ANRS-EP38-IMMIP

Sites Hospitaliers de la cohorte EPF, région Ile-de France

INSERM U822 - Le Kremlin Bicêtre

Laboratoire de Virologie-EA3620 U. René Descartes-Paris

UP Immunopathologie virale & U Régulations infections retrovirales, Institut Pasteur-Paris

Promoteur ANRS, Investigateur principal : S. Blanche

OBJECTIF

Décrire le statut immunitaire des patients infectés par le VIH-1 en période périnatale depuis au moins 15 ans

Etudier ses liens avec : - le statut virologique, clinique et thérapeutique

contemporain - la durée d’exposition à la réplication active du VIH

- l’état virologique, clinique, immunologique et l’âge à l’initiation éventuelle des HAART.

METHODES

Un PRÉLÈVEMENT UNIQUE au cours d’une visite de routine

Nombre attendu: 100 patients (dont si possible la majorité inclus dans EPF)

13 centres participants en Île de France

Période de recrutement : décembre 2006 à février 2009

CRITERES D’INCLUSION

Infection par le VIH-1 par voie périnatale

Agé de 15 ans ou plus au moment du prélèvement.

Inclus dans EPF ou pris en charge <1er jan 1996 (non EPF).

Statut thérapeutique inchangé depuis au moins 6 mois

Consentement signé par le patient et par le(s) représentant(s) légal (aux) si mineur.

Répartition des patients EPF/non EPF

n= 50

21

29EPF

non EPF

Etat des inclusions actuelles (ouvertures 20 décembre 2006-17 janvier 2008)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100In

clu

sio

ns

inclusions attendues

inclusions effectives

REPARTITION par SEXEn = 50

n = 50 n = 29 n = 21

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Total EPF non EPF

F

M

Répartition par classe d’âge

n = 50 n = 29 n = 21 19 ans 18 ans 20 ans (15 -24) (15-22) (16-24)

Médiane

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Total EPF non EPF

20-24 ans

18-19 ans

15-17ans

TRAITEMENTS AU PRELEVEMENT IMMIP

DUREE médiane au moment du prélèvement : - Non traités (N= 7) : 41 mois [ 2 mois – 169 mois]- Traités (N= 43) : 30 mois [3 mois – 76 mois]

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Total EPF non EPF

Non traités

Traités

Types de HAART

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Total EPF non EPF

Autres classes

NRTI+NNRTI+IP

NRTI+NNRTI

NRTI+IP

3 NRTI

Nombre de CD4 Médiane = 494 /mm3 [ 50 mm3 – 1178 mm3]

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Total EPF nonEPF

500 et plus

350 à 499

200 à 349

<200

ARN plasmatique (copies/ml) Médiane < 40 copies/ml (max = 342 498 cp/ml ]

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Total EPF nonEPF

plus de 100000

[10000 à 100000[

[1000 à 10000[

[80-1000[

Indétectable(<80)

Evaluations biologiques-I

Quantification des principales populations de Quantification des principales populations de cellules immunitairescellules immunitaires

CD4

NK

DCCD8

B

Evaluations biologiques-II

Tests fonctionnels des lymphocytes TTests fonctionnels des lymphocytes T

CD8 VIH

CMVEBVFLU

CD4

TT

Evaluations biologiques-III

Répertoire des récepteurs impliqués dans la Répertoire des récepteurs impliqués dans la cytotoxicité naturellecytotoxicité naturelle

NKNKNon NK

Evaluations biologiques-IV Virologie VIHVirologie VIH

Quel est le niveau des Réservoirs chez ces patients? - Mesure de l’ADN-VIH dans PBMC totaux - Comparaison aux cohortes adultes.

- Etude spécifique des sujets non traités

Quel type de virus est dominant après 15 ans d’infection? - Etude du Tropisme viral (séquence enveloppe)

Quels sont les génotypes des virus dans ce groupe particulier de sujets infectés depuis plus de 15 ans?

(HIV 1 M sous-type A, B, C,…)

Quel niveau de résistances aux antirétroviraux, y compris parmi les virus archivés?

Quels résultats attendre?

Test de prolifération des lymphocytes T Rôle :

• CD4 anti-VIH : inversement corrélé charge virale plus basse

• CD8 anti-VIH : corrélé au statut non progresseur

Intérêt• Restauration partielle sous traitement• Déterminants sont controversés (nadir CD4, durée CV

supprimée, réplication résiduelle…)• Cible des immunothérapies

Prolifération des lymphocytes T & traitement

50

326

0%

20%

40%

60%

80%

100%

T nT

Pos Neg

151

225

0%

20%

40%

60%

80%

100%

T nT

Pos Neg

8 1

26 5

0%

20%

40%

60%

80%

100%

T nT

Pos Neg

VIH Gag

Toxine tétanique

CD4 CD8

Parmi les patients répondeursCD4 - GagCV <40-550 CD4 360-684CD8 - GagCV <40-6900 CD4 272-1046CD4 - TTCV <40-1700 CD4 360-1046

Prolifération des lymphocytes T & âge

41

1616

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<19 >=19

Pos Neg

96

1117

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<19 >=19

Pos Neg

71

1316

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<19 >=19

Pos Neg

VIH Gag

Toxine tétanique

CD4 CD8

Eléments de comparaison

Protéine GAG du VIH Enfants traités HAART (1-18 ans) CV <400 : 31% à

67% répondeurs (Feeney, Draenert et al. 2003,Papasavvas, Sandberg et al. 2003, Scott, Beaumier et al. 2003)

Adultes traités HAART : 30 à 85% de répondeurs p24 VIH (Lacabaratz-Porret, Viard et al. 2004, Zhang, Huber et al. 2001, Nixon et al. 2000,Palmer, Boritz et al. 2002, Lange, Valdez et al. 2002, Angel, Parato et al. 2001,Tenorio, Smith et al. 2003,Levy, Gahery-Segard et al. 2005)

IMMIP : 11% répondeurs CD4 et 37% répondeurs CD8 Toxine tétanique

IMMIP : 26% répondeurs CD4 Adultes non infectés (27 ans) 80%répondeurs CD4

Conclusions

Patients 85% traités au moment du prélèvement, exclusivement HAART 10 % patients avec CD4<200 , 50% avec CD4 > 500 20% avec CV>1000 copies/ml et 70% avec une CV indétectable

Déroulement de l’étude Rythme des inclusions satisfaisants C Continuer à privilégier l’inclusion des jeunes EPF

Nombre de sujets nécessaire à l’étude (puissance 85%) : 68-108 selon paramètres Objectif

100 patients et 11 mois pour l’atteindre

RemerciementsINSERM U822Y. BenmebarekT. WacqJ. Warszawski

ANRSM. Trumeau

Sites hospitaliers EPFS. Blanche, F. Veber, M.C. MoureyA. Chacé, M. Bonnard C. DollfusG. Firtion, N. BoudjoudiM. Levine, C. Poder A. MayJ.P.Viard, A. Maignan

Que cette liste s’allonge….

Laboratoire de virologie-EA3620 U. René DescartesV. Avettand-FenoelC. Rouzioux

Institut Pasteur de ParisUPIPVP. LoucheY. Rivière F. BuseyneURIRC. DidierD. Scott-Algara