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Planning
Introducción
Algo de historia
Tromboembolismo en FA
Valoración del Riesgo
Anticoagulación
Nuevos anticoagulantes orales
Mecanismo de acción
Farmacología
Evidencias en FA
Lo que dice la SEC
Conclusiones
Introducción
Arritmia más frecuente: 1% población
Alrededor 10% en >80 años
1% presupuesto de salud GB
Ictus: más y más severos
Algo de historia
Siglo XVII: Yellow Emperor’s Classic of Internal Medicine
“Pulso independiente del latido cardiaco”
‘‘ataxia del pulso’’ (Bouilland)
“delirium cordis” (Nothnagel)
‘‘pulsus irregularis perpetuus’’ (Hering)
1902 Willem Einthoven: ECG “Pulsus inequalis and
irregularis”
1907, Arthur Cushny (University College of London)
publicó el primer reporte de caso de FA: registro
eléctrico de la irregularidad del pulso.
Atrial Fibrillation: A Historical Perspective. Atul Khasnis, MD, Ranjan K. Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12
Algo de historia
1909, Thomas Lewis
describió la ‘‘ausencia de
ondas P’’ y ‘‘irregularidad
de las ondas F”.
Antiarrítmicos.
Mapa ECG de 65-
derivaciones (Resolution
Medical, Inc., Pleasanton,
CA): facilita la localización
no invasiva del
desencadenante de la FA.
Atrial Fibrillation: A Historical Perspective. Atul Khasnis, MD, Ranjan K. Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12
Tromboembolismo en FA
Primeras descripciones en enfermedad valvular mitral
(84% en EM).
1958, Instituto Nacional de Neurología y Ceguera: FA
como causa de infarto cerebral.
1960: simposio de trombosis y anticoagulación:
importancia de la anticoagulación en FA y enfermedad
reumática cardiaca.
Estado de hipercoagulabilidad en la aurícula izquierda:
alteraciones hematológicas y endoteliales.
Atrial Fibrillation: A Historical Perspective. Atul Khasnis, MD, Ranjan K. Thakur, MD, MPH, Cardiol Clin 27 (2009) 1–12
Tromboembolismo en FA
La FA paroxística y el flutter auricular tienen el mismo
riesgo de tromboembolismo que la FA persistente.
La anticoagulación es la mejor estrategia para prevenir el
infarto cerebral.
Antagonistas vitamina K: gran superioridad versus AAS
Cierre de la orejuela.
Nieuwlaat R, Dinh T, Olsson SB, et al. Should we abandon the common practice of withholding oral anticoagulation in paroxysmal atrial
fibrillation? Eur Heart J 2008;29(7):915–22.
Seidl K, Hauer B, Schwick NG, et al. Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. Am J Cardiol 1998;82:580–3
Framinghan Score: infarto cerebral a 5 años
Wang TJ, Massaro JM, Levy D, et al. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the
community: the Framingham Heart Study. JAMA 2003;290:1049–105
18 28%
24 48%
CHA2DS2-VASc
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and
thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation.
Chest 2010;137:263–272.
CHA2DS2-VASc
Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and
thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation.
Chest 2010;137:263–272.
HAS-BLED: Riesgo de sangrado
Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year
risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093–100.
Score ≥3 indica “alto riesgo”
Metaanálisis: AVK vs. placebo
Reducción del RR de tromboembolismo del 64%
Reducción absoluta anual: 2.77%.
Similar para prevención primaria y secundaria,
infartos cerebrales discapacitantes y no
discapacitantes.
Eventos en AVK, cuando no estaban en rango.
Reducción de la mortalidad de todas las causas: 26%.
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.
Infarto cerebral vs. hemorragia
Hylek E, Skates S, Sheehan M, et al. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients
with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:540–6; and Hylek
EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J
Med 2003;349:1019–26.
Antiagregantes vs. placebo
AAS vs. Placebo: reducción del riesgo del 22% (CI,
6% to 35%)
AAS no ha demostrado reducción de la mortalidad.
SPAF I (AAS 325 mg vs. placebo): reducción del 42%?
* Cleland JGF, Kaye GC. Only warfarin has been shown to reduce stroke risk in patients with atrial fibrillation. Br Med J
2001;323:233.
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial
fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.
SPAF I
The SPAF Investigators. A differential effect of aspirin on prevention of stroke in atrial fibrillation. J Stroke Cerebrovasc Dis
1993;3:181–8
SPAF III: warfarina (INR 2-3) vs. Dosis baja
fija + AAS
Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, et al. Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring
device: implications for optimal patient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52.
SPAF III: riesgo de tromboembolia
Israel CW, Gronefeld G, Ehrlich JR, et al. Long-term risk of recurrent atrial fibrillation as documented by an implantable monitoring
device: implications for optimal patient care. J Am Coll Cardiol 2004;43:47–52.
AVK vs antiagregantes
J.-P. Bassand. Review of atrial fibrillation outcome trials of oral anticoagulant and antiplatelet agents. Europace (2012) 14, 312–324
doi:10.1093/europace/eur263
ACTIVE-W: Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for prevention of Vascular Events–Warfarin arm
(suspendido)
Tasa de eventos anual, %
AAS+Clopido. ACO RRR p
Evento
primario 5.6 3.9 30% <0.01
Infarto cer. 2.15 1.0 53% <0.01
IM 0.86 0.55 36% 0.09
Sangrado
mayor 2.4 2.2 8.6% 0.5
Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for
atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a
randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903–1912
BAFTA: Birmingham Atrial Fibrillation
Treatment of the Aged
Warfarina (INR 2–3) es superior a AAS 75 mg/día en
reducción de tromboembolismo arterial significativo en
un 52%, sin diferencia en el riesgo de hemorragia mayor.
Más efectos adversos con AAS (33%) que con warfarina
(6%, P = 0.002).
Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an
elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA):
a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493–503.
WASPO: Warfarin versus Aspirin for Stroke
Prevention in Octogenarians with AF
En busca del anticoagulante “ideal”
Vía oral
Efecto rápido, administración qd
Farmacocinética y farmacodinámica predecible
Sin interacciones
Dosis fija
Amplia ventana terapéutica
Sin efectos adversos
Adecuada adherencia
Mecanismo de acción
AVK
Inhibidores de la trombina
Indirectos: hirudina
Directos: -gatran
Inhibidores de proteasas
de la coagulación
Inhibidores del factor Xa
Indirectos
Directos
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Dabigatran etexilato
Biodisponibilidad: oral ~6.5%
Pico plasmático: 2 a 3 horas
Vida media: 11 - 14 horas
Eliminación renal: 85% (>30 ml/min)
NO usar con dronedarona (2x)
Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina)
Dosis: 150 mg bid
Alto riesgo de sangrado, >75-80 años, verapamilo: 110 mg bid
Antídoto: No hay. Carbón activado. Hemodiálisis. FVIIa recombinante o complejos de protrombina.
No tiene toxicidad hepática.
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Rivaroxaban
Biodisponibilidad oral: 80 - 100% (66% en ayunas)
Pico plasmático: 1 a 4 horas
Vida media: 5 - 13 horas
Eliminación renal: 66% (30% metab inactivos), >15 ml/min
Metabolismo hepático CYP3A4 y CYP2J2: evitar anfúngicos (azoles), claritromicina, inh de la proteasa (ritonavir)
Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina)
Dosis: 20 mg qd
Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC?
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Apixaban
Biodisponibilidad oral: ~50%
Pico plasmático: 3 a 4 horas
Vida media: 8 - 15 horas
Eliminación renal: 27%, >15 ml/min
Metabolismo hepático CYP3A4: evitar anfúngicos (azoles), claritromicina, inh de la proteasa (ritonavir)
Evitar uso con inductores de la Gp-P (rifampicina, hierba de San Juan, carbamacepina y fenitoina)
Dosis: 5 mg bid
2 o +: >80 años, <60 Kg, Cr ≥1.5 mg/dl: 2.5 mg bid
Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis. PFC?
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Edoxaban
Biodisponibilidad oral: 62%
Pico plasmático: 1 a 3 horas
Vida media: 6 – 11 horas
Eliminación renal: 50%, >15 ml/min
Metabolismo hepático: <4%, evitar uso con inductores de
la Gp-P
Dosis: 30-60 mg qd
Inh de Gp-P, <60 Kg, ClCr 30 - 50 mg/dl: 30 mg qd
Antídoto: No hay. Carbón activado. NO hemodiálisis.
PFC?
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Nuevos anticoagulantes vs AVK en FA
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Perfil de seguridad
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
RE-LY: Randomised Evaluation of Long
term anticoagulant therapY
Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139.
Warfarina
INR 2.0 – 3.0
N=6022
Dabigatran
110 mg BID
N=6000
Dabigatran 150 mg
BID N=6000
Adjudicación de eventos ciega
Abierto Ciego
R
Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica
TRT
64%
•Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1
• Ausencia de contraindicaciones: stroke, ClCr <30 ml/min
• 951 centros en 44 países (N = 18 113)
RE-LY: evento primario
Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139.
Tiempo en rango terapéutico de warfarina: 64%
Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139.
1,53%
3,75%
2,71%
0,12%
1,22% 1,11%
3,64%
3,11%
0,10%
1,45%
1,69%
4,13%
3,36%
0,38%
1,80%
Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Sangrado riesgo vital
RE-LY Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Warfarina INR 2.0-3.0
0.91 (0.74-1.11) 0.66 (0.53-0.82)
0.31 (0.17 - 0.56) 0.26 (0.14 - 0.49)
0.91 (0.80 - 1.03) 0.88 (0.77 - 1.00)
p<0.05
p<0.05
Suspención prematura (2 años)
-Warfarina: 16.6%
-Dabigatran 150: 21.2%
-Dabigatran 110: 20.7%
ROCKET-AF: Rivaroxaban once daily direct factor Xa
inhibition compared with VKA for prevention of
stroke and embolism trial in Atrial Fibrillation
•Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 2
• Ausencia de contraindicaciones: stroke, ClCr <30 ml/min
• 1178 centros en 45 países (N = 14 264)
Warfarina
INR 2.0 – 3.0
N=7133
Ribaroxaban 20 mg
QD (15 mg)
N=7131
Doble Ciego/Doble Simulación
Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica
TRT
55%
Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
Análisis por protocolo
ROCKET-AF: Evento primario
Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
ROCKET-AF: Evento primario
Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
2,12%
4,50%
3,60%
0,50%
0,20%
2,42%
4,90%
3,45%
0,70% 0,50%
Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal Sangrado fatal
ROCKET-AF Rivaroxaban 20 mg qd Warfarina INR 2.0-3.0
HR 0.88 (0.74-1.03)
p=0.15
p=0.58
p=0.02 p=0.003
Suspención prematura
-Warfarina: 22.4%
- Rivaroxaban: 23.9%
ANÁLISIS POR INTENCIÓN
DE TRATAR
Rivaroxaban vs warfarina
Manesh R. et al Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011;365:883-91
AVERROES: Apixaban VERsus acetylsalicylic acid to
pRevent strOkE in AF patientS who have failed or are
unsuitable for VKA treatment
•Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1
• No adecuacuación a la anticoagulación
• 522 centros en 36 países (N = 5 599)
Aspirina
81 – 324 mg
N=2791
Apixaban 5 mg BID
(2.5 mg) N=2808
Doble Ciego, doble simulación
Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica
Suspendido al 1.1 años por claro beneficio de Apixaban
Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
AVERROES: Evento primario
Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
1,60%
3,50%
1,40%
0,40%
3,70%
4,40%
1,20%
0,40%
Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal
AVERROES Apixaban 5 mg bid AAS 81 - 324 mg qd
HR 0.45 (0.32-0.62)
p=0.57
p=1
p=0.07 Suspención prematura: - AAS: 20.5% - Apixaban: 17.9% (p=0.03)
Apixaban vs AAS
Stuart J. et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
ARISTOTLE: Apixaban for Reduction of Stroke
and Other Thromboembolic Events in AF
•Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 1
•Exclusión: Infarto cerebral 7 días previos, ClCr < 25 ml/min, Est mitral,
AAS > 165 mg/día
• 1034 centros en 39 países N = 18 201
Warfarina
INR 2.0 – 3.0
N= 9081
Apixaban 5 mg BID
(2.5 mg)
N=9120
Doble Ciego, doble simulación
Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica
TRT
62.2%
Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
ARISTOTLE: Evento primario
Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
1,27%
3,50%
2,13%
0,33%
1,60%
4,40%
3,09%
0,80%
Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal
ARISTOTLE Apixaban 5 mg bid Warfarina INR 2,0-3,0
HR 0.79 (0.66-0.95)
p<0.001
p<0.001
HR 0.89 (0.80-0.99) p=0.047 Suspención prematura:
- Warfarina: 27.5% - Apixaban: 25.3%
Apixaban vs Warfarina
Christopher B. Granger, M.D., et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
ENGAGE AF-TIMI 48: Edoxaban
•Fibrilación auricular CHADS2 ≥ 2
•Exclusión: FA transitoria, EM mod-severa
• N = 21 107
Warfarina
INR 2.0 – 3.0
Edoxaban
60 mg QD
Doble Ciego, doble simulación
Evento primario: Infarto cerebral/Embolia sistémica
Edoxaban
30 mg QD
Ruff CT, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation:
design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial
Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J. 2010 Oct;160(4):635-41.
1,53%
3,75%
2,71%
0,12%
1,11%
3,64%
3,11%
0,10%
2,12%
4,50%
3,60%
0,50%
1,27%
3,50%
2,13%
0,33%
1,69%
4,13%
3,36%
0,38%
2,42%
4,90%
3,45%
0,70%
1,60%
4,40%
3,09%
0,80%
Objetivo primario Mortalidad Sangrado mayor Sangrado intracraneal
Comparación Dabigatran 110 mg bid Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg qd
Apixaban 5 mg bid Warfarina INR 2.0-3.0 RE-LY Warfarina INR 2.0-3.0 (R)
Warfarina INR 2,0-3,0 (A)
Lo que dice la ESC …
Tener en cuenta las deficiencias de cada estudio
Los nuevos ACO son alternativas atractivas en pacientes
con FA no valvular y riesgo incrementado de ictus
Apixaban 5 (2.5) mg bid es actualmente la mejor
alternativa documentada.
↓ Ictus, mortalidad y sangrado
Sin reducción del ictus isquémico vs. Warfarina.
Dabigatran 150 (110) mg bid
↓ Ictus con = sangrado mayor, ↓ sangrado intracraneal
Dispesia y sangrado GI, IAM?
Rivaroxaban 20 (15) mg qd
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Lo que dice la ESC …
Las ventajas dependen en gran medida de la calidad de la
anticoagulación con AVK
TRT > 70%: ventajas?
AVK:
Intolerancia a nuevos fármacos
Mala función renal
Necesidad de seguimiento de la anticoagulación
Falta de evidencias
De Caterina R, Husted S, Wallentin L, et al. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes. ESC Working Group on Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1413-1425.
Conclusiones
FA: siempre pensar en anticoagular, salvo <65 años sin
contraindicaciones
CHADS2 para orientar la anticoagulación
Considerar la anticoagulación antes que la antiagregación
Los nuevos anticoagulantes son una buena opción en
anticoagulación.
Se necesitan estudios para conocer efectos a largo plazo
y comparar los nuevos fármacos entre ellos.