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LE SOMATOMEDINE

L'ormone dell'accrescimento (GH) non stimola direttamente l'accrescimento scheletrico bens~ lo fa in maniera media- ta, promuovendo la formazione di un fattore di accrescimento secondario. Questo secondo fattore fu chiamato al- l'inizio (~ sul]ation ]actor >>, perch4 stimola l'incorporazione del solfato radio- attivo (35SO4) nella cartilagine del ratto, in vivo. Successivamente fu proposto di cam- biarne la denominazione in (, somatomedina >> [DAuGHADAY W. H. e Coll.: Nature (Lond.) 235, 107, 1972] per meglio significarne il ruolo di interme- diario fra la somatotropina e l'accrescimento effettivo. Poich~ in seguito si h dimostrato che il plasma contiene pih di un fattore in grado di promuovere l'accrescimento sotto il controllo del GH, si parla oggi di (~ somatomedine >); esse vengono indicate con le lettere dell'alfabeto, come gia si usa per le prostaglandine. Finora si conoscono: 1) somatomedina A, rappresentata da un peptide neutro con peso molecolare di circa 7.000 dal- tons. La sua attivita biologica [bioassay su embrione di polio secondo HALL: Acta endocr. (Kbh.) 63,338, 1970] per mg di proteina ~ molti milioni di volte superiore a quella del plasma nativo; 2) somatomedina B; essa ~ costituita da un peptide acido, con peso molecolare un poco pifi basso di quello della somatomedina A; 3) somatomedina C; ~ un peptide basico, ricco di arginina, pih o meno delle stesse dimensioni della somatomedina A. 1~ stato isolato di recente (VAN WYK J. J. e Coll.: Recent Progr. Hormone Res., in stampa); la sua concentrazione ~ alta nell'acromegalia, bas- sa nell'ipopituitarismo ed aumenta dopo somministrazione di GH. Non ~ ancora chiaro come queste tre sostanze, ottenibili per estrazione dal

plasma con etanolo acido, si formino e quale sia il loro esatto ruolo fisiologico. A tal fine sara necessaria la ripetizione di tutte le indagini eseguite in prece- denza con l'impiego di miscele di somatomedine varie. I risultati di queste indagini tendono a dimostrare che la velocita di crescita correlata pih con la concentrazione pla- smatica delle somatomedine, misurata con bioassay, che con quella dell'HIGH, misurata con metodo RIA e si possono cost sintetizzare: - - durante il trattamento del nanismo ipopituitarico con H G H l'iniziale, rapido aumento di al- tezza si accompagna ad incremento dei livelli plasmatici di somatomedine; quando, dopo 1-7 anni, il ritmo di crescita inevitabilmente diminuisce, si riscontra una parallela diminuzione delle somatomedine.

- - Gli alti dosaggi di estrogeni depri- mono la concentrazione di somatomedine ed infatfi si usano con successo per attenuate la crescita nelle ragazze troppo alte.

- - L'arresto di crescita nei bambini af- fetti da morbo di Cushing o trattati con alte dosi di cortisonici si accompagna solo raramente ad inibizione della secrezione di HGH, mentre invece le somatomedine sono diminuite.

- - Nel nanismo di Laron, che clinicamente ~ assimilabile a quello ipopituitarico ma in cui la concentrazione di H G H h elevata, i livelli di somatomedine sono bassi e non aumentano in segui- to alla somministrazione di H G H (questo conforta l'ipotesi di una insensibilita periferica all'ormone, con conseguente incapacifft di generazione delle somatomedine).

- - Infine, dopo rimozione chirurgica di un craniofaringioma, si osserva talvol- ta un rapidissimo aumento di crescita, pur permanendo la carenza di produzione di HGH; in questi casi la concen-

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trazione di somatomedine appare nei li- miti normali, pur rimanendo sconosciu- ta la loro provenienza. Anche il processo attraverso il quale I 'HGH stimola la produzione di somatomedine non ~ tuttavia ancora chiarito. Che il legato e il rene siano sedi di produzione sembra dimostrato da numerose esperienze su organi perfusi; l'aggiunta di GH al mezzo di perfusione provoca un rapido, cospicuo aumento di somatomedine nel liquido effluente. Per questi motivi e per il fatto che la molecola delle somatomedine 6 circa tre volte pifi piccola di quella delI 'HGH, quest'ultimo potrebbe essere considerato un <~ proormone ~; molti fatal militano contro questa ipotesi che tuttavia, per il momento, non pub essere ancora defini- tivamente scartata (VAN WYK J. J. e Coll.: Amer. J. Dis. Child. I26, 705, 1973). Fra questi fatti, il pih rilevante e neHo stesso tempo il pi~l curioso rappresentato dal cosiddetto << worm growth ]actor ~>. Si tratta di una sostanza, prodotta dal verme solitario del gat- to Spirometra mansonoides, capace di stimolare l'accrescimento del ratto ipo- fisectomizzato quasi quanto il GH (MuELLER J. F.: Ann. N. Y. Acad. Sci. 113, 217, 1963; STEELMAN S. L. e Coll.: Recent Progr. Hormone Res. 27, 97, 1971), attraverso la produzione di somatomedine. Questo << worm ]actor ~>

sicuramente diverso dalle somatomedine stesse, come dimostrano le reazioni immunologiche; nello stesso tempo h diverso dal GH, perch6 a differenza di esso h capace di stimolare la crescita anche nei ratti tiroidectomizzati, nonch6 l'accrescimento dei fibroblasti di topo nei tessuti di coltura. In sostanza queste ricerche documentano la possibilit~ per le somatomedine di non derivare dal GH. Un'altra ipotesi h stata considerata, an- corch6 pi~ remota, e cio~ che le somatomedine derivino dalla proinsulina. ~ un fatto che le somatomedine hanno una azione biologica insulino-simile; non solo, ma i recettori cellulari altamente specifici di certi tessuti non sono capaci di operate una distinzione fra insulina e

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somatomedine, il che attesta una ana- logia sia strutturale che funzionale fra le due sostanze. Una simile derivazione dalla proinsulina non negherebbe del re- sto il ruolo ultimo regolatore del GH, se si pensa che il liveilo insulinemico 6 basso nell'ipopituitarismo, elevato nel- l'acromegalia e che aumenta prontamente dopo somministrazione di GH (DAu- GHADAu W. H. e Coll.: Recent Progr. Hormone Res. 22, 49, 1966; UNDER- WOOD L. E. e Co11.: J. Pediat. 82, 28, 1973). Inoltre, in tutte le esperienze finora effettuate in vitro su tessuti diversi, le somatomedine hanno dimostrato di comportarsi in maniera identica all'insulina: stimolano prontamente la sinte- si proteica nel muscolo (mentre l'azione del G H 6 pih debole e tardiva); stimolano l'ossidazione del glucosio nel tessuto adiposo; contrastano l'azione dell'epinefrina sulla lipolisi. Infine, le somatomedine competono con l'insulina nel legarsi ai recettori siti sulla membrana cellulare di alcuni tessuti; questa reazione crociata avviene gih per concentrazioni fisiologiche ed h u n fatto di grande rilievo quando si pensi che fino ad oggi l'interreazione dell'insulina con i suoi recettori sulla membrana cellulare era considerato un fenomeno altamente specifico, limitato alI'insulina, alla proinsulina ed ai derivati dell'insulina che sono tutti immunologicamente cor- relati. Come l'insulina, le somatomedine bloc- cano l'aumento di adenilato ciclasi, in- dotto normalmente dall'epinefrina nei linfociti e helle cellule del grasso e dal paratormone nei condrociti. Un'altra azione delle somatomedine oggi ben nota h quella da esse esplicata per stimolare la crescita delle cellule nelle colture di tessuti. Era noto da tempo che, se non si aggiunge al mezzo di col- tufa siero o succo di embrione, le cellule non si dividono e vanno rapidamente incontro a morte; era anche noto che solo l'insulina, fra tutti gli ormoni saggia- ti, era in grado di rimpiazzare il siero in questa azione (ma solo a dosaggi anor- malmente elevati e limitatamente a cerd tipi di colture di tessuti).

Oggi ~ dimostrato che le somatomedine sono un potente fattore di crescita per le cellule di molti tessuti coltivati in vitro, anche a concentrazioni dell'ordine di 10 ng/ml (per recenti e dettagliati rife- rimenti a questo argomento vedi: VAN WYI( J. J. e Co11.: Amer. J. Dis. Child. 126, 705, 1973; Tv.Mirq H. M. e Coll.: Growth, Nutrition and Metabolism in Cells in Culture. Academic Press Inc., New York, 1972; pp. 50-81). In conclusione, in attesa che X'esatta conoscenza della struttura molecolare por- ti ordine nel gruppo numeroso e non ben definito di peptidi insulino-simili dotati di attivit~ sfimolante X'accrescimento, si pub definire ~ somatomedina ~) una sostanza che possegga i seguenti requisiti: 1) di essere almeno in parte sotto il controllo del GH; 2) di esercitare una attivith insulino-simile; 3) di stimolare la crescita ceUulare in uno o pih tessuti (TEMIN: ibidem). L'insulina stessa pub quindi essere deft- nita una somatomedina (anche se ~ capace di stimolare la crescita de1 tessuto scheletrico e delle colture cellulari solo a dosaggi molto pih alti di quelli fisiolo- gici); lo stesso dicasi per il peptide ~ multiplication stimulating activity (MSA) ~ di PIERSON e TEMIN (J. cell. comp. Physiol. 79, 319, 1972), una sostanza molto simile alia somatomedina C, capace di stimolare la replicazione di fibroblasfi in coltura di tessuto (anche se la sua dipendenza dal GH non ~ stata ancora studiata). Tutte le somatomedine appartengono a quella quota di" attivit~ insulino-simile del plasma che non 6 bloccata dagli anti- corpi antiinsulina e che viene definita NSILA (<~ Non-Suppressible Insulin-Li- ke Activity ~). Una porzione di questa (NSILA), estraibile con etanolo acido e denominata (NSILA-S), attende di essere differenziata con certezza dalle altre somatomedine e promette di essere rico- nosciuta come somatomedina D. Le at- tuali conoscenze, secondo le quali il GH stimola l'accrescimento scheletrico e l'anabolismo proteico attraverso potenti sostanze ad azione insulino-simile quali sono le somatomedine, richiama da un

lato alla mente la vecchia ipotesi secondo la quale il GH non 6 di per s6 un ormone anabolizzante, benst esercita il suo effetto anabolico in quanto stimola la produzione di insulina (YOUNG F. G.: Biochem. J. 39, 515, 1945); dall'altro, apre prospettive di interesse pratico quando si pensi che esistono abbondan- ti riserve animali di somatomedine e che, mentre l'uomo risponde solo al GH dei primati, il tessuto scheletrico umano risponde in vitro a somatomedine provenienti da una grande varieth di specie (VAN DEN BRANDY. J. L. e Coll.: Acta endocr., in stampa; citato da VAN WYK J. J.: Amer. J. Dis. Child. 126, 705, 1973).

G.G.

GLI ORMONI GASTRO-INTESTINALI

1~ ben noto che furono appunto la scoperta, all'inizio de1 secolo, della secretina e della gastrina, che forflirono a STARLING E. H. (Biochem. Arb. Meth. 7, 73, 1913) l'occasione per coniare il termine stesso di <~ ormone ~). Si pub quindi ben dire che la storia dell'endo- crinologia inizib con la scoperta di questi due ormoni del tratto gastro-enterico. Dopo un fugace interesse, l'attenzione degli studiosi per queste sostanze scemb tuttavia al punto che, anche in moderni tesfi, solo poche righe sono dedicate ad ~ ormoni ~ quali gastrina, colecistochinina-pancreozimina (CCK-PZ) e secretina. Recentemente, numerose indagini hanno per6 permesso di chiarire in parte la na- tura chimica ed il ruolo fisiologico di ormoni polipeptidici della mucosa del trat- to gastro-enterico, e la loro origine cellulare. Contemporaneamente, si ~ anche venuta delineando una patologia di questi ormoni e delle cellule endocrine da cui essi vengono secreti. La gastrina, principalmente secreta da cellule endocrine della mucosa pilorica,

un polipeptide di 17 aminoacidi (GRE- GORY R. A. e TRACY H. I.: Gut 5, 103, 1964) isolato sotto due forme (I e II)

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che differiscono in quanto la tirosina in posizione 12 presenta un radicale --SO3- nella forma II. L'azione biologica ~ soprattutto legata al tetrapeptide C-terminale della molecola [MoRLZY J. S. e Coll.: Nature (Lond.) 207, 1356, 1965], parte che risulta essere comune a gastrine isolate da numerose specie animali. La colecistochinina (CCK) e la pancreozimina (PZ), originariamente considera- te come sostanze distinte, vennero rico- nosciute da MUTT V. e JORPES J. E. (Recent Progr. Hormone Res. 23,483, 1967) come un unico polipeptide. Tale ormone, denominato CCK-PZ, t compo- sto di 33 aminoacidi (p.m. 3.883) ed una parte della molecola (il pentapeptide C- terminale) ~ identica alia gastrina. Que- sto dato ~ importante, in quanto pub spiegare una cross-reattivit~ immunologica tra i due ormoni (McGuIGAN J. E.: Gastroenterology 54, 1012, 1968). La colecistochinina-pancreozimina ~ soprattutto presente nella mucosa digiunale, ma non" ne ~ ancora esattamente conosciuta la ceUula di origine. La secretina, scoperta da BAYLISS W. M. e STARLING E. H. nel 1902 [J. Phy- siol. (Lond.) 28, 325, 1902] ~ un polipeptide di 27 aminoacidi (MUTT V. e Coll.: Biochemistry 4, 2358, 1965) se- creto da caratteristiche cellule endocrine della mucosa duodenale. Essa non presenta analogie strutturali con la gastrina e la CCK-PZ, mentre viceversa sono state notate sue affinith con il glucagone pancreatico. Oltre a questi ormoni conosciuti da pill lungo tempo, sono staff recentemente isolati, ed in parte identificati chimica- mente, altri ormoni, quali la motilina (BRowN J. C. e Coll.: Gastroenterology 62, 401, 1972), il G.I.P. (Gastric Inhi- bitory Polypeptide) (BROWN J. C. e DRY- BURGH J. R.: Canad. J. Biochem. 49, 867, 1971) ed il V.I.P. (Vasoactive In- testinal Peptide) (SAID S. I. e MUTT V.: Europ. J. Biochem. 28,199, 1972). Par- ticolare interesse rivestono inoltre alcune analogie strutturali e farmacologiche tra questi ormoni del tratto gastro-enterico ed alcuni polipeptidi estratfi dalla

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cute di anfibi, quali la ceruleina (ERsPA- MER V.: Gut 11, 79, 1971). Le nostre conoscenze sulla fisiologia e la farmacologia di questi ormoni sono state recentemente assai ampliate per la possibilit~ di impiegare ormoni in forma assai purificata od anche sintetizzati in vitro. Si sono venute cost delineando sia le funzioni specifiche dei vari ormoni, sia le possibili interrelazioni tra queste va- tie sostanze. Le caratteristiche di composizione e pH del succo digestivo nei vari distretti in- fluenzano la liberazione dei diversi ormoni, e ne sono a loro volta influenzate: gli ormoni agiscono infatti sia sulla secrezione di vari organi, sia sulla loro mo- tilitY, e si ha inoltre un complesso inter- ferire e sommarsi di azionL La gastrina influenza ad esempio soprattutto la secrezione acida dello stomaco, mentre questa viene inibita dalla secretina e dal G.I.P.; la composizione del succo pancreatico ~ influenzata sia dalla secretina, che agisce sulla secrezione di bicarbona- ti, sia dalla CCK-PZ, che stimola la liberazione di enzimi. Quest'ultima stimola inoltre selettivamente la contrazione della parete colecisdca. L'importanza degli ormoni polipeptidici gastro-enterici in diverse situazioni patologiche viene attualmente studiata, soprattutto mediante l'impiego di tecniche radioimmunologiche. Mediante questi metodi estremamente sensibili ~ possibile dosare nel siero anche ormoni presenti in quantit~ di nanogrammo. I1 test radioimmunologico per il dosaggio della gastrina ~ attualmente alia portata di tutti i laboratori grazie alia disponibilit~ commerciale dei reagenti. I1 dosaggio degli altri ormoni, come ad esempio la secretina, V.I.P. e CCK-PZ, testa ancora appannaggio di pochi laboratori di ricerca, sebbene siano gi~ state annun- ciate metodiche di possibile impiego a livello di tutti i laboratori (BoD~N G. e CHEf W. Y.: Endocrinology 92, 1617, 1973). Non a caso dunque una gran quantit~ di daft ~ stata accumulata su sindromi ca- ratterizzate da un elevato livello sierico della gastrina. La pih nota di tall affezio-

ni (sindrome di Zollinger-Ellison) ~ caratterizzata da iperaciditA, presenza di ulcere spesso multiple in sede gastrica od anche intestinale, ed una assai elevata gastrinemia. Questa ~ sovente soste- nuta dalla presenza di un tumore pancreatico (ZoLLINGER R. M. e ELLISON E . H . : Ann. Surg. 142, 709, 1955) se- cernente gastrina (GREGORY R. A. e Coll.: Lancet 1, 1045, 1960). In alcuni casi, in cui il tumore pancreatico non era presente, l'elevata gastrinemia ~ stata spiegata suila base di un'iperplasia di cellule secementi gastrina nell'antro pi- lorico e helle isole pancreatiche (PoLAK J. M. e Coll.: Gut 13,501, 1972). Un'elevata gastrinemia pub tuttavia accompagnarsi anche con una acloridria, ad esempio in soggetti con gastrite atro- fica che si accompagna ad anemia perni- ciosa (McGuIGAN J. E. e TRUDEAU W. L.: New Engl. J. Med. 282, 358, 1970) o in alcuni casi di pazienti con carcinoma delio stomaco (McGumAN J. E. e TRUDEAU W. L.: Gastroenterology 64, 22, 1973). In soggetti con ulcera duodenale la gastrina sembra invece non essere elevata (TRuDEAU W. L. e McGuI- GAN J. E.: Gastroenterology 59, 6, 1970). La patologia degli altri ormoni polipeptidici gastro-intestinail ~ stata meno studiata; ~ stato tuttavia prospettato che una ipersecrezione di V.I.P. (BLooM S. R. e Coll.: Lancet 2, 14, 1973) da parte di un tumore endocrino pancreatico sia responsabile del cosiddetto << colera pancreatico >> descritto da V~.m'~.R J. V. e MORRISON A. B. (Clin. Res. 6, 274, 1958) e caratterizzata da diarrea profu- sa, ipokalemia e adoridria. Casi di tumori endocrini secernenti entero-glucagone (GLv.ESON M. A. e Coll.: Gut 12, 773, 1971) e sostanze tipo CCK-PZ (WrLsoN S. A. e Coil.: Lancet I, 1515, 1973) sono staff recentemente riportati. Ricerche sul ruolo di questi vari ormoni neila patologia endocrina tumorale e nelle disfunzioni dei meccanismi di secrezione e di motilit~ del tratto gastro-enterico sono attivamente indagate da numerosi ricercatori.

G.B.

DOSAGGIO DELL'aeFETOPRO- TEINA: VALORE DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO

L'arfetoproteina (AFP) ~ una a-globu- lina sintetizzata durante il periodo em- brionale dal fegato e dal sacco viteilino; essa h presente in elevata quantit~ sia nel siero che neile secrezioni fetali. Du- rante il primo trimestre I'AFP raggiunge nel siero fetale valori di 2,4 mg/rnl; in seguito la quantitA decresce rapidamente ed alla nascita, nel sangue del cordone ombelicale, si riscontrano valori di 50 lxg/ml. Nel siero deil'adulto I'AFP praticamente assente. L'interesse clinico- laboratoristico deil'AFP risiede principalmente nel fatto che questa proteina compare nel siero ed in altri liquidi bio- logici in quantit~ abnormi in particolari affezioni del feto, del neonato e del- l'adulto e quindi la sua valutazione quantitativa riveste in molti casi un valore sia diagnosfico che prognostico. Le tecniche di valutazione quantitativa sono essenzialmente immunologiche mediante l'uso di sieri eterologhi anti-AFP ottenuti iniettando in animali sangue re- tale; gli antisieri sono resi specifici mediante adsorbimento con sieri umani di adulto privi di AFP. I metodi in uso sono due: l'immunodiffusione racliale e i l metodo radioimmunologico. La scelta di una deile due tecniche dipende essenzialmente clalla quantit~t di AFP presente nel campione in esame: se la quantit~t dell'ordine cli 0,1 mg/ml o superiore si usa l'immunodiffusione; se la quantitA dell'ordine di nanograrnmi si impiega il sistema radioimmunologico. In quest'ultimo caso ~ indispensabile avere a disposizione un campione di AFP purifi- cato e marcato con ~25I ed un campione di siero o di proteina purificata a concentrazione in AFP conosciuta. Le affezioni neile quali si riscontra un aumento dell'AFP sono numerose. Tra queste le pih importanti, ed anche tra le prime ad essere segnalate, sono il carcinoma primitivo del fegato ed il teratoblastoma (ABELEV G. I. e Coll.: Int. J. Cancer 2, 551, 1967). In questi casi I 'AFP raggiunge in genere nel siero va-

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lori elevati (sino a 4-8 mg/ml); nei casi pifi clamorosi la sua presenza pub essere rivelata anche da un semplice esame elet- troforetico. Non tutti i casi di tumori primitivi del legato o di teratoblastoma si accompagnano ad elevata AFP. La frequenza oscilla dal 30 al 50 % dei casi; frequenze pifi elevate si riscontrano nella popolazione asiatica ed africana (ALPERT E.: Nat. Cancer Inst. Monogr. 35, 415, 1972) ove raggiungono valori deU'80 %. Con l'uso di tecniche pifi sensibili, quali il dosaggio raclioimmunolo- gico, ~ stato segnalato che in tutti i pazienti ~ possibile dimostrare un aumen- to significativo dell'AFP, sebbene non siano ancora chiari i fattori responsabili di queste variazioni quantitative. Particolare importanza prognostica riveste il dosaggio dell'AFP durante il decorso della malattia; ~ stata dimostrata infatti una marcata riduzione delI'AFP dopo chemioterapia o asportazione chirurgica del tumore; valori elevati persi- stenti o la ricomparsa di AFP nel siero possono suggerire o una ripresa del processo neoplastico o l'instaurarsi di meta- stasi a distanza. Esistono peraltro ancora due affezioni de11'adulto in cui ~ sta- to segnalato un aumento delI'AFP; esse sono rappresentate dai tumori dell'apparato gastro-intestinale e dall'epatite acuta virale. Nel primo caso la segnalazione non sorprende, in quanto ~ stato dimostrato che l'epitelio intestinale fetale sin- tetizza piccole quantitA di AFP (GITLIN D. e Coll.: Cancer ires. 32, 979, 1972). Nel secondo caso I'AFP compare durante la fase acuta della malattia e si ridu- ce progressivamente sino a scomparire del tutto con la risoluzione dell'affezione. Non ~ stata dimostrata una evidente correlazione tra aumento delI'AFP e grado eli necrosi epatica; la presenza del- I'AFP in questi casi non pu6 in ogni caso essere attribuita ai processi di rigene- razione parenchimale in quanto I'AFP non aumenta nei soggetti sottoposti ad epatectomia parziale, condizione nella quale sono evidenti fenomeni rigenera- tivi (ALI'EgT E.: ibidem). In ogni caso, sia nell'epatite virale che nei tumori del- l'apparato digerente, la quantit~ di AFP

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non supera mai i valori di 10-50 ng/ml e quindi praticamente la diagnosi differenziale con l'epatoma primitivo raramente viene chiamata in causa. Anche nel neonato il dosaggio delI'AFP risulta di utile valore diagnostico. Infat- ti I'AFP persiste con valori elevati nel siero del neonato in alcune condizioni: carcinomi primitivi del fegato o epato- blastomi; nel 50 % dei casi di terato- blastomi delle gonad_i; nella atassia tele- angiectasica (ad eccezione delle altre sindromi da deficit immunologicoAn cui I'AFP risulta normale); neUe epatiti neo- natali. In quest'ultimo caso il dosaggio dell'AFP si rivela particolarmente utile nella diagnosi differenziale con altre forme di ittero neonatale, come ad esempio nei casi di atresia &lle vie biliari nelle quali non si osserva un aumento del- I'AFP (ZELTZER P. M. e Coll.: Lancet 1,373, 1974). Recentemente h stata anche suggerita l'utilita diagnostica del dosaggio del- I'AFP durante il periodo fetale nei casi di anencefalia, meningocele, spina bifi- da ed in genere in tutte quelle affezioni che comportano una sofferenza fetale sino ai casi pifi gravi di morte intrauterina (BRocK D. J. H. e SUTCLIFFE R. G.: Lancet 2, 197, 1972; SEPPXLX M. e RUOSLAHTI E.: Lancet 1, 155, 1973; Lancet I, 375, 1973). In questi casi la valutazione quantitativa dell'AFP viene effettuata sia nel liquido amniotico, prelevato mediante amniocentesi, sia nel siero della madre. In condizioni normali il liquido amniotico a11a 20 a settimana di gravidanza contiene da 15 a 25 Ixg/ml eli AFP; nello stesso periodo I'AFP nel siero materno ~ invece di 13-75 ng/ml. Nelle affezioni citate si osserva costante- mente nn aumento dell'AFP nel liquido amniotico, che nei casi di anencefalia pub raggiungere valori di 300 ~g/ml; nel siero materno invece l'aumento in AFP ~ in genere meno evidente ed in alcuni casi pu6 mancare del tutto (HAR- RIS R. e Coll.: Lancet 1,429, 1974). In famiglie ad alto rischio (uno dei genito- ri portatore di malformazioni dell'asse neurale) questo esame riveste una note- vole importanza diagnostica. BROCK D.

j . H. e Coll. (Lancet 2,923, 1973) hanno segnalato la diagnosi prenatale alia 16 ~ settimana di gestazione di un caso di anencefalia mediante il dosaggio del- I'AFP nel liquido amniotico e nel siero matemo; il sospetto diagnostico ~ stato confermato dall'indagine con ultrasuoni e dall'esame autoptico del feto. In definitiva, la ricerca ed il dosaggio quantitativo delI'AFP rappresenta un test che pu6 fornire utili indicazioni dia- gnostiche e prognosdche in numerose affezioni. I metodi di dosaggio non pre- sentano particolari difficoltfi tecniche, possono essere facilmente applicati su una vasta casistica ed essere alia portata di ogni laboratorio. Come nel caso di tutti i dosaggi immunologici, sia se effettuati con I'immunodiffusione radiale che con il metodo radioimmunologico, si av- verte la necessit~ di un centro di riferimento internazionale che provveda alia standardizzazione delle tecniche in uso e soprattutto alla distribuzione di un siero standard di riferimento (a contenuto noto in AFP). In questa maniera sar~ possibile paragonare i risultati ottenuti in diversi laboratori con evidenti vantag- gi sia pratici che scientifici.

G. M. C.

LA GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

Nonostante le numerose recenti segna- lazioni, scarse sono le nostre conoscenze sui meccanismi eziopatogenetici e sulle modalith evolutive della glomerulonefrite membranosa (detta anche extramem- branosa o epimembranosa), malattia che colpisce prevalentemente gli adulti, che si presenta con incidenza variabile con lesioni statiche o progressive e anche, ma meno frequentemente, con possibilit~ di remissione. La remissione b pifi frequente nel bam- bino (HABIB R. e Coll.: Arch. franq. P6diat. 28, 277, 1971) e pifi rata nel- l'adulto (FoRLA~ M. e SPAgGO B. H.: Nephron 6, 498, 1969) che presenta pifi frequentemente la forma evolutiva vet-

so l'insufficienza renale (EHRENREICH T. e CHURG J.: Pathology Annual 3, 145, 1968). Clinicamente, essa presenta in gran parte dei casi il quadro della sindrome nefrosica con ipoalbuminemia, ipercoleste- rolemia, edemi ed elevata proteinuria, quest'ultima primo segno della comparsa della malattia associata, almeno nel periodo iniziale, ad ematuria prevalentemente microscopica. In altri casi, clinicamente si osserva un quadro non dissi- mile da quello della glomerulonefrite cronica. I1 quadro nefrosico in alcuni casi continua per tutta la malattia, in altri

un episodio transitorio; in casi pifi rari non compare mai. Azotemia e filtrato glomerulare sono nella norma, almeno all'inizio deila malattia. La persistenza della sindrome nefrosica ~ un segno prognostico sfavorevole in quanto sarebbe l'espressione di lesioni attive e progressive. In assenza di sindrome nefrosica le lesioni progrediscono pifi lentamente. Non esistono segni di infezione strepto- coccica e i l complemento totale e le fra- zioni C3 e C4 del complemento sierico non mostrano variazioni. FRANKLIN W. A. e Coll. (Kidney Inter- national 4, 36, 1973) hanno proposto una distinzione clinica in gruppi a seconda della evoluzione della malattia: un gruppo ad evoluzione rapida in uremia ed (~ exitus ~ entro 5 anni dall'insorgen- za della malattia, un gruppo ad evoluzione progressiva, differenziantesi dal pre- cedente solo per la comparsa dell'uremia e dell'~ exitus ~ entro 10 anni dall'inizio della malattia, un gruppo ad evoluzione lenta in cui la comparsa dell'ipertensione e della diminuzione de1 filtrato sono tardivi e i',~ exitus ~ compare dopo 15-20 anni dall'inizio della malattia. Un quarto gruppo si caratterizzerebbe per la remissione della malattia con scomparsa o netta riduzione della proteinuria e del quadro clinico nefrosico, entro un periodo abbastanza breve dal- l'inizio della malattia. Questi quattro gruppi non sono diffe- renziabili tra loro all'inizio della malattia. La presenza di ipertensione, iperazo- temia o deficit della funzione renale nel-

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la fase iniziale non ha alcun rapporto con l'evoluzione della malattia. La diffusa applicazione della biopsia renale ha permesso di acquisire maggiori daft sulla evoluzione della malattia. EHRENREICH T. e CHURG J. (ibidem) hanno distinto quattro stadi morfologici che esprimono le diverse fasi di pro- gressione dell'affezione. Nel I stadio, alia microscopia ottica con le comuni colorazioni non si osserva ispessimento delle parti capillari. Ii re- perto ~ quasi normale, assai simile a quello che si osserva nella sindrome nefrosica a << minimal changes ~>. Con la tecnica della colorazione argentica su fettine sottili si osserva, lungo le pareti capillari, una punteggiatura che corrisponde a depositi subepiteliali. Ma la diagnosi ~ fattibile solo con l'ausilio del- l'ultramicroscopia che evidenzia piccoli depositi siti sul lato subepiteliale della membrana basale (MB), non diffusi a tutte le anse. La fluorescenza diretta di- mostra fini granuli ben separati gli uni dagli altri, disposti lungo tutte le anse capillari, costituiti da IgG. 1~ presente, con la stessa disposizione, ma in modo molto meno intenso, e solo in un terzo dei casi, Blc. In casi meno frequenti sono presenti in tracce IgA, IgM e fibrinogeno (MORrL-MAROCEX~ L. e Coll.: Amer. J. Med. 53, 170, 1972). Recen- temente, ~ stata segnalata la presenza di IgD (TARANTINO A. e Coll.: Minerva nefrol. 20, 101, 1973). Nel I I stadio, alia microscopia ottica si osserva ispessimento della parete capiX- late e con la colorazione argentica si osserva una punteggiatura lungo la parete delle anse pih grossolana, costituita da depositi separati gli uni dagli altri da proiezioni o spine (<< spikes >>) provenienti dalla lamina densa, che danno un aspetto dentellato a too' di pettine al la- to esterno della MB. Alia ultramicroscopia i depositi subepiteliali appaiono pih numerosi, pih diffusi e confluenti. Proie- zioni (<< spikes ~) provenienti dalla lamina densa avvolgono completamente i depositi, quasi a formate una sottile membrana che separa i depositi dalle cellule epiteliali. All'immunofluorescenza i gra-

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nuli appaiono pih numerosi e ravvicinati. I1 I I I stadio ~ caratterizzato da ispessimento diffuso delle pareti capillari con restringimento del lume ben visibile alla microscopia ottica. Con l'ultramicroscopia si osservano i depositi incorporati nella MB che appare ispessita, duplicata. Anche l'immunofluorescenza conferma questo aspetto di granuli (depositi) incorporati nella MB. Le anse sono fluo- rescenti ed ~ pih difficile distinguere separati deposifi immuni. Nel IV stadio la MB ~ ispessita irrego- larmente a catenella ed $ difficile distinguere in essa i primitivi depositi. L'immunofluorescenza mostra aspetti non dissimili dal I I I stadio. A questi diversi aspetti morfologici cor- rispondono anehe particolari aspetti fun- zionali. Le clearances proteiche dimostrano nel I stadio elevata selettivit~, che scompare con l'evoluzione negli stadi successivi. La relazione fra localizzazione dei depositi e remissione non $ chiara. Secon- do FRANKLIN W. A. e Coll. (ibidem) i casi in cui dopo 2 anni dall'inizio non

avvenuto il completo inglobamento dei depositi nella M_B, hanno una evoluzione pih rapida verso l'insufficienza renale. I processi pedicilIari sono fusi nei tratti in cui sono a contatto con i depositi ma non nelle zone in cui l'inglobamento da parte della MB li separa dai depositi elet- trondensi. La disposizione dei depositi e la presenza in questi di immunoglobu- line e di complemento indicano che la malattia ~ dovuta a immunocomplessi in cui l'antigene $ quanto mai variabile; oltre ad antigeni streptococcici e staff- 1ococcici, sono staff riscontrati: l'antigene Australia (CoMBES B. e Coll.: Lan- cet 2, 234, 1971), l'acido desossiribo- nucleico (KRISHMAN C. e KAPLAN M. H.: J. clin. Invest. 46, 569, 1967), antigeni tumorali (LEE J. C. e Coll.: Ann. intern. Med. 64, 41, 1966; Lewis M. G. e Coll.: Lancet 2, 134, 1971). Sugli effetti della terapia non si hanno daft sicuri e i'evoluzione verso l'insufficienza renale ~ stata osservata in casi trattati e non trattati con terapia steroi-

dea. Secondo RASTOGI S. P. e Coll. (Quart. J. Med. 38, 335, 1969) e FRAN- KLIN W. A. e Coll. (ibidem) i casi che hanno presentato remissione erano in trattamento steroideo. Secondo HABIB R. e Coll. (ibidem) e GLUCK M. C. e Co11. (Ann. intern. Med. 78, 1, 1973) e POLLAK V. E. e Coll. (Ann. intern. Med. 69, 1176, 1968) la terapia steroidea non modificherebbe il decorso della malattia, di per s6 buono per la frequenza di remissioni spontanee nel 25 % dei casi. Anche quando la malattia progredisce, il decorso h lento [sono stati segnalati casi con durata oltre i 19 anni: GLOCK M. C. e Coll. (ibidem)].

L.S.

GRANULOCITI EOSINOFILI E LORO SIGNIFICATO IMMUNOLO- GICO

Bench~ la caratteristica affinith dei granuli citoplasmatici di questa popolazione di polimorfonucleati per i coloranti acidofili (quale h appunto l'eosina) sia stata chiaramente delineata circa un secolo fa da Paul Ehrlich, il significato biologico degli eosinofili h rimasto finora sostanzialmente sconosciuto. Soltanto negli ultimi anni, grazie ad una serie di ricerche, i cui risultati saranno sintetizzati in questa nota, 1'interesse per tall cellule h andato spostandosi da un piano puramente morfo-ematologico a quello pih propriamente immuno-allergologico. Le cellule staminali midollari, dopo un periodo di 3-4 giorni di maturazione, si trasformano in eosinofili the passano in circolo, dove pare rimangano poche ore soltanto e si localizzano quindi in sede tessutale fino al completamento del loro ciclo vitale, che ~ di circa 8-12 giorni. Particolarmente ricco in eosinofili 6 il connettivo lasso sottomucoso degli ap- parati gastroenterico e respiratorio. Poi- ch6 gli eosinofili non mostrano chiare alterazioni morfologiche durante il loro ciclo vitale, la microscopia ottica con- venzionale non 6 in grado di discernere ffa cellule in piena attivith funzionale e

cellule funzionalmente esaurite (COHEN S. G.: New Engl. J. Med. 290, 457, 1974). Eosinofilia pifi o meno marcata b stata riscontrata in tutta una serie di condizioni morbose quali l'asma bronchiale, le infestazioni parassitarie, alcune der- matosi, le reazioni da farmaci e le co- siddette sindromi con ipereosinofilia come la sindrome di LSffler, la panarterite nodosa, alcuni casi di morbo di Hodg- kin, la cosiddetta leucemia eosinofila e le reazioni leucemoidi eosinofile che si associano talora ad un carcinoma (HAR- DY W. R. e ANDERSON R. E.: Ann. intern. Med. 68, 1220, 1967). In quest'ultimo caso l'esistenza di un rappor- to diretto fra eosinofilia e tumore ~ stata giA da tempo suggerita dall'osserva- zione della scomparsa di tale eosinofilia in seguito alla rimozione chirurgica della neoplasia (WEiss E.: J. Lab. din. Med. 11,733, 1926; ISAACSON N. I-I. e RAPOPORT P.: Ann. intern. Med. 25, 893, 1946). Ma quali sono i meccanismi responsabili della produzione, migrazione ed infil- trazione degli eosinofili in condizioni morbose apparentemente cosi dispara- te? Recenti ricercbe cliniche e sperimen- tall hanno permesso di identificare numerosi fattori eosinofilotattici, che hanno caratteristiche chimiche differenti ed intervengono in circostanze variabili da un caso all'altro. A) Un fattore chemiotattico per gli eosinofili si produce ad esempio per effet- to di alcune reazioni antigene-anticorpo- complemento. I frammenti de1 tipo C3 e CSa, che si producono durante la << ca- scata )) del complemento, sembrano at- trarre sia gli eosinofili che i neutrofili (WARD P. A.: Amer. J. Path. 54, 121, 1969; KAY A. B.: Clin. exp. Immunol. 7, 723, 1970), cib cbe spiega l'eteroge- neit~ della popolazione cellulare che in- terviene nella patogenesi delle lesioni evolutive helle malattie da immunocomplessi. B) Un analogo fattore eosinofilo- tattico viene sintetizzato dai leucociti in seguito alia loro stimolazione con antigeni (COHEN S. G. e WARD P. A.: J. exp. Mecl. 133, 133, 1971): con questo mec-

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canismo si spiegherebbe l'eosinofilia che si associa ad alcune connettiviti e malattie autoimmuni neUe quali gioca un ruo- io determinante l'immunifft ceUulare. C) Nelle condizioni aliergopatiche l'eosinofilia sembra invece derivare dalla reazione fra antigene ed anticorpo della classe IgE, quest'ultimo ancorato alia superficie &lie mastcellule e/o dei baso- fill, con conseguente liberazione di me- diatori chimid preformati. D) L'eosinofilia che si associa ai processi neoplastid

stata spiegata con la neoproduzione di autoantigeni ad elevato potenziale im- munogenico. 1~ stata infatti di recente dimostrata in un caso di carcinoma pol- monare l'esistenza nel tessuto neoplastico di un fattore ad attivit~ specifica eo- sinofilotattica (WAss~RM^N S. I. e Coll.: New Engl. J. Med. 290, 420, 1974). L'inequivocabile dimostrazione di tall fattori in grado cli richiamare elettiva- mente gli eosinofili nelle sedi di lesione induce ad attribuire a queste celiule un ruolo immunologico di non trascurabi- le importanza. In realth, gli eosinofili sono capaci di fagocitare i complessi antigene-anticorpo ed in condizioni particolari anche micoplasmi, batteri e parti- celie inerti [COHEN S. G. e Coil.: J. Al- lergy 35, 346, 1964; KOSTAGE S. T. e Coll.: Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.) I25, 413, 1967]. Tuttavia, queste ceUule mancano del corredo enzimatico dei neutrofili (catepsine, fagocitine, etc.) necessario a degradare il materiale fagocitato, e risulta pertanto difficile stabilire con esattezza fino ache punto il loro inter- vento sia determinante per l'evolutivit~ delle lesioni tessutali. Per studiare questo particolare aspetto il mezzo pih vali- do consiste indubbiamente nella neutra- lizzazione o eliminazione degli eosino- fill. Un tale obiettivo pub essere speri- mentalmente conseguito con l'uso di particolari antisieri. Poich6 neli'ambito dei leucociti polimorfonucleati gli eosinofili posseggono un'individualit~ anti- genica specifica, h possibile produrre nel coniglio particolari antisieri con mono- specificith anti-eosinofili (MAHMOtII) A. A. F. e Coil.: J. exp. Med. I37, 1526,

656

1973; MAHMOUD A. A. F. e Coll.: New Engl. J. Med. 290, 417, 1974). Orbene, la deplezione sperimentale di eosinofili circolanti non sembra proteggere gli animali daUo shock anafilattico, e d'altra parte la gravit~ di un'allergopatia o della malattia da siero non sembrano essere in rapporto diretto con l'entit~ del- l'eosinofilia. Alcuni studi recenti sembrano invece fondatamente suggerire che gli eosinofili siano in qualche modo connessi con l'ipersensibilit~t di tipo im- mediato IgE-dipendente, con un'azione regolatrice sulia liberazione di istamina, nonch~ con i processi riparativi del connettivo sede di lesione (HuBsCHER T. e EISEN A. H.: J. Allergy din. immunol. 51, 83, 1973; SAMTE~ M.: Hosp. Pract. 8, 85, 1973). Da quanto siamo venuti fin qui espo- nendo, appare chiaro come la funzione immunobiologica degli eosinofili sia ancora ben lungi dall'essere compiutamen- te conosciuta. Da una tale chiarfficazio- ne potranno perahro derivare non soltanto una migliore conoscenza patogene- tica, ma anche pih valide prospettive te- rapeutiche in molte condizioni di patologia per molti versi ancora enigmatiche.

F.D.

LA DEFINIZIONE DELLO STADIO NEL MORBO DI HODGKIN

Per un esatto inquadramento del morbo di Hodgldn, che consenta un'adegua- ta terapia, ~ fondamentale stabilire con esattezza, con tutti i mezzi a disposizione, lo stadio della malattia, cio~ la sua estensione. Solo cosl si potril decidere il programma terapeutico, che sar~t molto diverso a seconda dello stadio e che attualmente, nella maggior parte delie forme ancora localizzate, consente di otte- nere la remissione completa definitiva della malattia. La necessit~ di uniformare la classificazione in stadi in tutti i centri che si oc- cupano di linfopatie, onde consentire il confronto dei risultati terapeutici, ha in- dotto i maggiori esperti del mondo a

discutere questi problemi in due Simpo- si internazionali. Nel 1 ~ Simposio, tenu- tosi a Rye (Rye Symposium; Cancer Res. 26, 1045, 1966), si sono poste le basi delia moderna impostazione diagnostica che ~ stata meglio precisata nel 2 ~ Sim- posio internazionale svoltosi neI 1971 ad Ann Arbor (Ann Arbor Symposium; Cancer Res. 31, 1707, 1971). Attualmente devono essere presi in considerazione 4 stadi della malattia che indicano una progressiva maggiore gravi- tL I1 1 ~ stadio corrisponde all'impegno di una singola regione linfonodale o al- l'impegno localizzato di un singolo organo o sede extralinfatica; il 2 ~ stadio

definito dall'interessamento di due o pifi regioni linfonodali dalio stesso lato del diaffamma, che pub essere associato a quello localizzato di un organo o di una sede extralinfatica; il 3 ~ stadio corrisponde all'interessamento di regioni linfonodali situate sopra e sotto il dia- framma, con possibile interessamento associato localizzato di un organo o di una sede extralinfatica, o della milza o di entrambi; il 4 ~ stadio ~ caratterizzato dali'estensione della malattia al di fuori del sistema linfatico, con impegno diffuso di uno o pih organi o sedi extra- linfatiche. Nelia definizione dello stadio l'aggiunta della lettera << E >> indica l'impegno localizzato di un organo extralinfatico, quella della lettera << S >> l'impegno sple- nico. Ciascuno stadio deve essere suddiviso in << A >> o << B >> in rapporto con l'assenza o la presenza di sintomi generali che rendono pifi grave la prognosi. Come sintomi generali devono considerarsi: a) febbre superiore a 38 *C che duri pih di 5 giorni e che non sia in rapporto con infezioni;

b) perdita di almeno il 10 % del peso normale del paziente avvenuta negli ultimi 6 mesi;

c) sudorazioni notturne profuse e ripe- tute. II prurito non viene pih considera- to un segno generale prognostico sfavorevole. Per definire esattamente lo stadio nel

morbo di Hodgkin i pazienti devono essere sempre sottoposti ad indagini che consentano di svelare eventuali localizzazioni della malattia. Accanto ad una accurata anamnesi e ad un completo esame obiettivo devono essere effettuati: un esame radiologico del torace con stra- tigrafia del mediastino: una linfografia addominale, eventuali esami scintigrafi- ci dello scheletro, della milza e del fega- to, esami radiologici mirati in caso di altre sospette localizzazioni, etc. Dovranno essere eseguiti esami di laboratorio riguardanti la funzione epatica, quali la fosfatasi alcalina, la prova di ri- tenzione delia B.S.F., le transaminasi, altri tests enzimatici. Importanza note- vole rivestono i cosiddetti indici di attivit~t la cui positivit~t pub essere presa in considerazione per classificare i pazienti nel gruppo << a >> o << b >>: il paziente << b >> quando vi 6 la positivitA di aline- no due dei seguenti indici: velocifft di eritrosedimentazione con prima ora >t 40 ram, cupremia >/ 165 Y %, sidere- mia ~< 70 T %, ~2-globuline/> 1 g %, fibrinogeno > /500 mg %. L'insieme di questi dati consente di classificare lo stadio del paziente dal punto di vista clinico (CS). In base ai reperti istopatologici rilevati con la Iaparo-splenectomia, si pub effet- tuare la classificazione patologica (PS ) : devono essere eseguiti esami istologici sulia milza, sul fegato (biopsia di entrambi i lobi), sui linfonodi delle diverse stazioni addominali ed eventualmen- te inguinali, sul midollo osseo prelevato dana cresta iliaca. Lo stadio clinico deve essere corretto sulla base dei dati istopatologici che hanno ovviamente valore assoluto. Bisogna sempre tenere conto che pub essere im- possibile accertare, sulla base dei soli dati clinici, l'interessamento di gruppi linfonodali profondi e di parenchimi. In particolare, dimostrare la compartecipa- zione della milza b molto di~cile se non si pub esaminarla dal punto di vista isto- patologico e quelia del fegato non pub essere esclusa neppure in base alla nega- tivita di esami bioptici anche ripetuti.

F.M.

657

I BATTERI COMMENSALI

I batteri commensali sono presenti in numero estremamente eievato nell'uo- too. A liveUo della cute si calcola vi siano 1012 cellule batteriche, 101~ nella bocca e 1014 nelrintestino! Tra questi sono rappresentati anche pressoch~ tutti i batteri patogeni, che possono essere presenti senza determinare situazioni patologiche in quanto neutralizzati dalla risposta immunologica da essi provoca- ta. I rapporti delle diverse specie batteriche tra loro e con l'organismo ospite possono, a seconda delle circostanze, de- terminate benefici o danni aU'organismo stesso. WILLIAMS R. E. O. (J. din. Path. 26, 8i 1, 1973)ha analizzato alcune delle situazioni che neUe varie sedi, da parte di diversi microorganismi, possono create condizioni vantaggiose o dannose per l'ospite. Gli elementi fondamentali su cui si basano gli equilibri tra i vail com- ponenti del sistema possono essere sche- matizzati come segue: 1 ~ attivitfi meta- boliche delle diverse specie batteriche; 2 ~ collocazione spaziale dei batteri nel- l'organismo ospite; 3 ~ condizioni fisio- patologiche dell'ospite a livello delle diverse sedi in cui sono localizzati i batteri; 4 ~ influenza di elementi esterni (per esempio dicta, farmaci) nei rapporti tra commensali e ospite. Per quanto riguarda la cute, risultano di particolare interesse lo Staphylococcus epidermidis ed il Corynebacterium acne. L'attiviffi metabolica di queste due specie batteriche ~ caratterizzata dalla presenza di lipasi che liberano acidi grassi dai trigliceridi deI sebo (R~IsNER R. M. e PUHVEL M.: J. invest. Derm. 53, 1, 1969); questi acidi esercitano, in condizioni normali, un'attivith antibatterica nei confronti dello Staphylococcus au- reuse di alcuni streptococchi (RICKETTS C. R. e Coll.: Clin. Sci. 10, 89, 1951) ma quando si moltiplicano in ghiandole se- bacee il cui orifizio ~ bloccato, essi producono le lesioni infiammatorie caratteristiche dell'ache (FlUZlNKEL R. K.: New Engl. J. Med. 280, 1161, 1969). Lo Staphylococcus epidermidis, inoltre, non

patogeno nel suo habitat naturale sulla cute, pub determinare gravi quadri pa- tologici e condurre anche a morte quando, entrato in circolo, si localizza su pro- tesi valvolari cardiache, o encefaliche. In tall sedi esso pub rimanere a lungo la- tente, adattandosi forse al nuovo ambiente, finch6 si verificano le condizioni adatte per un suo moltiplicarsi incontrol- lato. La normale flora batterica streptococci- ca della bocca sembra avere un'azione protettiva contro invasioni da m~croor- ganismi esogeni come la Candida o dei bacilli gram-negativi, ma i germi in essa rappresentati possono divenire grave- mente patogeni per dislocazione in altre sedi; ne ~ esempio lo Streptococcus san- guinis che, per la sua collocazione in vi- cinanza dell'impianto dei denti, pub en- trare abbastanza facilmente in circolo (ad esempio in seguito ad estrazioni den- tarie) e impiantarsi sull'endocardio al- terato da lesioni reumatiche, probabil- mente favorito in cib dallo strato di de- strano che lo riveste. Lo Streptococcus mutans diventa invece patogeno localmente, producendo carie dentaria, quando l'ambiente si modifichi per eccessiva presenza di zuccheri con conseguente eccesso di prodnzione di acido lattico. Oltre alia produzione di tale acido per se stessa, l'effetto carioge- nico pub essere dovuto ad una alterazio- ne dei rapporti con altre specie batteriche, capaci di metabolizzare l'acido lattico (MIKx F. H. M. e Coll.: Caries Res. 6, 211, 1972). Dove i rapporti metabolici delle varie specie batteriche tra loro e con l'organismo ospite raggiungono la maggiore importanza e complicazione ~ nel tubo digerente. La flora batterica ~ qui rappresentata da microorganismi aerobi come E. coli, Streptococcus/aecalis, Proteus, da anaerobi non sporigeni come Bacte- roides e Bifidobacterium e sporigeni come i Clostridi. L'equilibrio tra le diverse specie batteriche ~ regolato da una parte dalle condizioni favorevoli per la crescita degli anaerobi obbligati, create dagli aerobi che consumano ossigeno, e daU'altra dalla produzione di inibitori

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prodotti dalle varie specie, da prodotti del metabolismo di sostanze introdotte con l'alimentazione oppure originate dall'ospite, come le mucine ed i sali biliari. La somministrazione di farmaci come gli antibiotici pub fortemente ahera- re l'equilibrio delle varie specie tra loro e con l'organismo ospite. Portatori di salmonella trattati con neo- micina continuano ad essere portatori pih a lungo di quelli non trattati, per l'al- terarsi di tali equilibri (Association/or the Study of Infectious Diseases Report; Lancet 2, 1159, 1970). Infatti la flora batterica normale determina la produzione di acidi grassi volatili che inibiscono lo sviluppo di flora esogena come le Sal- monelle e le Shigelle (Bo~-~orr M. e Coll.: J. exp. Med. I20, 805, 1964). Perch~ cib avvenga b necessario vi sia un equilibrio tra E. colied anaerobi (MAIER B. R. e HENTGES D.J . : Infect. and Im- mun. 6, 168, 1972). In condizioni normali i batteri intestinali contribuiscono ai processi digestivi di fibre vegetali, i cui prodotti stimolano la motilith intestinale, possono produrre piccole quantit~ di etanolo che stimola la formazione di alcool deidrogenasi nel fegato (KREBS H. A. e PERKINS J. R.:

Biochem. J. 118,635, 1970), determina- no la deconiugazione dei sali biliari che possono cos1 essere riassorbiti a livello dell'ileo terminale, scompongono 1'urea permettendo la riutiXizzazione dell'azoto ammoniacale cost prodotto. Questo effetto, utile nel normale, pub essere note- volmente dannoso in cirrotici gravi o in operati di shunt porta-cava. Anche la degradazione degli steroidi biliari di grado pih pronunciato, indotta particolarmente da diete molto ricche di came e di grassi, pu6 portare a risuhati dannosi, come una diminuzione del rias- sorbimento dei sali biliari e soprattutto a11a formazione di eventuali prodotti cancerogeni a livello della mucosa del colon (HILL M. J. e Co11.: Lancet 1, 95 1971) e forse alla formazione di estrogeni con effetto cancerogeno a livello della ghiandola mammaria (HILL M. J. e Coll.: Lancet 2, 472, 1971). Queste possibili attivith di prodotti di degradazione batterica di sostanze normalmente presenti nell'organismo possono porte giustamente in allarme per quello che riguarda eventuali effetti di analoghi prodotti derivati per attivith dei batteri su sostanze non naturali come farmaci o ad- ditivi chimici.

G.C.

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