Upload
adelina-cruceru
View
258
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
1/25
Mecanisme de rezistenta
1.Producerea de enzime
care distrug
si/sau modifica AB
Ex.
- beta-lactamaze,- enzime care modifica
aminoglicozidele
2. Scaderea permeabilitatii
membranei3. Eflux activ al antibioticului
din celula bacteriana
4. Modificarea tintelor
antibioticelor
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
2/25
Exemple mecanisme de rezistenta
(1) Producere de enzime care inactiveazasau distrug antibioticul
Beta-lactamaze
Principalul mecanism de actiune al antibioticelorbeta-lactam
S.aureus rezistent la penicilina
E.colirezistent la ampicilina
(2) Producere de enzime care modificaantibioticul
Aminoglicozide, cloramfenicol
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
3/25
Exemple mecanisme de rezistenta
Enzimele inactivatoare care
degradeaza antibioticul efectiv sau il
fac inactiv
Enzime blocante carea ataca lanturile
laterale ale antibioticului, blocandu-l
functional
Ex. Unele Beta-lactamaze
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
4/25
Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
universale
specifice
Quinolone, tetracicline, cloramfenicol
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
5/25
Mecanisme de rezistenta
(3) Pompe de eflux:
Pompa de eflux = proteina legata de membrana celulara
care pompeaza antibioticul in afara celulei bacteriene.
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
6/25
Mecanisme de rezistenta
(4) Modificarea tintelor:
PLP modificate (SPRP = PRSP engl. =
StreptococcuspneumoniaeRezistent la
Penicilina)
PLP noi (MRSE, MRSA; transfer
orizontal gena mecA)
Modificari ale ribozomilor(S. pneumoniae
rezistent la macrolide)
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
7/25
Mecanisme de rezistenta
BETA-LACTAMINE
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
8/25
PLP si beta-lactamazele
Serin proteaze (PLP= Proteine de Legare a Penicilinei) si
metaloenzime (grup tiol care leaga Zn) cu rol de coenzime
Peste 200 enzime diferite (ex.penicilinaze, cefalosporinaze, BLSE,
AmpC)
BLSE = Beta-Lactamaze cu Spectru Extins (spectru larg de
activitate); codificate plasmidic, pot fi transferate de la un organism
la altul
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
9/25
Mecanism de actiune penicilinaze
Situs-ul de actiune al penicilinazelor
R = lant lateral; la penicilinele naturale este:
Exemple: TEM -1 este o
penicilinaza frecvent intalnita la
Enterobacterii, activa asupra
Penicilinei G si cefalosporinelorcu spectru ingust
Rezistenta la Ampicilina la E. coli
este cauzata in majoritatea
cazurilor de TEM - 1
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
10/25
Spatiu periplasmic
1. Beta-lactamaze:
Clasa A serina
Clasa B
zincClasa C serina
Clasa D - serina
Membrana interna
Membrana externa
OprM
Mex A
Mex B
3. Pompe de eflux pentru beta-lactamineRezistenta la Pseudomonas aeruginosa
2.Transpeptidaze (PLP) rezistentela beta-lactamine
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
11/25
Clasificarea beta-lactamazelor
dupa Ambler (criterii moleculare)
Gena ampC cromozomala,
cefalosporinaze; PLP
inrudite
Enzime care hidrolizeaza
oxacilina
Serinproteaze, penicilinaze,
BLSE
Metaloenzime, grup tiol care
leaga Zn
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
12/25
PLP, PLP 2 (sau PLP 2a)
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
13/25
MECANISME DE REZISTENTA
Glycopeptide:
Vancomicina
Teicoplanina
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
14/25
Mecanisme de rezistenta la
vancomicina Rezistenta intrinseca:
Pentapetidul s e termina cu D-Ala-D-Lac:Leuconostoc, Lactobacillus,Pediococcus
Pentapeptidu l se termin a cu D-Ala-D-Ser:Enterococcus gallinarum,Enterococcus caselliflavus
Rezistenta castigata
O ingrosare a stratului de PG si Modificarea aa terminali de la D-Ala--D-Ala la D-Ala--D-Lac
Gene plasmidice (vanA, B, C, D, G, E), care pot fi transferate de la unmicroorganism la altul
Importanta
VRE - E. faecium, E.faecalis rezistentla Vancomicina
VISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la vancomicina GISA - S.aureus cu sensibilitate intermediara la glicopeptide
VRSA - S.aureus rezistent la Vancomicina (CMI > 32 g/L; primul cazclinic, SUA, 2002);
EUCAST: R la CMI > 2 g/L; dispare GISA, VISA
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
15/25
Vancomicina: mecanisme de
rezistenta
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
16/25
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
17/25
Mecanisme de actiune -
aminoglicozide
Modificare enzimatica a antibioticului(mecanismul obisnuit) Rezistenta de nivel inalt >50 enzime identificate
Gene codante pentru rezistenta localizate plasmidic
Transfer de gene intre specii
Reducerea permeabilitatii peretelui celular Rezistenta la anaerobi (transportul prin membrana
celulara depinde de respiratia aeroba)
Situsuri de legare ribozomale modificate (rar) Rezistenta de nivel jos
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
18/25
Tetraciclinele: mecanisme de
rezistenta
Rezistenta foarte raspandita
Pompa de eflux dependenta de energie(cel mai frecvent)
Modificarea tintei ribozomale (protectie
ribozomala) Modificari enzimatice
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
19/25
Rezistenta la oxazolidinone
Mutatie la nivelul ARNr 23S
Rezistenta rara; rezistenta incrucisata
improbabila
Deoarece ARNr 23S este codificat de mai
multe gene
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
20/25
Macrolide: mecanisme de
rezistenta
Rezistenta intrinseca macrolidele
hidrofobe patrund greu prin membrana
externa (bacili G-)
Rezistenta castigata
Modificare ribozomala
Pompa de eflux
Inactivare enzimatica
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
21/25
Lincosamide
Initial izolate din Streptomyces lincolnensis
Mod de actiune:
se leaga de subunitatea ribozomala 50S si
blocheaza elongarea
metilarea ARNr 23S
Active pe stafilococi si bacili G- anaerobi
Nu au activitate pe bacteriile G- aerobe
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
22/25
Streptogramine
Clasa de peptide ciclice produse de
Streptomyces spp.
Doua componente care inhiba sinergic sinteza
proteinelor(Quinpristin-Dalfopristin) Dalfopristina inhiba elongarea lantului peptidic
Quinupristina initiaza eliberarea prematura a
peptidului Activa pe stafilococi, streptococi si E.faecalis.
Antibiotic de rezerva pentru tratamentul VRE
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
23/25
Mecanisme genetice de rezistenta
1. Transductie
(bacteriofag
dependenta)
2. Conjugare
(Factor F)
3. Transformare
(acizi nucleici liberi)
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
24/25
Microorganisme rezistente
prescurtari frecvent utilizate ERV = VRE engl. = enterococi rezistenti la vancomicina
70% din E. faecium in SUA (la noi o tulpina importata 2003)
EUCAST: SARV, SERV = VRSA engl. = S. aureus rezistent la Vancomicina: CMI>
2 g/L
(CLSI: initial CMI> 32 g/L, apoi > 4 g/L ; primul caz clinic descris in 2002 inSUA
SAIG = GISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la glicopeptide (si lanoi, 2002)
SAIV = VISA engl. = S. aureus intermediar sensibil la vancomicina)
K. pneumoniae producatoare de BLSE = ESBL producing
K.pneumoniae engl. = Klebsiella pneumoniae producatoare debeta-lactamaze cu spectru extins
SPRP = PRSP engl. = S. pneumoniae rezistent la penicilina
7/29/2019 Antibiotice mecanisme rezistenta
25/25
Microorganisme rezistente la Peniciline
antibiotice de rezerva
S.aureusrezistent la Penicilina(>95%) -Peniciline sintetice rezistente la beta-lactamaze(Peniciline M: Oxacilina, Cloxacilina etc.)
K.pneumoniaeproducatoare de BLSE -
Cefalosporinede generatia a IVa,carbapeneme (Problema!!!: KPC si NDM-1)
E. co lirezistent la Ampicilina- Cefalosporine
S.pneumoniaerezistent la Penicilina (PLPmodificate) doze mai mari de Penicilina
SARM, SERM (Noi PLP) - Vancomicina