Antireumatski lekovi i analgetici sa blagim dejstvom

Fosfolipidi ćelijske membrane

Fosfolipaza A2

Arahidonska kiselina

Lipooksigenaza

Prostaglandin H2

Ciklooksigenaza

Kortikosteroidi

Piriprost

Zileuton

DocebenonNSAIL

Leukotrien A4

Leukotrien C4

Leukotrien D4

Leukotrien E4

LT-B4

PGD2PGE2 PGI2 TxA2

PGF2

GLIKOKORTIKOIDI

NSAILKOKSIBI

GLIKOKOKORTIKOIDI

ZILEUTON

-LUKAST

ČETIRI PUTA OKSIGENACIJE ARAHIDNONSKE KISELINE:

• Ciklooksigenazni (COX)

2. Lipooksigenazni (LOX)

3. P450 epoksigenazni

4. Izoeikosanoidni put

IZO-OBLICI ENZIMA CIKLOOKSIGENAZE

COX-1 COX-2 COX-3

Konstitutivni enzim Inducibilni enzim ?

U većini normalnih ćelija organa

(želudac, trombociti, bubrezi)

U svim tkivima u zapaljenju

?

Neselektivni NSAIL Neselektivni NSAIL i COX-2 selektivni

(koksibi)

Paracetamol (acetaminofen)

PRODUKTI LIPOOKSIGENAZE(LOX)

• Metabolizmom AK kojikatalizuju 5,12 i 15-LOX nastajuhidroperoksieikosatetratraenoične kiseline (HPETE)

• koje se brzo pretvaraju u hiroksi derivate (HETE) ileukotriene.

•Leukotrieni u leukocitima se povezuju sa nastankom •astme,• anafilaktičkog šoka i• kardiovaskularnih bolesti.

SVA DEJSTVA NA ORGANIZAM

1. Glatki mišići:

• Vaskularni: TXA2 - snažni vazokonstriktor. PGI2 i PGE2 –vazodilatatori.

• GIT: Longitudinalne mišiće kontrahuju PGE2, PGF2, a cirkularne PGF2α, PHI2 a opušta ih PGE2.

• Disajni putevi: Bronhodilatatori su PGE2 i PGI2, bronhokonstriktori su PGD2, TXA2, PGF2α.

• Reproduktivni sistem: Mišiće materice kontrahuju PGF2, TXA2, PGE2. PGI2 i visoke koncentracije PGE2 uzrokuju relaksaciju.

SVA DEJSTVA NA ORGANIZAM

2. Buberg: Glavni bubrežni eikosanoidi su PGE2 I PGI2 a potom

PGF2 i TXA2.

Prostaglandini igraju važnu ulogu u održavanju krvnog pritiska i u regulaciji bubrežne funkcije, posebno pri smanjenoj bubrežnoj funkciji I pri zadržavanju vode.

Takodje regulišu zadržavanje vode i natrijuma i na taj način utiču na krvni pritisak. Prostanoidi nastali delovanjem COX2 povećavaju protok kroz medulu I inhibiraju tubularnu reapsorpciju natrijuma dok se delovanjem COX1 pojačava izlučivanje soli u sabirnim kanalicima.

SVA DEJSTVA NA ORGANIZAM

3. Zapaljenje: PGE2 i PGI2 su glavni prostanoidi povezani sa

zapaljenjem. Oba značajno povećavaju nastanak edema i infiltraciju leukocitima i povećavaju protok krvi kroz zapaljeno mesto.

4. Oko: Derivati PGE2 I PGI2 snižavaju intraokularni pritisak.

5. Karcinomi: Farmakološka inhibicija COX2 zaustavlja rast tumora na modelima raka debelog creva, dojke, pluća i drugih tkiva. Epidemiološka istraživanja o ljudima koji koriste NSAID pokazala su značajno manji rizik za razvoj ovih vrsta karcinoma.

PROSTANOIDI UTIČU NA VEĆINU TKIVA, IZAZIVAJUĆI VELIKI BROJ RAZLIČITIH EFEKATA:

• PGI2 – prostaciklin, je pretežno iz vaskularnogendotela i deluje posredstvom IP receptora, njegoviglavni efekti su vazodilatacija i inhibicija agregacijetrombocita.

• TXA2 je pretežno poreklom iz trombocita, i njegoviglavni efekti su vazokonstrikcija i agregacijatrombocita.

• PGE2 je značajan u inflamatornim odgovorima a takođe jemedijator povišene temperature.

• Njegovi glavni efekti su kontrakcija glatke muskulaturebronhijalnog i gastrointestinalnog trakta (preko EP1receptora),

• relaksacija bronijalne, vaskularne i GIT muskulature (prekoEP2 receptora),

• inhibicija sekrecije želudačne kiseline, povećana sekrecijaželudačnog mukusa,

• kontrakcija gravidnog uterusa

• inhibicija lipolize i oslobađanja neurotransmiteraautonomnog nervnog sistema

KLINIČKA PRIMENA PROSTANOIDA:

• Ginekološka: gameprost ili mizoprostol za prekid trudnoće. Za indukciju porođaja dinoprost ili mizoprostol, kod postpartalnog krvarenja karboprost.

• GIT: prevencija peptičkog ulkusa kod pacijenata na terapiji NSAIL: mizoprostol.

• Kardiovaskularna: sa ciljem održavanja prohodnosti duktusa arteriosusa do hirurske korekcije defekta kod beba sa izvesnim srčanim malformacijama – alprostadil.

• Za inhibiciju agregacije trombocita umesto heparina – PGI2 –epoprostenol.

NSAIL

ANTIINFLAMATORNO DEJSTVO:

smanjenje vazodilatatornih prostaglandina smanjujevazodilataciju i indirektno edem. Akumulacija

inflamatornih ćelija nije smanjena.

NSAIL

ANTIPIRETIČKI EFEKATdelimično je rezultat smanjenja prostaglandina koji se luče u hipotalamusu i

utiču na termoregulacioni centar.

NSAIL

ANALGETSKI EFEKAT:

• smanjeno stvaranje prostaglandina znači manju senzitizacijunociceptivnih nervnih završetaka od strane medijatora

inflamacije kao što su bradikinin i sl.

• Otklanjanje bola kod glavobolje je vrv rezultat smanjenevazodilatacije.

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVIDerivati salicilne kiseline * (aspirin)

Derivati propionske kiseline (ibuprofen, naproksen)

Derivati sirćetne kiseline (diklofenak, etodolak)

Derivati fenaminske kiseline – fenamati – (mefenaminska kiselina)

Derivati enolinske kiseline – oksikami – (piroksikam)

Naftalakanoni (nabumeton)

Selektivni COX-2 inhibitori (celekoksib)

Ostali (nimesulid)

NSAIL - FARMAKOKINETIKA

• Apsorpcija većine ovih lekova nakon oralne primene je dobra i hrana ne utiće na njihovu bioraspolozivost.

• Većina NSAIL se opsežno metaboliše reakcijama faze I i faze II, neki se metabolišu direktno glukoronidizacijom.

• Metabolizam ovih lekova se velikim delom odigrava preko enzima CYP3A4 i CYP2C a izlučivanje bubregom je najvažniji put izlučivanja.

• Većina NSAIL se u velikom procentu vezuje za proteine plazme, do 98%.

EFIKASNOST I PODNOŠLJIVOST NSAIL

• Izbor terapije zavisi od:

1. osobina bola;

2. stanja pacijenta (fiziološkog / patološkog);

3. samog leka.

NSAIL mnogo efikasniji u prevenciji bola, nego u ublažavanju postojećeg

bola.

ANALGETIČKI EFEKAT NSAIL

• Artritis• Burzitis• Bol mišićnog porekla• Bol vaskularnog porekla• Bol dentalnog porekla• Dismenoreja• Postpartalni bol• Bol usled metastaza

karcinoma i dr.

EFIKASNI LEKOVI U TERAPIJI BOLA BLAGOG DO UMERENOG INTENZITETA!

EFIKASNOST I PODNOŠLJIVOST NSAIL

• Paracetamol manje efikasan u poređenju sa drugim NSAIL (ima zanemarljivo antiinflamatorno dejstvo).

• Između NSAIL ne postoje veće razlike u efikasnosti, već interindividualne varijacije u odgovoru!

• Početi manjom dozom, a zatim postepeno povećavati!

• Redovna primena, po satnici, mnogo delotvornija kod kontinuiranog bola!

• Voditi računa o:dozi leka, stanju pacijenta, pratećim oboljenjima,interakcijama sa drugim lekovima!

• Neželjena dejstva važna, česta, opasna: starija populacija, samomedikacija, toksičnost samog leka!

• NSAIL se razlikuju po vrsti i po incidenci neželjenih efekata.

NEŽELJENI EFEKTI

• CNS: glavobolja, šum u ušima, vrtoglavica

• KVS: retencija Na i vode,hipertenzija,edemi, hronična srčana insuficijencija.

• GIT: abdominalni bol,dispepsija, mučnina, povraćanje, ulkusi i krvarenje.

• Krv: trombocitopenija, neutropenija, aplastična anemija

• Respiratorni sistem: astma

• Koža: sve vrste osipa, svrab

• Bubreg: smanjena bubrežna funkcija, hiperkalijemija, proteinurija, bubrežna insuficijencija.

RIZIK OD GIT NEŽELJENIH EFEKATA

• Osobe starije od 60. godina;

• Erozije i ulkusi gastroduodenuma ranije u životu;

• Upotreba visokih doza NSAIL tokom dužeg vremenskog perioda;

• Helicobacter pylori infekcija (aktivna ili sanirana);

• Istovremena upotreba dva NSAIL;• Antikoagulantna terapija;

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA GIT-U

Gornje partije GIT-a

(gastro-duodenum)

Donje partije GIT-a

(tanko i debelo crevo)

•erozija

•ulkus

•krvarenje

•perforacija

•povećan permeabilitet sluznice

•inflamacija sluznice

•okultno krvarenje

•malapsorpcija

•hipoalbuminemija

•ilealna disfunkcija

•dijareja

•ulceracije

•strikture

•perforacije

OSVRT NA MODERNE STAVOVE VEZANE ZA PATOGENEZU LEZIJA NA GIT-U IZAZVANIH

PRIMENOM NSAIL

MEDAL VIGOR CONDORDiklofenak i etorikoksib Naproksen i rofekoksib Diklofenak+omeprazol i

celekoksib

34 701 pacijent oboleo od OA ili RA

8 076 pacijenata obolelih od RA 4484 pacijenata obolelih od RA I OA

Primarni cilj studije je bio dokazivanje trombotičnih

kardiovaskularnih događaja

Primarni cilj studije bio je određivanje GIT neželjenih

dejstava NSAIL

Primarni cilj studije bio je da se odredi da li je celekoksibsuperiorniji u odnosu na kombinovanu terapiju

diklofenak+omeprazol, kod pacijenata koji su pod visokim

rizikom od GIT neželjenih događaja

Incidenca gornjih GIT neželjenih efekata iznosila je 0,47%, a donjih 0,56%. Neželjena dejstva u gornjim

delovima GIT-a (ulkusi i komplikacije) češće su bili izazvani diklofenakom

nego etorikoksibom. Za vreme izvođenja ove studije, 35% pacijenata

je primalo male doze aspirina, a 39% pacijenata je primalo inhibitore protonske pumpe. Ova dva faktora

su mogla uticati na ishod studije.

Ozbiljni neželjeni događaji u donjim partijama GIT-a

(perforacija, opstrukcija, veliko krvarenje) zabeleženi su kod 42,7% pacijenata tretiranih rofekoksibom i kod 39,4%

pacijenata tretiranih naproksenom .

Pokazano je da je kombinacija omeprazola I NSAIL značajno

čtešće dovodi do pojave neželjenih efekata u donjim

partijama GITa nego upotreba cox2 inhibitora celekoksiba. Kod 0.9 % pacijenata koji su koristili celekoksip vs 3.8% pacijenata koji su pili omeprazol I NSAIL.

EFEKTI NSAIL U DONJIM PARTIJAMA GIT-A

EFEKTI NSAIL U DONJIM PARTIJAMA GIT-A

• Utvrđeno je da su pacijenti oboleli od Kronove bolesti iulceroznog kolitisa, a koji istovremeno uzimaju i NSAIL, pod visokim rizikom od egzacerbacije ovih bolesti i pogoršanja

stanja. Rizik od krvarenja u donjim delovima GIT-a prilikom primene NSAIL smatra se da iznosi oko 1,9-18,4%.

SMANJENJE RIZIKA OD LEZIJA NA GIT-U IZAZVANIH NSAIL

• Postoji generalna preporuka da pacijenti koji su pod rizikom od GIT lezija izazvanih sa NSAIL uzimaju COX-2 selektivne inhibitore ili neselektivne zajedno sa gastroprotektivnom terapijom. Dostupni gastroprotektivni lekovi obuhvataju grupu antagonista histaminskih H2 receptora, mizoprostol i inhibitore protonske pumpe.

• Mizoprostol je metilni analog PGE1, koji kao neželjeni efekat obično daje dijareju, a zbog stimulantnog dejstva na uterus, kontraindikovana je njegova primena kod žena u generativnom periodu.

• Inhibitori protonske pumpe pokazuju superiorniju efikasnost u odnosu na antagoniste histaminskih H2 receptora, koji ne dovode do smanjenja sekrecije želudačne kiseline u uobičajenim dozama u potrebnoj meri.

• Efikasnost inhibitora protonske pumpe nije veća od efikasnosti mizoprostola, ali oni imaju prednost u primeni zbog bolje komplijanse i veće bezbednosti.

SMANJENJE RIZIKA OD LEZIJA NA GIT-U IZAZVANIH NSAIL

kombinacija COX-2 selektivnih inhibitora i inhibitora protonske pumpe .

• Fiksne kombinacije NSAIL i gastroprotektivnih lekova, kao npr.:

*Arthrotec (kombinacija diklofenaka 50-75 mg i mizoprostola 200 µg);

*VIMOVO (naproksen 500 mg + esomeprazol magnezijum 20 mg);

*DUEXA (ibuprofen 800 mg + famotidin 26,6 mg), i dr.

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA GIT-U

• Svi NSAIL (i neselektivni i selektivni) su kontraindikovani kodpacijenata sa aktivnim ulkusima i/ili krvarenjem.

• Ovo se naročito odnosi na neselektivne NSAIL piroksikam,ketoprofen i ketorolak, koji su takođe kontraindikovani kodpacijenata sa istorijom GIT ulkusa, perforacije i/ilikrvarenja!!!

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA BUBREZIMA

OBOLJENJA BUBREGA PRIDRUŽENE BOLESTI SPECIFIČNA TERAPIJA

Smanjenaglomerularnom filtracijom

Dijabetes melitus ACE inhibitori

ABI/HBI Srčana insuficijencija Diuretici

Glomerulonefritisi Multipli mijelom Cisplatina

Stenoza renalne arterije

Ciroza jetre Aminoglikozidi

Karcinom bubrega Hipertenzija Amfotericin B

ANALGETSKANEFROPATIJA

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA BUBREZIMA

• Lab: urea, kreatinin, TA, pojava edema i srčane insuficijencije

• Indometacin i fenoprofen –ispoljavaju najčešće neželjena dejstva na bubrege!

• retencija natrijuma i

vode;

• edemi;

• hiperkalijemija;

• akutna bubrežna

insuficijencija;

• nefrotski sindrom;

• papilarna nekroza

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA KVS-U

• SVI NSAIL imaju određeni potencijal da izazovu neželjena dejstva na KVS-u!

1. Protrombotični efekti (CVI, IBS);

2. Kongestivna srčana insuficijencija;

3. Arterijska hipertenzija.

*Disbalans u produkciji tromboksana i prostaciklina

*Elevacija krvnog pritiska

*Mehanizmi koji nisu zavisni od COX enzima

*Ključni faktori rizika od neželjenih dejstava NSAIL na KVS-u:

1. COX-2 selektivnost !!!

2. Doza leka

3. Efekti na TA

4. Interakcija sa aspirinom !!!

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA KVS-U

• Protrombotični neželjeni efekti nakon primene COX-2 selektivnih inhibitora

• Nekoliko ključnih studija:

*VIGOR (rofekoksib)

*APPROVe (rofekoksib)

*MEDAL (etorikoksib)

(celekoksib):

*ADAPT

*PreSAP

*APC !

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA KVS-U

• Kongestivna srčana insuficijencija

• Opasnost posebno kod starijih!

• Faktor rizika: prethodna oboljenja srca

• NSAIL + diuretici = retencija tečnosti i kongestivna srčana insuficijencija!

• Za sada nema dokaza da je rizik od kongestivne srčane insuficijencije veći kod osoba na terapiji selektivnim COX-2 inhibitorima u odnosu na neselektivne.

• Arterijska hipertenzija

• Osobe sa hipertenzijom sklonije povišenju TA od osoba sa normalnom tenzijom!

• Poseban oprez kod pacijenata koji uzimaju antihipertenzivnu terapiju!

• Povišenje TA registruje se krajem prve nedelje terapije!

• Zabeleženo je da COX-2 selektivni NSAIL izazivaju manji stepen povećanja pritiska u odnosu na neselektivne.

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA KVS-U

• Kada se sumiraju rezultati većeg broja studija dolazi se do sledećih zaključaka: u poređenju sa placebom, rofekoksib je udružen sa najvećim rizikom od akutnog infarkta miokarda, iza koga sledi lumirakoksib; ibuprofen je udružen sa velikim rizikom od moždanog udara, a iza njega sledi diklofenak; etorikoksib i diklofenak su udruženi sa najvećim rizikom od kardiovaskularne smrti; primena naproksena čini se najbezbednijom!!!

• COX-2 selektivnim NSAIL daje se prednost u odnosu na neselektivne NSAIL samo kod osoba sa visokim rizikom od nastanka gastroduodenalnog ulkusa, perforacije ili krvarenja!!!

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA KVS-U

• Svi NSAIL su kontraindikovani kod teških oblika srčane insuficijencije. Osobe sa rizikom od kongestivne srčane insuficijencije koje uzimaju NSAIL treba brižljivo pratiti!!!

• American Heart Associationpreporučuje da je primenu NSAIL, a posebno koksiba, najbolje izbeći kod pacijenata sa KVS faktorima rizika, kao što su hipertenzija, hiperholesterolemija, angina, edemi, premošćavanje suženih krvnih sudova, kao i istorija infarkta i drugih KVS oboljenja, i da je takva primena opravdana jedino kada ne postoje, odnosno kada nisu efikasne druge, prethodno primenjene terapijske opcije i kada je korist veća od rizika. U ovim slučajevima najbolji lek je naproksen.

NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL NA DRUGIM ORGANIMA I ORGANSKIM

SISTEMIMA

• Pogoršanje bronhijalne astme

• Produženje vremena krvarenja

• Maskiranje znakova infekcije

• Agranulocitoza (pirazoloni)

• Glavobolje, halucinacije, ozbiljne hematološke reakcije (trombocitopenija, leukopenija, aplastična anemija, agranulocitoza) (indometacin – kod otvorenog ductus arteriosusa)

• Oštećenje funkcije jetre (diklofenak, nimesulid, sulindak, lumirakoksib!)

• Stivens-Džonsonov sy (TEN) (koksibi)

Aspirin/salicilati

ASPIRIN

• izaziva ireverzibilnu inaktivaciju ciklooksigenaze, pri čemu deluje I na COX1 I na COX2.

• Pored antiinflamatornog dejstva, aspirin inhibira I agregaciju trombocita I njegov glavni klinički značaj danas je u terapiji infarkta miokarda.

• Neželjeni efekti: krvarenje iz želuca, vrtoglavica, gluvoća I zujanje u ušima (salicinizam), kompenzatorna respiratorna alkaloza. Aspirin se dovodi u vezu sa encefalitisom (Reyeov sindrom) ukoliko se daje deci sa virusnom infekcijom.

TROVANJE SALICILATIMA• Salicilati lekovi sa velikom terapijskom širinom, ali su zadesna trovanja česta!• Deca do 5. godina – oko 85% svih trovanja!• Toksične doze aspirina velike: 10-20 g• Mehanizam toksičnosti: ACIDOZA!• Klinička slika: mučnina, gađenje, povraćanje, bolovi u abdomenu;

hiperventilacija; tinitus; tahikardija;poremećaji vida;poremećaji svesti do kome.

*Terapija: ispiranje želuca vodom ili rastvorima natrijum bikarbonata, davanje medicinskog uglja više puta !

Lečenje treba sprovoditi u specijalizovanim ustanovama gde se može meriti koncentracija salicilata, pH krvi i elektrolitni sastav. Prema tim rezultatima usmerava se dalji postupak na:

-davanje infuzija 1,16% natrijum bikarbonata, ako su koncentracije salicilata u plazmi iznad 350 mg/L (deca) ili 500 mg/L (odrasli), ili

-hemodijaliza se primenjuje kod vrlo teških trovanja, kad je koncentracija salicilata u plazmi iznad 700 mg/L.

REJOV SINDROM

• Ovaj sindrom se može javiti kao neželjeni efekat posle primene aspirina kod dece i to kod one koja boluju ili su ranije bolovala od neke virusne infekcije (influenca, varičela).

• Sindrom se manifestuje progresivnom letargijom (čak do stupora i kome), tahipneom, znacima povišenog intrakranijalnog pritiska i konvulzijama. Uz ovo postoje i znaci oštećenja funkcije jetre.

• Zbog toga se kod dece mlađe od 16 godina lek primenjuje samo u terapiji Kawasaki sindroma i prevenciji tromboze u kardiohirurgiji!!!

NEACETILIRANI SALICILATI

• Ovoj grupi pripadaju Mg holin salicilat, Na salicilat isalicil salicilat.

• Manje delotvorni inhibitori COX enzima od aspirina

• Ne inhibiraju agregaciju trombocita

• Mogu imati prednost u slučajevima kada je inhibicijaCOX nepoželjna: kod bolesnika sa astmom, onihsklonim krvarenju, kod bolesnika sa oštećenjembubrežne funkcije.

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN)

• Najbezbedniji analgetik/antipiretik!

• Incidenca neželjenih dejstava na GIT-u i bubrezima manja u odnosu na druge NSAIL!

• Ne ispoljava neželjena dejstva na KVS-u i ne inhibiše agregaciju trombocita!

• Zbog bolje podnošljivosti paracetamola u odnosu na NSAIL, pri izboru neopioidnog analgetika, prednost se daje paracetamolu, pogotovo kod osoba starijeg životnog doba, sa rizikom od neželjenih dejstava na GIT-u i KVS-u, koje koriste aspirinu profilaksi kardiovaskularnih oboljenja.

TROVANJE PARACETAMOLOM

• doze veće od 7,5-10 g/dan tokom 1-2 dana kod odraslih, odnosno 150 mg/kg kod dece

• Oprez se preporučuje kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre, bubrega, kod starijih, kao i kod onih koji konzumiraju alkohol.

• Kod starijih, kao i kod osoba sa već prisutnim oštećenjem jetre, preporučuju se doze paracetamola manje od 2 g dnevno.

• NAPBQI (toksični metabolit):

1. iscrpljuje rezerve glutationa

2. trajno povećava intracelularne koncentracije jona kalcijuma

3. aktivira degradacione enzime u jetri

4. stvara komplekse sa strukturnim proteinima

TROVANJE PARACETAMOLOM

• KLINIČKA SLIKA:

• mučnina, gađenje, povraćanje i bol u trbuhu

• oštećenje jetre se razvija tokom prvih 12 sati.

• Posle 24-48 sati može se razviti žutica i osetljivost jetre, a insuficijencija jetre i encefalopatija tokom 2-7 dana.

• U tom periodu mogu nastati metabolička acidoza, insuficijencija

bubrega i aritmije.

• TERAPIJA:

*AKTIVNI UGALJ

*N-ACETILCISTEIN

*METIONIN

*TRANSPLANTACIJA JETRE

INTERAKCIJE NSAIL SA DRUGIM LEKOVIMA

Interakcije NSAIL sa drugim lekovima• *Izbegavati istovremenu primenu aspirina sa NSAIL zbog

veće učestalosti neželjenih efekata!• *Ne koristiti istovremeno dva NSAIL!

• antihipertenzivni lekovi – antagonizuju hipotenzivni efekat;• ACE inhibitori i sartani – povećan rizik od oštećenja

bubrega;• selektivni inhibitori preuzimanja serotonina – povećan rizik

od krvarenja;• litijum – smanjuju izlučivanje litijuma (povećan rizik od

toksičnosti);• fenitoin – potenciraju efekat fenitoina;• kumarini – povećan antikoagulantni efekat;• heparini – povećan rizik od krvarenja;• metotreksat – smanjeno izlučivanje metotreksata (povećan

rizik od toksičnosti);• ciklosporin – povećan rizik od nefrotoksičnosti;• ritonavir – povišena koncentracija NSAIL u plazmi;• hinoloni – povećan rizik od konvulzija;• derivati sulfonilureje – NSAIL povećavaju efekat derivata

sulfonilureje.

Interakcije paracetamola sa drugim lekovima

*kumarin – duža redovna primena paracetamola može da poveća antikoagulantni efekat kumarina;

*metoklopramid – ubrzava resorpciju paracetamola;

*karbamazepin – ubrzava metabolizam paracetamola.

NESELEKTIVNI - DIKLOFENAK

• Relatnivno neselektivan COX inhibitor.

• Ulceracije u GIT-u su nešto ređe nego kod drugih NSAIL.

• Fiksna kombinacija diklofenaka i mizoprostola smanjuje pojavu ulkusa (ARTHROTEC).

• U dozi od 150mg na dan smanjuje protok krvi kroz bubrege i glomerularnu filtraciju.

• Takodje karakteristična je i hepatotoksičnost.

NESELEKTIVNI - IBUPROFEN

• U dozi od 800mg pik dostiže posle 1.5 - 2h.

• T1/2 je 1.8 – 2h.

2400 mg dnevno je maksimalna dozvoljena dnevna doza.

Terapija OA i RA.Terapija umerenog do srednje jakog bola.Terapija primarne dismenoreje.

Studije bezbednosti na deci nisu dostupne. Treba ga izbegavati kod pacijenata sa astmom, urtikarijom, prethodnim alergijskim reakcijama na NSAIL.

Kontraindikovan kod perioperativnog bola posle ugradnjekoronarnog arterijskog bajpasa (coronary artery bypass graft (CABG)).

▪Jednako su efikasni analgetici kao i neselektivni NSAIL

▪Ispoljavaju značajno manje (za oko 50%) neželjenih dejstava na GITu

▪Ne narušavaju funkciju trombocita

▪Ne izazivaju manje neželjenih dejstava na KVS i bubrege u odnosu na neselektivne NSAIL

▪Njihova uloga kod dece nije jasno odredjena

SELEKTIVNI INHIBITORI COX-2, KOKSIBI

(ETORIKOKSIB, CELEKOKSIB, LUMIRAKOKSIB )

Septembar 2004. god.,

rofekoksib (VioxxR, Merck) povučen sa tržišta jer povećava rizikod nastanka ozbiljnih kardiovaskularnih događaja (infarktmiokarda i moždani udar).

April 2005, god.valdekoksib (BextraR, Pfizer) - veća incidenca trombotičnihdogadjaja.

BEZBEDNOST KOKSIBA?

OSTALA NEŽELJENA DEJSTVA NSAIL

• Neselektivni NSAIL značajno produžuju vreme krvarenja (za oko 30%)

• Treba ih obustaviti 2-3 dana pre nekih hirurških intervencija, a aspirin 7 dana ranije.

• NSAIL mogu da pogoršaju astmu

• NSAIL svojim antiinflamatornim i antipiretičkim efektom mogu maskirati znake infekcije.

NSAIL-TRUDNICE

• Paracetamol nema podataka da bi mogao biti štetan

• NSAIL

• Treba izbegavati, procena odnosa koristi i rizika

• Koksibi i ketorolak su kontraindikovani .

• Celekoksib ispoljava teratogen efekt u životinja

• Regularna primena NSAIL u trećem tromesečju trudnoće izaziva prevremeno zatvaranje ductus arteriosus in utero i moguća perzistentna plućna hipertenzija novorodjenčeta.

• Odložu i produžuju porodjaj.