ANTIDEPRESSIVOS ANTICONVULSIVANTES

NO TRATAMENTO DA DOR

Dr. Sidney Sredni CURSO DE FISIOLOGIA E TERAPÊUTICA DA DOR - 2015

ANTICONVULSIVANTES

As observações iniciais do uso de fenitoina para tratamento da neuralgia trigeminal levaram a investigação pré clinica e clinica na contribuição das drogas antiepilépticas no controle da dor Berfouignan M. Cures hereuses de neurlgies essentielles pae le difenyl-hydantoinate de soude. Ver Laryngol Otol Rhinol 1942;63: 34-41

Classificação farmacológica das drogas antiepilépticas

Mecanismos relevantes no tratamento da dor

Drogas Bloqueio Bloqueio supressão

Canao de Na+ canal de Ca2+ glutamato

Benzodiazepinicos - - - Carbamazepina ++ + + Fenobarbital - - - Fenitoina ++ ? + Primidona - - - Acido valproico ++ + +

Gabapentina ? + + Lamotrigina ++ ++ + Levetiracetam - + ? Oxcarbazepina ++ + + Pregabalina - + + Topirmato ++ + + Vigabatrin - - -

Desde a metade do século passado, observou-se a eficácia de drogas antidepressivas, imipramina, em dor neuropática e reumática – levaram a investigação das drogas antidepressivas para tratamento da dor. avaliações mais rigorosas demonstraram analgesia com drogas antidepressivas em pacientes com dor neuropática sem clinica de depressão Exceto pelos opioides e antiinflamatórios são as drogas mais prescritas para tratamento da dor Webb HE – Treatment of facial and head pain associated with depression. Lancet 1962;1: 355-6 Kuipers RK Imipramine in treatment of rheumatic patients. Acta Rheumatol Scand 1962;8:45-51

ANTIDEPRESSIVOS

ADT – Aminas 3ª Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Trimipramina, Doxepina Aminas 2ª - nortriptiina, Protriptilina, Desipramina Heterocíclicos – Maprotilina Tetraciclicos – Mianserina ISRS – Fluoxetina, Sertrlaina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram, escitalopram, Tianeptina ISRNS – Venlafaxina, Duloxetina, Milnaciprano In. Recap. 5HT e antg, recep 5HT-2 – nefazodona, Trazodona Norad.e serotn, especificos – Mirtazapina IN recap. Nor e dopamina – bupropiona IN sel recap, Nor – Reboxetina Melotonérgicos - Agomelatina

Uso em dor crônica

• Antidepressivos Sdcr Fibromialgia Neuropatia diabética Neuralgia pós herpética e herpes Neurite traumática Neuralgia do trigêmeo Cefaleias crônicas Dor central Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Dor fantasma Síndrome miofascial Artrite reumatoide

• Anticonvulsivantes Sdcr Fibromialgia Neuropatia diabética Neuralgia pós herpética e herpes Neurite traumática Neuralgia do trigêmeo Cefaleias crônicas Dor central Lombociatalgias, cervicalgias e dorsalgias Dor fantasma Neuropatia por tumor Dor pós operatória

Terapia Direcionada ao Mecanismo para Dor

Crônica

ATCs (amitriptilina)

Serotonina/noradrenalina/dopamina

Bloqueio NaV+

IRNSs (duloxetina)

Serotonina/noradrenalina

Antagonistas α2 (pregabalina,

gabapentina)

Modulação do canal de Ca2+

Anti-convulsivantes mais antigos

(carbamazepina, lamotrigina)

Bloqueio de NaV+

Anestésicos locais (lidocaína)

Opióides (oxicodona, tramadol)

Agonistas do μ-Receptor

Vanilóides (capsaicina) Depleta os reservatórios de substância P

IRNS=Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina; ATC=Antidepressivos tricíclicos.

1. Jensen et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006;3(2):108-19. 2. Kroenke et al. Gen Hosp Psychiatry 2009;31(3):206-19.

TRANSMISSÃO

TRANSDUÇÃO

MODULAÇÃO

PERCEPÇÃO

Córtex

Tálamo

Trato

espinotalâmico

Projeções

Tálamocorticais

Aferentes

Primários Estímulo

doloroso

Julius & Basbaum, 2001

Sensibilização periférica

Limiar

sensibilidade de nociceptores:

potencial gerado

Alteração excitabilidade da membrana

Recrutamento de nociceptores silentes

Reflexo axonal

canais iônicos e peptídeos na periferia

NGF-TrkA

BDNF central

Modificação do fenótipo- hiperalgesia duradoura

Canais de sódio voltagem-dependente

Desencadeiam potenciais de ação neuronal

Canais de baixo limiar

Bloqueados por tetrodotoxina (TTXs)

Limiar baixo, inativação rápida – terminações aferentes

mielinizadas ou não

Fibras amielinizadas – TTXr –

limiar elevado, inativação lenta

Corrente aumentada por PG, BK, Histamina e 5HT

Síntese aumentada durante inflamação

Receptores elementares

Impulsos normais que conduzem a dor

Fibra nociceptiva aferente

Lesão Tecidual

Modulação

rostrocaudal

Estímulo

caudorrostral

Percepção

da Dor

Firas Aβ

Aδ mecano-receptoras

A δ nociceptoras

Fibras C

Receptores

moduladores

Membrana

pós-sinaptica

Limiar

Axônio

afe

rente

POTENCIAL DE AÇÃO PÓS-SINÁPTICO

Ca++

Canais

de Ca++

Sensibilização central

Alteração da resposta neuronal padrão

campo receptivo neuronal

potenciais de ação

limiar nociceptivo

despolarização de longa duração

Expressão gênica

Potencial

de ação

ASTRÓCITO

Ac. araquidônico

SP BDNF Glutamato

NK1 Internalização

PKC PKC PKA TrkB

Aferente primário

Neurônio de segunda ordem

Plasticidade neuronal

resposta fibras C

Mantida após cessado estímulo

campo receptivo somático

resposta de fibras de baixo limiar

Sensibilização central

Perda dos controles inibitórios

A perda de modulação rostrocaudal

causa dor exagerada devido ao

desbalanço entre sinais caudorrostrais e

rostrocaudais

Fibra nociceptiva aferente

Estímulo

nociceptivo Estímulo

caudorrostral

Medula espinhal

Perda da

modulação

rostrocaudal

Percepção de

dor exagerada

Estímulo tátil

Sensibilização Central

Fibra tátil intacta

Logo após a lesão do nervo, o aumento na atividade

neuronal no corno posterior da medula espinal pode

induzir sensibilização central

Percepção

da Dor

Estímulo

caudorrostral Modulação

rostrocaudal Lesão nervosa

Fibra aferente nociceptiva

Percepção

da Dor

(alodínea)

Estímulo

caudorrostral

Modulação

rostrocaudal

As descargas anormais induzem sensibilização central

Dor neuropática

Lesão periférica

aferências (peptídeos) → inibição

interneurônios inibitórios

calcineurina

neurotransmissores excitatórios

TTXr e TTXs – focos excitabilidade espontânea

PKC pre-sináptica

fluxo de cálcio em canais tipo N

Dor espontânea

Modificação neuronal no SNC

Neurônio

do CPME

Terminação

de fibra C

AMPA

NMDA

Ca++

Substância P

Glutamato

GABA

Glycine

Interneurônio

inibitório

PKC

P

P

(+)

(+)

(+)

COX-2 constitutiva

PGE2

(-)

PGE2 Na+

Morte de

interneurônio

inibitório

Modificação neuronal no SNC

Neurônio

do CPME

Terminação

de fibra C

AMPA

NMDA

Ca++

Substância P

Glutamato

PKC

P

P

(+)

(+)

(+)

COX-2 indução

PGE2

PGE2 Na+

Morte de

interneurônio

inibitório

AMPA

Formação de nova

sinapse de fibra A

P

P

Perda do

efeito inibitório

dos

interneurônios

Estabelecimento

de conexões

sinápticas

aberrantes

Dor neuropática

Lesão central

Atividade espontânea neurônios corno dorsal

Alteração campos receptivos

aferência controle inibitório

GABA e opióides

canais de cálcio

excitabilidade corno dorsal

ASTRÓCITOS

TRANSMISSÃO DA INFORMAÇÃO SINÁPTICA

SECREÇÃO DE MOLÉCULAS SINAPTOGÊNICAS –

BDNF

MODULAÇÃO DA BHC

MEDIAÇÃO DO SISTEMA IMUNE

TRANSPORTE DE GLUTAMATO

MICROGLIA

FAGÓCITOS PORFISSIONAIS

CÉLULAS IMUNES RESIDENTES DO SNC

SNETINELAS DO SNC

LIMPEZA DE DEBRIS CELEUARES

SUPORTE TRÓFICO

NEUROGÊNESE

ATIVAÇÃO DA MICROGLIA EM ESTADOS DE DOR PERSISTENTE LEVA À

DIMINUIÇÃO DA DISPONIBILDADE DE SEROTONINA PELA MUDANÇA DA

VIA DA SEROTONINA PARA A VIA DA QUINORENINA A QUAL É ATIVADA POR

CITOCINAS PRÓINFLAMATÓRIAS

ATIVAÇÃO DA VIA QUINORENINA INFLUENCIA O SISTEMA

GLUTAMATÉRGICO E AFETA A TRANMISSÃO DOPAMINÉRGICA = DOR

Visão Geral das Vias Ascendentes e Descendentes da Dor 1

1. Figura cortesia de Kenneth L. Casey, MD. 2008 2.National Pharmaceutical Council (NPC), Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO). Pain: Current

understanding of assessment, management, and treatments [monograph]. December 2001.

Tálamo

Prosencéfalo Límbico

Medula Espinhal

Descendente Ascendente

Sistema de

entrada

Discriminação

Sentimento - Emoção

Controle Central

Tronco Encefálico

Interneurônios

Fibra Nociceptiva Aferente

Fibras Corticobulbares

Córtex Somatosensorial

Funículo Dorsolateral

Córtex Somatosensorial

Espinobulbar

Trato

Espinotalâmico

Resposta à dor

Formação reticular bulbar,mesencefálica, amigdaliana, hipotálamo:

Reflexo autonômico, fuga, orientação motora, medo

Parietal posterior, córtex sensitivo:

Percepção, aspectos cognitivos (natureza, qualidade, intensidade da dor)

• Córtex cingular anterior:

Afetiva-motivacional (atenção, emoção e experiência anterior)

Estímulo nociceptivo MUNDO FÍSICO

Sistema nociceptivo

Reações

vegetativas

Reflexos

somáticas

e motoras NEUROFISIOLOGIA

Estímulo

Fator sensitivo

discriminativo

Fator afetivo e

motivacional

PSICOFISIOLOGIA

PERCEPÇÃO

DOLOROSA

FATOR

COGNITIVO

PSICOLOGIA

MUNDO SOCIAL

E CULTURAL

Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389

Sintomas Concomitantes

Significativos

NOCICEPÇÃO

DOR

SOFRIMENTO

COMPORTAMENTO DOLOROSO

DOR NOCICEPTIVA - deve-se seguir as recomendações da escada analgésica da OMS, utilizando-se inicialmente os analgésicos convencionais e, depois, se necessário, os opioides fracos e os opioides fortes. Em qualquer etapa do tratamento pode-se utilizar drogas adjuvantes.

DOR NEUROPÁTICA - a escada analgésica não se aplica, e as drogas adjuvantes assumem o papel de protagonista. Isto inclui as drogas antiepilépticas.

RECOMENDAÇÕES DE PRESCRIÇÃO PARA MEDICAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA

MEDICAÇÃO DOSE INICIAL TITULAÇÃO DOSE MÁXIMA

DURAÇÃO DO ESTUDO

Gabapentina 100-300 mg antes de dormir

100- 300 mg 3x/dia a cada 1 a sete dias

3600 mg 3-8 semanas + 2 semanas na dose máxima

Pregabalina 50 mg 3x/dia ou 75 mg 2x/dia

para 300 mg/dia após 3 a 7 dias, depois 150 mg/dia a cada 3-7 dias

600 mg 4 semanas

Duloxetina 30 mg 1x/dia 60 mg após 1 semana 60 mg 4 semanas

Venlafaxina 37,5 mg1x/dia 75 mg a cada semana 225 mg 4-6 semanas

TCAs amitriptilina nortriptilina

25 mg antes de dormir

25 mg a cada 3-7 dias 150 mg/dia 6-8 semanas com > semanas na dose máx. tolerada

Ligantes 2-

SNRIs

Lidocaina tópica

Max. 5%adesivos por 12 h

Nenhuma necessária Max 3 patches/diap

or 12-18 h

3 semanas

Dworkin R H et al. Mati Clin Proc 2010; 85 (3 suppL): 53-14

Guideline 1st line 2nd line

The European Federation of Neurological Societies (EFNS)

Pregabalina, gabapentina , TCAs, duloxetina, venlafaxina ER, lidocaina(tópica)

Tramadol, opioides, capsaicina

The International Association for the Study of Pain (IASP)

Pregabalina, gabapentina, TCAs, duloxetina, venlafaxina, lidocaina (tópica)

Analgésicos opioides, tramadol

The Canadian Pain Society (CPS)

Pregabalina, TCAs, Gabapentina

SNRIs, lidocaina (tópica)

Recomendação para tratamento da dor neuropática periférica

1. Attal N et.al Eur J Neurolol 2010: 17; 1113-18 2. Dworkin RH et al. Mayo Clin Proc 2010;85 (3 suppl)53-14 3. Moulin DE et. Al. Pain Res Manag 2007 12 13-25

Algoritmo do Tratamento da Dor Neuropática Periférica

*Demonstra-se um efeito de alívio da dor em pacientes com alodínea que tenham utilizado lidocaína tópica

Sim Não

Sim Não

Não

Sim

Dor neuropática periférica

Neuralgia pós-herpética e neuropatia focal

Gabapentina / Pregabalina Antidepressivos Duais

Gabapentina / Pregabalina Antidepressivos Duais

Tramadol, Oxicodona

Adesivo de lidocaína*

Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico

Contra-indicação de Antidepressivo Tricíclico

Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain. 2005 Dec 5;118(3):289-305. Epub 2005 Oct 6. Review.

Pregabalina - Mecanismo de Ação

Estrutura do Modulador de

Voltagem Canal de Cálcio

Ação: Prolonga a inativação dos canais de Na voltagem dependentes, bloqueando as respostas repetitivas dos neurônios . Ec: diminui concentração de folatos, agranulocitose, rash cutâneo Ind: Parece ter menor eficácia em relação às outras drogas para dores neuropáticas. Polineuropatia axonal sensitivo dolorosa do HIV, dor central pós AVC, lesões da medula espinhal Dose: 50-400 mg

2ª LINHA - LAMOTRIGINA

Antidepressivos AÇÃO: Sistema inibitório descendente da dor , em vias noradrenérgicas, serotoninérgicas Inibem a transmissão nociceptiva entre o primeiro e o segundo neurônios em nível medular Aumentam a afinidade dos opioides a seus receptores Esses efeitos ocorrem antes mesmo das duas semanas necessárias para o início do efeito antidepressivo dessas medicações

Vane LA. Manual de fármacos em anestesia. Rio de Janeiro:SBA,2006 Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology & physiology in anesthetic practice 4 ed. Baltimore: Lippincott Willians & Wikins, 2006

Tricíclicos – os mais utilizados – amitriptilina e nortriptilina Obs. – nortriptilina – é um metabólito da amitriptilina Ambos aumentam a concentração de serotonina e noradrenalina na fenda sináptica diminuindo a recaptação pré-sináptica desses neurotransmissores. São utilizados: em dor neuropática principalmente quando a queixa é queimação profilaxia da enxaqueca Contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito e com arritmias cardíacas.

Dose: 25 -100 mg/dia

Antidepressivos duais – Duloxetina – inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina de maneira igualitária dose 30 -60 mg podendo chegar a 120 mg Metabolismo hepático e excreção renal Geralmente não aumenta o apetite nem causa sonolência, raramente causa disfunção sexual

Venlaflaxina – inibe a recaptação se serotonina e noradrenalina – 70/30%. Cápsulas de liberação prolongada de 37,5. 75 e 150 mg – Em psiquiatria utilizado para TAG podem chegar a 225 mg

Sistema TCAs SNRIs

Sistema digestivo Constipação, boca seca, retenção urinária

Constipação, diarreia, boca seca, náusea, apetite reduzido

CSN Distúrbios cognitivos, tontura, sonolência, sedação

Tontura, sonolência

Cardiovascular Hipotensão ortostática, palpitações

Hipertensão

Outros Visão embaçada, síncopes, distúrbios ao andar, sudorese

Enzima hepáticas elevadas, glicemia elevada, sudorese

Attal N, Finnerup NB. Pain Clinical updates 2010; 18 (9): 1-8

Efeitos Adversos dos Antidepressivos

NEURALGIA DO TRIGÊMEO – 1ª LINHA

DOR NEUROPÁTICA – 3ª LINHA

Outras indicações dos anticonvulsivantes

Ação : bloqueia canais de sódio voltagem dependentes em níveis pós sinápticos e pré sinápticos , reduzindo ou inibindo a liberação de neurotransmissores, ppte Glutamato EC: diplopia, visão borrada, sonolência, cefaleia, epigastralgia, reação cutânea e agranulocitose Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes tipos de dor neuropática em geral

Doses: 100 a 1600mg/dia

carbamazepina

Ação : bloqueia canais de Na voltagem dependentes, com isso, estabiliza as membranas neuronais hiperexcitadas, inibindo o disparo neuronal repetitivo e diminui os impulsos sinápticos EC: espectro similar à CBZ, porém mais segura e mais tolerada Ind: Neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, diferentes tipos de dor neuropática em geral Dose:300-2400mg/dia

Oxcarbazepina

Outras – hidantoina e lamotrigina

PROFILAXIA DAS ENXAQUECAS

Drogas Antiepilépticas / Neuromoduladoras no Tratamento Profilático da Enxaqueca

Apenas divalproato / valproato e topiramato são indicados para enxaqueca com e sem aura (nível A)

Estemalik, Tepper. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013.

Gabapentina – dados conflitantes (Nível U) Carbamazepina / oxcarbazepina – não recomendadas Lamotrigina – Eficaz somente para a aura (interação com divalproato!)

ANTIDEPRESSIVOS

AMITRIPTILINA/NORTRIPTILINA

TRAZODONA – também ação dual. Destaque no tratamento da insônia e das disfunções sexuais. Dose de 25 a 50 mg antes de dormir

MIRTAZAPINA – tetracíclico. Não inibe a recaptação de serotonina e noradrenalina. Aumenta a atividade noradrenérgica e serotoninérgica central, além de ser antagonista alfa -1 adrenérgico periférico e ter ação agonista em receptores de histamina H1, causando sedação. Dose de 7,5 mg a 45 mg.

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