BORTOLAMEI Sandra SOATTIN Lucia

CDC Geriatria – Ulss 6 / Vicenza 18.10.2014

APPROCCIO TERAPEUTICOAL PAZIENTE AFFETTO da DEMENZA

Progetto CRONOS (2000-2003)

Studio osservazionale di coorte sulla M.di Alzheimer

UVA 118

Pz. F/M n° 5.462

Età media 76 aa

MMSE iniziale medio 18,2/30

ADL

IADL

Trattati con Donepezil, Rivastigmina, Galantamina

Finalità Progetto Cronos :

Migliorare le conoscenze della popolazione affetta da DA e trattata con i farmaci anticolinesterasici

Valutare l’appropriatezza dei trattamenti

Ampliare la definizione dei profili di tollerabilità dei farmaci

Identificare possibili variabili predittive per l’ottimizzazione del profilo di efficacia dei farmaci

Conclusioni dello studio CRONOS :

Modesto valore terapeutico dei farmaci inibitori delle colinesterasi nel trattamento della demenza

Ha posto la questione metodologica all’uso dei test neuropsicologici e delle scale cliniche nella diagnosi e nel monitoraggio della progressione della malattia

Ha evidenziato le problematiche legate agli aspetti assistenziali dei malati e dei loro familiari

Ha rilevato la necessità di diversi approcci terapeutici e riabilitativi

Ha auspicato l’evoluzione delle UVA in una rete efficace ed efficiente

Farmaci utilizzati nella demenza

ANTICOLINESTERASICI:

- Donepezil ( Aricept, Destezil, Donepezil Actavis,

Donepezil DOC, Donepezil Mylan, Donepezil Teva, Lizidra, Memac, ...)

- Rivastigmina ( Exelon, Nimvastid, Prometax,

Rivastigmina Actavis, Rivastigmina Sandoz )

- Galantamina ( Remynil, Galnora )

ANTAGONISTA DEL RECETTORE NMDA:

- Memantina ( Ebixa, Ezemantis )

Nota AIFA 85 ( 1 )

Prescrizione a carico del SSN

su diagnosi e PT delle UVA/CDC

Limitata ai pz. con Malattia di Alzheimer :di grado lieve (MMSE tra 21 e 26)

Donepezil, Rivastigmina, Galantaminadi grado moderato (MMSE tra 10 e 20)

Donepezil, Rivastigmina, GalantaminaMemantina

Nota AIFA 85 ( 2 )

“Affida alle UVA/CDC il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE”

“Il PT deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato “

Nota AIFA 85 ( 3 )

“La risposta clinica deve essere monitorata a intervalli regolari dall’inizio della terapia”

First-line treatment approaches with ChEIs

Rivastigmine Donepezil Galantamine

Approved indications AD and PDD* AD AD

Available formulationsCapsules

Transdermal patch

Capsules

ODTCapsules

Dosing schedule

Capsules 1,5-3-4,5-6 mg x 2

Patch 4,6-9,5-13,3 mg

5-10 mg 4-8-12 mg x 2

Abbreviation: ODT, orally-disintegrating tablets

*The rivastigmine patch is the first and only transdermal approach to

dementia treatment, having been approved for Alzheimer’s disease in

Europe, and for both Alzheimer’s and Parkinson’s disease dementias in the

USA, Brazil, Chile, Mexico, Guatemala, Costa Rica, Colombia, Ecuador,Peru, Argentina, India, Thailand, Malaysia, Indonesia and South Korea.

Comparative pharmacology of ChEIs

Rivastigmine Donepezil Galantamine

Chemical class1 Carbamate Piperidine Phenanthrene

alkaloid

Enzyme inhibition1 AChE and BuChE AChE AChE

Inhibitory action1 Pseudo-irreversible Rapidly reversible Rapidly reversible

Plasma half-life1,2

~ 1 hour (capsule)~ 3 hours

(transdermal patch)~ 70 hours ~ 7 hours

Metabolism3

Target enzymesPK drug–drug

interactions are rare

CYP450 isoenzymes

CYP450 isoenzymes

Starting ChEI therapy

Rivastigmine Donepezil Galantamine

Patch Capsule Capsule Capsule

Starting dose 4.6 mg/24 h 3 mg/die 5 mg 8 mg/die

Titration

(tolerability

permitting)

incrementare la dose dopo 4

settimane

Raddoppiare la dose dopo 4

settimane

incrementare la dose dopo 4 -6

settimane

Incrementare la dose di 8 mg

dopo 4 settimane

Target dose9.5 mg/24 h

13,3 mg/24 h12 mg 10 mg 12 mg/24 mg

Starting MEMANTINA therapy(antagonista dei recettori NMDA-glutamatergico)

Memantina

Cp 10 mg Sol. orale

Starting dose 5 mg5 mg

(1 spruzzo)

Titration

(tolerability

permitting)

One-step dose

increase after

1 week

One-step dose increase after

1 week

Target dose 20 mg 20 mg

Possibili reazioni avverse agli AchEClass.MedDRA : reazioni avverse comuni (colpisce da 1 a 10 persone su 100)

Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale

Anoressia, diminuzione dell’appetito

Ansia, depressione, delirio, agitazione, cefalea, sincope, capogiri

Infezioni tratto urinario, incontinenza urinaria

Rash cutaneo

Most common side effects of ChEIs ◦ Transdermal therapy appears to be an effective method of reducing reports of nausea and

vomiting

1. Prescribing information for oral donepezil (2007), galantamine (2007) and rivastigmine (2006)

2. Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67

Prescribing information (older oral meds)1 Patch study2

Placebo Donepezil

10 mg/day

Galantamine

16–24 mg/day

Rivastigmine

6–12 mg/day

Placebo Rivastigmine

9.5 mg/24 h

Nausea 6–12% 11% 24% 47% 5% 7%

Vomiting 3–6% 5% 13% 31% 3% 6%

Diarrhoea 5–11% 10% 9% 19% 3% 6%

Pivotal Trials Leading to Regulatory Approval of ChEIs for AD

Study nDuration (weeks)

Cognition Global ADL Behaviour

Donepezil(10 mg/day)

Rogers et al, 1998a 473 24 + + ND ND

Rogers et al, 1998b 468 15 + + ND ND

Galantamine(24 mg/day)

Tariot et al, 2000 978 21 + + + +

Raskind et al, 2000 636 26 + + – ND

Wilcock et al, 2000 653 26 + + + ND

Rockwood et al, 2000 386 13 + + + –

Rivastigmine (6–12 mg/day)

Corey-Bloom et al, 1998 699 26 + + + ND

Rösler et al, 1999 725 26 + + + ND

Rivastigminetransdermal patch(9.5 mg/24 h)

Winblad et al, 2007 1195 24 + + + –

Abbreviations: ADL, activities of daily living; ND, not determined

+: Significant benefit observed in treated patients versus placebo

–: No significant benefit observed in treated patients versus placebo

Possibili reazioni avverse alla MemantinaClass.MedDRA : reazioni avverse comuni (colpisce da 1 a 10 persone su 100)

Sonnolenza, cefalea

Stipsi

Vertigini, disturbi dell’equilibrio

Sensazione di mancanza di fiato

Ipertensione

Ipersensibilità al farmaco

Come iniziare la terapia per l’AD

Per tutti gli ache-i esistono dei dosaggi “sub ottimali” (poco o nulla efficaci) e dosaggi “ottimali” (più efficaci)

La risposta clinica è dose-dipendente, almeno all’interno dei dosaggi “terapeutici”

quindi tendere sempre al massimo dosaggio tollerato

Superare tali dosi “ottimali” non è dimostrato che sia più efficace

La tollerabilità è dose-dipendente

Attenzione agli effetti cardiaci (bradicardia)

Come proseguire la terapia : cosa fare quando…

Il primo ache-i utilizzato è mal tollerato◦ Cambiare ache-i

Il primo ache-i utilizzato è poco/efficace (nel breve-medio periodo: 3-6 mesi):◦ Cambiare ache-i

Un paziente responder presenta un declino dopo 9-12 mesi:◦ Cambiare/non cambiare ache-i?

◦ Associare Memantina

Rivastigmina: capsule vs patch

Inizio fin da subito con una dose “ottimale” evitando trattamenti sub-terapeutici

Ben tollerato alle dosi ottimali

Comodo da usare (gradito dai familiari)

Posso passare con sicurezza (ed efficacia) dalle compresse al patch

Le reazioni cutanee sono limitate se vi è attenzione nella gestione del patch

Attenzione a casi particolari (pazienti con altri trattamenti TTS).

Lo switch può essere fatto senza interruzioni del trattamento o con breve

interruzione in casi particolari (paz. cardiopatici, con bradicardia o disturbi

del ritmo, terapia con beta bloccanti)

Quando sospendere la Terapia ?

Sotto il 10 di MMSE per la nota 85

Quando clinicamente non ritengo più il farmaco efficace nei “responder”

Quando clinicamente il pz. è peggiorato per altre comorbilità

Alzheimer’s disease◦ ChEIs (rivastigmine, donepezil, galantamine, tacrine) at diagnosis

◦ Memantine alone, or in combination with a ChEI, in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease

◦ Insufficient evidence for the use of ginkgo biloba, anti-inflammatory drugs, nootropics, selegiline, oestrogens, vitamin E or statins

Parkinson’s disease dementia◦ ChEIs (rivastigmine is the only ChEI approved for PDD)

◦ Insufficient evidence for the use of memantine

EFNS (the European Federation of Neurological Societies ) 2007recommendations for the treatment of dementia

Linee guida NICE - 2011 (1)

Viene confermato in 2 metanalisi (Hansen2008, Birks 2006) che nella D.diAlzheimer lieve e moderata, il donepezil, la galantamina e la rivastigminaritardano in misura statisticamente significativa il declino delle funzioni cognitive e dell’autonomia nelle attività quotidiane, dopo 6-12 mesi di trattamento.

Il numero di studi sull’impiego degli inibitori dell’acetilcolinesterasi nella D.Vascolare è limitato : 3 revisioni della Cochrane Collaboration rilevano, per Donepezil,prove di beneficio sul livello cognitivo e sull’autonomia funzionale in pazienti con Demenza Vascolare lieve-moderata ma tali benefici sono inferiori rispetto a quanto osservato nel morbo di Alzheimer e poco significativi dal punto di vista clinico.

Una revisione della Cochrane Collaboration (Wild2008) i pz. con D. a corpi di Lewy, con disturbi del comportamento o problemi psichiatrici possono trarre vantaggio dal trattamento con Rivastigmina, se questa è ben tollerata. Esistono deboli prove di efficacia anche sull’utilizzo della Galantamina e di

Donepezil.

Linee guida NICE - 2011 (2)

Per quanto riguarda la Demenza associata a morbo di Parkinson una revisione della Cochrane Collaboration giudica Rivastigmina efficace nel migliorare il livello cognitivo e l’autonomia nelle attività della vita quotidiana.

Per quanto riguarda la D. Frontotemporale (carenza di neurotrasmettitori di serotonina e dopamina e non acetilcolina) non vi è prova di efficacia degli inibitori dell’acetilcolinesterasi.

Cochrane Collaboration ha documentato una buona tollerabilità e un effetto positivo modesto ma clinicamente rilevabile di Memantina sul livello cognitivo e l’autonomia funzionale di soggetti con demenza di Alzheimer di grado moderato –grave ma non nella forma vascolare. Non c’è prova della sua efficacia nella D.frontotemporale.

Canadian Consensus Conference on the diagnosis and

treatment of Dementia (maggio 2014)

grado 1 A : raccomandazioni basate su elevati gradi di evidenza

grado 1 B : raccomandazioni basate su moderati gradi di evidenza

Molti casi di Demenza di Alzheimer sono associati ad altre patologie cerebrali (1B)

Gli AchE sono raccomandati nella demenza di Alzheimer con componente cerebrovascolare (1B)

Gli AchE sono raccomandati nella Parkinson Demenza (1A)

Tutti e tre gli AchE si sono dimostrati efficaci nel trattamento della D. di Alzheiemer da lieve a severa. Il trattamento con AchE è raccomandato nei pazienti con D. di Alzheimer (1A)

MALATTIA DI ALZHEIMER:OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO

• Ottimizzazione funzioni cognitive

• Terapie specifiche, riabilitazione cognitiva

• Controllo dei sintomi comportamentali

• Terapie farmacologiche

• Ottimizzazione dello stato funzionale

• Trattare terapie concomitanti, intervenire sull’ambiente, stimolare attività fisica, mentale e adeguata nutrizione• Prevenzione o

trattamento delle complicanze

Es. cadute incontinenza,malnutrizione

• Fornire informazioni a pz e famiglia

• Natura, evoluzione, prognosi della malattia e possibilità di intervento

• Fornire supporti socio-assistenziali e consulenze a pz e famiglia

• Servizi assistenziali, supporto economico e psicologico, consulenza legale ed etica

POSSIAMO RIDURRE IL RISCHIO di DEMENZA ?

1. Prenditi cura del tuo cuore

2. Sii attivo dal punto di vista fisico

3. Segui una dieta sana

4. Sfida il tuo cervello

5. Godi delle attività sociali

World Alzheimer Report 2014

16/09/14

Possiamo ridurre il rischio di demenza ?

1. Prenditi cura del tuo cuore

2. Sii attivo dal punto di vista fisico

3. Segui una dieta sana

4. Sfida il tuo cervello

5. Godi delle attività sociali

World Alzheimer Report 2014