Upload
sonel
View
354
Download
0
Tags:
Embed Size (px)
DESCRIPTION
ANTIFÚNGICOS. Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO INFECTÓLOGO FARMACOLOGÍA UCIMED 2 SEMESTRE 2012. Blancos en la pared c elular del h ongo. Célula fúngica. Membrana celular y pared celular. Manoproteínas. b -(1,6)-glucan b -(1,3)-glucan. Quitina. Fosfolípidos bicapa de - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
ANTIFÚNGICOS
Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTEROINFECTÓLOGO
FARMACOLOGÍAUCIMED
2 SEMESTRE 2012
Célula fúngica
Manoproteínas
b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa demembrana celular
Membrana celular y pared celular
Ergosterol b-(1,3)-glucan sintetasa
Escualenos
Vía de Síntesis
ErgosterolSíntesis DNA/RNA
Blancos en la pared celular del hongo
ANTIBIÓTICO MACRÓLIDO POLIÉNICO
Se une al ergosterol de las membranas de células fungales formando poros o canales mediante un enlace hidrofóbico entre el esterol y el polieno altera la membrana celular salida de electrolitos ( K+) y macromoléculas muerte celular
Tiene menor afinidad por el colesterol
ANFOTERICINA B
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS POLIÉNICOS
Membrana celuar
Ergosterol
Anfotericina B
Unión a ergosterol,Intercalación en membrana célular
K+
Na+Ca++ Ca++ Na+
K+
Fuga de los cationes intracelulares y proteínas
Polienos
ACTIVIDAD ANTIFUNGICA Fungistática y fungicida depende de la dosis Efectiva contra levaduras : Candida albicans Criptococcus neoformans* Histoplasma capsulatum Aspergilius , Blastomyces dermatitides Paracoccidioides * Protozoos: Leishmania
FARMACOCINÉTICA
Absorción : se absorbe poco en TGI < 5%
* Vía oral solo para infecciones intestinales * Infusión intravenosa para efectos sistémicos. • Se liga a lipoproteína Beta 90% . • Se incorpora a los tejidos: hígado, bazo y
articulaciones, pulmones, adrenales* La inflamación favorece su penetración a tejidos * Pasa poco al LCR ( 2 al 3%) ,humor vítreo y fluido amniótico normal , t1/2 15 días
*Se elimina sin cambios en pacientes anéfricos y en los sometidos a hemodiálisis Reacciones adversas : * Los preparados en liposomas son menos tóxicos • Administración i.v. : irritación local , escalofríos, fiebre ,
reacciones anafilactoides moderadas • (Es necesario prueba de sensibilidad, tratamiento con
antihistamínicos,corticoides o aspirina o paracetamol si fuese necesario)
* Náuseas, vómitos , pérdida de peso ,calambres musculares, hipotensión, arritmias
ANFOTERICINA Reacciones adversas
• Dosis mayores : • Renal ( 80%) de pacientes: hiperazoemia ,
depuración de creatinina, • Aumenta la nefrotoxicidad:• Aminoglucósidos• ciclosporina * Toxicidad directa en túbulo renal, acidosis tubular renal y pérdida de K+ y Mg ++. Vasoconstricción de arteria renal
ANFOTERICINA Reacciones adversas
• Anemia hipocrómica, normocítica ( Ht. ~20 -25%) menor producción de eritropoyetina Alteraciones neurológicas* La administración intratecal poco tolerada : náuseas , vómitos , retención urinaria , dolor de espalda, radiculitis, parestesias, con alteración de pares craneales
USOS CLÍNICOS DE LA ANFOTERICINA Meningitis coccidiodes ( goteo intrarraquídeo) Cistitis y esofagitis por cándida Endoftalmitis micótica :ulceras micóticas Aspergilosis invasoras Blastomicosis Meningitis criptococócica Histoplasmosis En casos de neutropenia intensa y fiebre cuando no resulta
la administración de antibióticos Profilaxis de recidivas criptococosis e histoplasmosis en
pacientes con SIDA
FLUCITOSINA ( 5-FC)
Pirimidina fluorada relacionada con el fluouracilo
Carece de actividad citotóxica en células de mamíferos que no poseen citocina deaminasa
Actividad antimicótica Contra Criptococcus neoformans Candida spp Agentes causantes de cromoblastomicosis Phialophora , Claspodium
FLUCITOSINA ( 5-FC) Farmacocinética
Se absorbe bien en TGI Se distribuye fácilmente por todo el cuerpo Se liga poco a proteínas En LCR alcanza un 65 % de la concentración plasmática
y penetra el humor acuoso y líquido sinovial Se excreta por la orina mayor parte inalterado Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal Es hemodializable
Mecanismo de acción 5-FLUCITOSINA
desaminasa de citosina 5-FU pirofosforilasa de UMP 5-FUMP 5-FUDP 5-FUTP reductasa de (se incorpora)
ribonucleótido 5F-dUMP RNA inhibe la sintetasa de timidilato DUMP INHIBIDO X DTMP
5-FC
5-FC
5-FU
Citosina permeasa
Citosina deaminasa
Fosforilación
Inhibición de timidilato-sintetasa
FdUMP
Conversión adeoxinucleósidos
dUMP
dTMP
Inhibición de síntesis de DNA
Inhibición de síntesis de proteínas
FdUMP
FUTP
Sustitución por uracilo
5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina;FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato;FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridina monofosfato;dTMP, deoxitimidin monofosfate
5-FC
Flucitosina
USOS CLÍNICOS DE LA FLUCITOSINA Se usa oralmente combinada con Anfotericina B: Infecciones del TU por Candida,Criptococcus neoformans Meningitis criptococócica en pacientes con SIDA
REACCIONES ADVERSAS Depresión de médula ósea: leucopenia y trombocitopenia
en pacientes irradiados con cuadro hematológico anormal Erupciones cutáneas, vómitos, diarrea, enterocolitis Mayor toxicidad en pacientes con SIDA
IMIDAZOLES y TRIAZOLES
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhibe la esterol 14 - -demetilasa en los hongos en el complejo P450 e impide la transformación de lanosterol en ergosterol
IMIDAZOLES : KETOCONAZOL Primer antifúngico para administración oral Reemplazado por el itraconazol
ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA C. albicans, Cr. neoformans , H. capsulatum , sp Coccidioides Paracoccidiodes, dermatofitos
Membrana celular
Ergosterol
Azol
Escualenos
Vía de Síntesis deErgosterol
Esteroles Tóxicos
Acumulación deEsteroles tóxicos enMembrana celular
Inibición de14--demetilasa
Azoles
TRIAZOLES: ITRACONAZOL , FLUCONAZOL Se metabolizan con lentitud menos efecto en
células humanas que los imidazoles ITRACONAZOL
Carece de los efectos de supresión de corticoides del ketoconazol
ACTIVIDAD ANTIFÚNGICAMás amplia:
H. capsulatum ,Dermatofitos, Candida, Criptococcus, Aspergillus, Sporothrix ,
Paracoccidioides
ITRACONAZOL MECANISMO DE ACCIÓN
FARMACOCINÉTICA ITRACONAZOL Se absorbe fácilmente por vía oralPuede administrarse tópicamenteConcentración estable se alcanza a los 4 días
DISTRIBUCIÓN Alcanza concentración 10 veces superiores en el estrato córneo y persiste 4 semanas.No atraviesa bien la barrera hemato-encefálica Se metaboliza en hígado
ITRACONAZOLUSOS CLÍNICOS
La solución oral se toma en ayunas Aspergilosis Blastomicosis Histoplasmosis no meníngea Onicomicosis subungueal Esporotricosis cutánea y extracutánea Tiña corporis y versicolor Histoplasmosis en paciente con SIDA No se recomienda en terapia crónica en pacientes con
VIH
ItraconazolReacciones adversas
Algunos casos de anafilaxia, síndrome de Steven Johnson Disturbios GI: diarrea , cólicos, anorexiaAlteraciones pruebas hepáticas. Impotencia sexual Interacciones : * Aumentan la concentración de Itraconazol : Amprenavir, Claritromicina , Ritonavir, jugo de toronja * Disminuyen la concentración de itraconazol los fármacos que reducen la acidez gástrica: Carbamazepina , Isonizida, Fenobarbital , Nevirapina
FLUCONAZOL FARMACOCINÉTICA
Se absorbe en TGI.Los alimentos o la acidez gástrica,no modifican su biodisponibilidad Vida ½: 25-30 h .
Existe presentación para uso IV - Pobre unión a proteínas plasmáticas - Difunde rápidamente a todos los tejidos pasa fácilmente la BHE 50% de concentración plasmática- Se excreta por la orina : 80 - 90% sin metabolizar.- Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y en
hemodiálisis
FLUCONAZOL REACCIONES ADVERSAS
* TGI : náuseas , vómitos, diarrea por uso prolongado o dosis altas • Menos interacciones que el ketoconazol
USO CLÍNICO * Candidosis oral y esofágica en pacientes con SIDA * Criptococosis en pacientes con SIDA* Meningitis por coccidioides * Histoplasmosis , blastomicosis, esporotricosis y tiñas
GRISEOFULVINA Extraída del Penicilimum griseofulvum
Actividad antimicótica : es fungistática
Actúa contra dermatofitos: Microsporum, Tricophyton Epidermophyton
Mecanismo de Acción Inhibe la mitosis del hongo Interactúa con los microtúbulos y rompe el huso
mitótico en forma semejante a la colchicina Actúa solo en etapa de reproducción del hongo.
GRISEOFULVINA FARMACOCINÉTICA
* Se absorbe en TGI lentamente. Su absorción mejora con alimentos grasos *Se deposita en las células precursoras de queratina naciente y persiste en la queratina por buen tiempo * Se detecta en el estrato corneo en 4 a 8 horas de su ingestión . Metabolimo : Hepático → 6-metilgriseofulvina * Vida 1/2 : 24-30 horas
Es un inductor enzimático
GRISEOFULVINA REACCIONES ADVERSAS
♦ Cefaleas en 15 % de los pacientes
♦ Neuritis periférica , letargia, confusión, fatiga, vértigo , visión borrosa , edema
♦ TGI: náuseas vómitos, diarrea , pirosis, flatulencia pérdida temporal del sabor , xerostomía ♦ RENAL: Albuminuria y cilindruria ♦ Hematológicos : leucopenia, neutropenia
INTERACCIONES Acelera el metabolismo de los anticoagulantes orales
Griseofulvina Usos Clínicos
* Micosis de piel ,cabello , uñas debidas a : Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton
* El tratamiento debe continuarse hasta que aparezca tejido sano : 1 mes para tiña de piel y cabellos 6 a 9 meses uñas de dedos de manos 1 año para uñas de dedos de pies .
TERBINAFINA ALILAMINA
*Actúa en la vía del ergosterol inhibe la epoxidación del escualeno escualeno acumulado → tóxico
*Escasa afinidad por el P-450 ( no interfiere con la síntesis de hormonas esteroideas )
Farmacocinética
* Absorción oral : buena ( muy liposoluble ) existe preparados para aplicación tópica
* Distribución : todos los tejidos , se acumula en grasa y se fija en estrato córneo de piel ,pelo y uñas
*Vida1/2 : 11-16 horas
TERBINAFINA Reacciones adversas
* Molestias gastrointestinales * Alteraciones cutáneas • Sensación de cansancio y malestar • Contraindicado en el embarazo ,hiperazoemia
Usos Cínicos * Tinea cruris y corpórea : 2- 4 semanas * Tinea pedis : 2-6 semanas * Micosis de uñas : puede requerir 15 meses
ANTIFÚNGICOS LOCALES
* Se utilizan solo para aplicación cutánea o vaginal
* Clotrimazol, Miconazol , Nistatina
• Ciclopiroxolamina : De amplio espectro. Fungicida contra : C. albicans, tiña versicolor Aplicación de la crema 2-4 semanas Puede causar irritación local
NUEVOS ANTIFÚNGICOSNuevos poliénicos
KY-62, rustimicina, espongistatina, SPK-843)
Formulaciones menos tóxica
Amfotericinas liposomal, lipídica, intralipídica, coloidal, permeabilizante, metil éster
Nistatina liposomal
Nuevos azoles
Con más potencia y mejor farmacocinética
Voriconazol
NUEVOS ANTIFÚNGICOSNuevas dianas en la pared o membrana plasmática: Equinocandinas y neumocandinas, mulundocandinas, cilofungina, nikomicinas, polioxinas, aculeacinas, aureobasidinasInhibidores de las proteínas como los derivados de las sordarinas (GR135402, GM160575, GM191519, GM222712A, GM19366 y otros)Aspiroclorinas, Análogos de precursores de ácidos nucleicos, pramidicinas (BMY28864) Derivados de amidoxima
AZOLES• Imidazoles
Miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol
• Triazoles Fluconazol, voriconazol, ravuconazol, itraconazol y posaconazol
VORICONAZOL
• Monotriazol, derivado del fluconazol
• Acción: bloqueo de síntesis de esteroles
• Es 2 a 160 veces más efectivo que fluconazol
• Tiene actividad antifúngica in vitro e in vivo: Aspergillus spp. y Fusarium spp.
RAVUCONAZOL• Triazol, derivado del fluconazol• Acción: similar al de itraconazol• Diseñado para su administración oral: 400 mg• Actividad antifúngica muy superior a itraconazol:• C. neoformans•Inhibe a muchas especies como: Aspergillus, Candida, •C. glabrata, C. albicans R=fluconazol, C. neoformans y Aspergillus spp.
• Trichophyton, Microsporum etc.• La biodisponibilidad es similar a itraconazol, con una vida
media superior (4 hrs), perfil de seguridad bueno
POSACONAZOL
• Triazol, derivado del itraconazol• Acción: inhibición efectiva del sistema de la a-desmetilasa
del citocromo P-450• Actividad antifúngica superior a fluconazol e itraconazol,• Supera resistencia:
Candida krusei y Aspergillus spp. o a C. albicans,
C. tropicalis y C. glabrata.• La biodisponibilidad es excelente en todos los modelos
animales ensayados, siendo posible incrementarla al utilizar de vehículo la ciclodextrina (oral): 400 mg c/12 horas
ALBACONAZOL• Es el más nuevo de los triazoles en investigación
• Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus fumigatus y Scedosporium spp.
• Vida media de eliminación prolongada: 30-70 h
• Alcanza 15% de C sérica en LCR → importancia en el tratamiento de micosis del SNC.
• En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320 mg/día).
• Parece fármaco seguro y bien tolerado.
CASPOFUNGINA
• Derivado sintético de pneumocandin • Producto de la fermentación del hongo
Zalerion arboricola • Mecanismo de acción
– Inhibición de b1-3 glucano en la pared celular del hongo
• Metabolizado en hígado con vida media de 9 a 10 horas
Manoproteínas
ß(1,6)-glucanß(1,3)-glucan
Quitina
Fosfolípidos bicapa demembrana celular
ß(1,3) glucan sintetasa
Inhibición de glucan-sintetasa
Inhibición deß(1,3) glucan sintetasa
Depleción de ß(1,3) glucanos en pared celular
Equinocandinas
• USO SÓLO PARENTERAL• 70 MG DOSIS DE IMPREGNACIÓN• 50 MG DIARIOS• ACTIVA CONTRA CANDIDA SPP. Y
Aspergillus spp. Pneumocystis jiroveci• BIEN TOLERADO EN GENERAL• HEPATOTOXICIDAD A DOSIS ALTAS
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
• Equinocandina con buena actividad in vitro frente a Candida sp. y Aspergillus spp.
• Administración sólo IV• Aprobado por FDA.• Tratamiento de Candidiasis esofágica • Profilaxis de infección fúngica en pacientes
receptores TPH.
ANIDULAFUNGINA• Nueva equinocandina de administración sólo IV. • Buena actividad frente a Candida spp. (incluyendo resistentes a
azoles) y Aspergillus spp• Aprobada por la FDA :Candidemia y otras formas de Micosis:• Abscesos intrabdominales y peritonitis y candidiasis esofágica.
• Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol • Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un %
recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. • Post-tratamiento superior en Anidulafungina (53,3%) sobre
Fluconazol (19,3%)• No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. • No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros
fármacos a este nivel• Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina
B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.
ICOFUNGIPEN• Derivado de una sustancia natural, la cispentacina.• Beta-aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa• No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos. • Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta
actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas resistentes de C.albicans
• Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h. • No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen
perfil de seguridad.• Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la
resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH refractarios a azoles.
Célula fúngica
Manoproteínas
b-(1,6)-glucanb-(1,3)-glucan
Quitina
Phospholipid bilayerof cell membrane
Membrana celular y pared celular
Ergosterol b-(1,3)-glucan sintetasa
Escualenos
Vía de Síntesis
ErgosterolSíntesis DNA/RNA
Blancos en la pared celular del hongo
AZOLES
POLIENOS EQUINOCANDINAS
FLUCITOSINA
RESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS
Resistencia a anfotericina B• Resistencia In vivo rara• Mecanismos:
– Contenido de ergosterol reducido (ERG2/ERG3 genes)– Esteroles alterados e.g. fecosterol: afinidad reducida– Esterol alterado: índice fosfolípido
– Fase de crecimiento estacionaria• In vitro ha sido descrita con:
– C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans
– A. terreus, Fusarium spp.
Resistencia a azoles
• Primaria: C. krusei, Aspergillus, C. glabrata• Secondaria: C. albicans, C. dubliniensis• Mecanismos:
– Blanco alterado (14- demetilasa)– Sobre-expresión del blanco (14- demetilasa)– Sistemas de eflujo dependiente de energía– Composición alterada de esteroles y/o
fosfolípidos
Resistencia a equinocandinas
• Rara pero emergente en Candida• Gen FKS1 codifica glucan-sintetasa • Mutación => resistencia • Sensibilidad disminuída de glucan-
sintetasa
Opciones Terapéuticas
Anfo B DeoxicolatoAnfo B Liposomal (Ambisome)Anfo B Dispersión Coloidal (ABCD)Anfo B Complejos Lipídicos (ABLC)
Itraconazol, Fluconazol, VoriconazolPosaconazol, Ravuconazol
Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
Flucitosina
Polienos
Azoles
Equinocandinas
Antimetabolitos
TRATAMIENTO- GENERALIDADES-
• MENINGITIS CRIPTOCÓCOCA EN VIH: – ANFO B (0,7 MG/KG) + FLUCONAZOL 800 MG/2 SEMANAS Y SEGUIR
CON LA MISMA DOSIS DE FLUCONAZOL PUEDE SER UNA ALTERNATIVA EFICAZ.
• CASPOFUNGINA A DOSIS ALTAS (100 MG/D) PUEDE SER MÁS EFICAZ POR HONGOS FILAMENTOSOS.
• VORICONAZOL:– NO AUMENTA TOXICIDAD DE CICLOFOSFAMIDA– EN NIÑO DOSIS EV > 7 MG/KG U ORAL DE 200 MG/12H SEMEJAN A
LAS DEL ADULTO.
EFICACIA CLÍNICA EN CANDIDIASIS INVASORA
Fármaco Respuesta % AutorCaspofungina 73.4
Mora-Duarte et alAnfo B deoxicolato 61.7Micafungina 89.6
Ruhnke et alAnfo B liposomal 89.5Anidulafungina 75.6
Reboli et alFluconazol 60.2Voriconazol 65
Kullberg et alAnfo B deoxicolato/fluconazol 71Fluconazol 70
Rex et alAnfo B deoxicolato 79
EFECTOS ADVERSOSEfecto AMB-
DL-AMB Fluconazol Voriconazol Caspofungina
Fiebre 34.2% 29.2% 1.4% 5.8% 13-27%Naúsea 19.2% 12.2% 2% 5.4% ?Exantema 2.9% 2.6% 0 ? ?Broncoespasmo 7.2% 2.6% 0 ? ?Nefrotoxicidad 33.2%
*14.6%* - 8-21%* 2.7%*
PFHs anormales 16%* 14%* 2%* 10-18%* 14-18%*Alteración visión
- - - 18.7% -
• * definiciones varían en la literatura lo que hacen muy difícil comparaciones.• datos escasos para caspofungina y voriconazol