Upload
others
View
6
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ANTIBIOTICAResistentiemechanismenPrevalenties en therapeutische optiesNieuwe antibioticaIGGI
W. Peetermans
Les ASO–IG
30 januari 2019
Vraag 1
Welk antibioticum is voorkeurstherapie bij een
ernstige urosepsis door een ESBL-positieve E. coli
A/ amoxicilline-clavulaanzuur
B/ piperacilline-tazobactam
C/ temocilline
D/ ceftazidime
E/ meropenem
F/ colistine
Vraag 2
Welk antibioticum is voorkeurstherapie bij een
ernstige ventilator-geassocieerde pneumonie door
een CPE-positieve Klebsiella pneumoniae
A/ piperacilline-tazobactam
B/ meropenem
C/ ceftazidime
D/ ceftazidime-avibactam
E/ colistine
F/ colistine + meropenem
Vraag 3
Ik weet wat IGGI is en raadpleeg IGGI via
A/ persoonlijke internet toegang
B/ Antibioticagids op internet
C/ Antibioticagids op intranet
D/ Google
E/ Facebook
F/ Geen van bovenstaande
Antibioticaresistentie : mechanismen
Wilde stam
1. De inactiveringsstrategieInactivering van het
antibioticum
(biotransformatie)
Actief
antibioticum
Inactief
antibioticum
antibioticum
Degradatie-enzyme
Gemodifieerd antibioticum
doelwit
• -lactamasen (S. aureus, H. influenzae, E. coli, P. aeruginosa, …)
• enzymen die aminoglycosiden inactiveren
(enterobacteriaceae; Pseudomonas sp.)
porine
Antibioticaresistentie : mechanismen
Wilde stam
2. De ontwijkingsstrategie
Modificatie
van het doelwit
antibioticum
Gemodifieerd doelwit
doelwit
• mutatie van de doelwitten van de chinolonen
(onderverdelingen GyrA en ParC van enzymen die
DNA (ontrolling/oprolling DNA)
(S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, …)
• Methylatie van de ribosomen op de
bindingsplaats van de macroliden
(S. aureus, S. pneumoniae)
• Mutatie van de PBP
(S. aureus [= MRSA], S. pneumoniae [= PRSP] )
porine
Actief
antibioticum
nutteloos
antibioticum
Antibioticaresistentie : mechanismen
Wilde stam
3. De misleidingsstrategieAlternatief doelwit of
vermenigvuldiging
van het doelwit
Actief
antibioticum
Achterhaald
antibioticum
antibioticum
Alternatief doelwit
doelwit
• er wordt een gemodifieerd peptidoglycan
geproduceerd dat niet herkend wordt door
de glycopeptiden
(VR enterococci [=VRE],, …)
• er wordt een verdikte wand geproduceerd
zodat de verbinding van glycopeptiden
verzadigd wordt
(S. aureus [VISA])
• Overproductie van een alternatief doelwit
voor de β-lactams (PBP5') (E. faecium)
porine
Antibioticaresistentie : mechanismen
Wilde stam
4. De eliminatiestrategie
impermeabilisatie
Actief
antibioticum
antibioticum
doelwit
porine
Gemodifieerd porine
• mutatie van de OprD-porine wat de
penetratie van carbapenems verhindert in
het geval van Pseudomonas aeruginosa
Minder
antibioticum
Antibioticaresistentie : mechanismen
Wilde stam
4. De eliminatiestrategie
effluxpompen
Actief
antibioticum
antibioticum
effluxpomp
doelwit
• overexpressie van de
breedspectrumpompen wat een gekruiste
resistentie veroorzaakt voor vele
antibioticaklassen bij Pseudomonas
aeruginosa en E. coli
• overexpressie van de
smalspectrumpompen wat een resistentie
veroorzaakt van S. aureus en
S. pneumoniae voor één klasse
porine
Minder
antibioticum
Antimicrobiële resistentie
- Prevalenties
-Therapeutische opties
Antimicrobiële resistentie
• Penicilline: 0 % resistentie
• Cefalo-1 en Cefalo-2:0 % resistentie
• Macroliden: 1-5 % resistentie
→ Resistentiemechanisme macroliden
methylering (ermB gen): 16 % (MLSB type)
efflux (mefA gen): 84 % (M type)
→ Efflux mechanisme: nog gevoelig aan clindamycine,
Streptococcus pyogenes
Antimicrobiële resistentie
→ Hoge dosis penicilline volstaat voor peni-intermediaire infecties in
goed bereikbare compartimenten.
→ Resistentie cefalo-3 bedraagt <1 %, en alle stammen Intermediair
gevoelig (MIC<2mg/L), dus geen nood tot verandering meningitis-
behandelingsschema.
→ Mechanisme macroliden resistentiemethylering (ermB gen): 92 %
efflux (mefE gen): 3 %
beide (ermB + mefE): 5 %
→ Geen kruisresistentie met ketolide (telithromycine; solithromycine
voorlopig on hold FDA)
→ Nieuwe fluorochinolonen: actief ; stabiel lage resistentiecijfers
Streptococcus pneumoniae
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Peni tetra ofl ery cefotax
Resistentie Pneumokokken in België 1990-2015
J. Verhaegen, referentie-laboratorium Leuven
Invasieve isolaten
Penicilline-resistentie 2017
EARSS
Macrolide-resistentie 2017
EARSS
Antimicrobiële resistentie
• Beta-lactamase productie 16,7 %
• Bla-neg ampi-resistentie 1,1 %
→ amox / clav of cefalo 2 actief
• Macroliden intrinsiek minder / niet actief
Heamophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
• Beta-lactamase productie 90 %
→ amox / clav of cefalo 2 actief
• Overige antibiotica-klassen < 5 % resistentie
E. coli: Fluorochinolone resistentie 2017
E. coli and Klebsiella: Cefalo3 resistentie 2017
ESBL: extended-spectrum
beta-lactamases
E. Coli urine: MCH Leuven
Resistance in daily practice:
University Hospital Leuven
% Res Pip/Tazo Cefotax Mero Amika Levo Temo
E. coli 16 8 0.2 2 31 0.5
Klebsiella pn. 17 8 0.2 3 24 0.6
Proteus mir. 15 9 0.7 1 35 1
Enterobacter 45 49 0 10 53 5
E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp.
(n = 133) (n = 34) (n = 14)
Antibiotic
Ampicillin 93,2 100,0 100,0
Amoxicillin/clavulanic acid 48,1 29,4 85,7
SMX-TMP 94,7 76,5 78,6
Ciprofloxacin 64,7 17,6 42,9
Cefotaxim 50,4 47,1 57,1
Ceftazidime 50,4 47,1 42,9
Cefepime 50,4 44,1 42,9
ESBL confirmed 47,4 44,1 42,9
Gentamicin 54,9 29,4 35,7
Amikacin 3,8 2,9 7,1
Piperacillin/tazobactam 9,0 14,7 21,4
Meropenem 0,0 0,0 0,0
Colistin 0,8 2,9 57,1
Tigecyclin 0,0 5,9 14,3
Fosfomycin 0,0 17,6 35,7
Table 1. Resistance patterns in Enterobacteriaceae*
% resistant isolates
for details on Salmonella resistance see Poster C2-1800 on September 20th 9-11 am
E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp.
(n = 133) (n = 33) (n = 14)
Antibiotic
Ampicillin + SMX-TMP + Ciprofloxacin (AmSxCip) 61,7 21,2 42,9
AmSxCip + Gentamicin 46,6 15,2 28,6
AmSxCip + Gentamicin + Cefotaxime 36,8 15,2 28,6
AmSxCip + Gentamicin + Cefotaxime + Amikacin 2,3 0,0 0,0
Table 2. Combined resistance in Enterobacteriaceae
% resistant isolates
Therapeutic options in case of antibiotic resistance
ESBL
• Carbapenem
• Piperacillin-Tazobactam (?)
• Temocillin
• Tigecycline (?)
• Cefta-Avibactam
CPE
• Colistin
• Antibiotic combinations
• Cefta-Avibactam
FDA Drug Safety Communication: FDA warns of increased risk of death with
IV antibacterial Tygacil (tigecycline) and approves new Boxed Warning
This update is in follow-up to the FDA Drug Safety Communication: Increased risk
of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar
infections1 issued on September 1, 2010.
Safety Announcement
[9-27-2013] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is warning that an
additional analysis shows an increased risk of death when intravenous (IV) Tygacil
(tigecycline) is used for FDA-approved uses as well as for non-approved uses. As
a result, we approved a new Boxed Warning about this risk to be added to the
Tygacil drug label and updated the Warnings and Precautions and the Adverse
Reactions sections. A Boxed Warning is the strongest warning given to a
drug. These changes to the Tygacil label are based on an additional analysis that
was conducted for FDA-approved uses after issuing a Drug Safety Communication2
(DSC) about this safety concern in September 2010.
Health care professionals should reserve Tygacil for use in situations when
alternative treatments are not suitable. Tygacil is FDA-approved to treat
complicated skin and skin structure infections (cSSSI), complicated intra-abdominal
infections (cIAI), and community-acquired bacterial pneumonia (CABP). Tygacil is
not indicated for treatment of diabetic foot infection or for hospital-acquired or
ventilator-associated pneumonia. Patients and their caregivers should talk with
their health care professionals if they have any questions or concerns about
Tygacil.
A. Combination of > 2 active drugs,
with carbapenem
B. Combination of > 2 active drugs,
no carbapenem
C. Monotherapy aminoglycoside
D. Monotherapy carbapenem
E. Monotherapy tigecycline
F. Monotherapy colistin (low dose)
G. Inappropriate regimen
Antimicrobiële resistentie
Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp
Non-Fermenters
- Variabel resistentiepatroon volgens ziekenhuis
- Snellere resistentievorming bij FQ en carbapenems
i.v.m. ceftazidime/cefepime en aminoglycosiden
- Nieuwe breakpoints (Eucast)
Antimicrobiële resistentie
Staphylococcus aureus
Coagulase-neg stafylokok
• MRSA: - wisselende prevalenties in ziekenhuizen- CA-MRSA sporadische gevallen
R/ * vancomycine (teicoplanine) (dalbavancin)* linezolid* (daptomycine)
* ceftaroline
• Methicilline – resistentie zeer frequent
MRSA in Belgium 1994-2016
MRSA: Hospital Infection Prevention and Control
Antimicrobiële resistentie
Enterococcus species
• E. faecium: ampicilline-resistentie zeer prevalent
• VRE * sporadische infecties (toenemend?)
* kolonisatie > infectie
* vooral van-A type: resistentie vanco en teico
R/ Linezolid, (Daptomycine)
• Resistentie tegen Linezolid sporadisch gerapporteerd
Nieuwe Antibiotica
- Ceftaroline
- Daptomycine
- Ceftazidime-Avibactam
Ceftaroline (Zinforo) : 5th Gen Cephalosporin
• High affinity for PBP2a, highly active against MRSA
Also active against MSSA, S. pneumoniae, Enterobacteriaceae, but
not against ESBL and Pseudomonas spp.
• Dose: 600 mg IV q 12 hours
Adjust to renal function if creatinine clearance 30-50 mL/min
insufficient data for clearance < 30 mL/min or dialysis (EMA)
• EMA indication:
- Community-acquired pneumonia
- Complicated skin-soft tissue infections
• Hospital pharmacy budget: 130 Euro/day
Ceftaroline (Zinforo)
ABTBG Nieuwsbrief Feb 2014
ABTBG Nieuwsbrief 2014
• Survey of 527 patients
• 67% off-label indications: bacteremia (42%); bone-joint
infection (23%); nosocomial/MRSA pneumonia (19%)
• S. aureus as main pathogen (83%; MRSA 89%)
• Dose 2 X 600 mg (86%) or 3 X 600 mg (14%)
• Clinical success 88%; mortality 8%
• Adverse reactions 8%
Daptomycin (Cubicin)
• Lipopeptide for IV use against gram-positive bacteria, including
MRSA and VRE, including Linezolid-resistant strains
• Dose: 4 – 6 mg/kg/day
• Dose for serious infections: 8 - 10 mg/kg/day
• Dose adjustment if creatinine clearance < 30 mL/min
• Safety: myopathy with elevated CK levels
• Warning: - MIC creep during treatment – treatment failure
- Inactivation by surfactant not in pneumonia
- Not marketed in Belgium High cost for patient
(250-350 Euro/day)
Daptomycin (Cubicin)
ABTBG Nieuwsbrief 2014
Phase III trials: 2.5 g CAZ-AVI q8h infused over 2h
Indication Comparator
RECLAIM-1 & 2 cIAI (+ metronidazole) Meropenem*
RECLAIM-3 cIAI (+ metronidazole)
in Asian population
Meropenem
RECAPTURE 1 & 2 cUTI (incl pyelonefritis) Doripenem
REPROVE NP (HAP, including
VAP)
Meropenem*
REPRISE cIAI (8%) or cUTI (92%)
with cefta non-
susceptible pathogens
Best available therapy
determined by
investigator (most
commonly meropenem
or imipenem)
Clinical efficacy
(non-inferiority)
confirmed in each of
these indications
Ceftazidime-Avibactam (Zavicefta)
Cefta-Avibactam (Zavicefta)
ABTBG Nieuwsbrief januari 2019
Cefta-Avibactam (Zavicefta)
ABTBG Nieuwsbrief januari 2019
IGGI: Infectiologiegids voor de ziekenhuizen
• Nationale Infectiologiegids
• BVIKM werkgroep (mmv. Bapcoc)
• Uitgebreide toelichting en referenties
• Via website www.bvikm.org
• Persoonlijke licentie (25 euro per jaar + BTW)
• Institutionele licentie ifv. grootte ziekenhuis
• In UZ Leuven toegankelijk via Intranet Antibioticagids
IGGI