coli" di virus" di intossicazioni alimentari o di problemi funzionali #es.intestino irritabile%. La terapia in $uesti ultimi casi ' sintomatica.• 2naloghi della morfina: la morfina ' un ottimo antidiarroico perch@" oltre agli effetti centrali" agisce determinando

una stimolazione della contrattilità degli sfinteri ed un rilasciamento della muscolatura liscia longitudinale. Inoltrediminuisce la secrezione di li$uidi a livello intestinale. vviamente gli effetti centrali precludono l’utilizzo comeanti diarroico della morfina; esistono tuttavia dei derivati come la Loperamide e il 4ifenossilato. 6ssi hanno unastruttura tale che non superano la barriera ematoencefalica;

• (alicilato di bismuto: meccanismo non chiaro;• adino: contiene silicati che hanno capacità adsorbenti dell’ac$ua e di sostanze tossiche presenti in certe forme di

diarree;• arbone vegetale: il meccanismo ' lo stesso sovra*descritto;• (omatostatina: in alcune forme di diarrea legata ai tumori carcinoidi o ai KIPomi il farmaco pi> indicato ' la

somatostatina. Tuttavia poich@ ha un’emivita molto breve si usa pi> spesso il derivato octreotide.

O/



Barmaci utilizzati nella colelitiasi da colesterolo• 2c. chenodesossicolico e ursodesossicolico: sono acidi biliari in grado di dissolvere i calcoli biliari di colesterolo.

(ono utili soltanto nel trattamento dei calcoli di colesterolo puro #situazione non molto fre$uente% e solo se ilcalcolo ' relativamente piccolo #[ <"? cm%.Inconveniente: stimolano la peristalsi. L’effetto dura solo pochi giorni perch@ poi si stabilisce una tolleranza aifarmaci.

Barmaci utilizzati nelle malattie infiammatorie cronicheIl farmaco anti*infiammatorio alternativo ai glucocorticoidi pi> utilizzato ' la:• (ulfasalazina: associazione tra sulfamidico #sulfapiridina% e l’acido ? aminosalicilico. 7li inconvenienti principali

sono dovuti all’azione dei sulfamidici che fre$uentemente causano reazioni di ipersensibilità. Per $uesto motivol’orientamento di oggi ' l’utilizzo del solo salicilato. Il farmaco non ' efficace nella terapia di attacco della malattiama ' utile per prevenire ricadute nei pazienti in via di guarigione.

Barmaci antispastici(i utilizzano per esempio nelle coliche biliari.(ono farmaci anticolinergici come l’atropina ed i suoi derivati #es. &uscopan%.Barmaci come i nitrati" per la loro azione rilasciante sulla muscolatura liscia" possono essere utilizzati soprattutto nelleforme gravi.

$istema endocrino

Terapia dell’osteorarefazione• 4ifosfonati: inducono la morte cellulare per apoptosi degli osteoclasti. (econdo alcuni stimolano anche gli

osteoblasti ma $uesto effetto ' senz’altro di secondaria importanza.I farmaci di $uesto gruppo utilizzati nella terapia sono l’olendronato ed il pamidronato. (omministrati per (hanno l’inconveniente di causare una importante alterazione della secrezione gastrica #addirittura fino all’ulcera

peptica%" diarrea o stipsi.L’emivita ' relativamente breve ma l’effetto perdura per J*/< ore.0ecentemente ' stato introdotto in terapia il derivato Yolendronato. 6sso ha un’emivita molto lunga per un motivonon noto. (omministrato per endovena esplica un effetto che si protrae per 3*F mesi. 1on ha gli effetti secondariindesiderati che caratterizzano gli altri farmaci anche se sono possibili manifestazioni di ipersensibilità o allergiche.I difosfonati possono essere utilizzati anche nel trattamento delle metastasi ossee osteolitiche" nel Paget ed in

generale in tutti i processi osteolitici;• 0aloAifene" TamoAifene: vengono utilizzati in alternativa alla terapia sostitutiva post*menopausa con

estreoprogestinici la $uale" pur trattando l’osteoporosi" aumenta inaspettatamente l’incidenza delle malattiecardiovascolari. Questi farmaci sono agonisti parziali degli estrogeni che hanno un’azione simile a $uella degliestrogeni a livello del tessuto osseo ma che non presentano in altri distretti gli stessi inconvenienti degli estrogeni#potendo addirittura essere utilizzati come antagonisti nella terapia e nella prevenzione delle recidive dei tumoridella mammella sensibili agli estrogeni%;

• calcitonina: si ' dimostrata poco efficacie;• Kitamina 4: precursori della vitamina 4 #=*deidrocolesterolo o ergocarciferolo% associati all’esposizione a raggi

+K sono utilizzati nel trattamento del rachitismo o dell’osteomalacia;• alcio gluconato: possono essere somministrati" soprattutto in associazione con la vitamina 4" $uando sia indicato

aumentare la disponibilità esogena di calcio. In realtà una normale dieta difficilmente causa problemi didisponibilità del calcio;

• PTH ricombinante: attualmente in fase di sperimentazione" pu! essere utile nella stimolazione degli osteoblasti;• Barmaci che interagiscono con le citochine implicate nel metabolismo dell’osso in fase di sperimentazione.

(istema genitale

+armaci agonisti o antagonisti degli ormoni sessuali "emminili

6ffetti fisiologici eAtraovarici degli estrogeni:• influenza sull’umore;• neuroprotezione;• riduzione della pressione intraoculare;• mantenimento della densità ossea;• cardioprotezione #^%;• vasodilatazione arteriosa #^%;• crescita e proliferazione del tessuto mammario;• produzione epatica di fattori della coagulazione e di recettori per le L4L;

O3



• crescita e differenziazione degli organi sessuali.7li estroprogestinici sono assorbiti rapidamente per (" hanno un’emivita breve se naturali" un po’ pi> lunga se si trattadi derivati" sono largamente metabolizzati per via epatica ed i prodotti del metabolismo sono eliminati sia per via biliareche renale. 1el primo caso i metaboliti sono sottoposti al ricircolo entero*epatico.I tre scopi principali che si pone la terapia ormonale con estroprogestinici sono:• correzione di ipogonadismo;• terapia ormonale sostitutiva nella menopausa;• contraccezione.

Bino a 5 anni fa la terapia ormonale sostitutiva nelle fasi peri e post*menopausa era considerata molto importante sia per ridurre problemi come l’osteoporosi" le vampate di calore e la secchezza vaginale sia perch@ si era osservato che inconcomitanza di tale periodo aumentava notevolmente l’incidenza di malattie cardiovascolari tra le donne.Poi uno studio accurato ha dimostrato che" per lo meno per $uanto riguarda il sistema cardiovascolare" la terapiasostitutiva aumentava il rischio. 0imaneva invece confermato il ruolo positivo sull’osso e sulle vampate di calore.ggi perci! l’utilizzo della terapia sostitutiva su larga scala ' stata rimessa in discussione: si preferisce per esempioridurre le dosi o utilizzare antagonisti parziali come il sopracitato TamoAifene o il 0aloAifene che a livello del tessutoosseo si comportanto come agonisti ma a livello dell’utero e della mammella agiscono da antagonisti tanto che possonoessere utilizzati nella terapia di neoplasie estrogeno*responsive.2ltri effetti collaterali già noti della terapia con estroprogestinici" in particolare nelle donne che li assumono comeanticoncezionali" sono: aumento del rischio del cancro della mammella e dell’endometrio #soprattutto se c’' familiarità%"aumento del rischio di trombosi" variazioni dell’umore" aumento della pressione arteriosa" aumento della ritenzioneidrica prevalentemente per azione dei progestinici" piccole perdite ematiche" irsutismo. 6sistono per! anche effetti

benefici: recenti studi hanno difatti indicato un certo ruolo di $uesti farmaci nella prevenzione del cancro del colon edell’ovaio e sulla deposizione di )*amiloide cerebrale #elemento patogenetico dell’2lzheimer%.Per diminuire i possibili effetti collaterali le nuove ,pillole- contengono concentrazioni ormonali molto basse: ci! hasicuramente sortito l’effetto desiderato ma presenta l’incoveniente che l’associazione con altri farmaci che aumentano ilmetabolismo epatico dei farmaci #es. benzodiazepine% o problemi di assorbimento intestinale possono facilmentecomprometterne il successo.6sistono infine preparati di progesterone puro #,micropillole-% che possono essere utilizzati per ( o sotto forma di

preparati deposito sottocutanei che possono essere usati come anticoncenzionali o in altri casi come l’endometriosi" laminaccia d’aborto" la sindrome dell’ovaio policistico8Tra i farmaci antagonisti ricordiamo:• lomifene: inibisce il legame degli estrogeni nell’ipotalamo e nell’ipofisi" prevenendo in tal modo la normale

modulazione dovuta al feedbacN negativo e causando l’aumento della secrezione di gonadotropine aumentando perci! la secrezione degli estrogeni. Questo composto viene utilizzato per trattare l’infertilità dovuta alla mancanza

di ovulazione;• 4anazolo: agisce antagonizzando i recettori ipofisari per il progesterone" si utilizza per l’endometriosi e per altre

rare patologie come l’angioedema ereditario;• 9ifepristone: ' un agonista parziale dei recettori del progesterone. Kiene utilizzato come alternativa

all’interruzione chirurgica della gravidanza. L’associazione del farmaco con le prostaglandine #9isoprostol% ne potenzia l’effetto perch@ $ueste ultime stimolano la contrattilità dell’utero.L’uso di $uesti farmaci non ' consentito negli +(2 e in Italia.

+armaci agonisti o antagonisti degli ormoni sessuali maschili

• Testosterone: si utilizza nell’ipogonadismo maschile;• 4iidrotestosterone o derivati #1androlone" (tanozololo%: sono utilizzati per ridurre il prurito secondario

all’ostruzione cronica delle vie biliari e nella terapia di alcune anemie aplastiche. Tali composti possono rivestire un

ruolo anche nel trattamento di condizioni debilitanti e di deperimento fisico" come pure nei malati terminali nei$uali possono stimolare l’appetito e determinare una sensazione di benessere. 0ispetto al diidrotestosterone i suoiderivati hanno minore effetto virilizzante pur conservando $uello anabolizzante.Purtroppo" se utilizzati alle dosi necessarie per ottenere effetti dopanti #anche /<*<< volte pi> delle normali dosi diF<< mgsettimana%" $uesti farmaci hanno seri effetti collaterali: aumento del rischio cardiovascolare" atrofia deitesticoli" impotenza8;

• iproterone: ' un agonista parziale del recettore degli androgeni" in $uanto compete con il diidrotestosterone per irecettori. 2ttraverso il suo effetto sull’ipotalamo deprime la sintesi di gonadotropine. (i pensava si potesseutilizzare come ,pillolo maschile- ma in realtà" pur riducendo la spermatogenesi e la fertilità" non la annulla. (i usanel controllo dell’ipersessualità maschile oppure nella terapia del tumore prostatico;

• Binasteride: inibitore della ? G*reduttasi" l’enzima che trasforma perifericamente il testosterone indiidrotestosterone" ' utilizzato nel trattamento dell’ipertrofia prostatica #in associazione agli G*bloccanti%. 2nchel’alopecia androgenetica si giova" pur in un numero limitato di individui" dell’utilizzo di $uesto farmaco.

Contraccettii orali

Ki sono due tipi di contraccettivi orali:

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• 2ssociazioni estro*progestiniche: nella maggior parte delle preparazioni il componente estrogenico 'l’etinilestradiolo mentre $uello progestinico cambia a seconda della generazione delle pillole. Le pillole di terzagenerazione in particolare hanno maggior potenza e minori effetti sul metabolismo delle lipoproteine maaumentano il rischio tromboembolico. 9eccanismo d’azione:o L’estrogeno inibisce il rilascio di B(H attraverso un feedbacN negativo sull’ipofisi sopprimendo in tal modo lo

sviluppo del follicolo ovarico;o Il progestinico inibisce il rilascio di LH prevenendo cos l’ovulazione; inoltre rende il muco cervicale meno

idoneo al passaggio degli spermatozoi;o

L’estrogeno ed il progestinico agiscono di concerto alterando l’endometrio in modo da sfavorire l’impiantodell’uovo;o Possono anche interferire con le contrazioni coordinate di cervice e tube di Ballopio che facilitano la

fecondazione e l’impianto dell’uovo.6ffetti avversi:o 2umento del peso corporeo" dovuto a ritenzione di li$uidi ed ad effetto anabolizzante;o Lieve nausea" vampate di calore" vertigini" irritabilità;o efalea;o 2lterazioni della pigmentazione cutanea;o 2umento del rischio tromboembolico: anche con le pillole di terza generazione il rischio ' piuttosto contenuto

#/?<<.<<< casianno%. Tuttavia uno screening della coagulazione ' indicato prima di intraprendere iltrattamento;

o Ipertensione associata ad aumento dell’angiotensinogeno circolante. L’ipertensione scompare con

l’interruzione del trattamento.I contraccettivi orali vengono metabolizzati dal RP. Poich@ viene utilizzata la dose efficace minima $ualsiasiinduzione enzimatica pu! ridurre l’effetto anticoncenzionale. Per $uesto motivo ' bene tenere presente che moltifarmaci possono interagire con la ,pillola-;o (olo progestinici #minipillola%: offrono un’alternativa idonea per $uelle donne in cui gli estrogeni sono

controindicati #es. ipertensione%. L’effetto contraccettivo ' comun$ue meno affidabile di $uello ottenuto con la pillola combinata ed un solo giorno di interruzione pu! portare al concepimento.

Terapia del diabete

Ini(io Picco Durata

Insulina rapida 0umana

ricombinante1

"? C / ore J */ ore /< C /J ore

Insulina (inco globina "? C / ore J *F ore /< * /J oreInsulina (inco "? C / ore J */ ore J C /5 ore/inco protamina 3 C 5 ore J */ ore 3F oreInsulina (inco protratta 3 C 5 ore J *5 ore 3F ore"ispro ottenuta mediante l’inversione di un residuo di prolina con uno di lisina" possiede un

picco di azione rapido e un effetto intermedio che si prolunga nel tempo. i! permette dievitare di associare un’insulina rapida con una lenta

Principali inconvenienti della terapia con insulina:• ipoglicemia;• lipodistrofia nelle zone di iniezione. 6’ $uindi utile variare il luogo di somministrazione.

poglicemianti orali (solo diabete di tipo

• (ulfoniluree #Tolbutanide" lorpropamide" 7lipuride" 7lipizide%: tutti $uesti farmaci contengono il gruppo dellasulfanilurea" ma le diverse sostituzioni portano a differenze nella farmacocinetica. 2giscono riducendo la

permeabilità al potassio delle cellule ) bloccando un canale del potassio 2TP*dipendente inducendodepolarizzazione della membrana. i! facilita l’ingresso del aDD e di conseguenza la liberazione di insulina.(ebbene il meccanismo non sia selettivo per le cellule ) del pancreas #ed in effetti in vitro anche le cellule del cuorene risentono% in vivo in realtà il farmaco sembra non interferire coi canali del potassio del tessuto cardiovascolare.6ffetti collaterali:o attraverso un meccanismo non chiaro #probabilmente per il loro effetto sulla glicemia e sulla secrezione di

insulina% aumentano la sensazione di fame. i! ' un effetto importante soprattutto perch@ spesso i pazienti con49TII sono già obesi;

o le sulfaniluree" come tutti i sulfonamidici" causano fre$uentemente manifestazioni di tipo allergico soprattuttoa livello cutaneo. (olo raramente per! si manifestano fenomeni di ipersensibilità seri;

o possibili interazioni con altri farmaci: l’effetto ipoglicemizzante pu! essere superiore alle attese sia per inibizione del metabolismo sia per competizione per il legame con le proteine plasmatiche;

O?



o l’ipoglicemia ' senz’altro il pi> importante effetto collaterale. La sua incidenza dipende dalla potenza e dalladurata di azione del farmaco: la pi> alta incidenza si verifica con la clopropamide e la pi> bassa con latolbutamide.

Parecchi farmaci aumentano l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree #es. sulfamidici e trimetoprin%.• &iguanidi #metformina%: l’effetto principale consiste nell’aumentare la captazione del glucosio nel muscolo

scheletrico #riducendo $uindi la resistenza all’insulina% e nel diminuire la produzione epatica di glucosio. Lametformina" oltre a diminuire la glicemia" riduce anche la concentrazione plasmatica di L4L e KL4L.2 differenza delle sulfaniluree diminuiscono il senso della fame.6ffetti collaterali:o disturbi gastrointestinali come anoressia" diarrea e nausea;o acidosi lattica: ' un effetto raro ma potenzialmente fatale per cui la metformina non dovrebbe essere

somministrata a pazienti affetti da malattie renali o epatiche" malattia polmonare ipossica o scompensocardiaco.

• 7litazoni: si legano ad un recettore nucleare chiamato recettore gamma del proliferatore attivato dei perossisomi promuovendo la trascrizione di geni importanti per il segnale intracellulare attivato dall’insulina. Posseggono una buona farmacocinetica" per ( il tempo di dimezzamento ' di 3*F ore. Il problema di $uesti farmaci ' la loroepatotossicità che si ' rivelata abbastanza seria tanto che viene raccomandato il monitoraggio. Inoltre determinauna ritenzione di fluidi che pu! peggiorare l’insufficienza cardiaca;

• 2carbosio: agisce inibendo l’ G*glucosidasi riducendo l’assorbimento intestinale del glucosio. Tra gli inconvenientivanno annoverati i disturbi intestinali come la flatulenza" diarrea ed altri fenomeni. (ono farmaci di secondariaimportanza.

0ecentemente sono stati sviluppati farmaci ai $uali manca il gruppo sulfanilurea ma che sono in grado di stimolare lasecrezione dell’insulina #repaglinide" nateglinide% attraverso il blocco dei canali del potassio. 6ssi hanno il vantaggio di

promuovere un minore incremento ponderale rispetto alle sulfaniluree tradizionali.(ono allo studio farmaci che agiscono sui meccanismi di regolazione della secrezione di insulina non agendo sul calcioma piuttosto sul meccanismo di trasduzione del segnale che coinvolge la PW.

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• 2nfetamine: farmaci usati in passato poich@ agiscono sul centro della fame riducendone l’attività. Per i loro problemi di tossicodipendenza non si utilizzano pi>;

• (ibutramina: inibisce l’accumulo di serotonina e noradrenalina. i! sembra importante perch@ interferisce con laregolazione serotoninergica e adrenergica del centro della fame. 6’ un meccanismo simile a $uello col $ualeagiscono le amfetamine ma associato sicuramente a minori effetti collaterali. 6ffetti indesiderati: cefalea" disturbicardiovascolari #non possono essere utilizzati nei cardiopatici%;

• rlistat: inibisce la lipasi gastrointestinale diminuendo del 3< l’assorbimento dei trigliceridi a livello intestinale.Pu! causare disturbi gastrointestinali ma in generale ' un farmaco sicuro.

Ipertiroidismo

• Iodio: sfrutta il blocco di ,Uolff*haiNoff- inducendo l’arresto temporaneo della produzione di ormoni tiroidei;• 9etimazolo e Propiltiouracile: riducono la sintesi di ormoni tiroidei mediante un effetto non del tutto conosciuto

ma verosimilmente antagonizzando la iodurazione della tireoglobulina. (ono abbastanza sicuri ma nello <"* deisoggetti trattati si verifica un’alterazione della crasi ematica con agranulocitosi;

• Iodio3: utilizzato nella terapia radiometabolica di certe forme di tiroiditi tireotossiche iodio*captanti #es. adenomadi Plumberg%. La somministrazione ' sconsigliata in gravidanza anche se non vi sono effetti documentati al di fuoridel tessuto tiroideo.

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Appunti Di Farmacologia Speciale