Anwendungsgebiete für Gerinnungsfaktor-Konzentrate A.Univ.Prof.Dr. Paul KNÖBL Universitätsklinik f. Innere Medizin 1 Abteilung f. Hämatologie und Hämostaseologie

Anwendungsgebiete für Gerinnungsfaktor-Konzentrate

A.Univ.Prof.Dr. Paul KNÖBLUniversitätsklinik f. Innere Medizin 1

Abteilung f. Hämatologie und HämostaseologieAllgemeines Krankenhaus der Stadt Wien

Tel. 01 – 40400 – 4410E-Mail: [email protected]

HÄMOSTATISCH WIRKSAME BLUTKOMPONENTEN

Antithrombin - Konzentrate Protein C - Konzentrat aktiviertes Protein C Konzentrat

INHIBITOR-KONZENTRATE

Prothrombinkomplex - Konzentrate aktivierte Prothrombinkomplex - Konzentrate Faktor VIII - Konzentrate Faktor IX - Konzentrate (Faktor VII – Konzentrate)Faktor VIIa - Konzentrat Faktor XIII - Konzentrate Fibrinogen - Konzentrate

GERINNUNGSFAKTOR-KONZENTRATE

FFP (fresh frozen plasma)virusinaktiviertes Poolplasma (z.B. Octaplas®)Quarantänegelagertes Einzelspenderplasma (Quarantan®)

PLASMA-PRÄPARATIONEN

ANDERE Immunglobulin – KonzentrateFibrinkleber

Univ.Klinik f. Innere Medizin 1, Wien A.Univ.Prof.Dr.Paul KNÖBL, 3/2003

HÄMOSTATISCH WIRKSAME BLUTKOMPONENTEN:

PLASMA

virusinaktiviertes Poolplasma(z.B. Octaplas®)

aus SpenderpoolGerinnungsfaktor-Aktivität: 0,5-0,6 U/ml

FFP (fresh frozen plasma)(z.B. Quarantan®)

EinzelspenderGerinnungsfaktor-Aktivität: 0,7-1,0 U/ml

Plasmapräparationen enthalten alle Plasmaproteine in physiologischer Zusammensetzung (prokoagulatorische Faktoren, Inhibitoren, andere Plasmaproteine).

Proteingehalt: ca. 5 g / 100 ml

INDIKATIONEN:Massivblutungen / Polytransfusionen

LebererkrankungenF V, F XI, F XIII Mangel

thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)Verbrauchskoagulopathie

Überdosierung von oralen Antikoagulantien


RISIKEN VON PLASMAPRÄPARATIONEN

INFEKTIONSRISIKO

IMMUNOLOGISCHESRISIKO

SONSTIGES

Hepatitis B 1:50.000 (FFP)Hepatitis C 1:5.000 - 1:20.000 (FFP)HIV >1:600.000 (FFP)Parvovirus B19Hepatitis APrionen ??

Alloimmunisierung (HLA-Antikörper)ImmunmodulationAnaphylaxieTransfusionslungebei Verwechslung: blutgruppenungleiche Transfusion

Citrat-ToxizitätVolumen-Belastung


HÄMOSTATISCH WIRKSAME BLUTKOMPONENTEN:

GERINNUNGSFAKTOR - KONZENTRATE

Faktorkonzentrate enthalten einen einzelnen (bzw. einige wenige) Gerinnungsfaktoren in hoher Konzentration

(spez. Aktivität ca. 50 E/ml)

VORTEILE:standardisierte Aktivität

geringes Volumenexakt dosierbar

standardisierte Produktionvirusinaktiviert

NACHTEILE:aufwendige Herstellung aus Poolplasma bzw. rekombinant

teuerVirussicherheit ?

immunogen (Fremdproteine bei rekombinanten Produkten ?)"Anheizen" von prokoagulatorischen Prozessen


GERINNUNGSFAKTORENHALTBARKEIT UND FÜR DIE HÄMOSTASE NOTWENDIGE MINDESTKONZENTRATIONEN

Faktor

FibrinogenProthrombin

VVIIVIIIIXXXIXIIXIIIAT

Mindest-konzentration

70 - 100 mg/dl20 - 40 %15 - 25 %5 - 10 %

25 - 30 %15 - 25 %10 - 20 %

10 %0 %

2 - 3 %75 % ?

biol. Halbwertszeit

3 - 5 d3 d

12 - 36 h4 - 6 h

11 - 14 h24 - 32 h1 - 4 d2 - 3 d

40 - 50 h6 - 10 d18 - 30 h

Substitution

Fibrinogen-Konz.Prothrombinkomplex

FFPF VII Konz, PPSB

F VIII-Konz.F IX-Konz.

ProthrombinkomplexFFP

nicht notwendigFFP, F XIII-Konz.

AT -Konz.


PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRATE (PPSB):

PRÄPARATE UND INHALTSTOFFE

PROTHROMPLEX S-TIM4®

(Baxter)

PROTHROMPLEX Total S-TIM4®

(Baxter)

BERIPLEX P/N®

(Aventis Behring)

PREIS (1000E):

F II, IX, XHeparin

F II, VII, IX, X Heparin, Antithrombin

F II, VII, IX, X, Protein CHeparin, Antithrombin

363 – 796 €


Prothrombin (F II), Proconvertin (F VII), Stuart-Prower-Faktor (F X), F IX (von Hämophilie B)PPSB =


INDIKATIONEN

Angeborener F II, (VII) od. X Mangel

Erworbene Gerinnungsstörungen:

• schwere Lebererkrankungen - CAVE: diss.intravas.Gerinnung

• Ösophagusvarizenblutungen

• Überdosierung von Vitamin K Antagonisten

• Notfallsituationen und dringende Operationen während oraler Antikoagulantienbehandlung

• Lebensbedrohliche Blutungen und Notfall-Operationen bei Vitamin-K-Mangelzuständen

(Verschlußikterus, Gallenwegs- und Pankreas-Erkrankungen, Diarrhöen, Antibiotikatherapie).


Dosis = Körpergewicht x gewünscher PTZ-Anstieg

Intervall: 1-2 x / d (nach PTZ-Kontrolle)

bei isoliertem F VII Mangel 4 x / d


DOSIERUNG

Ziel PTZ Dauer

kleinere Blutungen 30 % 1 Tag

größere BlutungenZahnextraktionen,kleinere Operationen 30 – 50 % 3 – 4 Tage

lebensbedrohliche Blutungengroße OperationenFrakturengastrointestinale Blutungen 50 – 80 % > 7 Tage



KONTRAINDIKATIONEN UND WARNHINWEISE

WARNHINWEISE

KONTRAINDIKATIONEN

• können potentiell systemische Gerinnungsaktivierung auslösen oder verstärken

• Vorsicht bei Thromboseneigung, frischem Myocardinfarkt, Angina pectoris

• eventuell Kombination mit Heparin / Antithrombin-Konz.

• Disseminierte intravasale Gerinnung / Verbrauchskoagulopathie- erst nach Antithrombin-Substitution

• Heparininduzierte Thrombopenie Typ II• bekannte Allergien auf Bestandteile


FAKTOR VIII - KONZENTRATE:

PRÄPARATE UND HERSTELLER

REKOMBINANT

PREIS (1000 E):

PLASMATISCH

PREIS (1000 E):

HELIXATE NexGen® (Bayer) HELIXATE® (Bayer) KOGENATE® (Bayer) RECOMBINATE® (Baxter) REFACTO® (Genetics Institute)

1083 – 1208 €

BERIATE® (Aventis Behring) HAEMATE P® (Aventis Behring) HAEMOCTIN SDH® (Biotest) IMMUNATE® (Baxter) MONOCLATE® (Aventis Behring) OCTANATE® (Octapharma)

1013 – 1111 €



INDIKATIONEN UND DOSIERUNG

ZUGELASSENE INDIKATIONEN

DOSIERUNG

ZIELSPIEGEL(F VIII:C Talspiegel)

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Haemate® u. Immunate® auch für vonWillebrand Syndrom)

Dosis: Körpergewicht x gewünschter F VIII Anstieg x 0,5Intervall: alle 8 – 12 h

leichte Blutungen 30 %

große Blutungen, Operationen 50 %

lebensbedrohliche Blutungen 80 %



BEMERKUNGEN

Bei unzureichenden F VIII Spiegeln können auch nach einigen Tagen noch starke Blutungen auftreten.

daher:

FRÜHZEITIGE KONSEQUENTE SUBSTITUTION SPART KONZENTRATE UND SENKT DIE GESAMTKOSTEN !!

THERAPIEFÜHRUNG NACH F VIII WERTEN SICHERT AUSREICHENDE DOSIERUNG UND VERMEIDET UNNÖTIGE

(TEUERE) ÜBERDOSIERUNG


FAKTOR IX - KONZENTRATE:


REKOMBINANT

PLASMATISCH

PREIS (1000 E):

BENEFIX® (Bayer)

BETAFACT® (Lab.francais du fract.et biotechnologies)FAKTOR IX P „Behring“® (Aventis Behring) IMMUNINE® (Baxter)NONAFACT® (SANQUIN CLB)OCTANINE® (Octapharma)

1028 – 1353 €


FAKTOR IX – KONZENTRATE:



DOSIERUNG

ZIELSPIEGEL(F IX:C Talspiegel)

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B

Dosis: Körpergewicht x gewünschter F IX Anstieg Intervall: alle 24 h

leichte Blutungen 30 %

große Blutungen, Operationen 50 %

lebensbedrohliche Blutungen 80 %


FAKTOR VIIa – KONZENTRAT:

PRÄPARAT UND HERSTELLER

Novoseven®(Novo)

PREIS

rekombinanter aktivierter F VII (rhuFVIIa)1,2 mg = 60.000 IE

bewirkt effektive Hämostase direkt über F X,umgeht F VIII und IX

60.000 IE = 1086 €


FAKTOR VIIa – KONZENTRATE:

INDIKATIONEN


Blutungen und chirurgische Eingriffe bei Patienten mit angeborener Hämophilie und erworbenen Hemmkörpern gegen Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX.

Blutungen und chirurgische Eingriffe bei Patienten mit erworbenen Antikörpern gegen Blutgerinnungsfaktor VIII oder IX („erworbene Hämophilie“).

Blutstillung bei lebensbedrohlichen Blutungen(Verletzungen, Polytrauma, Blutungen anderer Ursachen)

MÖGLICHE WEITERE ANWENDUNGSGEBIETE

WARNHINWEIS Intravasale Koagulation mit thromboembolischen Ereignissen möglich (selten!)


FAKTOR VIIa – KONZENTRATE:

DOSIERUNG

Initialdosis: 4.500 IE (90 μg) pro kg Körpergewicht Bolus iv.

danach 3.000 – 6.000 IE (60 – 120 μg) / kg alle 2 – 3 Stunden,je nach Situation Intervallverlängerung auf 4, 6, 8, od. 12 Stunden.

auch als Heimtherapie möglich (3 Einzeldosen)

Therapiedauer abhängig von individueller Situation


1. Therapietag (70 kg) = 30.000 - 68.000 €

AKTIVIERTES PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRAT:

PRÄPARAT UND HERSTELLER

FEIBA S-TIM 4®(Baxter)

PREIS

Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity

enthält aktivierten Faktor VIIund die Gerinnungsfaktoren II, IX und X in vorwiegend nicht aktivierter Form sowie F VIII C: Ag bis zu 0,1 E. pro 1 E. Feiba. wird aus gepooltem, humanem Plasma hergestellt.

1000 E = 1351 €


AKTIVIERTES PROTHROMBINKOMPLEX – KONZENTRAT:



KONTRAINDIKATIONEN

DOSIERUNG

Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei angeborenem oder erworbenem Hemmkörper gegen Gerinnungsfaktor VIII bzw. IX.

disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC). Myokardinfarkt, akute Thrombose und/oder Embolie.

kleinere Blutungen: 50 U / kg alle 12 hlebensbedrohliche Blutungen: 100 U / kg alle 8 h


1 Therapietag (70 kg): 9.500 – 28.400 €

FIBRINOGEN – KONZENTRATE:


FIBRINOGEN human "Immuno"®(Baxter)

HAEMOCOMPLETTAN P®(Aventis Behring)

PREIS

plasmatisches humanes Fibrinogen

1000 mg ~ 330 €



INDIKATIONEN

kongenitale Hypo-, Dys- und Afibrinogenämie

erworbene Hypofibrinogenämie: Synthesestörungen bei

LeberparenchymschädenCortisontherapie

gesteigerter intravasalen Verbrauchs beidisseminierter intravaskulärer Gerinnung Hyperfibrinolyse

Defibrinierungssyndrome geburtshilfliche KomplikationenHämolyse nach Fehltransfusionen und Intoxikationenalle SchockformenVerletzungen, operative EingriffeTumoren an der Lunge, Pankreas, Uterus und Prostataakute LeukämienLeberzirrhose



DOSIERUNG

Dosis:

je nach klinischer Situation 2 – 4 g iv.

alle 12 – 24 h

Fibrinogen – Zielwert

ohne Blutungen: > 80 mg/dlbei leichten Blutungen: > 100 mg/dl

bei lebensbedrohlichen Blutungen: >150 mg/dl

HINWEIS:

prokoagulatorische Komplikationen sehr selten.


FAKTOR XIII – KONZENTRAT:

PRÄPARAT, INDIKATIONEN

FIBROGAMMIN P®

INDIKATIONEN

PREIS (1000E):

(Aventis Behring)

angeborener F XIII Mangel

erworbener Faktor-XIII-Mangel(z.B. bei akuten Leukosen, Lebererkrankungen, Verbrauchskoagulopathie)

Förderung der Wundheilung.

Förderung der Knochenbruchheilung

KLINISCH IRRELEVANT,da isolierter F XIII Mangel extrem selten undFFP genauso gut wirksam ist.F XIII:C von 2-3 % reichen für Hämostase.sehr lange Halbwertszeit

425 €


FAKTOR XIII – KONZENTRAT:

DOSIERUNG

Prophylaxe von Blutungen bei angeb. F XIII Mangel:

10 E/kg in Abständen von 4 Wochen

vor operativen Eingriffen und bei Blutungen: 30 bis 40 E/kg Bolus (prä-OP), dann 10-20 E/kg/d

Förderung der Wundheilung 8 – 20 E/kg/d

Förderung der Knochenbruchheilung 15 – 20 E/kg/d für 10 bis 14 Tage


plasmatischer humaner F VII (Zymogen)

Prophylaxe und Therapie von Blutungen, bedingt oder mitbedingt durch Faktor VII-Mangel.

10 – 20 U / kg alle 6 h

686 €


FAKTOR VII – KONZENTRAT:

Faktor VII Konzentrat S-TIM 4® (Baxter)

INDIKATIONEN

DOSIERUNG

PREIS (1000 E):

ANTITHROMBIN – KONZENTRATE:


ATENATIV®

(Biovitrum / Baxter)

KYBERNIN®

(Aventis – Behring)

THROMBHIBIN®

(Baxter)

PREIS (1000 E):

humanes plasmatisches Antithrombin

538 – 718 €



INDIKATIONEN


NICHT INDIZIERT FÜR

Angeborener Antithrombinmangel:Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Ereignissen(v.a. bei Operationen, Schwangerschaft, Immobilisation, etc.)

Erworbener Antithrombinmangel:disseminierte intravasale Gerinnung / VerbrauchskoagulopathieLeberzirrhoseNephrotisches Syndrom ?

Routinesubstitution bei niedrigen AT-Spiegeln, z.B. bei chirurgischen od. intensivmedizinischen Patienten

Therapie der SepsisKYBERSEPT-STUDIE (JAMA 286:1869; 2001):kein Überlebensvorteil !



DOSIERUNG

Dosis = Körpergewicht x gewünscher AT-Anstieg

Intervall: 1-2 x /d

Ziel AT-Spiegel: 80%

VORSICHT bei gleichzeitiger Heparintherapie:

VERSTÄRKT HEPARINWIRKUNG !

engmaschige APTT, TZ, anti-Xa Kontrollen


AKTIVIERTES PROTEIN C – KONZENTRAT:

PRÄPARAT

XIGRIS®

(Lilly)

PREIS (10 mg):

aktiviertes rekombinantes humanes Protein C (Drotregocin alpha activated)

822 €


INDIKATION

EVIDENZ


INDIKATION

Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und Multiorganversagen

(zusätzlich zur Standardtherapie)

PROWESS – Studie:

Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. (N Engl J Med 2001; 344: 699-709)

Relative Todesrisikoreduktion: 19,4 %16 Behandlungen notwendig um 1 zusätzliches Leben zu retten.


• aktive innere Blutung • intrakranielle pathologischer Veränderungen • gleichzeitige Heparintherapie ≥15 E/kg/h • bekannte Blutungsneigung• schwere chronischer Lebererkrankung • Thrombozytenzahl unter 30 G/l


KONTRAINDIKATIONEN

erhöhtes Blutungsrisiko, z. B.: • größere Operationen in den letzten 12 Stunden• postoperative Phase bei Anzeichen einer aktiven

Blutung • schweres Schädelhirntrauma• neurochirurgische Operation • intrakranielle arteriovenöse Mißbildungen• hämorrhagischer Insult in den letzten 3 Monaten• Epiduralkatheter oder Notwendigkeit eines

Epiduralkatheters • angeborene Blutungsneigung• gastrointestinale Blutung in den letzten 6 Wochen • Trauma mit erhöhtem Blutungsrisiko

Vorsicht bei • thrombolytischer Therapie in den letzten 3

Tagen• orale Antikoagulanzien in den letzten 7 Tagen • Thrombozytenaggregationshemmern in den

letzten 7 Tagen • ischämischer Insult in den letzten 3 Monaten



DOSIERUNG

24 μg / kg / h

kontinuierliche intravenöse Infusion

über 96 Stunden (4 Tage)

1 Tag = 3.300 €4 Tage = 13.200 €


PROTEIN C – KONZENTRAT:

PRÄPARAT

CEPROTIN®

(Baxter)

PREIS (1000 E):

plasmatisches humanes Protein C(als Zymogen = nicht aktiviert)

2.834 €



INDIKATIONEN

zugelasseneINDIKATIONEN

mögliche weitere Anwendungsgebiete

Angeborener Protein C Mangel:Therapie von

Purpura fulminans Cumarin-induzierte Hautnekrose

Prophylaxevor Operation oder invasiver Therapie am Beginn einer Cumarintherapie wenn die Cumarintherapie allein nicht ausreicht wenn eine Cumarintherapie nicht möglich ist

Purpura fulminans undVerbrauchskoagulopathiebei bestimmten Sepsisformen (z.B. Meningokokken, Pneumokokken)



DOSIERUNG

60 – 80 E / kg iv. alle 6 Stunden

oder:

100 E / kg Bolus, danach 10 E / kg / h Dauerinfusion

Steuerung nach Plasma Protein C Aktivität:Ziel ca. 100 %

1 Therapietag (70 kg): 67.000 €



THERAPIE MIT GERINNUNGSFAKTOR - KONZENTRATEN:

ZUSAMMENFASSUNG

• Faktorkonzentrate sind TEUER• Die Anwendung ist nicht ungefährlich:

- unerwünschte Gerinnungseffekte

- Virusübertragung

- Immunogenität

DAHER:• Anwendung nur nach klarer Indikationsstellung

und wissenschaftlicher Evidenz• Steuerung der Therapie mit entsprechenden Laborwerten• adäquate Dosierung und Therapiedauer

GERINNUNGSDIENSTder Universitätsklinik für Innere Medizin 1,

Abteilung für Hämatologie u. HämostaseologieAllgemeines Krankenhaus der Stadt Wien

täglich, rund um die Uhr erreichbar unter

01 – 40400 – 4474

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