Nicolas Exe Walter Simatupang

160110110027

H2 Receptor Antagonists / antihistamin H2

Antihistamin H2 pada dasarnya adalah analog struktural dari histamin. Dua

perubahan pada molekul histamin diperlukan untuk mencapai aktivitas receptor-

blocking H2. Yang pertama adalah modifikasi dari cincin imidazole atau substitusi

dengan cincin furan atau thiazole. Modifikasi kedua adalah keberadaan dari rantai

penghubung fleksibel yang dihubungkan dengan pengganti polar yang mampu

mengikat hidrogen.

Senyawa pertama yang ditemukan memiliki kemampuan untuk menutup

reseptor H2 adalah burimamide. Absorpsi oral dan sifat agonis parsialnya yang

kurang baik menimbulkan pencarian kongener aktif. Salah satu yang pertama dites

adalah metiamide. Meskipun metiamide efektif secara oral. Ia dapat menyebabkan

neutropenia reversibel saat dilakukan percobaan klinis. Karena thiourea moiety

pada sisi rantai metiamide dipercaya bertanggung jawab untuk efek samping ini,

kelompok thiourea digantikan oleh kelompok cyanoguanidine. Senyawa hasilnya,

cimetidine menjadi tersedia untuk digunakan secara klinis pada tahun 1977. Tidak

lama setelah itu, ranitidine disetujui. Ia berbeda dengan cimetidine dan antagonis

H2 sebelumnya yang ada di dalamnya bukanlah turunan dari imidazole tetapi

mengandung cincin furan. Setelah itu, dua antagonis reseptor H2 yang lain,

famotidine dan nizatidine, disetujui untuk digunakan. Berbeda dengan cimetidine

dan ranitidine, famotidine dan nizatidine berdasarkan pada struktur cincin

thiazole.

Beberapa perbedaan antara antihistamin H1 dan H2 sangat jelas.

Antihistamin H1 memiliki cincin aryl atau heteroaryl yang sangat lipofilik dan

memiliki kesamaan yang kecil dengan cincin imidazole dari histamin. Rantai

sisinya biasanya memiliki kelompok amonium dan charged pada pH fisiologis.

Sebaliknya, antihistamin H2 memiliki imidazole yang termodifikasi atau cincin

heterosiklik lain dan polar tetapi uncharged side chain. Antihistamin H2 hidrofilik;

sifat ini dapat diukur untuk sifat CNS dan lokal anestetiknya yang lemah.

Efek farmakologis

Antihistamin H2 merupakan antagonis poten yang kompetitif dari

histamin. Karena reseptor H2 sangat berimplikasi pada fungsi sekresi dari mukosa

lambung, senyawa ini menyebabkan reduksi output H+, aktivitas pepsin, dan

volume total dari sekresi lambung. Inhibisi sekresi dapat dicapai pada kondisi

puasa dan setelah stimulasi dengan makanan, histamine, betazole, pentagastrin,

atau caffein.

Meskipun reseptor H2 ditemukan pada banyak jaringan, termasuk

pembuluh darah dan otot polos bronkus, antihistamin H2 memiliki efek penting

yang sedikit pada fungsi fisiologis daripada sekresi lambung. Pada situasi tertentu,

seperti antagonisme dari hipotensi yang dipicu oleh histamin, kombinasi dari H1

dan H2 lebih efektif daripada digunakan sendiri, yang menunjukkan bahwa pada

kondisi seperti itu reseptor H1 dan H2 terlibat.

Absorption, fate, and excretion

Terkecuali untuk famotidine, antihistamin H2 dengan cepat dan secara

keseluruhan diabsorbsi setelah administrasi oral. Semuanya mengalami beragam

derajat dari degradasi first-pass metabolic di hati, menghasilkan bioavailibilitas

oral kira-kira 50% untuk cimetidine, ranitidine, dan famotidine dan lebih dari 90%

untuk nizatidine. Setelah absorbsi, antihistamin H2 secara umum didistribusi di

cairan tubuh total. Konsentrasi terapetik dicapai setelah kira-kira 1 sampai 2 jam.

Eliminiasi half-lifenya sekitar 2 sampai 3,5 jam kecuali untuk nizatidine, yang

memiliki half-life 1 sampai 1,5 jam. Ekskresi urin dari senyawa terhitung 60

sampai 70% dari dosis injeksi setiap obat. Sisanya teroksidasi, sulfoxide menjadi

metabolit utama, dan diekskresikan pada urin dan feses. Cimetidine (300 mg),

agen poten paling rendah, mengurangi asam basal lambung paling tidak 80%

selama 4 sampai 5 jam, sedangkan famotidine (20 mg), paling poten bertahan

selama 10 sampai 12 jam. Oleh karena adanya keamanan relatif dari obat ini,

penambahan dosis dapat digunakan untuk memperpanjang durasi efek.

Penggunaan terapetik umum

Telah dibuktikan bahwa Helicobacter pylori memiliki peran yang besar

pada patogenesis sebagian besar penyakit peptic ulcer. Organisme ini adalah

batang gram negatif yang dapat berkolonisasi di permukaan mukosa dari lambung

dan menimbulkan inflammatory gastritis. Dua garis bukti menunjukkan H. Pylori

di penyakit peptic ulcer. Pertama, ditemukan pada sebagian besar kasus (70

sampai 90%) dari ulcer gastric aktif atau duodenal. Kedua, penghancuran

organisme oleh terapi antimikroba yang cocok cenderung menimbulkan

pengurangan gejala, penyembuhan ulcer, dan pencegahan rekurensi. Fakta bahwa

H. Pylori dapat ditemukan pada orang yang sehat menunjukkan bahwa faktor

risiko lain juga terlibat pada timbulnya penyakit ini. Pengamatan ini telah

mengubah terapi konvensional untuk penyakit peptic ulcer; ukuran anti-infektif

dicapai pada H. Pylori sekarang sering dikombinasikan dengan pengendalian

sekresi asam lambung oleh antihistamin H2.

Antihistamin H2 digunakan secara klinis untuk kemampuannya untuk

menghambat sekresi asam lambung basal dan sekresi yang dirangsang. Mereka

disetujuin untuk digunakan pada ragam yang luas dari penyakit gastrointestinal

dimana pengurangan sekresi asam dapat menyembuhkan gejala, membimbing ke

kesembuhan, dan mencegah rekurensi dari penyakit yang dulunya pernah sembuh.

Indikasi yang disetujui secara spesifik termasuk penyakit ulcer duodenal (aktif

atau sedang dalam pengendalian), penyakit gastric ulcer aktif, GERD, dan kondisi

hipersekresi patologis. Antihistamin H2 biasanya diberikan secara oral, tetapi

terdapat juga bentuk parenteral (kecuali nizatidine) untuk supresi akut dari sekresi

asam lambung. Dosis oral dapat dibagi menjadi administrasi sekali sehari atau dua

kali sehari; jika sekali sehari, dosisnya paling baik diberikan saat waktu tidur

untuk menutup sekresi asam lambung malam.

Penggunaan utama dari antihistamin H2 adalah perawatan ulcer lambung

ganas yang aktif dan profilaksis dan perawatan dari ulcer duodenal aktif. Semua

agen yang sekarang tersedia (cimetidine, ranitidine, famotidine, dan nizatidine)

menunjukkan keefektifan yang sama pada dosis yang cocok dalam menekan

sekresi asam lambung (diatas 90%) dan mempercepat penyembuhan duodenal.

Penyembuhan ulcer biasanya terjadi dalam 2 sampai 4 bulan dari terapi; jika pada

tahap ini tidak terjadi kesembuhan, terapi lebih jauh biasanya tidak akan efektif.

Meskipun cimetidine dan anithistamin H2 lain telah digunakan untuk merawat

perdarahan yang disebabkan oleh penyakit hati, seperti cirhosis, bukti kecil

mendukung keefektifan mereka di kondisi ini. Akhirnya, antihistamin H2 dapat

digunakan sebelum anestesi umum, khasnya pada pasien dengan obstruksi

gastrointestinal, untuk meningkatkan pH lambung dan mengurangi bahaya dari

pneumonia aseptik jika konten lambung teraspirasi saat induksi.

Setelah pengenalannya lebih dari 20 tahun lalu, antagonis reseptor H2

manjadi satu dari kelompok yang sebagian besar diberikan di dunia. Penggunaan

telah ditolak pada beberapa tahun ini karena pengenalan proton pump inhibitor.

U.S Food and Drug Administration tidak memperbolehkan penjualan anithistamin

H2 untuk penyembuhan gejala dari heartburn, indigesti asam (hyperchlorhydria),

atau “sour” stomach. Keputusan ini menunjukkan penggunaan yang luas dari

antihistamin H2 yang sebelumnya dibatasi oleh pemberian resep untuk kondisi

yang tidak disetujui, karena menyadari keamanan relatif dari agen ini pada

penggunaan yang tidak diawasi.

Seperti yang disebutkan sebelumnya, perawatan GERD dan ulcer

gastroduodenal sekarang bergantung pada proton pump inhibitor. Akibatnya,

pemberian resep antihistamin H2 telah ditolak. Karena onset of actionnya yang

lebih cepat dan harganya yang lebih murah, antihistamin H2 masih dipilih untuk

perawatan berbasis pasien dengan gejala ringan dan tidak sering dari acid-peptic

disorder.

Efek samping

Pandangan awal bahwa cimetidine umumnya bebas dari efek samping

yang serius telah dibuktikan oleh waktu dan penggunaan klinis yang luas.

Antihistamin H2 yang baru-baru ini diperkenalkan terlihat dapat ditoleransi oleh

sebagian besar pasien.

Efek samping paling umum dari cimetidine adalah termanifestasi di CNS.

Ini sangat bervariasi dan berkisar dari gejala minor (pusing, letargi, dan lelah)

sampai ke gangguan yang lebih serius (mental confusion, delirium, focal

twitching, halusinasi, dan kejang). Efek CNS sering terlihat berhubungan dengan

dosis dan paling sering ditemukan pada pasien dewasa atau pasien dengan

penyakit hati atu fungsi ginjal.

Cimetidine menimbulkan banyak efek pada fungsi endokrin yang secara

umum minor dan reversible pada penghentian terapi. Yang paling terlihat di

antaranya adalah gynecomastia; selain itu ada peningkatan konsentrasi serum

prolaktin, galactorhea, kehilangan libido, impotensi, dan berkurangnya jumlah

sperma. Kecil, tetapi peningkatan yang jelas pada konsentrasi serum kreatinin

terjadi pada sebagian besar pasien yang dirawat dengan cimetidine. Efek ini tidak

berhubungan dengan perubahan lain pada fungsi ginjal dan menghilang ketika

obat tidak digunakan lagi. Depresi dari granulosit berhubungan dengan metiamide

tidak terlihat menjadi masalah dengan cimetidine, tetapi transient leukopenia,

granulositopenia, dan trombositopenia telah dilaporkan berhubungan. Sulit untuk

melibatkan cimetidine sebagai supresan langsung sumsum tulang karena kasus

melaporkan hampir selalu melibatkan penggunaan bersamaan dengan obat lain

atau keberadaan penyakit sistemik serius yang lain. Meskipun cimetidine

meningkatkan reaksi imun cell-mediated, tidak ada bukti yang menunjukkan

bahwa fenomena ini berhubungan dengan repon klinis apapun yang diamati.

Kejadian kanker lambung pada pasien yang dirawat dengan cimetidine

telah menunjukkan pada sugesti bahwa agennya mungkin karsinogenik.

Kemungkinan ini belum dibuktikan, dan informasi saat ini belum cukup untuk

menetapkan cimetidine adalah zat yang karsinogenik.

Meskipun cimetidine awalnya terlihat tidak memiliki interaksi obat yang

signifikan, laporan klinis saat ini dan penelitian laboratorium menunjukkan bahwa

ini bukan kasusnya. Cimetidine telah dibuktikan meningkatkan konsentrasi darah

dari banyak obat, termasuk antikoagulan dari tipe warfarin, antidepresan tricyclic,

beragam benzodiazepine, phenobarbital, ophylline, propanolol, lidocaine,

estradiol, dan phenytoin, sehingga meningkatkan risiko toksisitas. Dasar dari

interaksi ini adalah inhibisi kompetitif oleh cimetidine dari hepatic mixed-

function oxidase enzymes yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat ini.

Juga, pengurangan yang dipicu oleh cimetidine pada aliran darah hepatic dapat

menekan masuknya obat ke hati dan memperlambat metabolisme. Pasien yang

menerima cimetidine bersamaan dengan bantuk apapun dari obat harus dipantau

dengan hati-hati; jika cocok, pengurangan dosis atau penggunaan dari agen

alternatif harus dipertimbangkan.

Ranitidine, famotidine, dan nizatidine terlihat memiliki efek samping yang

lebih sedikit daripada cimetidine. Obat ini tidak menimbulkan efek antiandrogenik

yang signifikan, dan mereka tidak mempengaruhi konsentrasi serum prolaktin.

Impotensi dan gynecomastia tidak terjadi dengan penggunaannya. Gangguan

mental sangat jarang terjadi dengan penggunaannya, dan tidak dilaporkan dapat

meningkatkan konsentrasi serum kreatinin. Karena pengikatan dari agen-agen ini

ke enzim sitokrom P450 kurang kuat dibandingkan dengan cimetidine, mereka

tidak menghambat metabolisme mikrosom dari obat lain secara signifikan.