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Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
• Oberbegriff für verschiedene Einzelerkrankungen• v.a. Bereich Gelenke und umgebende Weichteile• häufig Systemerkrankungen des Bindegewebes
chronisch entzündliche Systemerkrankung des Bindegewebes
Betroffen: ca. 1% der Bevölkerung (Deutschland ca. 800.000 Patienten)
Eigentliche Ursache unbekannt
genetische Disposition wird diskutiert
eine Autoimmunpathogenese gilt als gesichert
Rheumatoide Arthritis (RA)
Rheumatoide Arthritis
Unbehandelt: Gelenkzerstörung > Invalidität.
Bei nicht adäquater Therapie sind die Patienten nach 5-10 Jahren erwerbsunfähig.
Wichtigstes therapeutisches Prinzip: Entzündungshemmung (autoimmunologisch, chronisch-entzündlicher Prozess).
Symptomatik (Gelenkschmerz und –schwellung) ↓
Krankheitsfolgen bzw. –schäden (= Gelenkdestruktion) ↓
Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ↓
Aber: Die häufig über Jahre durchgeführte immunsuppressive Therapie bedingt ein gesteigertes Infektionsrisiko.
Rheumatoide Arthritis: 3 simultane Therapiesäulen
• Basistherapie mit DMARDs (disease modifying anti-rheumatic drugs)
inklusive Biologika(Neutralisation von TNFα und IL-1)
• Antiphlogistische Therapie mit Glukocorticoiden(Prednisolon; steroidales Antiphlogistikum)
• Analgetische Therapie mit (sauren) NSAIDs / NSARs(non-steroidal anti-inflammatory drugsnon-steroidal anti-rheumatic drugs)
! Therapiebeginn so früh wie möglich !
Medikamentöse Therapie RA
Analgetische Therapie (intermittierend, nach Bedarf)
Basistherapie:Mono- oder Kombi-Therapie; Dauertherapie
Antiphlogistische Therapie (Prednisolon; i.d.R. Langzeittherapie)
Basistherapeutika: Überblick
Mittel der 1. Wahl:Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin
TNFα-Antagonisten
Mittel der 2. Wahl:(Gold, D-Penicillamin,) Azathioprin, Ciclosporin A, Cyclophosphamid
Ziel: •Verhinderung irreversibler, struktureller Gelenkschäden•Reduktion der Krankheitsaktivität (CRP ↓, anti-MCV-Antikörper ↓)
Auswahl Wirkstoffe individuell entsprechend Therapiefortschritt•Monotherapie•Kombination konventioneller Basistherapeutika•Kombination konventioneller + biologischer Basistherapeutika
Basistherapeutika: Methotrexat (MTX)
• Strukturanalogon von Folsäure („Folsäureantagonist“)Komplexbildung mit Dihydrofolat-Reduktaseinhibiert Bildung von Tetrahydrofolat (THF)zu wenig THF als Donor von C1-Gruppen für Synthese von Purinen, Serin und ThymidinZellzyklus-Arrest schnell proliferierender Zellen (Entzündungszellen)
• ‚Schneller‘ Wirkeintritt nach 1-2 Monaten; volle Wirkung nach 3-5 Monaten
• Goldstandard in der Rheumatherapie und Basis-Therapeutikum der 1. Wahl
• Elimination renal (80%), zelluläre Anreicherung: Gabe 1x / Woche (oral)
• UAWs: Schleimhaut-Toxizität, Hepatotoxizität (Transaminasen-Anstieg), interstitielle Pneumonitis (sofort Absetzen + Glucocorticoide; cave Lungenfibrose!). Folsäure verbessert Verträglichkeit.Teratogen und fetotoxisch! Kontrazeption bis 6 Monate nach Therapieende
• WW: NSAIDs verringern dosisabhängig die renale Clearance; ↑ MTX-Toxizität
Basistherapeutika: LeflunomidÄhnlich stark wirksam wie MTXAlternative, wenn MTX nicht vertragen wirdCave: keine Kombination MTX + Leflunomid, hohe Hepatotoxizität
Blockade der Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) → Hemmung der de novo Pyrimidinsynthese→ Blockade der T- und B-Zellproliferation
Aktivierte T-Lymphozyten müssen zur Proliferation den Pyrimidin-Nucleotidspiegel ca. 8-fach erhöhen. Der erhöhte Bedarf kann nur durch de novo Synthese und nicht durch den „salvage-Pathway“ gedeckt werden → stärker betroffen als andere Zellen.
Wirkeintritt nach ca. 4-6 Wochen
Dosierung: 1x täglich; oral, 90% Bioverfügbarkeit.Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 15 Tage (für den aktiven Metaboliten).
Basistherapeutika: Leflunomid
Besonderheit: starke enterohepatische Zirkulation. Nachweis im Serum noch 2 Jahre nach der letzten Gabe!
UAWs: GI-Symptome, erhöhte Leberenzyme, hepatozelluläre Schäden, Alopezie, Exantheme und häufig HypertonieLeberschäden können auch nach Behandlungsende auftreten > Kontrolle.
Im Tierversuch Teratogenität demonstriert!!Schwangerschaft und Stillzeit sind absolute Kontraindikationen!!
Vor Planung einer Schwangerschaft: Auswaschprozedur mit Cholestyramin zur Unterbrechung der enterohepatischen Zirkulation von Leflunomid. Serumkonzentration in zwei Wochen unter der Nachweisgrenze.
Basistherapeutika: Sulfasalazin (SSZ)
N N S N
HOOC
HO
H
N
O
O
SSZ ist eine Azoverbindung aus 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin, das im Dickdarm bakteriell gespalten wird.
Wirkmechanismus: Hemmung des Folsäuremetabolismus Reduktion der Rheumafaktor- und Immunglobulinsynthese.
Wirkeintritt nach 8-12 Wochen; einschleichende Dosierung über 4 Wochen reduziert die Nebenwirkungen.
UAWs: Nicht selten, aber nur in wenigen Fällen bedrohlich.Übelkeit, Kopfschmerzen, Ausschläge, unspezifische GI Nebenwirkungen.
Selten: hämolytische oder aplastische Anämie sowie Leberfunktionsstörungen.Reduzierte Spermienmobilität bei Männern häufig, nach Absetzen reversibel.
Basistherapeutika: Hydroxychloroquin („Resochin“)
Wirkmechanismus: Hemmt Ansprechbarkeit peripherer Lymphozyten aufspezifische Antigene, hemmt Makrophagen und Granulozyten.
Lange Latenz bis zum Wirkeintritt; Ansprechraten nur in 25% der Fälle.Anreicherung in Lysosomen oder Melanin-haltigen Geweben; Halbwertszeit beträgt dort mehrere Jahre.
Gesamtdosis bei Erwachsenen nicht mehr als 100 g Chloroquin, d.h. Gabe nur für etwa 2 Jahre möglich.
UAWs: Exantheme, GI-Störungen, Grauwerden der Haare, Neuropathien und Sehstörungen (reversible Hornhauttrübungen; selten irreversible Retinopathien infolge der Einlagerung des Wirkstoffs in die Netzhaut)→ Regelmäßige ophthalmologische Kontrolle (alle 4-6 Monate)
Kombination von konventionellen mit biologischen Therapeutika
• Wenn Kominationstherapie konventioneller Basistherapeutika nach 6 Monaten nicht den gewünschten Effekt hat
• i.d.R. MTX + TNFα-Antagonisten
• Alternative: Rituximab (Anti-CD20 Antikörper; depletiert CD20-positive B-Zellen)
Abatacept (Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA-4. Abatacept blockiert die Kostimulation der T-Zelle durch eine APC. )
Biologika
Etanercept Infliximab Adalimumab Anakinra
Struktur
Bindungsziel
HWZ
Applikation
Dosis
Präparat
Kombination
lösliches TNF-Rezeptor-Fc-
Fusionsprotein
TNFα, TNFβ
4-5 Tage
s.c.
25 mg 1-2×/Woche
Enbrel®
Monotherapie oder mit MTX
Chimärer monoklonaler
Antikörper
TNFα
10-14 Tage
i.v.
3-8 mg/kg alle 4-8 Wochen
Remicade®
Bei RA zwingend mit
MTX
Humaner monoklonaler
Antikörper
TNFα
14-19 Tage
s.c.
40 mg jede 2. Woche
Humira®
Monotherapie oder mit MTX
Recombinanter IL-1 Rezeptorantagonist
IL1-Rezeptor
4-6 Stunden
s.c.
100 mg täglich
Kineret®
zwingend mit MTX
Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Pharmaka
Membran-Phospholipide
PLA2
Arachidonsäure
COX-1
COX-2
5-LOX
LeukotrieneProstaglandine Prostacyclin Thromboxan A2
Glucocorticoide
NSAIDs
Rheumatoide Arthritis: Glucocorticoide
Zur Behandlung der entzündlich-rheumatischen Gelenk- und Systemerkrankung sind Glucocorticoide unerlässlich.
Steroide werden in der Rheumatologie in verschiedenen Dosisbereichen eingesetzt.
Stoßtherapie: Bei hochakuten Entzündungsschüben Niedrigdosistherapie: Bei ungenügender Wirkung nichtsteroidaler AntiphlogistikaLokaltherapie: durch intraartikuläre Injektion
Dosierung möglichst bald unter die sog. Cushing-Schwelle (≤ 7.5 mg Prednisolon, Low-dose-Therapie).
Wirkmechanismus: Hemmung der Genexpression (PLA2, COX-2, Lipoxygenase etc…)
Rheumatoide Arthritis: Glucocorticoide
Mittel der Wahl: Prednisolon– Geringere Mineralocorticoidwirkung als Hydrocortison geringere
Na+- und Wasserretention– Kürzere Wirkdauer (30-36h) als fluorierte Glucocorticoide besser
steuerbar, geringere Hypophysenhemmung
Unerwünschte Wirkungen:Osteoporose (Gabe von Ca2+, Vit. D3, Alendronat), Verstärkung von Magenulcera (präventiv Omeprazol), Hypertonie, relative Nebenniereninsuffizienz durch Störung hormoneller Regelkreise
Eine Kombinationstherapie von NSAIDs und Glucocorticoiden sollte wegen der höheren Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen vermieden werden. Sonst Magenschutz mit Protonenpumpenhemmern.
Rheumatoide Arthritis: NSAIDs
Wirkstoff DDD in Mio. 2006 vs 2010
Tagesdosis (mg)
HWZ (h) Bemerkung
Ibuprofen 235 390 800-2400 2 Gut analgetisch wirksam
Diclofenac 450 441 75-150 1-2 ~ 3-fach selektiv
Etoricoxib 28 60 20-26 Lange Halbwertszeit
Celecoxib 22 23 200-400 6-12 Cave Sulfonamidallergie
Indomethacin 17 14 100-150 2-12 Schneller Wirkeintritt, schnelle UAW (GI in 7 Tagen statt 2-3 Monate)
Piroxicam 15 7 20- 40 ~ 40 Kumulationsgefahr!
Naproxen 8 15 500-1000 13-14
Indikation: Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises
• Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten kontraindiziert
• bei Patienten >65 Jahren nur bei nach strenger Indikationsstellung
• zeitlich möglichst eng begrenzen (intermittierend 3 bis max. 6 Monate)
• nicht vor oder unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen
Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft für den Einsatz von Coxiben
Unerwünschte Wirkungen selektiver COX-2 Inhibitoren
Homöostase Plättchenaggregation / Vasokonstriktion:
COX-1 abhängige TXA2-Produktion in Thrombozyten
COX-2 abhängige PGI2-Bildung im Gefäßendothel, v.a. Koronarien
COX-2 Inhibitoren verschieben das Gleichgewicht somit in Richtungder Plättchenaggregation und Vasokonstriktion
Folge ist eine Zunahme thrombembolischer Ereignisse
Biologika
Therapeutika (Proteine, Nukleinsäuren), die mit Hilfe biologischer Verfahren hergestellt werden(biotechnologisch, mit Hilfe gentechnisch veränderter Organismen)
Nur wenige Biologika werden aus nativen Geweben isoliert und aufgereinigt
Von allen zugelassenen Wirkstoffen werden derzeit 9% gentechnisch hergestellt
von jährlich neu eingeführten Wirkstoffen sind es ~30%.
Allgemein: - Neueste Entwicklung, hoch wirksam- Stand 19.05.2017: 218 Arzneimittel mit 170 Wirkstoffen zugelassen- Sehr teuer (mAbs: ca. 15.000-20.000 Euro/Jahr)
Bei Einsatz von therapeutischen Antikörpern zur Immunsuppression:- Regelmäßiges Screening auf Infektionen - Vor Therapiebeginn Tuberkulose ausschließen (kann reaktiviert werden).
Langzeitwirkung noch nicht abschließend evaluiert.
UAW: Häufig: Flush-Reaktionen, vorübergehender Blutdruckabfall. Selten schwere Fälle, meist durch Infusionsgeschwindingkeit allein beherrschbar. Bei wiederholtem Auftreten: Histaminrezeptor-Antagonist oder Steroid vor der Infusion geben.
Neuartige Proteintherapeutika: Biologika
Einige Biologika-Beispiele
TNF-α Inhibitoren (entzündliche Auto-Immunerkrankungen)
Insuline (Diabetes mellitus)
Erythropoietin (Anämien)
Monoklonale Antikörper (Tumortherapie)
Rekombinante DNA-Technologie:
Expression in
• Säugetierzellen (60) *• Bakterien (39)• Hefen (26)
• Insektenzellen (1; Flublok® 2013 USA, enthält Hämagglutinin)
• transgenen Tieren (1; Antithrombin-α, Thromboseschutz): Kühe, Schafe, Ziegen > Milchproduktion; daraus Isolation der Biologika„Pharming“
• transgenen Pflanzen oder Pflanzen-Zellkulturen Plantibodies; „eßbare Impfstoffe“
* (Angabe der in Deutschland am Markt befindlichen Arzneimittel)
Herstellung von Biologika
Proteinmodifikationen (Glykosylierungen: glycoengineering von Antikörpern, Phosphorylierungen)
Einfluss auf biologische Aktivität und Halbwertszeit Immunogenität des produzierten Proteins Affinität von Antikörpern zu Immuneffektorzellen Bakterien haben kein Glykosylierungssystem andere Expressionssysteme können unterschiedliche
Glykosylierungsmuster produzieren.
Beispiel: Darbepoetin-α = Erythropoietin Analogon - enthält zwei zusätzliche Aminosäuren, die N-glykosyliert werden können - HWZ von Darbepoetin-α ist 3x so lang wie die von Erythopoietin.
Herstellung von Biologika: posttranslationale Modifikationen
Anti-angiogenetische Therapie
Zielmolekül VEGF-A (vascular endothelial growth factor A)
VEGF-A:Ligand der VEGF-Rezeptors
Therapie von Tumoren oder Makula-Degeneration
Bevacizumab und Ranibizumab: humanisierte anti-VEGF Antikörper (-Fragmente)
Mohr-Andrä et al., Pharmazie in unserer Zeit 6/2007
Wirkung von Bevacizumab: Anti-Angiogenese
VEGF-Blockade
- neu entstandene, unreife Blutgefäße bilden sich zurück
- Bildung neuer Gefäße wird unterbunden
- Versorgung des Tumors mit O2 und Nährstoffen ↓: Tumor-Wachstum ↓
- Durchlässigkeit bereits ausgereifter Blutgefäße wird normalisiert
- Chemotherapeutika können den Tumor besser erreichen
Bevacizumab: Indikationen in der KrebstherapieEffektivität und Sicherheit
First-line Therapie bei metastasiertem Colon-CAIn Kombination mit 5-FU/FS, Irinotecan, Oxaliplatin
First-line Therapie bei fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligen Bronchial-CAIn Kombination mit Platin-haltigen Chemotherapeutika
First-line Therapie von metastasiertem, HER2-negativem Mamma-CAIn Kombination mit Paclitaxel
FDA hat im November 2011 die Zulassung widerrufen:Keine sign. Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (1-3 Monate)+ erhebliche Toxizität
EMA: Bevacizumab + Paclitaxel verlängert progr.-freies ÜberlebenOhne negative Effekte auf Gesamtüberleben (E2100-Studie): Kombination kann weiter empfohlen werden
UAWs von Bevacizumab
Blutungen, Wundheilungsstörungen:Wundheilungsstörungen: erst 28 Tage nach größeren Operationen geben
Magen-Darm-PerforationenVermehrt intrazerebrale Blutungen: KI bei Patienten mit Metastasen im ZNScave Lungeneinblutungen bei Bronchial-CA
Hypertonie
Embolien:Erhöhtes Risiko für venöse ThromboembolienArterielle Embolien, bes. in Lungenarterien; Herzinfarkt
KI Schwangerschaft und Stillzeit: IgG-Antikörper sind plazentagängig.
Bevacizumab und Ranibizumab: humanisierte anti-VEGF Antikörper (-Fragmente)
Bevacizumab:Zulassung für Behandlung von Darmkrebs, Lungenkrebs und Gehirntumoren
Ranibizumab:Zulassung zur Behandlung von Makula-Degeneration
Ranibizumab soll aufgrund geringerer Molekülgröße besser zur Aderhaut vordringen als Bevacizumab.
Direkte Vergleichsstudie Okt. 2010: Überlegenheit von Ranibizumab hinsichtlich Verbesserung der Sehleistung konnte nicht belegt werden
Ranibizumab/Lucentis® : Einzeldosis ca. 1500 € (500 mal mehr als Becacizumab/Avastin®)Anwendung 1 × Mon.
„Off-label“-Gebrauch von Bevacizumab zur Behandlung von Makula-Degeneration: Jahrestherapie eines AMD-Patienten: 400 € statt 18.000 €
Biologika zur anti-angiogenetischen Therapie
„Biosimilars“
biotechnologisch hergestellte Generika
Generika: patentfreie Nachfolger chemisch hergestellter Arzneimittel
Generika sind einfach herzustellen; Biosimilars sind dagegen dem Vorbildpräparat nur ähnlich!
Der biotechnologische Herstellungs- und Produktionsprozess ist ein hochkomplexer Vorgang, der nie das gleiche, sondern bestenfalls ein sehr ähnliches Produkt hervorbringt
Zulassungsanforderungen so hoch wie für ein neues PräparatLohnt sind ohne neues Anwendungsfeld oft nicht
Bsp. Biosimilars in D (2013): Somatotropin, Erythropoietin, Filgastrim