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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA DIVISÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR
ZUBIRÁN
Análisis de los factores de riesgo clínicos e inmunológicos asociados a infecciones en pacientes con Miopatías Inflamatorias
Idiopáticas
TESIS
Que para obtener el título de ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA
PRESENTA:
Víctor Hugo Tovar Méndez
TUTORES DE TESIS:
Dra. Diana Gómez Martín Departamento de Inmunología y Reumatología,
INCMNSZ
Dr. José Jiram Torres Ruiz Departamento de Inmunología y Reumatología,
INCMNSZ
Dr. Alfonso Gulias Herrero Subdirección de Servicios Médicos
Profesor titular del curso de Medicina Interna INCMNSZ
Ciudad Universitaria, Ciudad de México, febrero 2020
UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso
DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor.
3
ÍNDICE I. Marco Teórico ………………………………………………………………………4
I.I Definición de las miopatías inflamatorias idiopáticas y sus subgrupos 4
I.II. Criterios diagnósticos 5
I.II.I Criterios de Bohan y Peter 5
I.II.II Criterios EULAR/ACR para miopatías inflamatorias idiopáticas 5
I.II.III Criterios de Sontheimer para dermatomiositis amiopática 7
I.II.IV Criterios diagnósticos de síndrome anti-sintetasa 8
I.III. Epidemiología 8
I.IV. Etiología 9
I.IV.I Inmunopatogenia 9
I.IV.I.I NETosis 10
I.IV.I.II Subtipos de monocitos y TLRs 11
I.V Infecciones en miopatías inflamatorias idiopáticas 12
I.V.I Glucocorticoides como factor de riesgo para el desarrollo 14
de infecciones en MII
II. Planteamiento del problema y justificación……………………………………..15
III. Objetivos………………………………………………………………………….16
III.I Primario 16
III.II Secundarios 16
IV. Material y métodos……………………………………………………………… 17
IV.I Pacientes 17
IV.II Variables clínicas y de laboratorio 17
IV.III Variables inmunológicas 18
V. Análisis estadístico………………………………………………………………...20
VI. Resultados……………………………………………………………………...…21
VI.I Características demográficas y clínicas 21
VI.II Perfil epidemiológico de las infecciones 21
VI.III Tratamiento inmunosupresor 22
VI.IV Variables clínicas, laboratoriales y de gabinete 22
VI.V Variables inmunológicas 24
VI.VI Análisis de regresión logística de los factores de riesgo para el desarrollo 25
de infecciones
VII Discusión………………………………………………………………………….27
VIII Conclusiones…………………………………………………………………….30
IX Bibliografía………………………………………………………………………..31
4
Análisis de los factores de riesgo clínicos e inmunológicos asociados a infecciones en pacientes
con Miopatías Inflamatorias Idiopáticas
I. Marco teórico I.I. Definición de las miopatías inflamatorias idiopáticas y sus subgrupos Las miopatías inflamatorias idiopáticas son un grupo heterogéneo de entidades clínicas
sistémicas y raras, caracterizadas por inflamación, fatiga, debilidad muscular progresiva,
elevación de enzimas musculares y manifestaciones extra musculares. Estas se clasifican con
base en el patrón de presentación, edad de inicio y características en la inmuno-histopatología
de la piel o músculo. Dentro de sus subgrupos destacan la dermatomiositis, la
dermatomiositis juvenil, la dermatomiositis amiopática, el síndrome anti-sintetasa, la
polimiositis, la miopatía necrotizante inmune y la miositis por cuerpos de inclusión.1,2
La dermatomiositis se caracteriza por presentar una dermatosis eritematosa y debilidad
muscular proximal simétrica. La afección dérmica puede preceder o aparecer posterior a las
manifestaciones musculares. Los cambios cutáneos característicos son el eritema en
heliotropo (el cual tiene un color eritemato-violáceo, con o sin edema, con distribución
simétrica en la región periorbitaria), las pápulas de Gottron (pápulas y placas eritemato-
violáceas que aparecen sobre prominencias óseas, predominantemente en las articulaciones
metacarpofalángicas y las interfalángicas proximales y distales). Otros cambios en la piel que
no son patognomónicas pero que aparecen con frecuencia son la poiquilodermia en áreas
fotoexpuestas, afectación periungueal, eritema violáceo en V-del escote y áreas extensoras,
así como el signo del chal. En la afección sistémica destaca fiebre, artralgias, pérdida de peso,
fenómeno de Raynaud, disfagia, reflujo gastroesofágico, disfonía, cardiomiopatía dilatada,
enfermedad pulmonar intersticial, calcificaciones y neoplasias malignas asociadas. La
biopsia muscular se caracteriza por un infiltrado inflamatorio, mononuclear en una
distribución perivascular y perifascicular con grupos adyacentes de fibras musculares con
degeneración y regeneración. En la piel existe atrofia leve de la epidermis con cambios
vacuolares en el estrato basal, aumento de la mucina, así como dermatitis de interfase.3,4,5
La dermatomiositis juvenil se presenta en pacientes menores de 18 años, similar a la que se
presenta en el adulto, pero con mayor frecuencia de calcinosis cutis, vasculitis cutánea,
ulceraciones y vasculopatía del tracto gastrointestinal.3
La dermatomiositis amiopática se caracteriza por las manifestaciones cutáneas clásicamente
presentes en la dermatomiositis (confirmadas por biopsia) presentes por al menos 6 meses
sin evidencia clínica de debilidad muscular proximal o sin anormalidades en las enzimas
musculares.3,4,6
El síndrome antisintetasa es una enfermedad sistémica autoinmune asociada a la presencia
de anticuerpos contra la enzima aminoacidil-ARNt sintetasa que se caracteriza por
enfermedad intersticial pulmonar, miopatía inflamatoria, artritis no erosiva y/o artralgias.3,7
5
La polimiositis se caracteriza por debilidad muscular simétrica sin los cambios
dermatológicos de la dermatomiositis. Histológicamente se caracteriza por fibras musculares
en distintas fases de inflamación, necrosis y regeneración. Los hallazgos incluyen infiltrado
de células mononucleares (linfocitos CD8+ y macrófagos) en el endomisio, obliteración
capilar, daño celular endotelial y aumento del tejido conectivo.3,4
La miopatía necrotizante inmune se presenta como una debilidad muscular proximal aguda
o subaguda grave que se asocia con mialgias. La debilidad de los músculos respiratorios es
común, así como la disfagia. Se caracteriza en la histología por nulo o escaso inflamatorio
en la biopsia muscular y se asocia con la presencia de anticuerpos anti-HMGCR y anti-
SRP. Suele tener desencadenantes como son fármacos (estatinas), virus, cáncer y
enfermedades del tejido conectivo.4
Por último, la miositis por cuerpos de inclusión afecta principalmente los dedos y el
cuádriceps, usualmente es asimétrica con debilidad tanto proximal como distal que inicia de
forma insidiosa, sin presencia de mialgias.3
I.II. Criterios diagnósticos
I.II.I Criterios de Bohan y Peter
Los criterios de Bohan y Peter, publicados en 1975, fueron los criterios más utilizados para
el apoyo en el diagnóstico de la dermatomiositis y polimiositis e incluyen los siguientes:
1. Debilidad muscular simétrica proximal.
2. Elevación sérica de enzimas musculares (CPK, aldolasa, transaminasas, LDH).
3. Patrón miopático en electromiografía.
4. Biopsia de músculo con evidencia histológica de necrosis, fagocitosis y regeneración
de las fibras musculares, atrofia de distribución perifascicular con variación en el
tamaño de las fibras musculares y un exudado inflamatorio que a menudo es
perivascular.
5. Manifestaciones dermatológicas (eritema en heliotropo, pápulas y signo de Gottron,
eritema facial, signo del chal).
La dermatomiositis se confirma cuando existen las manifestaciones dermatológicas (criterio
número 5) y tres de los cuatro criterios restantes. La polimiositis se confirma en los pacientes
que tengan los cuatro criterios para dermatomiositis sin presentar cambios cutáneos (criterio
número 5). La sensibilidad de estos criterios va del 78 al 100% con una sensibilidad baja, a
penas de 29%.8,9
I.II.II Criterios EULAR/ACR para miopatías inflamatorias idiopáticas
Los criterios de Bohan y Peter son prácticos; sin embargo, presentan inconvenientes
importantes; son demasiado inclusivos, caen dentro del criterio de “miositis” enfermedades
que no lo son, por ejemplo, las distrofias musculares o enfermedades metabólicas; en segundo
lugar, excluyen enfermedades que sí son de naturaleza inflamatoria como la miopatía por
cuerpos de inclusión o la miopatía necrotizante autoinmune, además de que no toman en
cuenta factores como la serología y/o los mecanismos fisiopatogénicos.
6
Es por ello que el “Myositis Classification Criteria Project” (IMCCP) en conjunto con la
“European League Against Rheumatism” (EULAR) y el “American College of
Rheumatology” (ACR) publicaron nuevos criterios de clasificación de 2017 para el
diagnóstico de las miopatías inflamatorias idiopáticas.
Se desarrollaron dos modelos:
1.- Hay disponibilidad de biopsia.
2.- No hay disponibilidad de biopsia.
Estos modelos consisten en una serie de variables, cada una de ellas con valores numéricos
diferentes, que al sumarlas dan una puntuación final. Se propuso lo siguiente: el diagnóstico
definitivo de miopatía inflamatoria idiopática se establece cuando hay una probabilidad de
>90% de certeza diagnóstica (puntaje 7.5 en el modelo 2 (sin biopsia) y de 8.7 en el
modelo 1). El diagnóstico probable de miopatía inflamatoria idiopática se hace en los
pacientes cuya probabilidad se encuentra entre 55 y 90% (puntaje 5.5 sin biopsia y 6.7 con
biopsia), el de posible miopatía inflamatoria idiopática con valores de certeza diagnóstica
entre 50 y 54% y, por último, se descartará diagnóstico (sin miopatía inflamatoria) en
aquellos con una probabilidad menor al 50% (puntaje <5.3 sin biopsia y <6.5 con biopsia).
Una vez realizado el diagnóstico de miopatía inflamatoria idiopática, los pacientes se
subdividirán con base en un “árbol de clasificación” (se muestra a continuación).
Imagen 1.- Árbol de clasificación para los grupos de miopatías inflamatorias
idiopáticas. Primero, el paciente debe cumplir los criterios de clasificación para
miopatías inflamatorias idiopáticas de la EULAR/ACR (probabilidad para MII
>55%). El subgrupo de pacientes con polimiositis (PM) incluye aquellos con una
miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM). Para miopatía por cuerpos de
inclusión (IBM) uno de los siguientes es requerido: debilidad del flexor de los
dedos y no tener respuesta al tratamiento* o biopsia muscular con vacuolas**. La
miositis juvenil distinta a dermatomiositis juvenil (JDM) se desarrolló basado en
opinión de expertos. INMN y dermatomiositis hipomiopática fuero n muy escazas
para permitir una subclasificación. ADM= dermatomiositis amiopática; DM=
dermatomiositis.
7
Estos nuevos criterios tienen en su modelo 1, una sensibilidad de 93% y una especificidad
del 88%. Hay una ligera disminución en estos valores en el modelo 2, teniendo una
sensibilidad del 87% y una especificidad del 82%.1
I.II.III Criterios de Sontheimer para dermatomiositis amiopática
Los primeros criterios de clasificación de la dermatomiositis amiopática (ADM) fueron
propuestos por Euwer y Sontheimer en 1993,10 quienes propusieron lo siguiente:
1.- Pacientes con las manifestaciones cutáneas clásicamente presentes en la dermatomiositis
(confirmadas por biopsia).
2.- Ausencia de inflamación muscular, determinado por enzimas musculares normales al
menos dos años después de realizado el diagnóstico, además de una electromiografía
normal.6
Posteriormente, con la finalidad de excluir otras enfermedades, como miositis inducida por
fármacos y la dermatomiositis parcialmente tratada, Sontheimer refinó los criterios
reduciendo el periodo sin manifestaciones musculares a 6 meses, quedando de la siguiente
forma:11
Criterios de Sontheimer
Inclusión:
1.- Biopsia de piel confirmatoria,
2.- Manifestaciones cutáneas características de la dermatomiositis presentes
por seis o más meses.
3.- Sin evidencia clínica de debilidad muscular proximal ni anormalidades
séricas por seis meses o más.
4.- Si se realizan pruebas musculares más extensas, los resultados deben estar
dentro de los límites normales.
Exclusión:
1.- Tratamiento con terapia inmunosupresora sistémica por meses
consecutivos dentro de los primeros seis meses después del inicio de la
enfermedad dermatológica.
2.- El uso de medicamentos que se sabe son capaces de producir cambios
cutáneos similares a la DM (por ejemplo, hidroxiurea, estatinas) al inicio de
los cambios cutáneos de la DM.
8
I.II.IV Criterios diagnósticos de síndrome anti-sintetasa
Existen dos criterios de clasificación para el síndrome anti-sintetasa. El primero de ellos fue
diseñado por Connors et al. en el año 2010, donde se propone lo siguiente:
1.- Presencia de anticuerpos contra la aminoacidil-ARNt sintetasa.
2.- Una o más de las siguientes manifestaciones clínicas: manos de mecánico, fenómeno de
Raynaud, miositis, enfermedad pulmonar intersticial, artritis o fiebre de origen
desconocido.12
En el 2011, Solomon et al. propusieron criterios alternativos más estrictos requiriendo dos
criterios mayores o uno mayor y uno menor en adición de la presencia de anticuerpos anti-
aminoacidil-ARNt sintetasa (se muestran a continuación).13
Criterios diagnósticos para síndrome anti-sintetasa
Connors et al. (2010) Solomon et al. (2011)
Requerido: Presencia de anticuerpos anti-
aminoacidil-ARNt sintetasa
Requerido: Presencia de anticuerpos anti-
aminoacidil-ARNt sintetasa
ADEMÁS DE uno o más de las siguientes
manifestaciones clínicas:
• Fenómeno de Raynaud.
• Artritis
• Enfermedad intersticial pulmonar
• Fiebre (no atribuible a otra causa)
• Manos de mecánico
ADEMÁS DE dos criterios mayores o uno
mayor y dos menores:
Mayores:
1. Enfermedad pulmonar intersticial
(no atribuible a otra causa)
2. Polimiositis o dermatomiositis por
los criterios de Bohan y Peter
Menores:
1. Artritis
2. Fenómeno de Raynaud
3. Manos de mecánico
I.III. Epidemiología
La dermatomiositis es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia estimada de 50
a 100 casos por cada millón de habitantes en Estados Unidos y una incidencia de 5-10 casos
por cada millón de adultos. Tiene un pico de incidencia entre los treinta y cincuenta años de
edad, afectando mayormente a mujeres en una proporción estimada de 2.2-5:1.14 En la
dermatomiositis juvenil se observa un fenómeno similar, con una proporción de 2.2 mujeres
por cada hombre afectado. En la dermatomiositis amiopática se ven afectadas principalmente
mujeres adultas de etnicidad caucásica, con una incidencia de 2.1 casos por millón de
habitantes documentada en Minnesota, Estados Unidos. El síndrome anti-sintetasa afecta a
mujeres en una proporción de 2:1. Se ha reportado positividad del 15 al 25% para el
anticuerpo anti Jo-1 (un tipo de anticuerpo aminoacidil-ARNt sintetasa) en pacientes con
polimiositis y dermatomiositis. En cuanto a la polimiositis, se ha reportado una incidencia
9
combinada con dermatomiositis de 5.5 casos por millón de habitantes, con mayor afección
de mujeres en EU (Pittsburgh, Pennsylvania)3,4 La información en pacientes
latinoamericanos es escasa. En un estudio realizado en Buenos Aires, Argentina se encontró
una incidencia de miopatías inflamatorias de 1.07 (IC 95%: 0.57-1.98) y una prevalencia de
17.4, ambas por cada 100 mil habitantes.6
I.IV. Etiología
La etiología y factores de riesgo de las miopatías inflamatorias engloban factores ambientales
y genéticos. En lo genético destaca el papel de los genes del HLA, en especial los alelos HLA
DRB1*0301 y el DQA1*0501,15,16 así como los polimorfismos del alelo alfa del factor de
necrosis tumoral (TNF-alpha-308A) y de PTPN22.
Los factores ambientales asociados a dermatomiositis, incluyen la región geográfica, siendo
un factor de riesgo los lugares cercanos al ecuador,17 la asociación de la radiación ultravioleta
con dermatomiositis y anticuerpos anti-Mi-2, el inicio estacional (adultos con síndrome anti-
sintetasa en primavera y adultos con miositis sin un perfil de anticuerpos definido durante el
verano),18 la deficiencia de vitamina D.19 Además, se ha descrito una asociación entre
dermatomiositis y el uso de fármacos como hormona de crecimiento humano, citocinas
terapéuticas como interferón alfa o gamma e implantes de colágeno bovino.
Se han reportado casos de asociación de las miopatías inflamatorias con infección por
Coxsackie virus, streptococcus del grupo A y echovirus; sin embargo, hasta el momento no
se ha encontrado de forma exitosa evidencia que señale de manera contundente a las
infecciones como causa de inflamación muscular crónica o miositis. Aun así, la etiología más
comúnmente asociada a la aparición de la dermatomiositis son los agentes infecciosos, la
razón teórica de ello es porque estos pueden interactuar con proteínas propias del individuo,
favoreciendo la aparición de neo-antígenos. También se ha descrito que un agente infeccioso,
al promover la inflamación, podría precipitar la exposición de un antígeno críptico y de esta
forma favorecer una respuesta inmune patogénica. Además, se ha reportado que diversos,
microorganismos pueden favorecer una reacción cruzada con proteínas del individuo, en este
caso, antígenos musculares. Por otra parte, las infecciones crónicas pueden activar las células
B autorreactivas y crear condiciones que las llevan a su diferenciación en células de memoria
que pueden iniciar la respuesta autoinmune patológica en individuos con predisposición
genética.20
I.IV.I Inmunopatogenia
En la dermatomiositis, el interferón tipo 1 tiene un papel central en el daño a capilares, fibras
musculares y queratinocitos. En el modelo clásico de la fisiopatología de la enfermedad,
existen anticuerpos que se unen al ADN o ARN musculares, lo que estimula a las células
dendríticas plasmocitoides, y estas a su vez, producen IFN tipo 1 seguida de liberación de
citocinas y quimiocinas pro-inflamatorias, dentro de las que se incluyen CXCL9 y CXCL10
(las cuales se expresan de forma abundante en el músculo y la piel de pacientes con
dermatomiositis). Posteriormente, se induce la activación del complemento y del complejo
de ataque a membrana (MAC), provocando edema de células endoteliales, necrosis capilar,
inflamación perivascular e isquemia secundaria en el músculo.2,3,8
Otra forma de estimular la producción de IFN tipo 1 es mediante una infección viral (vide
supra) o a través de péptidos anti-microbianos. Dos de los más importantes en la piel de los
10
humanos son las defensinas y las catelicidinas. Entre las catelicidinas destaca la LL37, la cual
es sintetizada por las células epiteliales y células del sistema inmune como los neutrófilos, la
cual se ha encontrado que en casos de miositis libera IFN tipo 1 en casos de miositis.21,22
Más del 80% de los pacientes con alguna miopatía inflamatoria presentan autoanticuerpos
séricos, los cuales se clasifican como:
1.- Mio-específicos (MSA): anti-Jo1, anti-PL7, anti-PL12, anti-OJ, anti-EJ (relacionados con
el síndrome anti-sintetasa) y anti-Mi2, anti-NXP-2/MJ y anti-MDA5/CADM140 (los cuales
se encuentran con mayor frecuencia en dermatomiositis).
2.- Mio-asociados (MAA): anti-Ro/SSA, anti-Ku, anti-PM/Scl, que se identifican no solo en
las miopatías inflamatorias, sino también en otras enfermedades del tejido conectivo.
A pesar de esto, el rol patogénico de los anticuerpos aún no ha sido probado, ya que no hay
evidencia que demuestre que los anticuerpos, ya sean MSA o MAA, causen un daño directo
al músculo.3
I.IV.I.I NETosis
Los neutrófilos constituyen la población más abundante de leucocitos en sangre periférica y
son un componente crucial en la primera línea de defensa contra microorganismos.23 Se ha
reportado la existencia de una subpoblación de neutrófilos, los cuales son llamados
granulocitos de baja densidad (LDG por sus siglas en inglés) y se han relacionado con daño
endotelial y la promoción de una diferenciación endotelial anormal. Además, muestran
alteraciones en su capacidad fagocítica y se caracterizan por sintetizar niveles elevados de
interferón tipo I, el cual ha sido documentado como un elemento relevante dentro del
esquema fisiopatogénico de las MII. Por último, se han relacionado con un aumento en la
producción de NETs (trampas extracelulares de los neutrófilos, por sus siglas en inglés).24,25
En 2004, se describió la formación de NETs, las cuales son estructuras extracelulares en
forma de malla conformadas por componentes nucleares y por gránulos antimicrobianos.26
Las NETs son filamentos de cromatina que contienen proteínas de gránulos primarios
(elastasa de neutrófilos, catepsina G, mieloperoxidasa), secundarios (catelicidina o LL-37,
lactoferrina) y terciarios; el DNA y las histonas son sus mayores componentes. El proceso de
su formación (o NETosis), en el cual son externalizadas por los neutrófilos, constituye un
nuevo mecanismo de muerte de dichas células27 y también tiene un papel importante en la
inmunidad contra diferentes clases de microorganismos.28,29 Por otro lado, desde el punto de
vista de la enfermedad, la NETosis puede jugar un papel importante en el desarrollo de
patologías autoinmunes por el hecho de favorecer la presencia de DNA extracelular, lo que
puede asociarse a la pérdida de la tolerancia periférica.28 En el caso de los pacientes con
miopatías inflamatorias, al compararlos con sujetos control sanos, exhiben una mayor
capacidad para la producción de NETs, esto soportado por la evidencia de niveles elevados
de LL-37 en plasma y DNA libre circulante. LL-37 es un péptido antimicrobiano que induce
una respuesta de IFN tipo 1 mediante la activación del TLR-9 de las células dendríticas
plasmocitoides.30 Sumado a lo anterior, no solo existe una mayor generación de NETs,
también su degradación es defectuosa, favoreciendo un mayor daño y una mayor cantidad de
moléculas pro-inflamatorias.31
11
I.IV.I.II Subtipos de monocitos y TLRs
Los linfocitos y monocitos son células efectoras fundamentales en la respuesta autoinmune
patológica en las MII,32,33 esto lo sabemos porque las células mononucleares constituyen el
principal componente del infiltrado inflamatorio en biopsias musculares.1 Los monocitos,
precursores de macrófagos, se caracterizan por su habilidad para fagocitar, producir
citocinas, presentar antígenos y la expresión de receptores tipo toll (TLRs), especialmente el
TLR2 y el TLR4.34-36
En los sujetos con DM y PM, existe una mayor expresión de TLR2, TLR4 y TLR9 en el
infiltrado inflamatorio del endomisio y perimisio, así como una sobreexpresión de IFN-γ,
IL12p40 y factor de diferenciación mieloide-88 (MyD88). Además, la expresión de TLR4 se
correlaciona con la cantidad de IFN-γ, IL-4, IL-17 y TNF-α en las células inflamatorias que
invaden el músculo,37 lo que subraya la relevancia de TLR2 y TLR4 como efectores pro-
inflamatorios en la patogénesis de las MII.
Existen distintas clases de monocitos según la expresión del receptor de LPS (CD14) y el
FcγRIII (CD16), los cuales se clasifican como clásicos (CD14++/CD16−), intermedios
(CD14++/ CD16+) y no clásicos (CD14+/CD16++), cada uno de estos con diferente
programa genético y función efectora.38,39
El número de monocitos clásicos correlaciona de forma inversa con la actividad de la
enfermedad, esto demostrado por primera vez en pacientes con artritis reumatoide, quienes
tienen una mayor proporción de monocitos clásicos durante la remisión y una mayor de
monocitos intermedios durante los periodos de actividad de la enfermedad.40 Los monocitos
intermedios y los no-clásicos se han descrito como pro-inflamatorios41 debido a su secreción
de IL-1β, TNF-α, IL-6 y mayor expresión de TLR 2, 4 y 5 que cualquier otro subconjunto.
Adicionalmente, expresan CD80, CD86, HLA-DR y favorecen la diferenciación a
macrófagos M1, así como una respuesta TH-17.42
En un estudio realizado en pacientes con MII se encontró que, en comparación con controles
sanos, aquellos con actividad de la enfermedad tenían una mayor proporción de monocitos
intermedios y menor cantidad de monocitos clásicos que los pacientes no activos (13% (8.45–
49.65%) vs 4.49% (3.5–6.71%), p = 0.014). Nuevamente, al comparar con sujetos sanos, los
pacientes con MII tenían una mayor expresión de TLR4 en todas las subpoblaciones de
monocitos sin importar la actividad de la enfermedad (1780 AU (1448–2409 AU) vs 502 AU
(412–832 AU), p=0.001) o el uso de prednisona como tratamiento (1758 AU (1430–2348
AU) vs 502 AU (412–832 AU), P=0.007). La IL-6 sérica (Rho=0.395, P=0.034) y la
presencia de disfagia (13605 AU (11761– 16570 AU) vs 10964 (8543 vs 12487 AU),
P=0.025) correlacionaba con la expresión de TLR2 en cualquier subtipo de monocitos. Los
sujetos con anormalidades en la capilaroscopía tuvieron una mayor cantidad de monocitos
clásicos (98.6% (97–99.4%) vs 97% (94.6–98.5%), p=0.047) y no-clásicos (98.5% (94.2–
98.9%) vs 95.8% (94.1– 97.3%), p=0.06) TLR2+ y aquellos con enfermedad intersticial
pulmonar tenían un mayor porcentaje de monocitos no clásicos TLR4+ (98.25% (97.45–
98.93%) vs 95.9% (93.43–98.15%), P = 0.031). Los monocitos clásicos (1778 AU (1419–
2713 AU), P = 0.03) e intermedios (1315 AU (910.8–1506 AU), P=0.054) de pacientes con
anticuerpos anti Mi2 positivos tenían una mayor expresión de TLR4. Por último, se concluyó
que la expresión de TLR4 en todas las subclases de monocitos mostraron una buena
capacidad diagnóstica en pacientes con MII.43
12
I.V Infecciones en miopatías inflamatorias idiopáticas
En múltiples estudios se ha encontrado que la mortalidad de los pacientes con miopatías
inflamatorias idiopáticas, en especial de dermatomiositis y polimiositis, es considerable, con
una supervivencia a 10 años que va desde el 53 al 91%, siendo las infecciones una de las
principales causas de muerte. La frecuencia de infecciones en pacientes con miopatías
inflamatorias se ha reportado del 27 al 37% en diversos estudios.44-47
En un estudio conducido por Murray, et al. se identificó que las infecciones eran el predictor
de mortalidad hospitalaria de mayor peso en pacientes con miopatías inflamatorias (OR 3.4,
95% intervalo de confianza [95% CI] 2.9–4.0) y que, de manera independiente, las
infecciones bacterianas (OR 3.5, 95% CI 3.0–4.1) y las infecciones fúngicas oportunistas
(OR 2.5, 95% CI 1.5–4.0) se asociaron a mortalidad hospitalaria. Además, se encontró que
la incidencia de infecciones en pacientes hospitalizados con miopatías inflamatorias fue
significativamente mayor que en la población general hospitalizada (RR 1.5, IC 95% 1.4–
1.6).44
Dentro de los factores de riesgo asociados a infecciones en este grupo de pacientes se han
descrito los siguientes:
• Factores demográficos: edad mayor de 45 años al diagnóstico de miositis (OR: 5.26
[95% IC: 2.01- 13.77] p=0.001).47
• Factores clínicos: artritis/artralgias (OR: 2.59 [95% IC: 1.12- 6.02] p = 0.027),
enfermedad pulmonar intersticial (OR: 7.24 [95% CI 2.67- 19.65] p < 0.001), úlceras
distales (p<0.02),47 disfunción esofágica (OR: 3.64 [95% IC: 2.08- 6.39]),
insuficiencia respiratoria secundaria a debilidad muscular (OR: 7.45 [95% IC: 3.7 -
15.3]), malignidad (OR: 2.97 [95% IC: 1.49- 5.94].46
• Variables de laboratorio anticuerpos anti-RNP (p<0.005),48 linfopenia (p<0.001).46
• Tratamiento inmunosupresor: uso de azatioprina (OR: 6.07 [95% CI 2.39,-15.42]
p<0.001), uso de inmunoglobulina intravenosa (OR: 6.33 [95% CI 1.50- 26.77]
p=0.012)47
Es importante recalcar que el principal sitio de infección fue el pulmón en todos los estudios
reportados;44-48 sin embargo, se han reportado otros sitos y diversos microorganismos, como
los descritos en el trabajo de Jung Chen, et al.47 en el cual incluyeron a 192 sujetos con
polimiositis y dermatomiositis que fueron seguidos de 1999 a 2008. Cincuenta y tres de los
pacientes estudiados (26.7%) desarrollaron una infección grave. Sesenta y seis episodios de
infecciones graves fueron documentados en esos cincuenta y tres pacientes; de estos, treinta
y ocho (71.7%) experimentaron solamente un episodio infeccioso, quince (28.3%) tuvieron
dos o más episodios. De estas infecciones graves cuarenta y seis (60.5%) eran adquiridas en
la comunidad y treinta (39.5%) nosocomiales. El intervalo desde la aparición de la
dermatomiositis/polimiositis a la primera infección fue de 15.7 meses. La infección más
comúnmente encontrada fue la neumonía (39.5%), incluyendo dieciséis casos por
broncoaspiración, seguida de las infecciones de tejidos blandos (17.1%), infecciones de vías
urinarias (11.8%) y bacteremia sin foco (10.5%). De los setenta y seis episodios de
infecciones graves, en diez de ellos no se obtuvo ningún aislamiento microbiológico, en
cincuenta y siete (86.4%) la etiología fue bacteriana, en seis (9.1%) viral y en tres fúngica
(4.5%). Siete (9.2%) infecciones fueron polimicrobianas. El organismo más frecuentemente
aislado fue Staphylococcus aureus y Klebsiella (15.3% cada uno) seguido de Escherichia
coli (9.7%), Mycobacterium (9.7%) y Salmonella (8.3%). Se consideró que el 18.4% de todos
13
los episodios fueron causados por infecciones oportunistas (M. tuberculosis, CMV, Candida
albicans, cryptococcus).
En otro estudio, Murray et al,44 publicó el análisis de los registros médicos de 279 pacientes
con dermatomiositis o polimiositis de tres centros hospitalarios, en el cual se encontraron
ciento cuatro casos de infecciones graves (37.3%), estas se dividieron en: infecciones graves
piógenas (25.4%) e infecciones graves no piógenas/oportunistas (11.8%). La mayoría de los
casos clasificados como piógenos se debieron a neumonías por aspiración (46 casos-73.2%)
y a calcinosis cutis sobre-infectada por S. aureus (4 casos-1.4%). En el grupo de no
piógenos/oportunistas se encontró con mayor frecuencia infecciones fúngicas (39.4% de los
casos), seguido de bacterias (27.3%), virus (27.3%) y parásitos (6%). Como organismos
individuales, C. albicans fue la causa más común de infecciones oportunistas (26.7% de los
casos), seguido de las micobacterias (24.2% de los casos).
Debido a la importancia de las infecciones oportunistas en estos pacientes. En 2005, Marie
et al,46 analizaron 156 pacientes con el diagnóstico de dermatomiositis o polimiositis con el
fin de establecer la prevalencia y características de enfermedades infecciosas oportunistas en
ellos. La frecuencia de enfermedades oportunistas solo había sido reportada con anterioridad
en un trabajo de Viguie,49 donde se encontró una frecuencia de estas del 21% en una serie
pequeña de 47 pacientes con dermatomiositis o polimiositis, siendo la neumonía la más
frecuentemente reportada y la linfopenia (p=<0.0001) como factor de riesgo encontrado. En
el trabajo de Marie,45 del total de sujetos, se encontró que cincuenta y dos pacientes (33.3%)
desarrollaron infecciones, de estos, dieciocho (11.5%) desarrollaron una infección
oportunista; estas últimas aparecieron con mayor frecuencia durante los primeros años del
seguimiento de los pacientes (62.5%). Encontrándose la siguiente distribución de
microorganismos:
Fúngicas Bacterianas Virales Microorganismo Número de
infecciones
Microorganismo Número de
infecciones
Microorganismo Número de
infecciones
Candida
albicans
5 Mycobacterium
avium
1 Citomegalovirus 2
Pneumocystis
jirovecii
3 M. xenopi 1 Herpes simple 1
Aspergillus
fumigatus
1 M. marinum 1
Geotrichum
capitatum
1 M. tuberculosis 1
Helicobacter heilmanii
1
• La mortalidad en estos pacientes fue del 27.7%. Los factores que fueron
significativamente más frecuentes en el grupo de pacientes con dermatomiositis y
polimiositis que tuvieron una infección oportunista fueron los siguientes: linfopenia
(p=<0.01) y nivel bajo de proteínas séricas (mediana de 67.0 (50.0–83.0) p=<0.04)
14
I.V.I Glucocorticoides como factor de riesgo para el desarrollo de infecciones en MII
Uno de los factores de riesgo más importantes para la aparición de infecciones es el uso
crónico o dosis altas de glucocorticoides (los cuales son el pilar del tratamiento en esta
enfermedad), debido a la inducción de inmunosupresión en quienes los consumen. Dicha
inmunosupresión se debe a la inhibición del factor nuclear NF-kB, el cual induce una gran
cantidad de importantes genes inmunoreguladores, incluyendo aquellos que codifican a
diversas citocinas, tales como IL-1, IL-2, IL-3, IL-8, factor de necrosis tumoral α (TNF- α),
interferón γ (IFN-γ), factor estimulante de colonias de granulocitos, complejo mayor de
histocompatibilidad tipo I y tipo II y las cadenas ligeras kappa.50 Lo anterior evitaría la
correcta activación del sistema inmunológico y, por ende, una respuesta efectora deficiente
contra infecciones.51,52
En un meta-análisis publicado en 1989,53 se encontró que el riesgo de presentar una infección
aumentaba en 50 a 60% en pacientes expuestos a glucocorticoides (en dosis mayores a 10
mg/d o con dosis acumulada mayor a 700 mg) al compararlos con población que no lo había
estado.52 En 2017 se publicó un análisis de la base de datos REGARDS con el fin de examinar
la asociación entre el uso de esteroides y el riesgo de infección; de los 30,239 sujetos
estudiados se encontró uso de esteroides en 2.24% del total y 2593 personas infectadas en
diez años de seguimiento. La incidencia de infecciones fue mayor en el grupo de pacientes
con uso de esteroides (37.99%) comparado con el grupo control (13.79%), además de esto,
aquellos que usaron esteroides se asociaron de forma independiente con la presencia de
sepsis.53
En 2016 se analizaron 275,072 adultos de la base de datos THIN a los que se prescribieron
glucocorticoides por más de 15 días comparados con sujetos de las mismas características
y/o comorbilidades sin la toma de estos. Se encontró que el riesgo de presentar una infección
bacteriana, viral o fúngica era 2 a 6 veces mayor en aquellos que ingerían esteroides. El riesgo
de candidiasis local y para infecciones de tracto respiratorio bajo fueron las infecciones más
comúnmente encontradas y en estas el riesgo de aparición era mayor durante las primeras
semanas del uso de esteroides.54
En cuanto a miopatías inflamatorias, en el estudio de Murray, et al.44 se encontró que en el
grupo de pacientes que tuvieron una infección recibieron con mayor frecuencia metotrexato,
azatioprina o infliximab. Específicamente, la dosis media de esteroide mayor de 56.4
mg/kg/día en comparación con 27.2 mg/kg/día de los no infectados.
15
II. Planteamiento del problema y justificación
Se ha reportado que las infecciones representan una importante morbi-mortalidad en
pacientes con miopatías inflamatorias, además de ser el factor predictor más fuerte para la
muerte en pacientes hospitalizados, con 4 veces más muertes en este grupo (OR 4.2, IC 3.6-
4.9).44
El empleo de fármacos inmunosupresores, así como la actividad misma de la enfermedad
predisponen a estos pacientes a infecciones graves; sin embargo, es probable que existan
factores de riesgo adicionales, específicamente aquellos asociados con la respuesta
inmunológica que favorezcan la adquisición de las mismas. Es de vital importancia el estudio
del perfil epidemiológico local y el de los factores de riesgo clínicos e inmunológicos
asociados con el desarrollo de infecciones en esta población de pacientes para poder plantear
medidas de seguimiento, prevención y/o tratamiento más dirigidas.
16
III. Objetivos
III.I Primario:
Analizar los factores de riesgo clínicos e inmunológicos para el desarrollo de infecciones o
infecciones graves en una cohorte de pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas.
III.II Secundarios:
1. Determinar la prevalencia de infecciones en una cohorte de pacientes con miopatías
inflamatorias idiopáticas.
2. Analizar el perfil epidemiológico de las infecciones encontradas
3. Evaluar la mortalidad asociada a infecciones en los pacientes con MII.
17
IV. Material y métodos
IV.I Pacientes
Se llevó a cabo un estudio de cohorte ambispectiva que incluyó a 119 pacientes mayores de
18 años con diagnóstico de miopatía inflamatoria idiopática de acuerdo a los criterios de
Bohan y Peter de 1975 y de EULAR/ACR de 2017 para dermatomiositis, dermatomiositis
juvenil y polimiositis, los criterios de Sontheimer modificados para la dermatomiositis
amiopática y los criterios de Solomon 2011 para el síndrome anti-sintetasa que contaban con
registro y expediente completo en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
“Salvador Zubirán” y que tuvieran uno o más episodios de infecciones, registradas en el
expediente clínico, posterior a su fecha de reclutamiento para este estudio. La cohorte se
instauró desde noviembre de 2016 y el seguimiento para este estudio fue hasta noviembre de
2019. El desenlace primario fue encontrar factores de riesgo clínicos e inmunológicos para
el desarrollo de un proceso infeccioso, documentado por datos clínicos, radiográficos o
microbiológicos. Las infecciones graves fueron definidas como aquellas que requirieron
hospitalización, uso de antibióticos IV o que se asociaron a la muerte.
IV.II Variables clínicas y de laboratorio
Se recabaron las variables clínicas y de laboratorio del expediente clínico de cada paciente al
ingreso a la cohorte.
Las variables clínicas evaluadas fueron: tipo de miopatía inflamatoria, tiempo de evolución
de la miopatía inflamatoria idiopática, actividad cutánea, gastrointestinal, pulmonar,
cardiovascular y articular, capilaroscopía, presencia de disfagia y/o calcinosis cutis).
Además, se evaluaron diversas escalas de actividad y daño, que incluyeron las siguientes:
escala de actividad MMT8 (manual muscle test (MMT8), escala visual análoga, gravedad de
daño y daño extendido y la capacidad funcional mediante HAQ (Health assessment
questionnaire (HAQ). Se recabaron las variables relacionadas con el proceso infeccioso, que
incluyeron: tipo de microorganismo aislado, sitio primario de infección, tiempo desde el
inicio de infección y administración de antibiótico y tiempo de estancia hospitalaria, así como
los datos del tratamiento inmunosupresor del paciente, que incluyó: antecedente de uso de
prednisona (PDN), metotrexato (MTX), azatioprina (AZA), micofenolato de mofetilo
(MMF), ciclofosfamida (CFM), hidroxicloroquina (HCLQ) o combinado, dosis acumulada
de inmunosupresores y uso de esteroides en los 21 días previos al diagnóstico de la infección.
Las siguientes variables de laboratorio fueron recabadas: biometría hemática, química
sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático, CPK, aldolasa, DHL, proteína C reactiva
ultrasensible y velocidad de sedimentación globular. También se documentaron los
resultados de ANAs y el perfil de anticuerpos MSA, que incluyó los siguientes: anti-Jo1,
anti-PL7, anti-PL12, anti-EJ, anti-OJ A, anti-Mi2, anti-SRP, anti-MDA5, anti-NXP2, anti-
TIFI1gamma, anti-Ro52, anti-PMScl100, antiPMScl75, anti-Ku y anti-SAE. Los anticuerpos
específicos y asociados a myositis fueron evaluados mediante el kit commercial para
detección de antígenos EUROLINE (Euroimmune AG).
18
IV.III Variables inmunológicas
Al ingreso a la cohorte, se realizó la evaluación de diversos parámetros tanto de la inmunidad
innata como adaptativa.
a) Inmunofenotipificación por citometría de flujo multiparamétrica: Se aislaron células
mononucleares de sangre periférica mediante gradientes de densidad con Lymphoprep
(Stemcell Technologies). Las células fueron resuspendidas en RPMI con fenol (Thermo
Fisher scientific), lavadas con PBS con 5% de SBF y teñidas con los siguientes anticuerpos
fluorescentes: CD14-PerCP (Biolegend), CD16-BV605 (Biolegend), TLR4-APC
(Biolegend), TLR2-BV421 (BD, Biosciences). Se definieron las poblaciones de monocitos
clásicos e intermedios, así como la expresión de TLR2 y TLR4 en cada subpoblación.
Además, se realizó la evaluación de granulocitos de baja densidad (LDGs) posterior al
aislamiento de CMN como se describió anteriormente y se tiñeron con los siguientes
anticuerpos fluorescentes: CD14 y CD15 (Biolegend), definiéndose la población de LDGs
como CD14-CD15+. Todas las muestras fueron adquiridas en un citómetro BD LSR Fortessa
y fueron analizadas con apoyo del software FlowJo v10.
b) Cuantificación de citocinas: Se obtuvieron muestras de suero en las cuales se realizó la
cuantificación de las siguientes citocinas: IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF, IFN-γ e IL-17A
mediante ensayo multiplexado por citometría de flujo (Th1/Th2/Th17 CBA) (BD
Biosciences). Las muestras fueron adquiridas en un citómetro Accuri C6 (BD Biosciences)
y analizadas con apoyo del software FCAP array v3.0 (BD, Biosciences). Además, se midió
IL-18 mediante un ELISA comercial (IL-18/IL-1F4 quantikine ELISA, R&D Systems).
c) Inducción de NETs y cuantificación de sus componentes: Se aislaron neutrófilos
convencionales a partir de gradientes de densidad mediante sedimentación con dextrán. Se
evaluó la inducción de NETs tanto espontánea (sin estímulo) como aquella inducida por LPS
(1 μg/mL E. coli O111:B4 LPS, Sigma Aldrich) mediante inmunofluorescencia y
microscopía confocal como se ha descrito previamente.55 Los neutrófilos convencionales
fueron fueron sembrados en cubreobjetos cubiertos con poli-L-lisina al 0.01% (Sigma-
Aldrich) e incubados a 37ºC durante 1.5 h. Posterior a la fijación con paraformaldehído al
4% (Santa Cruz Biotechnology) por 24 h, se realizaron lavados y bloqueo con gelatina
porcina al 0.02% (Sigma-Aldrich). Los siguientes anticuerpos primarios y secundarios
diluidos en gelatina porcina al 0.02% fueron utilizados para la inmunofluorescencia indirecta:
conejo anti-humano elasta de neutrófilo (Abcam), ratón anti-humano LL-37 (Santa Cruz
Biotechnology), burro anti-conejo Alexa Fluor 555 (Thermo Fisher) y burro anti-ratón
DyLight 488 (Thermo Fisher). La cromatina se tiñó con Hoechst 33342 (Thermo Fisher).
Los cubreobjetos fueron montados en laminillas con la solución de montaje ProLong® Gold
Antifade Mountant (Thermo Fisher). Las muestras fueron adquiridas en un microscopio
confocal Eclipse Ti-E Nikon (Minato). Las NETs fueron cuantificadas como el promedio de
las estructuras fibrilares en las cuales la cromatina colocalizaba con la elastasa de neutrófilo
dividido entre entre el número de células y posteriormente multiplicado por 100 en 6 campos
de 40X por cada condición experimental. La expresión de LL-37 fué cuantificada como la
intensidad media de fluorescencia (IMF) de DyLight Alexa fluor 488 en los polígonos
trazados alrededor de cada NET, excluyendo los cuerpos celulares en 6 campos de 40X por
condición experimental.56 Las imágenes fueron analizadas con apoyo del software Fiji
(NIH).
19
d) Cuantificación de NETs por ELISA. La cantidad de complejos DNA-elastasa de neutrófilo
(NE) en suero se realizó como se había descrito previamente (57). En resumen, se emplearon
placas para ELISA de 96 pozos, las cuales fueron incubadas toda la noche a 4ºC con anti-
elastasa (conejo anti-humano, Calbiochem) o anti-mieloperoxidasa (conejo anti-humano,
Dako) diluido en buffer del kit de detección de muerte celular (Cell Death Detection ELISA
kit, Roche). Posterior a los lavados con tween 20 al 0.01% (Sigma-Aldrich) y el bloqueo con
albúmina sérica bovina (BSA) al 1%, las placas fueron incubadas por 12 horas a 4ºC con 200
μL de suero humano diluido 1:10 en BSA al 1%. Posterior a los lavados, las placas fueron
incubadas con el anticuerpo POD-anti-DNAdc del kit de detección de muerte celular (Cell
Death Detection ELISA) durante 1 hora. Las placas fueron lavadas y posteriormente se
agregó el sustrato 3,3’,5,5’-Tetrametilbencidina (TMB) (Sigma). Finalmente, trás la adición
de la solución de paro de la reacción, se midió la absorbancia a 450 nm.
20
V. Análisis estadístico
Se utilizaron medianas con intervalo intercuartil para variables cuantitativas y las diferencias
de medianas se evaluaron con la prueba U de Mann Withney. La asociación entre variables
cualitativas se realizó con la prueba de Chi cuadrada y se hizo un análisis de regresión
logística binomial para calcular los riesgos relativos con intervalo de confianza de 95%. El
análisis estadístico se llevó con apoyo del software SPSS versión 21.
21
VI. Resultados
VI.I Características demográficas y clínicas
De los 119 pacientes reclutados en este estudio encontramos que la gran mayoría eran
mujeres (90 pacientes, 75.63% de la población), con una mediana de edad de 46 años RIC
37-57 años) (Tabla 1).
Como diagnósticos , la dermatomiositis fue el más comúnmente encontrado (83 pacientes,
69.74%), seguido de la dermatomiositis juvenil (13 pacientes, 10.92%), en tercer lugar
síndrome anti-sintetasa y polimiositis (ambos con 9 pacientes ,7.56%), posteriormente
dermatomiositis amiopática (4 paciente, 3.36%) y por último la miopatía necrosante inmune
(1 paciente, 0.84%). (Tabla 1)
Tabla 1. Características basales demográficas y clínicas
Características
Edad (años) 46 (37-57)
Hombre N (%) 29 (24.3%)
Mujer N (%) 90 (75.6%)
Clínicas
Dermatomiositis 83 (69.7%)
Dermatomiositis juvenil 13 (10.9%)
Dermatomiositis amiopática 4 (3.3%)
Síndrome antisintetasa 9 (7.5%)
Miopatía necrosante inmune 1 (0.8%)
Polimiositis 9 (7.5%)
VI.II Perfil epidemiológico de las infecciones
El desenlace primario, es decir el desarrollo de infecciones se documentó en el 30% de los
pacientes, 20% del total de casos fueron graves.
Los sitios más frecuentes de infección fueron pulmón (31%), tejidos blandos (27%),
gastrointestinales (14%), riñón (8%), vía aérea superior y vía urinaria baja (ambos con 6%)
y sistema nervioso central (3%). (Tabla 2) En cuanto a infecciones graves hay un patrón
similar, documentándose en los siguientes sitios: pulmón (45%), piel y tejidos blandos
(38%), riñón (13%) y sistema nervioso central (4%). (Tabla 2)
22
Tabla 2. Sitios de infección (%)
Sitios Infección Infección grave
Pulmón 31% 45%
Piel y tejidos blandos 27% 38%
Gastrointestinal 14% -
Riñón 8% 13%
Vía aérea superior 6% -
Vía urinaria baja 6% -
Sistema nervioso central 4% 4%
De nuestros 119 pacientes incluidos, 5 fallecieron (equivalente al 4.2%), todos por causas
infecciosas/sepsis. El foco inicial en dos de ellos fue neumonía, en otro fue infección de piel
y tejidos blandos, otro con infección de sistema nervioso central y el último compartía foco
tanto neumónico como de sistema nervioso central.
VI.III Tratamiento inmunosupresor
En la tabla 3 se indica el tipo de fármaco inmunosupresor, el total de pacientes que lo
utilizaban (incluyendo pacientes con infección y sin infección) y la mediana de la dosis
tomada.
Tabla 3. Uso de tratamiento inmunosupresor y rango de dosis
Fármaco Pacientes n (%) Dosis (mg)
Prednisona 66 (55.5%) 15 mg (5-30 mg)
Metotrexato 47 (39.5%) 20 mg (5-25 mg)
Azatioprina 38 (31.9%) 75 mg (50-100 mg)
Micofenolato de mofetilo 9 (7.6%) 1500 mg (720-2220 mg)
Ciclofosfamida 4 (3.36%) 1000
VI.IV Variables clínicas, laboratoriales y de gabinete
Se compararon los valores de laboratorio tomados al tiempo cero (reclutamiento en la
cohorte) entre los pacientes que desarrollaron infecciones e infecciones graves y los que no.
Encontramos que los pacientes que presentaron un proceso infeccioso se caracterizaron por
presentar una menor cuenta total de linfocitos (p<0.001) y de albúmina sérica (p<0.01), así
como niveles elevados de reactantes de fase aguda, tales como proteína C reactiva
ultrasensible (p<0.001) y velocidad de sedimentación globular (p<0.01). (Tabla 4). En
cuanto a las variables imagenológicas evaluadas, se encontró un aumento en la variable
23
ecocardiográfica de fracción de expulsión de ventrículo izquierdo en los pacientes no
infectados (p<0.001).
Tabla 4. Valores de laboratorio y gabinete
Infección Infección grave
Presente [n=36]
(RIC) Ausente [n=83]
(RIC) Presente [n=24]
(RIC) Ausente [n=95]
(RIC)
Linfocitos
totales (L)
902 (675-1600) 1273 (949-1878)* 768 (499-1632) 1219 (875-1840)*
Albúmina
(g/dL) 3.8 (3.2-4.2) 4.3 (4-4.6)** 3.8 (2.9-4.1) 4.3 (3.9-4.5)**
PCR
(mg/dL) 0.62 (0.27-1.17) 0.19 (0.09-0.52)* 0.78 (0.27-1.43) 0.21 (0.09-0.6)*
VSG
(mm/hr) 15 (8-22) 6.5 (3-11.75)** 15 (8-5-21) 7 (3-14.2)*
FEVI (%) 59 (48.4-62) 64 (60-69)* 59 (45-60) 64.5 (60.7-70.5)**
FEVI: Fracción de eyección de ventrículo izquierdo * p<0.001 ** p<0.01
Al evaluar los índices de actividad y daño, encontramos mayor actividad, daño y
discapacidad en pacientes con infecciones. Los pacientes que desarrollaron un proceso
infeccioso durante el seguimiento presentaron de manera basal mayor actividad de la
enfermedad, con una menor puntuación de la escala MMT8 (p<0.01), así como mayor
puntuación en las escalas de daño (p<0.001), daño extendido (p<0.001), daño y actividad
evaluados por EVA y menor capacidad física (HAQ) (p<0.01) (Tabla 5) Así mismo, los
pacientes con infección grave al comparar con pacientes no infectados mostraron también
mayor actividad de la enfermedad de manera basal, con un menor puntaje en la escala manual
muscle test (MMT8) (p<0.01) y en las EVA que evalúan actividad global y por órganos (tabla
5), exceptuando la EVA asociada a daño pulmonar. Además, presentaron también mayor
discapacidad física, con una mayor puntuación en el health assessment questionnaire (HAQ)
(p<0.01) (Tabla 5)
24
Tabla 5. Escalas de actividad y daño
Variable Infección Infección grave
Presente [n=36]
Mediana (RIC)
Ausente [n=83]
Mediana (RIC)
Presente
[n=24]
Mediana
(RIC)
Ausente
[n=95]
Mediana
(RIC)
MMT8 126 (112-144) 148 (131-150)** 123 (90.75-
140)
148 (127.3-
150)**
Gravedad de daño 0.1 (0-0.2) 0.04 (0-0.09)* - -
Daño extendido 1 (0-2) 0 (0-1)* - -
HAQ 2 (0-2.75) 0 (0-1.75)** 2 (0-2.75) 0 (0-0)**
EVA
De actividad del
médico
7 (5-9) 3.5 (0-8)** 8 (5.2-10) 4 (1-8)**
Muscular 4 (0-8) 0 (0-5)* 4 (2-4) 0 (0-3)**
Pulmonar 0 (0-5) 0 (0-0)* - -
Global 8 (5-10) 3 (0-8)** 8 (6-10) 3.5 (0-8)**
Daño muscular 3 (0-8) 0 (0-4)** 3 (0-8) 9 (0-4.5)*
Daño global 0 (0-3.5) 0 (0-0)** 5 (0-8) 0 (0-4.75)*
RIC: Rango intercuartil, EVA: Escala visual análoga, MMT8: Manual muscle test, HAQ: Health
assessment questionnaire
* p<0.001
** p<0.01
VI.V Variables inmunológicas
En relación a los parámetros inmunológicos basales, los pacientes que desarrollaron un
proceso infeccioso se caracterizaron por presentar diversas alteraciones en monocitos, que
incluyen, un menor porcentaje de monocitos no clásicos (p<0.001), así como mayor
expresión de TLR2 en esta subpoblación de monocitos (p<0.001) y menor expresión de
TLR4 en monocitos intermedios (p<0.001). En relación a la NETosis, encontramos que los
pacientes que tuvieron una infección mostraron una menor expresión de LL37 en las NETs
inducidas por LPS (p<0.01) en comparación con aquellos que no presentaron el proceso
infeccioso. Adicionalmente, en relación a la inmunidad adaptativa documentamos una mayor
cantidad de IL-2 e IL-10 (p<0.001) en el suero de los pacientes que presentaron el proceso
infeccioso vs aquellos que no lo presentaron (Tabla 6).
En aquellos pacientes en los que el proceso infeccioso se clasificó como grave, se documentó
deficiencia en la expresión de TLRs, caracterizada por menor expresión tanto de TLR4 en
monocitos intermedios (p<0.01) y de TLR2 en monocitos no clásicos (p<0.001) en
comparación con aquellos pacientes que no presentaron un proceso infeccioso. Además, se
documentó una menor cantidad de NETs periféricas con menores niveles de complejos DNA-
elastasa en suero en aquellos pacientes con infecciones graves vs aquellos sin proceso
25
infeccioso (p<0.001) y una expansión de granulocitos de baja densidad (LDGs) CD10+
(p<0.001). En relación a la producción de citocinas, encontramos un incremento en la
producción de IL-10 en suero en aquellos sujetos que presentaron infección grave en
comparación con los que nunca presentaron un proceso infeccioso (p<0.001) (Tabla 6).
VI.VI Análisis de regresión logística de los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones
En el análisis de regresión logística, ajustado para edad, sexo y tratamiento inmunosupresor,
se documentaron como factores de riesgo independientes para el desarrollo de infecciones
(razón de riesgo, intervalos de confianza de 95%) los siguientes: disfagia (31.25 (1.16-100),
P=0.04) y HAQ (7 (2.15-23.2), P=0.001). Para infecciones graves fueron sexo masculino
(7.46 (1.09-50), P=0.04), hipoalbuminemia (6.58 (1.29-33.5), P=0.023) y HAQ (2.35 (1.08-
5.07), P=0.001) (Tabla 7).
Tabla 6. Variables inmunológicas
Variable Infección Infección grave
Presente [n=36]
Mediana (RIC)
Ausente [n=83]
Mediana (RIC)
Presente [n=24]
Mediana (RIC)
Ausente [n=95]
Mediana (RIC)
Expresión TLR4 en
monocitos intermedios 1332 (524-2122) 2192 (1732-2850)* 645 (404-1332) 2192 (1715-2647)**
Expresión TLR2 en
monocitos no clásicos - - 5167 (4236-5287) 7159 (6063-8631)*
% de monocitos clásicos
TLR2+ 99 (98-99) 97.2 (94-98)* - -
% de monocitos no
clásicos 2.6 (1.8-3.8) 5.7 (3.9-6.9)** - -
Complejos DNA-elastasa
en sangre periférica - - 1.035 (1.028-1.13) 1.15 (1.09-1.32)*
Expresión de LL37 en
NETs inducidas por LPS 101 (10.75-259) 467 (199-838)** - -
Granulocitos de baja
densidad CD10+ - - 0.91 (0.32-2.17) 0.32 (0.1-0.89)*
IL-10 3.63 (2.2-7.8) 1.65 (0-4.7)* 3.6 (2.78-8.1) 1.9 (0-4.86)*
IL-2 5.4 (4.7-6.1) 4.9 (0-5.5)* - -
RIC: Rango intercuartil, TLR: Toll-like receptor, NETs: Neutrophil extracellular traps, LPS: Lipopolisacáridos
* p<0.001
** p<0.01
26
Tabla 7. Análisis multivariado de los factores independientes de infecciones
Variable Razón de riesgo IC 95% Valor de p
Infección
Disfagia 31.25 1.16-100 0.04
HAQ 7 2.15-23.2 0.001
Infección grave
Sexo masculino 7.46 1.09-50 0.04
Hipoalbuminemia 6.58 1.29-33.5 0.023
HAQ 2.35 1.08-5.07 0.001
HAQ: Health assessment questionnaire
27
VII. Discusión
En este estudio encontramos que la disfagia y la discapacidad son factores de riesgo para el
desarrollo de infecciones en pacientes con MII, por otro lado, el ser hombre, la
hipoalbuminemia y la discapacidad son factores de riesgo para el desarrollo de infecciones
graves en esta población.
La disfagia es una de las manifestaciones clínicas que traducen actividad esofágica de la
enfermedad debido a debilidad del músculo estriado del primer tercio del esófago o de los
músculos orofaríngeos lo que lleva a una peristalsis disminuida, tránsito lento a través del
esófago, dilatación del lumen y disminución en la presión del esfínter esofágico.58 Dentro de
las complicaciones comúnmente encontradas en pacientes con disfagia son la desnutrición y
la bronco-aspiración,59 esta última siendo un factor de riesgo importante para la aparición de
neumonía por broncoaspiración60,61 y, como ya se mencionó previamente, esta es la infección
más comúnmente encontrada en pacientes con dermatomiositis,44-48 reportándose hasta en el
25% de todas las causas de infección en MII.45 En el presente estudio la neumonía también
fue la infección más prevalente, apareciendo hasta en el 31% de los pacientes con infección
y en el 45% de los que tuvieron infección grave, probablemente asociado a ello, es que la
disfagia es un marcador de riesgo para la aparición de infecciones.
La discapacidad se determinó mediante el cuestionario llamado “The Stanford Health As-
sessment Questionnaire” (HAQ) en nuestro estudio. Existen múltiples escalas de evaluación
para la evaluación de la calidad de vida y la función en estos pacientes, lo que nos permite
establecer la gravedad de la enfermedad y su respuesta al tratamiento.62 En este estudio se
evaluaron algunas de ellas, encontrando que los pacientes con infecciones tuvieron un menor
puntaje en la escala manual muscle test (MMT8), la cual se utiliza para determinar la fuerza
muscular, lo que traduce una mayor debilidad y por lo tanto una enfermedad más agresiva.
También se encontró un mayor puntaje en escalas de actividad, daño y escalas visuales
análogas, esto sugiere que aquellos que en el momento basal tenían una mayor actividad de
la enfermedad tuvieron más infecciones durante el seguimiento.63 A pesar de lo anteriormente
descrito, al realizar el análisis multivariado ajustado por edad, sexo y tratamiento
inmunosupresor estas escalas tuvieron una diferencia numérica, pero no significativa. Caso
contrario al HAQ, que es una escala que evalúa las actividades de la vida diaria, aunque no
es específica para MIIs, evalúa los siguientes dominios: vestirse y arreglarse, levantarse,
comer, higiene, caminar, alcanzar, prensar y otras actividades. En este estudio, los pacientes
con infección o infección grave tuvieron un mayor puntaje en el cuestionario de HAQ, lo que
se traduce como una mayor discapacidad y menor funcionalidad respecto a nuestros
controles. Esta relación entre discapacidad y mayor prevalencia de infecciones se ha
encontrado con anterioridad en pacientes con artritis reumatoide.64 Es probable que además
de la discapacidad por sí sola, esta pueda ser un marcador indirecto de una mayor actividad
de la enfermedad en estos pacientes, lo cual estaría contribuyendo aún más a la aparición de
infecciones.
En nuestro estudio, los pacientes con infección grave presentaron hipoalbuminemia en
comparación con el grupo control. En estudios previos se ha reportado la hipoalbumnemia
como un marcador de desnutrición, como predictor de mortalidad en pacientes con VIH65 y
pacientes críticamente enfermos,66 esto como posible respuesta a la asociación de niveles
bajos de albúmina con niveles séricos aumentados de endotelina 1 involucrada en la
activación de factores de transcripción como NF-κB, la expresión de TNF-α, IL-1 e IL-6 y
disfunción endotelial;67-69 de igual forma, la hipoalbuminemia se ha asociado con
28
alteraciones otras de la inmunidad innata como errores en la activación macrofágica y la
inducción de su apoptosis. También, se ha descrito como un factor de riesgo independiente
para desarrollar infecciones en pacientes postquirúrgicos debido al edema tisular por la
disminución en la presión osmótica plasmática y la posterior fuga de líquido intersticial.
Juntos, todos estos factores promueven un medio ideal para la propagación bacteriana.70
El sexo masculino fue un factor de riesgo para la aparición de infecciones graves en este
estudio. Si bien esta enfermedad afecta principalmente a mujeres, la actividad de la
enfermedad se relaciona más con la etnicidad que con un sexo en específico.71 En otras
enfermedades reumatológicas, como el lupus eritematoso generalizado, sí se ha demostrado
que el ser hombre se asocia con una mayor actividad de la enfermedad y daño a órgano
blanco, lo que llevaría a un mayor uso de inmunosupresores y/o discapacidad que podría
favorecer la aparición de infecciones.72,73 En dermatomiositis, esta asociación entre género y
actividad no ha sido demostrada, pero los estudios son limitados.71
De forma importante, también encontramos que los sitios con mayor afección tanto en el
grupo de infección como en el de infección grave fueron pulmón y piel y tejidos blandos en
porcentajes cercanos. Seguidos en el grupo de infectados por el sistema gastrointestinal, el
renal, la vía aérea superior, la vía urinaria baja y el sistema nervioso central. En infección
grave complementan el listado las infecciones renales y de sistema nervioso central. La
prevalencia de infecciones fue de 30.2% (36 pacientes), de estos, un 66% (24 pacientes,
equivalente a un 20.1% del total de la población) tuvieron una infección grave. Comparado
con otros estudios, este estudio tuvo un porcentaje de pacientes con miopatía inflamatoria
idiopática complicado por infecciones, la cual suele ser alrededor del 30%. La neumonía es
también la infección más comúnmente reportada en estos pacientes, lo cual también es
consistente con estudios previos. Nuestra mortalidad fue del 4.2%, en la literatura está
descrito un mayor porcentaje de esta, la cual es, aproximadamente, entre el 8.7 y 18%; sin
embargo, la mortalidad por infecciones en estos estudios suele ir entre el 33 al 50%,74 lo cual
es diametral distinto al nuestro, ya que la mortalidad fue debida a infecciones en el 100% de
los casos.
En cuanto a los factores inmunológicos, podemos destacar que, en pacientes infectados, al
cuantificar en el momento basal, tuvieron una menor expresión de TLR4 en monocitos
intermedios, este último hallazgo también visible en aquellos con una infección grave,
además de que, en estos últimos, coexiste una menor expresión de TLR2 en monocitos no
clásicos. Esta menor expresión, tendría como resultado, una capacidad disminuida para la
respuesta inmunológica contra gran variedad de bacterias, hongos y virus;39,43 sin embargo,
un factor diferencial al momento de la gravedad de la infección sería la expresión de TLR2,
ya que estos se encuentran, como ya se mencionó, en mayor cantidad en pacientes infectados,
pero destaca que en aquellos con infección grave se encuentran disminuidos, debilitando aún
más los mecanismos de defensa del huésped, llevándolo a una mayor gravedad del cuadro
infeccioso.
Las NETs son un arma de doble filo, son capaces de promover el daño tisular y la
autoinmunidad,28 pero también funcionan como una defensa antimicrobiana efectiva, ya sea
inmovilizando o matando directamente microorganismos, esto gracias a la liberación de una
red de fibras de cromatina acompañadas de material genético, histonas y péptidos derivados
de los gránulos antimicrobianos como la elastasa de neutrófilo, catepsina G, mieloperoxidasa
y catelicidina (LL37).28,75,76 Una gran cantidad de microorganismos inducen la formación de
NETs, en el caso de las bacterias, tanto Gram positivas como Gram negativas, favorecido por
29
componentes de la superficie celular como el ácido lipoteicóico y LPS. Dentro de las
bacterias que han demostrado inducir NETs tenemos al Staphylococcus aureus,77
Streptococcus sp.,78,79 Haemophilus influenzae,80 Klebsiella pneumoniae,81 Listeria
monocytogenes82 y Mycobacterium tuberculosis,83 además son capaces de matar hongos
como Candida albicans.84 En el presente trabajo, se encontró menor expresión de
componentes de las NETs en pacientes infectados, específicamente un nivel bajo de LL-37
en el grupo de pacientes con infección y menor cantidad de complejos DNA-elastasa en el
grupo de infección grave, lo anterior traduciría un sistema de defensa disminuido y, por ende,
con menor capacidad para la respuesta contra infecciones.
Adicionalmente, IL-10 se encontró aumentada tanto en pacientes con infección como en
infectados graves con MII. La IL-10 es conocida por ser una citocina principalmente anti-
inflamatoria, clásicamente relacionada a la inhibición de la respuesta TH1, células NK y
macrófagos al modular la producción de citocinas pro-inflamatorias y la presentación de
antígenos;85 también se ha demostrado que tiene un efecto inhibitorio directo en las células
de memoria de la respuesta Th17 y Th2 al promover la supervivencia y acción de FoxP3, un
regulador de las células T reguladoras.86 Lo anterior nos podría hacer pensar que esta IL-10
aumentada en el momento basal de su reclutamiento, podría estar en relación a un efecto
contraregulador de los pacientes con una MII más grave, recordando que aquellos que se
infectan son los que mostraban mayor actividad y discapacidad física. Esto, sin perder de
vista que, en algunas ocasiones, la IL-10 tiene funciones inmunológica estimulantes, incluso
se ha encontrado que el IFN tipo I inducido por LPS en macrófagos contribuye a la inducción
y estabilización de IL-10.87,88 En el lupus eritematoso generalizado (LEG), otra enfermedad
autoinmune que comparte dentro de su fisiopatología la “firma de interferón”, se han
encontrado niveles elevados de IL-10 y se han implicado con su patogénesis,86 por lo que
también ese aumento de IL-10 podría relacionarse con pacientes con MII con mayor
inflamación al momento de su reclutamiento y, por ende, una mayor propensión a
infecciones.
Como fortalezas de este estudio tenemos que es el primer estudio prospectivo de su clase,
que permite conocer la susceptibilidad a infecciones en el contexto de miopatías
inflamatorias. Además del innovador estudio de marcadores de la inmunidad innata como
factores potencialmente relacionados a la presencia de infección. Nuestro estudio presenta
como limitación una muestra pequeña de pacientes y el hecho de ser un estudio unicéntrico.
30
VIII. Conclusiones
En este estudio encontramos que la disfagia y la discapacidad son factores de riesgo para el
desarrollo de infecciones en pacientes con MII. Adicionalmente, el ser hombre, la
hipoalbuminemia y la discapacidad son factores de riesgo para el desarrollo de infecciones
graves en esta población. Existen alteraciones en diversos factores de la inmunidad innata y
adaptativa, como es la expresión de receptores tipo Toll en monocitos y la NETosis, así
como la inducción de IL10, los cuales pueden estar relacionados a la presencia de infecciones
en pacientes con MII. La infección más prevalente tanto en el grupo de pacientes infectados
como en el subgrupo de infecciones graves fue neumonía; sin embargo, no olvidar la
importancia de las infecciones de sistema nervioso central y piel y tejidos blandos por su
asociación con infecciones graves y mortalidad.
31
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