ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMELE ... · 4 Statul Membru EU/EEA Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea

ANEXA I

LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMELE FARMACEUTICE, CONCENTRAŢIILE, CALEA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR,

SOLICITANTUL (ŢII), DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE

2

Statul MembruEU/EEA

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare

Conţinutul (concentraţia)

Austria

Nycomed Pharma GmbH Euro Plaza Gebäude F Technologiestrasse 5 1120 Vienna Austria

Pantoloc 20 mg -Filmtabletten

20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Austria


Pantoloc 40 mg -Filmtabletten


Austria


Pantoloc 40 mg -Trockenstech- ampulle

40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă

intra-venoasă 40 mg

Austria

Nycomed Austria GmbH St. Peter Strasse 25 4020 Linz Austria

Zurcal 20 mg -Filmtabletten


Austria


Zurcal 40 mg -Filmtabletten


Austria


Zurcal 40 mg -Trockenstech- ampulle



Belgia

Nycomed Belgium SCA/CVA Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia

Pantozol 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

3

Statul MembruEU/EEA




Belgia


Pantozol 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Belgia


Pantozol IV 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Belgia


Zurcale 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Belgia Nycomed Belgium SCA/CVA Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia

Zurcale 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Belgia Nycomed Belgium SCA/CVA Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia

Zurcale IV 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Bulgaria

Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania

Controloc 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Bulgaria



4

Statul MembruEU/EEA




Cipru

Mundipharma Pharmaceuticals Ltd. Othellos str. 13 Dhali Industrial Zone 1685 Nicosia Cipru


Cipru Mundipharma Pharmaceuticals Ltd. Othellos str. 13 Dhali Industrial Zone 1685 Nicosia Cipru


Cipru Mundipharma Pharmaceuticals Ltd. Othellos str. 13 Dhali Industrial Zone 1685 Nicosia Cipru

Controloc i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Republica Cehă

Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Konstanz Germania

Controloc 20 mg 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Republica Cehă Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Konstanz Germania


Republica Cehă Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Konstanz Germania



Danemarca

Nycomed Denmark ApS Langebjerg 1 4000 Roskilde Danemarca

Pantoloc 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

5

Statul MembruEU/EEA




Danemarca Nycomed Denmark ApS Langebjerg 1 4000 Roskilde Danemarca


Danemarca Nycomed Denmark ApS Langebjerg 1 4000 Roskilde Danemarca

Pantoloc 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Estonia



Estonia



Finlanda


Somac 20 mg enterotabletti


Finlanda


Somac 40 mg enterotabletti


Finlanda


Somac 40 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten



Franţa

Nycomed France 13, rue Watt 75013 Paris Franţa

Eupantol 20 mg, comprimé gastro- résistant


6

Statul MembruEU/EEA




Franţa Nycomed France 13, rue Watt 75013 Paris Franţa

Eupantol 40 mg, comprimé gastro- résistant



Eupantol 40 mg poudre pour solution injectable IV




Inipomp 20 mg, comprimé gastro- résistant



Inipomp 40 mg, comprimé gastro- résistant



Inipomp 40 mg; poudre pour IV




Pantec 20 mg, comprimé gastro- résistant



Pantec 40 mg, comprimé gastro- résistant



Pantipp 20 mg, comprimé gastro- résistant


7

Statul MembruEU/EEA





Pantipp 40 mg, comprimé gastro- résistant


Germania


Pantoprazol NYC 20 mg


Germania Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania

Pantoprazol NYC 40 mg



Pantoloc i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă



Pantoprazol 20 mg Byk



Pantoprazol-Byk i.v.


intra-venoasă


Pantozol 20 mg 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Pantozol 40 mg 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

8

Statul MembruEU/EEA





Pantozol i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă



PantoLomberg 20 mg



Pantoprazole Lomberg 20 mg



Rifun 20 mg 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Rifun 40 mg 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Germania Byk Tosse Arzneimittel GmbH, Moltkestr. 4 78467 Constance Germania

Zurcal S 20 mg magensaftresistente Tabletten


Germania Byk Tosse Arzneimittel GmbH, Moltkestr. 4 78467 Constance Germania

Zurcal S 40 mg magensaftresistente Tabletten


Grecia

Sanofi-Aventis Greece 348, Syngrou Avenue Building A 176 74 Kallithea Grecia


9

Statul MembruEU/EEA




Grecia Sanofi-Aventis Greece 348, Syngrou Avenue Building A 176 74 Kallithea Grecia


Grecia Sanofi-Aventis Greece 348, Syngrou Avenue Building A 176 74 Kallithea Grecia



Grecia Nycomed Hellas S.A. 196, Kifissias Ave. 152 31 Chalandri Athens Grecia

Zurcazol 20 mg 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Zurcazol 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Zurcazol i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Ungaria



Ungaria Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania

Controloc 40 mg


10

Statul MembruEU/EEA




Ungaria Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania



Irlanda


Protium 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Irlanda Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania

Protium 20 mg 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Irlanda Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania

Protium i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Italia

Nycomed Italia S.r.l via Libero Temolo 4 20126 Milan Italia

Pantecta 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Italia Nycomed Italia S.r.l via Libero Temolo 4 20126 Milan Italia

Pantecta 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Italia Almirall S.p.A via Messina, 38 Torre C 20154 Milan Italia

Pantopan 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Italia Almirall S.p.A via Messina, 38 Torre C 20154 Milan Italia

Pantopan 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

11

Statul MembruEU/EEA




Italia Nycomed S.p.A. Via Temolo 4 20126 Milan Italia

Pantorc 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Pantorc 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Pantorc. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Italia Recordati Industria Chimicae Farmaceutica S.p.A Via M. Civitali 1 20148 Milan Italia

Peptazol 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Italia Recordati Industria Chimicae Farmaceutica S.p.A Via M. Civitali 1 20148 Milan Italia

Peptazol 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Letonia



Letonia



Lituania



12

Statul MembruEU/EEA




Lituania



Luxemburg


Panto-Byk-20 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Luxemburg Nycomed Belgium SCA/CVA Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Belgia

Panto-Byk-40 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Panto-Byk-IV 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă



Pantozol-20 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Pantozol 40 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală


Pantozol-IV 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


13

Statul MembruEU/EEA




Olanda

Nycomed bv Jupiterstraat 250 2132 HK Hoofddorp Olanda


Olanda Nycomed bv Jupiterstraat 250 2132 HK Hoofddorp Olanda



Pantozol i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă



Pantoprazol Nycomed 40 mg


Norvegia


Somac 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Norvegia


Somac 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Norvegia


Somac 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Polonia

Nycomed Pharma Sp.z o.o. Al. Jerozolimskie 146A 02-305 Warsaw Polonia

Controloc 20 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

14

Statul MembruEU/EEA




Polonia Nycomed Pharma Sp.z o.o. Al. Jerozolimskie 146A 02-305 Warsaw Polonia

Controloc 40 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Polonia Nycomed Pharma Sp.z o.o. Al. Jerozolimskie 146A 02-305 Warsaw Polonia

Controloc 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Portugalia

Laboratórios Delta, Lda. Rua Direita, 148 Massamá 2745-751 QUELUZ Portugalia

Apton 40 mg 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Portugalia Laboratórios Delta, Lda. Rua Direita, 148 Massamá 2745-751 QUELUZ Portugalia

Apton 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Portugalia Nycomed Portugal Produtos Farmaceuticos, Lda. Quinta da Fonte Edificio Gil Eanes Paço DÁrcos 2770-192 Paço D` Arcos Portugalia

Pantoc 40 mg 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Portugalia Nycomed Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda. Quinta da Fonte Edificio Gil Eanes Paço DÁrcos 2770-192 Paço D` Arcos Portugalia

Pantoc 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

15

Statul MembruEU/EEA




Portugalia

Nycomed Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda. Quinta da Fonte Edificio Gil Eanes Paço DÁrcos 2770-192 Paço D` Arcos Portugalia

Pantoc IV 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Portugalia


Zurcal 20 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Portugalia

Nycomed Portugal Produtos Farmaceuticos, Lda. Quinta da Fonte Edificio Gil Eanes Paço DÁrcos 2770-192 Paço D` Arcos Portugalia

Zurcal 40 mg 40 mg Comprimat gastro-rezistent orală

Portugalia


Pantoprazole ALTANA 20 mg


Portugalia


Pantoprazole ALTANA 40 mg


16

Statul MembruEU/EEA




România



România

Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Konstance Germania


România




Republica Slovacia


Controloc 20 mg gastrorezistentné tablety


Republica Slovacia



Republica Slovacia




Slovenia


Controloc 20 mg gastrorezistentne tablete


Slovenia


Controloc 40 mg gastrorezistentne tablete


17

Statul MembruEU/EEA




Slovenia


Controloc 40 mg prašek za raztopino za injiciranje



Spania


Anagastra 20 mg Blister


Spania Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Constance Germania

Anagastra 40 mg blister



Anagastra 40 mg polvo para solución inyectable I.V.




Pantecta 20 mg comprimidos gastrorresistentes Blister



Pantecta 40 mg Blister



Ulcotenal 20 mg comprimidos gastrorresistentes Blister


Spania


Ulcotenal 40 mg Blister


18

Statul MembruEU/EEA




Suedia

Nycomed AB Box 27264 102 53 Stockholm Suedia


Suedia Nycomed AB Box 27264 102 53 Stockholm Suedia


Suedia Nycomed AB Box 27264 102 53 Stockholm Suedia

Pantoloc 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


Marea Britanie



Marea Britanie Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Konstance Germania


Marea Britanie Nycomed GmbH Byk-Gulden-Str.2 78467 Konstance Germania

Protium i.v. 40 mg Pulbere pentru soluţie injectabilă


19

ANEXA II

CONCLUZII ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVE PENTRU MODIFICAREA REZUMATULUI CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, ETICHETĂRII ŞI PROSPECTULUI

PREZENTATE DE EMEA

20

CONCLUZII ŞTIINŢIFICE REZUMAT GENERAL AL EVALUĂRII ŞTIINŢIFICE PENTRU PROTIUM ŞI DENUMIRILE ASOCIATE (A SE VEDEA ANEXA I) Protium (pantoprazol) este un inhibitor al pompei de protoni şi se utilizează în tratamentul bolii de reflux gastroesofagian (BRGE), o afecţiune în care fluxul retrograd al acidului din stomac cauzează pirozis şi leziuni la nivelul esofagului. De asemenea, se utilizează pentru tratarea afecţiunilor în care stomacul produce acid în exces, cum ar fi sindromul Zollinger-Ellison. Acesta acţionează prin reducerea cantităţii de acid produs în stomac. Pantoprazolul nu este înregistrat în Islanda şi Malta. Pantoprazol 20 mg şi 40 mg, comprimate gastrorezistente, este înregistrat în toate celelalte ţări UE şi în Norvegia. Nu există autorizaţii de introducere pe piaţă pentru pantoprazol i.v., pulbere pentru soluţie injectabilă, în Bulgaria, Estonia, Letonia şi Lituania. Protium a fost inclus pe lista de produse pentru armonizarea Rezumatelor caracteristicilor produsului (RCP) întocmită de CMD(h), în conformitate cu articolul 30 alineatul (2) din Directiva 2001/83/CE, cu modificările ulterioare. În acord cu EMEA, Modulul 3 a fost, de asemenea, armonizat în cadrul acestei proceduri. Secţiunea 4.1: Indicaţii terapeutice Indicaţii propuse pentru pantoprazol 20 mg comprimate gastrorezistente: CHMP a luat notă de propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă. Pentru tratamentul bolii de reflux uşoare şi a simptomelor asociate, mai multe studii la pacienţi adulţi cu BRGE în formă uşoară au arătat că pantoprazolul este superior faţă de placebo şi ranitidină pentru ameliorarea principalelor simptome ale BRGE (pirozis, regurgitare acidă, dureri la deglutiţie) şi vindecarea leziunilor şi este comparabil cu omeprazolul şi lansoprazolul în ceea ce priveşte rata de ameliorare a simptomelor şi de vindecare la pacienţii cu BRGE în formă uşoară. Acest lucru a fost confirmat de mai multe orientări care recomandă utilizarea de IPP în BRGE indiferent de gravitate. Pentru tratamentul cronic pe termen lung şi prevenirea recidivei în esofagita de reflux, titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a centralizat 7 studii privind tratamentul pe termen lung (6-12 luni) care au demonstrat că pantoprazolul este superior în menţinerea ratelor de vindecare şi recidivă faţă de placebo şi ranitidină. S-a demonstrat că recidiva esofagitei erozive la subiecţi cu BRGE a scăzut dramatic în urma tratamentului cu IPP şi, de asemenea, simptomatologia de reflux a fost mai bine controlată prin terapie cu IPP la doza de întreţinere decât prin placebo. În cazul bolii non-erozive, tratamentul cu IPP s-a dovedit, de asemenea, a fi o strategie rezonabilă de control al simptomelor, dar rolul terapiei de întreţinere zilnice este mai puţin clar decât cel al utilizării „la cerere”. Pentru prevenirea ulcerelor gastroduodenale induse de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective, a fost prezentat un rezumat pentru trei studii clinice, indicând superioritatea pantoprazolului faţă de placebo şi misoprostol şi o eficacitate similară cu omeprazolul. Asocierea dintre AINS şi prezenţa complicaţiilor gastrointestinale (GI) superioare este considerată recunoscută şi dovezile că acidul agravează leziunile induse de AINS asigură o motivaţie pentru reducerea la minim a acestor vătămări prin supresia acidului. În concluzie, pe baza datelor prezentate de titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a dovezilor clinice existente, CHMP a adoptat trei indicaţii terapeutice armonizate pentru comprimatele gastrorezistente de 20 mg. Indicaţii propuse pentru pantoprazol 40 mg comprimate gastrorezistente: CHMP a reţinut rezultatele prezentate ale studiilor clinice randomizate care demonstrează că pantoprazolul este terapeutic superior faţă de placebo şi ranitidină la pacienţi cu esofagită de reflux moderată şi severă şi este echivalent ca rate de vindecare după 4/8 săptămâni şi/sau ameliorare a simptomelor după 2/4 săptămâni de tratament cu omeprazolul, esomeprazolul şi lansoprazolul. Numeroase date susţin tratarea cu medicamente antisecretoare a pacienţilor cu sindroame BRGE esofagiene şi există dovezi suficiente că IPP, ca grupă de medicamente, sunt mai eficace la aceşti pacienţi decât antagoniştii receptorilor H2.

21

Pentru asocierea cu două antibiotice adecvate pentru eradicarea H. pylori la pacienţi cu ulcere peptice cu obiectivul de a reduce recurenţa ulcerelor duodenale şi gastrice cauzate de acest microorganism, există cunoştinţe vaste despre eradicarea H. Pylori şi rolul IPP. În prezent, ulcerele asociate infecţiei cu H. Pylori pot fi vindecate şi recurenţa acestora poate fi prevenită, iar la pacienţii netrataţi în prealabil cu AINS cu infecţie cu H. Pylori, pantoprazolul este mai eficace decât placebo în prevenirea ulcerului peptic şi hemoragiei gastrointestinale superioare la şase luni. Rezistenţa la antibiotice este o cauză majoră de eşec al tratamentului şi, întrucât prevalenţa rezistenţei H. pylori prezintă variaţie regională, antibiotice alternative bazate pe rate de rezistenţă locale pot îmbunătăţi ratele de eradicare. În ceea ce priveşte ulcerul duodenal, au fost prezentate date din mai multe studii randomizate, care au comparat pantoprazolul cu ranitidina. Au fost demonstrate superioritatea pantoprazolului faţă de ranitidină şi rate de vindecare comparabile după două şi patru săptămâni de tratament cu omeprazol. Un studiu randomizat de stabilire a dozei a arătat diferenţe statistic semnificative între doza de 20 mg şi cea de 40 mg, indicând astfel că o doză zilnică de pantoprazol de 40 mg reprezintă dozajul eficace şi sigur recomandat. Pentru ulcerul gastric, au fost prezentate date din două studii clinice şi o meta-analiză. Studiile au demonstrat că pantoprazolul este superior faţă de ranitidină şi comparabil cu omeprazolul în vindecarea ulcerului, iar meta-analiza sugerează că terapia medicamentoasă de primă linie pentru pacienţii diagnosticaţi cu ulcer gastric ar trebui să includă, de preferinţă, IPP şi nu un antagonist H2. În final, pentru sindromul Zollinger-Ellison (SZE) şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice, au fost prezentate date din două studii de comparare a eficacităţii pantoprazolului în reducerea secreţiei de acid gastric la 11 pacienţi cu SZE care fuseseră trataţi în prealabil cu omeprazol şi lansoprazol. S-a demonstrat că pantoprazolul este la fel de eficace ca ceilalţi IPP în ceea ce priveşte potenţa antisecretoare. Numeroase studii au demonstrat că IPP sunt atât eficace, cât şi bine toleraţi la pacienţi cu afecţiuni hipersecretorii; în consecinţă, aceştia sunt în prezent agenţii antisecretori preferaţi pentru controlul hipersecreţiei de acid gastric. În concluzie, pe baza datelor prezentate de titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a dovezilor clinice existente, indicaţiile propuse sunt considerate adecvate; cu toate acestea, CHMP a propus o nouă formulare pentru esofagita de reflux moderată şi severă, luând în considerare clasificarea curentă a bolii de reflux gastroesofagian. În plus, indicaţia pentru eradicarea H. Pylori a fost simplificată. CHMP a adoptat patru indicaţii terapeutice armonizate pentru comprimatele gastrorezistente de 40 mg. Indicaţii propuse pentru pantoprazol 40 mg i.v.: Pentru ulcerul duodenal, ulcerul gastric, esofagita de reflux moderată şi severă, studiile cu medicaţie cunoscută au demonstrat că pantoprazol 40 mg/zi, p.o., prezintă o eficacitate şi siguranţă comparabile cu pantoprazol 40 mg/zi, i.v., în vindecarea esofagitei de reflux, şi că formulele de pantoprazol 40 mg p.o. şi i.v. sunt echivalente în capacitatea lor de a suprima secreţia de acid gastric. Tratamentul cu pantoprazol în aceste studii a fost bine tolerat şi a avut un raport risc/beneficiu favorabil. Pentru sindromul Zollinger Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice, două studii au demonstrat că pantoprazol 80 mg i.v. de două ori pe zi timp de până la 6 zile a fost eficace şi sigur în controlul acidului gastric. Un alt studiu la pacienţi cu SZE aflaţi sub terapie stabilă cu IPP orali a demonstrat că trecerea la pantoprazol i.v. în doze de 80 mg până la 120 mg la fiecare 8 - 12 ore a reuşit să controleze secreţia de acid. CHMP a considerat că eficacitatea clinică dovedită a pantoprazolului 40 mg p.o. şi echivalenţa documentată a pantoprazolului 40 mg p.o. cu pantoprazolul 40 mg i.v. justifică utilizarea în tratamentul esofagitei de reflux moderate şi severe, al ulcerului duodenal, al ulcerului gastric şi al SZE şi altor afecţiuni hipersecretorii patologice. CHMP a remarcat că toate indicaţiile au fost în prealabil justificate pe deplin şi a adoptat trei indicaţii terapeutice armonizate pentru formula intravenoasă de 40 mg. Secţiunea 4.2 - Doze şi mod de administrare Pantoprazol 20 mg comprimate gastrorezistente CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune. S-a observat că administrarea concomitentă de alimente nu are

22

nicio influenţă asupra ASC şi a concentraţiei serice maxime, dar că variabilitatea timpului de întârziere va fi mărită. Au fost armonizate instrucţiunile potrivit cărora comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate, ci trebuie înghiţite întregi cu 1 oră înainte de masă cu puţină apă. A fost discutată siguranţa tratamentului pe termen lung, datele colectate de la autorizarea iniţială a produsului fiind încurajatoare în ceea ce priveşte siguranţa pe termen lung. Tratamentul timp de 2 - 4 săptămâni conduce, de obicei, la ameliorarea simptomelor, iar dacă acesta nu este suficient, ameliorarea simptomelor se realizează, în mod normal, în decurs de alte 4 săptămâni la pacienţi cu vârste de minim 12 ani. După ce se obţine ameliorarea simptomatică, recidivarea simptomelor poate fi controlată prin utilizarea unui regim la cerere de 20 mg o dată pe zi, când este necesar. S-a considerat că pacienţii aflaţi sub tratament pe termen lung trebuie menţinuţi sub supraveghere regulată, în special când se depăşeşte o perioadă de tratament de 1 an. În ceea ce priveşte administrarea la adolescenţi şi siguranţa şi eficacitatea la copii, nu se recomandă utilizarea Protium la copiii cu vârsta sub 12 ani din cauza lipsei de date privind siguranţa şi eficacitatea la această grupă de vârstă. Cu privire la tratamentul la cerere, datele arată că pantoprazolul în doză zilnică de 20 mg timp de 4 săptămâni este eficace şi sigur în tratamentul BRGE în formă uşoară şi al simptomelor sale asociate şi că o prelungire a duratei tratamentului până la 8 săptămâni a condus la o creştere a ratelor de vindecare cumulative. CHMP a fost de acord că tratamentul la cerere reprezintă o opţiune adecvată pentru boala de reflux gastroesofagian simptomatică. În ceea ce priveşte populaţiile speciale, CHMP a remarcat că pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică, sunt disponibile informaţii specifice referitoare la monitorizarea enzimelor hepatice şi întreruperea tratamentului în cazul insuficienţei hepatice severe şi a concluzionat că nu trebuie depăşită o doză zilnică de 20 mg de pantoprazol. Nu se consideră necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală şi pacienţii în vârstă deoarece calea principală de eliminare a pantoprazolului este cea hepatică, astfel încât eliminarea pantoprazolului este afectată în foarte mică măsură de disfuncţia renală, iar uşoara creştere a ASC şi Cmax la pacienţi în vârstă comparativ cu voluntarii mai tineri nu este considerată clinic relevantă. Pantoprazol 40 mg comprimate gastrorezistente CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune. Recomandarea privind modul de administrare a comprimatelor a fost aliniată cu formula de 20 mg. Doza, schema de tratament şi durata tratamentului respectă practicile clinice. Avizele experţilor sunt unanime în recomandarea dozajului de două ori pe zi al IPP pentru a îmbunătăţi ameliorarea simptomatică la pacienţii cu un sindrom BRGE esofagian, cu un răspuns nesatisfăcător la tratamentul administrat o dată pe zi. Meta-analizele şi studiile clinice controlate prezentate confirmă eficacitatea combinaţiilor propuse pentru eradicarea H. Pylori, dar cu mari divergenţe între statele membre. Claritromicina, metronidazolul, tinidazolul şi amoxicilina sunt utilizate pe scară largă în Europa pentru eradicarea H. Pylori, însă prevalenţa rezistenţei antimicrobiene a H. pylori prezintă variabilitate regională, iar antibioticele alternative bazate pe ratele de rezistenţă locale pot îmbunătăţi ratele de eradicare. În mod similar, este discutată durata de tratament cea mai eficientă întrucât orientările europene contrazic studiile recente, ceea ce poate reflecta rate de rezistenţă variabile în rândul populaţiilor studiate. În prezent, terapia triplă timp de şapte zile reprezintă în continuare o durată de tratament valabilă şi eficientă din punct de vedere al costurilor. CHMP a considerat că durata optimă este de o săptămână şi că o altă serie de tratament de şapte zile ar putea fi recomandată în cazuri individuale. Textul referitor la „orientările locale oficiale” este acceptat deoarece permite includerea de antibiotice alternative fără a se menţiona toate alternativele utilizate la nivel naţional. Pe baza datelor disponibile din studiile clinice, orientările de dozare armonizate pentru monoterapie în cazurile în care terapia combinată nu este o opţiune şi posologia pentru sindromul Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice au fost considerate justificate. În acord cu evaluarea

23

comprimatelor gastrorezistente de 20 mg, Protium nu este recomandat la copiii cu vârsta sub 12 ani. CHMP a declarat, de asemenea, că nu trebuie să se depăşească o doză zilnică de 20 mg pantoprazol la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei deoarece calea principală de eliminare a pantoprazolului este cea hepatică; prin urmare, eliminarea este afectată în foarte mică măsură de disfuncţia renală. Protium nu trebuie utilizat în tratament combinat pentru eradicarea H. pylori la pacienţi cu insuficienţă renală sau disfuncţie hepatică moderată până la severă, întrucât în prezent nu sunt disponibile date privind eficacitatea şi siguranţa tratamentului combinat pentru aceşti pacienţi. În ceea ce priveşte pacienţii în vârstă şi pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, nu este necesară ajustarea dozei. Pantoprazol 40 mg i.v. CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune. Doza şi schema de tratament pentru indicaţii este adecvată, pe baza datelor disponibile legate de pantoprazol 40 mg p.o. şi a echivalenţei farmacodinamice şi terapeutice a pantoprazolului 40 mg i.v. Experienţa la copii este limitată şi, prin urmare, Protium i.v. 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu se recomandă la pacienţi cu vârsta sub 18 ani până ce nu devin disponibile date suplimentare. La secţiunea 4.2 au fost introduse recomandări privind dozele la populaţii speciale. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică, se recomandă o doză zilnică maximă de doar 20 mg, deşi posologia propusă de 40 mg în zile alternative nu poate fi confirmată întrucât lipsa datelor privind eficacitatea nu a fost remediată. Secţiunea 4.3 - Contraindicaţii Pentru comprimatele de pantoprazol de 20 mg, CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat. În special, interacţiunea dintre atazanavir şi alţi IPP a fost mutată în secţiunile 4.4 şi 4.5. Literatura de specialitate arată că această interacţiune există şi este asociată cu modificări ale pH-ului gastric care pot conduce la o reducere a biodisponibilităţii atazanavir şi a altor medicaţii HIV a căror absorbţie depinde de pH. Totuşi, deoarece această situaţie poate fi remediată, o contraindicaţie nu este adecvată. Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată, iar dacă asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată inevitabilă, se recomandă o monitorizare clinică atentă, iar dozele mari de inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitate. La secţiunea 4.5 se menţionează că administrarea concomitentă de atazanavir şi alte medicaţii HIV a căror absorbţie depinde de pH împreună cu inhibitori ai pompei de protoni ar putea cauza o reducere substanţială a biodisponibilităţii acestor medicaţii HIV şi ar putea afecta eficacitatea. CHMP nu a considerat justificată contraindicarea pantoprazolului 20 mg la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Pentru formula de pantoprazol 40 mg comprimate, CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de pantoprazol la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, iar enzimele hepatice trebuie monitorizate regulat în timpul tratamentului cu pantoprazol. Deoarece eficacitatea pantoprazolului în doză redusă (20 mg) în terapia triplă pentru eradicarea H. pylori nu a fost investigată, utilizarea Protium este considerată contraindicată, iar doza necesară pentru eradicarea acestei infecţii (40 mg de două ori pe zi) nu poate fi administrată acestor pacienţi. Pentru a reduce riscul la această populaţie, afirmaţia a fost mutată în secţiunea 4.2. În ceea ce priveşte hipersensibilitatea şi administrarea concomitentă cu atazanavir, se aplică observaţiile prevăzute pentru doza de 20 mg comprimate. Pentru formula de pantoprazol 40 mg i.v., CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat, în special cu privire la hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. În ceea ce priveşte hipersensibilitatea şi administrarea concomitentă cu atazanavir, se aplică observaţiile prevăzute pentru doza de 20 mg comprimate. Secţiunea 4.4 - Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

24

CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru această secţiune. Afirmaţia privind o posibilă creştere a numărului de infecţii gastrointestinale este confirmată de un studiu de tip caz-control care a comparat 6414 pacienţi cu un episod de gastroenterită (GE) cu un grup de control de 50 000 de subiecţi sănătoşi şi a demonstrat că utilizarea de IPP este asociată cu un risc crescut de GE bacteriană, indiferent de durata tratamentului. Dublarea dozei de IPP a crescut, de asemenea, riscul de GE, Campylobacter şi Salmonella fiind cel mai frecvent responsabile. CHMP a reţinut, de asemenea, că literatura de specialitate publicată privind administrarea concomitentă de IPP şi clopidogrel sugerează că clopidogrel poate fi mai puţin eficace la pacienţii trataţi cu IPP şi a solicitat titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă să discute această potenţială interacţiune. Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a discutat despre administrarea concomitentă de IPP şi clopidogrel, remarcând o tendinţă spre o potenţială interacţiune clinică între IPP şi clopidogrel. Cu toate acestea, studiile epidemiologice au fost considerate contradictorii şi eterogene, iar studiile PD/PK clinice nu au reuşit să demonstreze o influenţare a efectului antiplachetar al clopidogrel asupra pantoprazolului în special, ceea ce a fost încurajator. CHMP a solicitat contribuţia subgrupului cardiovascular al Grupului de lucru pentru eficacitate (EWP-CVS) pe această temă. EWP-CVS a concluzionat că nu există dovezi care să confirme o interacţiune între pantoprazol şi clopidogrel. Prin urmare, CHMP a decis că o afirmaţie privind această interacţiune este nejustificată. În concluzie, CHMP a adoptat un text armonizat pentru secţiunea 4.4. În special pentru comprimatele de 20 mg, a fost introdusă o afirmaţie care recomandă ca pacienţii aflaţi sub tratamente de durată să fie menţinuţi sub supraveghere regulată, mai ales când se depăşeşte o perioadă de tratament de 1 an. Au fost adăugate atenţionări legate de prevenirea ulcerelor gastroduodenale induse de AINS. În special pentru comprimatele de 40 mg, au fost incluse informaţii referitoare la pacienţi cu sindromul Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice şi a fost eliminată afirmaţia „Diagnosticul de esofagită de reflux trebuie confirmat prin endoscopie” deoarece aceasta nu mai reprezintă practica clinică. Au fost adăugate atenţionări privind tratamentul pe termen lung şi pentru prevenirea ulcerelor gastroduodenale induse de AINS şi a fost păstrată afirmaţia referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Secţiunea 4.5 - Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune. În special, au fost adoptate o descriere a căii metabolice care să reflecte în mod adecvat ceea ce se cunoaşte despre metabolizarea pantoprazolului şi un text privind interacţiunile cu antibioticele. Menţionarea specifică a levonorgestrelului şi etinilestradiolului este justificată întrucât nu se poate face o extrapolare generală la întreaga grupă de contraceptive orale. Includerea de substanţe pentru care se cunoaşte o implicare a CYP 3A4 sau CYP 2C19 (cum ar fi carbamazepină, diazepam, glibenclamidă şi nifedipină) este justificată. Includerea substanţelor diclofenac, naproxen şi piroxicam este justificată de prescrierea lor concomitentă recomandată conform indicaţiei de prevenire asociată cu AINS, acestea fiind menţionate separat. Includerea separată a cafeinei şi etanolului este justificată de utilizarea pe scară largă a acestora. Secţiunea 4.6 - Sarcina şi alăptarea CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune, aplicabil tuturor formulelor de Protium. Deşi un studiu multicentric indică faptul că utilizarea de IPP în cursul primului trimestru de sarcină nu este asociată cu un risc teratogen sporit, experienţa clinică este limitată în timpul sarcinii. Prin urmare, pantoprazolul trebuie utilizat numai când beneficiul este mai mare decât riscul potenţial. Acelaşi lucru este valabil şi pentru perioada de alăptare. În afară de un singur raport de caz care a indicat o uşoară povară pentru sugar, lipseşte orice altă experienţă clinică. La secţiunea 4.6 se afirmă în prezent că „o decizie privind eventualitatea continuării/întreruperii alăptării sau continuării/întreruperii tratamentului cu Protium trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu Protium pentru mamă”. Secţiunea 4.7 - Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

25

CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune, aplicabil tuturor formulelor de Protium. Deoarece titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a prezentat un studiu efectuat pentru a oferi informaţii privind efectele pantoprazolului asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, la secţiunea 4.7 se afirmă în prezent că „se pot produce reacţii adverse la medicament precum ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă sunt afectaţi, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.” Secţiunea 4.8 - Reacţii adverse CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune, aplicabil tuturor formulelor de Protium. A fost clarificat textul general al clasificării frecvenţelor şi al reacţiilor adverse obţinute din experienţa post-introducere pe piaţă, iar frecvenţa unui număr de evenimente a fost revizuită. În special, a fost adăugată ginecomastia la lista de reacţii adverse. Metoda şi abordarea statistică, împreună cu datele prezentate, au fost analizate, iar CHMP a considerat că frecvenţa estimată este adecvată. Secţiunea 4.9 - Supradozaj CHMP a reţinut propunerea titularului autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a adoptat un text armonizat pentru această secţiune. În special, nu se preconizează riscuri deosebite în ceea ce priveşte supradozajul, iar titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a menţionat un număr de studii care au demonstrat că doze de 120 mg/zi, p.o., şi chiar de până la 320 mg/zi, p.o., timp de mai mulţi ani la pacienţi individuali, precum şi de 240 mg i.v. au fost bine tolerate. Secţiunea 5 - Proprietăţi farmacologice CHMP a adoptat un text armonizat pentru toate secţiunile la secţiunea 5. În special, a fost armonizat textul privind farmacocinetica generală, biodisponibilitatea, caracteristicile la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi şi caracteristicile la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi şi la copii. La secţiunea 6.6, pentru formula i.v., a fost adoptat un text cu informaţii detaliate despre reconstituirea soluţiei şi despre precauţiile speciale. Armonizarea CMC Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă a prezentat modulul 2.3 pentru pantoprazol comprimate gastrorezistente de 20 şi 40 mg din martie 2009 şi pentru pantoprazol pulbere pentru soluţie injectabilă din decembrie 2008, precum şi modulul 3 pentru pantoprazol comprimate gastrorezistente de 20 şi 40 mg şi pentru pantoprazol pulbere pentru soluţie injectabilă din aprilie 2009. Dosarul substanţei medicamentoase a fost armonizat şi CHMP a luat notă de monografia Ph. Eur. CHMP a considerat acceptabile informaţiile generale ale substanţei medicamentoase. În general, elucidarea structurii, testarea în loturi, specificaţiile şi testele de stabilitate au fost considerate acceptabile. În mod similar, a fost armonizat dosarul produsului medicamentos (comprimate gastrorezistente). Caracterizarea comprimatelor, conformitatea excipienţilor cu cerinţele Ph. Eur, specificaţiile de dizolvare, testele pe coloranţi, stres şi impurităţi, certificatele de analiză ale substanţelor de referinţă, ambalajele şi recipientele sunt considerate general acceptabile. În final, a fost armonizat dosarul produsului medicamentos (pulbere pentru soluţie injectabilă). Dezvoltarea farmaceutică, descrierea producătorilor şi activităţilor acestora, ambalajele şi recipientele, excipienţii utilizaţi, specificaţiile de eliberare, limita inferioară de testare din specificaţiile privind perioada de valabilitate a produsului medicamentos, includerea substanţelor conexe, testul de puritate maximă, standardele de referinţă ale substanţei medicamentoase şi substanţelor conexe şi stabilitatea produsului medicamentos sunt considerate în general acceptabile. Pentru Modulul 1, autorizaţiile de fabricaţie curente prezentate pentru toţi producătorii de medicamente din ţările UE şi certificatele BPP ale inspectoratelor UE pentru producătorii de

26

medicamente din ţările care nu sunt state membre ale UE, alături de declaraţia persoanei calificate a producătorului pentru eliberarea medicamentelor în UE, au fost considerate acceptabile. În concluzie, informaţiile prezentate au fost, în general, adecvate; cu toate acestea, au fost identificate o serie de motive de îngrijorare minore nerezolvate. CHMP este de părere că un angajament de soluţionare a acestor motive de îngrijorare este suficient, iar pentru a reduce munca administrativă, se propune un interval de timp comun de 1 an după emiterea deciziei CE pentru toate documentele de răspuns care vor fi transmise într-un singur pachet de date (a se vedea anexa IV). În concluzie, procedura de armonizate a determinat adoptarea de către CHMP a unui set armonizat de Informaţii despre produs pentru cele trei formule ale Protium incluse în sfera de aplicare şi CHMP a considerat că raportul risc/beneficiu pentru Protium şi numele asociate este considerat favorabil. Pe scurt, CHMP a adoptat următoarele seturi de indicaţii pentru Protium şi numele asociate: Comprimate gastrorezistente de 20 mg

• Boală de reflux gastroesofagian simptomatică • Pentru tratamentul cronic şi prevenirea recidivei în esofagita de reflux • Prevenirea ulcerelor gastroduodenale induse de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

(AINS) neselective la pacienţi cu risc care necesită un tratament continuu cu AINS (a se vedea pct. 4.4)

Comprimate gastrorezistente de 40 mg

• Esofagită de reflux • Eradicarea Helicobacter pylori (H. pylori) în asociere cu antibioterapie adecvată la pacienţi cu

ulcere asociate cu H. pylori • Ulcer gastric şi duodenal • Sindromul Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice

Pulbere pentru soluţie injectabilă intravenoasă (i.v.) de 40 mg

• Esofagită de reflux • Ulcer gastric şi duodenal • Sindromul Zollinger-Ellison şi alte afecţiuni hipersecretorii patologice

MOTIVE PENTRU MODIFICAREA REZUMATULUI CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, ETICHETĂRII ŞI PROSPECTULUI Întrucât - sfera de aplicare a sesizării a constat în armonizarea Rezumatului caracteristicilor produsului, etichetării şi prospectului. - Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul propuse de deţinătorii autorizaţiilor de introducere pe piaţă au fost evaluate pe baza documentaţiei prezentate şi a dezbaterii ştiinţifice din cadrul Comitetului, CHMP a recomandat modificarea autorizaţiilor de introducere pe piaţă pentru care Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul sunt prezentate în anexa III pentru Protium şi numele asociate (vezi anexa I). Condiţiile recomandate de emitere a autorizaţiilor de introducere pe piaţă sunt enumerate în anexa IV.

27

ANEXA III

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

Notă: Acest RCP, etichetare şi prospect este versiunea validă din timpul Deciziei Comisiei.

După Decizia Comisiei, Autorităţile Competente ale Statelor Membre, în legătură cu Statul Membru de Referinţă, vor actualiza Informaţiile Produsului după cum este solicitat. De aceea,

acest RCP, etichetare şi prospect poate să nu reprezinte textul curent.

28

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

29

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine pantoprazol 20 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu). Excipient Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine ulei de soia 1.06 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat gastro-rezistent (comprimat). Comprimat filmat oval biconvex, galben, inscripţionat cu cerneală maro cu textul „P20” pe o parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică. Pentru controlul pe termen lung şi prevenirea recidivării esofagitei de reflux. Adulţi Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu AINS (vezi pct. 4.4). 4.2 Doze şi mod de administrare Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu o oră înainte de masă. Doza recomandată Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Boala de reflux gastro-esofagian simptomatică Doza orală recomandată este de un comprimat gastro-rezistent de Protium 20 mg pe zi. Simptomele sunt ameliorate în general într-o perioadă de 2-4 săptămâni. Dacă aceasta nu este suficientă, ameliorarea simptomelor are loc de obicei în termen de alte 4 săptămâni. După ameliorarea simptomelor, revenirea acestora poate fi controlată cu ajutorul unei doze de 20 mg o dată pe zi, la nevoie. În cazul în care nu se realizează un control satisfăcător al simptomelor cu tratamentul la nevoie, se poate lua în considerare o trecere la terapia continuă. Controlul pe termen lung şi prevenirea recidivării esofagitei de reflux Pentru controlul pe termen lung, se recomandă o doză de întreţinere de un comprimat gastro-rezistent de Protium 20 mg pe zi, care poate fi mărită la 40 mg de pantoprazol pe zi dacă are loc o revenire a

30

bolii. Pentru astfel de situaţii este disponibil Protium 40 mg. După vindecarea recidivei, doza poate fi redusă din nou la 20 mg de pantoprazol. Adulţi: Prevenirea ulcerului gastroduodenal indus de medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) la pacienţii predispuşi la acest risc care necesită tratament continuu cu AINS Doza orală recomandată este de un comprimat gastro-rezistent de Protium 20 mg pe zi. Grupe speciale de pacienţi Copii sub vârsta de 12 ani Protium nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta de 12 ani datorită insuficienţei datelor de siguranţă şi de eficacitate pentru această grupă de vârstă. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol (vezi pct.4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi cu benzimidazol, ulei de soia sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu pantoprazol, în special în cazul utilizării pe termen lung. În cazul în care nivelul de enzime hepatice creşte, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.2). Co-administrare cu AINS Utilizarea Protium 20 mg ca tratament de prevenire a ulcerului gastroduodenal indus de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective (AINS) trebuie limitată la pacienţii care necesită tratament continuu cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene neselective şi care prezintă un risc ridicat de a dezvolta complicaţii gastrointestinale. Riscul ridicat trebuie evaluat în funcţie de factorii individuali de risc, de exemplu, vârstă înaintată (>65 ani), istoric de ulcer gastric sau duodenal sau de sângerări ale tractului gastrointestinal superior. La apariţia oricărui simptom alarmant La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign, pentru că tratamentul cu pantoprazol poate reduce simptomele şi întârzia diagnosticul. Dacă simptomele persistă în ciuda unui tratament adecvat trebuie efectuate investigaţii suplimentare. Administrarea concomitentă cu atazanavir Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibatori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). În cazul în care este inevitabilă administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de pompă de protoni, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcătura virală),

31

precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg, cu 100 mg de ritonavir. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol. Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12 Pantoprazolul, la fel ca toate celelalte medicamente antiacide, poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamină) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu deficit de vitamina B12 sau la cei care prezintă factori de risc privind malabsorbţia vitaminei B12, în terapia de lungă durată, sau în cazul în care sunt observate simptomele clinice respective. Tratament pe termen lung În tratamentul pe termen lung, în special atunci când perioada de tratament depăşeşte 1 an, pacienţii trebuie ţinuţi sub supraveghere periodică. Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii Pantoprazolul, la fel ca toţi inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate spori numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Protium poate conduce la un risc uşor sporit de infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter. Ulei de soia Acest medicament conţine ulei de soia. Utilizarea acestui medicament este interzisă în cazul pacienţilor alergici la alune sau soia (vezi pct. 4.3). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric, pantoprazolul poate reduce absorbţia medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH-ul gastric, cum este cazul unor antifungice azole precum ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul. Medicamente anti-HIV (atazanavir) Administrarea concomitentă de atazanavir şi de alte medicamente anti-HIV, a căror absorbţie este dependentă de pH, cu inhibatori de pompă de protoni, poate avea drept rezultat o reducere substanţială a biodisponibilităţii acestor medicamente anti-HIV şi poate afecta eficienţa lor. Din acest motiv, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibatorilor de pompă de protoni cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Anticoagulante cumarinice (phenprocoumon sau warfarină) Deşi nu a fost observată nicio interacţiune pe parcursul administrării concomitente de phenprocoumon sau warfarină în studiile clinice farmacocinetice, au fost reportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii raportului normalizat internaţional (INR) pe parcursul tratamentului concomitent în perioada ulterioară punerii pe piaţă. Astfel, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice (de exemplu phenprocoumon sau warfarină), se recomandă monitorizarea timpului de protrombină / INR înainte de iniţierea, după finalizarea sau pe parcursul utilizării neregulate a acestuia. Alte studii privind interacţiunile Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Studiile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina, diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi etinilestradiol nu au indicat interacţiuni clinice semnificative. Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu realizează metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9

32

(precum piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum etanolul) sau nu interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p-glicoproteina. Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni cu antiacidele administrate concomitent. Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a pantoprazolului cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate niciun fel de interacţiuni clinic relevante. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date relevate privind utilizarea pantoprazolului la femei gravide. Studiile efectuate pe animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct.5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Protium nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Lactaţia Studiile efectuate pe animale au demonstrat excreţia de pantoprazol în laptele matern. A fost raportată excreţia în laptele matern uman. De aceea o decizie cu privire la continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea terapiei cu Protium trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei cu Protium pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă pacientul prezintă aceste simptome, acesta trebuie să întrerupă activităţile care presupun conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Aproximativ 5 % dintre pacienţi pot manifesta reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai de frecvente RAM sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1 % dintre pacienţi. Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate la utilizarea de pantoprazol, acestea sunt prezentate în următoarea ordine a frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente ( ≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate efectua o estimare pe baza informaţiilor disponibile). Pentru toate reacţiile adverse raportate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă aplicarea unui criteriu de frecvenţă şi astfel, acestea sunt menţionate ca având o frecvenţă „necunoscută”. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţii adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Frecvenţă Clasă de sisteme de organe

Mai puţin frecvente

Rare Foarte rare Necunoscute

Tulburări hematologice şi limfatice

Trombocitopenie; Leucopenie

33

Frecvenţă Clasă de sisteme de organe



Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate (inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic)

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hiperlipidemii şi creşteri ale nivelului de lipide (trigliceride, colesterol); modificări de greutate corporală

Hiponatremie

Tulburări psihice Tulburări ale somnului

Depresie (şi toate simptomele de agravare asociate)

Dezorientare (şi toate simptomele de agravare asociate)

Halucinaţii; Confuzie (în special la pacienţii predispuşi, precum şi agravarea acestor simptome în cazul preexistenţei lor)

Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee; Ameţeală

Tulburări oculare Tulburări de vedere / vedere înceţoşată

Tulburări gastrointestinale

Diaree; greaţă / vărsături; Distensie abdominală şi balonare; Constipaţie; Senzaţie de gură uscată; Durere şi disconfort în zona abdominală

Tulburări hepatobiliare

Nivel ridicat de enzime hepatice (transaminaze, γ-GT)

Nivel ridicat de bilirubină

Leziuni hepatocelulare; Icter; Insuficienţă hepatocelulară

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Eczeme / exantem / erupţii; Prurit

Urticarie; Angioedem

Sindromul Stevens-John-son; Sindromul Lyell; Eritem multiform; Fotosensibilitate

Afecţiuni musculo- scheletice şi ale

Artralgie; Mialgie

34




ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi urinare

Nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie, oboseală şi indispoziţie

Creşterea temperaturii corporale; Edem periferic

4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun simptom de supradozaj la om. Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într-un interval de 2 minute au fost bine tolerate. Deoarece pantoprazolul este puternic legat de proteine, acesta nu este uşor dializabil. În caz de supradoză cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratament simptomatic şi suportiv, nu există recomandări terapeutice specifice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02 Mecanism de acţiune Pantoprazolul este un substitut al benzimidazolului care inhibă secreţia de acid hidrocloric în stomac prin blocarea specifică asupra pompelor de protoni ale celulelor parietale. Pantoprazolul este transformat în forma sa activă în mediul acid din împrejmuirea celulelor parietale unde va inhiba enzima H+, K+-ATPazei, adică etapa finală a producţiei de acid hidrocloric din stomac. Inhibarea este dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La majoritatea pacienţilor, eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Ca şi în cazul altor inhibitori de pompă de protoni şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce aciditatea din stomac şi ca urmare provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu reducerea nivelului de aciditate. Creşterea nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia de acid hidrocloric în mod independent de stimularea provocată de alte substanţe (acetilcolină, histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau intravenos. Valorile gastrinei a jeun cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe termen scurt, în majoritatea cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul unui tratament pe termen lung, nivelurile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, o mărire excesivă apare numai în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă durată o creştere uşoară spre moderată a numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată într-un număr mic de situaţii (de la hiperplazie simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform studiilor efectuate până în prezent, nu a fost constatată formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipică) sau

35

carcinoizi gastrici la oameni, după cum s-a descoperit în cadrul experimentelor efectuate pe animale (vezi punctul 5.3.). Conform rezultatelor studiilor efectuate pe animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de lungă durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia Pantoprazol este absorbit rapid şi concentraţia maximă în plasmă este obţinută după o singură doză orală de 20 mg. În medie, concentraţiile maxime în ser, de aproximativ 1-1,5 µg/ml , se obţin la circa 2,0 h – 2,5 h după administrare şi aceste valori rămân constante după administrări multiple. Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul de dozare cuprins între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă. S-a constatat că biodisponibilitatea absolută obţinută dintr-un comprimat este de aproximativ 77 %. Ingestia concomitentă de alimente nu influenţează valoarea ASC, concentraţia serică maximă, şi în consecinţă, biodisponibilitatea. Prin ingestia concomitentă de alimente va creşte doar variabilitatea perioadei de absorbţie. Distribuţie Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,15 l/kg Eliminare Substanţa este metabolizată aproape exclusivi în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance-ul este de circa 0,1 l/h/kg. Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice a pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire a eliminării nu este corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid). Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în urină, este desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire al principalului metabolit (aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului. Caracteristici la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste persoane au fost identificate ca metabolizatori slabi. La aceşti pacienţi, metabolizarea pantoprazolului este catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de pantoprazol de 40 mg, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii slabii decât la subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizator activ). Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au afectat dozarea pantoprazolului. Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă renală (inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire al pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi dializat numai în cantităţi foarte reduse. Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire întârziat într-o proporţie moderată (2 – 3 h), excreţia este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea. Deşi pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire cresc până la 3 - 6 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 3 şi 5, concentraţia serică maximă este doar uşor mărită cu un coeficient de 1,3 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.

36

O uşoară creştere a valorilor AUC şi Cmax la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este nici ea relevantă din punct de vedere clinic. Copii După administrarea orală a unor doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 5 şi 16 ani, valorile AUC şi Cmax se situau în intervalul corespunzător valorilor de la adulţi. După administrarea intravenoasă a unor doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 16 ani nu s-a constatat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost conforme cu datele obţinute la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. În cadrul unor studii cu durata de de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani au fost identificate neoplasme neuroendocrine. În plus, în prestomacul şobolanilor s-au găsit papiloame cu celule scuamoase. Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la nivelurile extrem de ridicate de gastrină serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari. În timpul studiilor cu durata de doi ani efectuate pe rozătoare s-a observat un număr ridicat de tumori hepatice la şobolani şi la femelele de şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei rate metabolice înalte a pantoprazolului în ficat. În cadrul unui studiu cu durata de de 2 ani s-a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplastice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au primit cea mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte secundare asupra glandelor tiroide deoarece doza terapeutică la om este scăzută. În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s-au observat semne de fetotoxicitate uşoară în cazul dozelor de peste 5 mg/kg. Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice. S-a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s-a descoperit că aceasta sporeşte odată cu avansarea gestaţiei. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Carbonat de sodiu anhidru Manitol (E421) Crospovidonă Povidonă K90 Stearat de calciu Strat superficial: Hipromeloză Povidonă K25 Dioxid de titaniu (E171) Oxid galben de fier (E172) Propilenglicol Copolimer de etilacrilat şi acid metacrilic (1:1)

37

Polisorbat 80 Lauril sulfat de sodiu Citrat de trietil Cerneală de inscripţionare: Selac Oxid roşu de fier (E172) Oxid negru de fier (E172) Oxid galben de fier (E172) Lecitină din soia Dioxid de titaniu (E171) Antispumant DC1510 (dimeticonă emulsie) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu există precauţii speciale pentru păstrarea acestui medicament. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane HDPE cu închidere prin capac filetat LDPE. 7 comprimate gastro-rezistente 10 comprimate gastro-rezistente 14 comprimate gastro-rezistente 15 comprimate gastro-rezistente 24 comprimate gastro-rezistente 28 comprimate gastro-rezistente 30 comprimate gastro-rezistente 48 comprimate gastro-rezistente 49 comprimate gastro-rezistente 56 comprimate gastro-rezistente 60 comprimate gastro-rezistente 84 comprimate gastro-rezistente 90 comprimate gastro-rezistente 98 comprimate gastro-rezistente 98 (2x49) comprimate gastro-rezistente 100 comprimate gastro-rezistente 112 comprimate gastro-rezistente 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje pentru spitale cu 50 comprimate gastro-rezistente

56 comprimate gastro-rezistente 84 comprimate gastro-rezistente 90 comprimate gastro-rezistente 112 comprimate gastro-rezistente 140 comprimate gastro-rezistente

140 (10x14) (5x28) comprimate gastro-rezistente 150 (10x15) comprimate gastro-rezistente

38

280 (20x14), (10x28) comprimate gastro-rezistente 500 comprimate gastro-rezistente 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente Blister (ALU/ALU blister) fără ranforsare din carton. Blister (ALU/ALU blister) cu ranforsare din carton (cutie pliantă pentru blister). 7 comprimate gastro-rezistente 10 comprimate gastro-rezistente 14 comprimate gastro-rezistente 15 comprimate gastro-rezistente 28 comprimate gastro-rezistente 30 comprimate gastro-rezistente 49 comprimate gastro-rezistente 56 comprimate gastro-rezistente 60 comprimate gastro-rezistente 84 comprimate gastro-rezistente 90 comprimate gastro-rezistente 98 comprimate gastro-rezistente 98 (2x49) comprimate gastro-rezistente 100 comprimate gastro-rezistente 112 comprimate gastro-rezistente 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje pentru spitale cu 50 comprimate gastro-rezistente

56 comprimate gastro-rezistente 84 comprimate gastro-rezistente 90 comprimate gastro-rezistente 112 comprimate gastro-rezistente 140 comprimate gastro-rezistente

140 (10x14) (5x28) comprimate gastro-rezistente 150 (10x15) comprimate gastro-rezistente 280 (20x14), (10x28) comprimate gastro-rezistente 500 comprimate gastro-rezistente 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}>

39

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI {ZZ/LL/AAAA} [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA) http://www.hma.eu

40

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine pantoprazol 40 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu). Excipient Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine ulei de soia 1.06 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat gastro-rezistent (comprimat). Comprimat filmat oval biconvex, galben, inscripţionat cu cerneală maro cu textul „P40” pe o parte. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani − Esofagită de reflux. Adulţi − Eradicarea Helicobacter pylori (H. pylori) în combinaţie cu tratament antibiotic adecvat la pacienţi

cu ulcere asociate cu H. pylori. − Ulcer gastric şi duodenal. − Sindromul Zollinger-Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice. 4.2 Doze şi mod de administrare Comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite şi trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu o oră înainte de masă. Doza recomandată Adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani Esofagită de reflux Un comprimat de Protium pe zi. În unele cazuri doza poate fi dublată (creştere la 2 comprimate de Protium zilnic) în special atunci când pacientul nu a răspuns la alt tratament. Pentru tratarea esofagitei de reflux de obicei este necesară o perioadă de 4 săptămâni. Dacă aceasta nu este suficientă, vindecarea are loc de obicei în termen de alte 4 săptămâni. Adulţi Eradicarea H. pylori în combinaţie cu două antibiotice adecvate La pacienţii cu ulcer gastric şi duodenal, care prezintă H. pylori, eradicarea microbului se poate realiza cu ajutorul unei terapii combinate. Trebuie luate în consideraţie ghidurile locale oficiale (de ex. recomandările naţionale) privitor la rezistenţa bacteriană şi la utilizarea şi prescripţia adecvată a antibioticelor. În funcţie de nivelul de rezistenţă, pentru eradicarea infecţiilor cu H. pylori pot fi recomandate următoarele combinaţii:

41

a) câte un comprimat de Protium de două ori pe zi + 1000 mg amoxicilină de două ori pe zi + 500 mg claritromicină de două ori pe zi

b) câte un comprimat de Protium de două ori pe zi + 400 - 500 mg metronidazol (sau 500 mg tinidazol), de două ori pe zi + 250 - 500 mg claritromicină, de două ori pe zi c) câte un comprimat de Protium de două ori pe zi + 1000 mg amoxicilină, de două ori pe zi + 400 - 500 mg metronidazol (sau 500 mg tinidazol), de două ori pe zi În terapia combinată pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori, cel de-al doilea comprimat de Protium trebuie administrat cu o oră înainte de masa de seară. Terapia combinată se aplică în general timp de 7 zile şi poate fi prelungită timp de alte 7 zile, până la o durată totală de maxim două săptămâni. Dacă, pentru a asigura vindecarea ulcerelor, se indică prelungirea tratamentului cu pantoprazol, trebuie consultate recomandările privind dozele pentru ulcerele duodenale şi gastrice. Dacă terapia combinată nu reprezintă o opţiune, de exemplu dacă pacientul nu prezintă infecţie cu H. pylori, pentru monoterapia cu Protium se aplică următoarele indicaţii: Tratamentul ulcerului gastric Un comprimat de Protium pe zi. În anumite cazuri doza poate fi dublată (creştere la 2 comprimate de Protium pe zi) în special atunci când pacientul nu a răspuns la alt tratament. Pentru tratarea ulcerului gastric de obicei este necesară o perioadă de 4 săptămâni. Dacă aceasta nu este suficientă, vindecarea are loc de obicei în termen de alte 4 săptămâni. Tratamentul ulcerului duodenal Un comprimat de Protium pe zi. În anumite cazuri doza poate fi dublată (creştere la 2 comprimate de Protium pe zi) în special atunci când pacientul nu a răspuns la alt tratament. Pentru tratarea ulcerului duodenal de obicei este necesară o perioadă de 2 săptămâni. Dacă aceasta nu este suficientă, vindecarea are loc de obicei în termen de alte 2 săptămâni. Sindromul Zollinger-Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice Pentru tratarea pe termen lung a sindromului Zollinger-Ellison şi a altor stări hipersecretorii patologice pacienţii trebuie să-şi înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg (2 comprimate de Protium 40 mg). Ulterior, titrarea dozei poate fi efectuată prin creşterea sau reducerea acesteia, în funcţie de necesităţi, utilizându-se ca reper măsurătorile secreţiilor de acid gastric. În cazul dozelor zilnice de peste 80 mg, acestea trebuie împărţite si administrate în două tranşe în fiecare zi. Este posibilă o creştere temporară a dozei la peste 160 mg de pantoprazol, dar aceasta nu trebuie aplicată pe perioade mai lungi decât este necesar pentru controlul corespunzător al acidităţii. Durata tratamentului în cazul sindromului Zollinger-Ellison şi al altor stări hipersecretorii patologice nu este limitată şi trebuie adaptată în funcţie de necesităţile clinice. Grupe speciale de pacienţi Copii sub vârsta de 12 ani Protium nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta de 12 ani datorită insuficienţei datelor de siguranţă şi eficacitate pentru această grupă de vârstă. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol (un comprimat de 20 mg pantoprazol). Protium nu trebuie utilizat în tratamentul combinat pentru eradicarea H. pylori la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată spre severă, pentru că nu există date

42

curente de eficacitate şi siguranţă despre Protium în tratamentul combinat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Protium nu trebuie utilizat în tratamentul combinat pentru eradicarea H. pylori la pacienţii cu insuficienţă renală, pentru că nu există date curente de eficacitate şi siguranţă despre Protium în tratamentul combinat la aceşti pacienţi Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi cu benzimidazol, ulei de soia sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi. 4.5 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu pantoprazol, în special în cazul utilizării pe termen lung. În cazul în care nivelul de enzime hepatice creşte, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.2). Tratamentul combinat În cazul tratamentului combinat trebuie studiat rezumatul caracteristicilor produsului al respectivului medicament. La apariţia oricărui simptom alarmant La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign, pentru că tratamentul cu pantoprazol poate reduce simptomele şi întârzia diagnosticul. Dacă simptomele persistă în ciuda unui tratament adecvat trebuie efectuate investigaţii suplimentare. Administrarea concomitentă cu atazanavir Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibatori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). În cazul în care este inevitabilă administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de pompă de protoni, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcătura virală), precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg, cu 100 mg de ritonavir. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol. Influenţa asupra absorbţiei vitaminei B12 La pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice care cer tratament pe termen lung, pantoprazolul, la fel ca toate celelalte medicamente antiacide, poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamină) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii cu deficit de vitamina B12 sau la cei care prezintă factori de risc privind malabsorbţia vitaminei B12, în terapia de lungă durată, sau în cazul în care sunt observate simptomele clinice respective. Tratament pe termen lung În tratamentul pe termen lung, în special atunci când perioada de tratament depăşeşte 1 an, pacienţii trebuie ţinuţi sub supraveghere periodică.

43

Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii Pantoprazolul, la fel ca toţi inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate spori numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Protium poate conduce la un risc uşor sporit de infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter. Ulei de soia Acest medicament conţine ulei de soia. Utilizarea acestui medicament este interzisă în cazul pacienţilor alergici la alune sau soia (vezi pct. 4.3). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric, pantoprazolul poate reduce absorbţia medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH-ul gastric, cum este cazul unor antifungice azole precum ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul. Medicamente anti-HIV (atazanavir) Administrarea concomitentă de atazanavir şi de alte medicamente anti-HIV, a căror absorbţie este dependentă de pH, cu inhibatori de pompă de protoni poate avea drept rezultat o reducere substanţială a biodisponibilităţii acestor medicamente anti-HIV şi poate afecta eficienţa lor. Din acest motiv, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibatorilor de pompă de protoni cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Anticoagulante cumarinice (phenprocoumon sau warfarină) Deşi nu a fost observată nicio interacţiune pe parcursul administrării concomitente de phenprocoumon sau warfarină în studiile clinice farmacocinetice, au fost reportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii raportului normalizat internaţional (INR) pe parcursul tratamentului concomitent în perioada ulterioară punerii pe piaţă. Astfel, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice (de exemplu phenprocoumon sau warfarină), se recomandă monitorizarea timpului de protrombină / INR înainte de iniţierea, după finalizarea sau pe parcursul utilizării neregulate a acestuia. Alte studii privind interacţiunile Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Studiile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina, diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi etinilestradiol nu au indicat interacţiuni clinice semnificative. Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu realizează metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9 (precum piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum etanolul) sau nu interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p-glicoproteina. Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni cu antiacidele administrate concomitent. Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a pantoprazolului cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate niciun fel de interacţiuni clinice relevante. 4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina

44

Nu există date relevate privind utilizarea pantoprazolului la femei gravide. Studiile efectuate pe animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct.5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Protium nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Lactaţia Studiile efectuate pe animale au demonstrat excreţia de pantoprazol în laptele matern. A fost raportată excreţia în laptele matern uman a fost raportat. De aceea o decizie cu privire la continuarea /întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea terapiei cu Protium trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei cu Protium pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă pacientul prezintă aceste simptome, acesta trebuie să întrerupă activităţile care presupun conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Aproximativ 5 % dintre pacienţi pot manifesta reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai de frecvente RAM sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1 % dintre pacienţi. Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate la utilizarea de pantoprazol, acestea sunt prezentate în următoarea ordine a frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate efectua o estimare pe baza informaţiilor disponibile). Pentru toate reacţiile adverse raportate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă aplicarea unui criteriu de frecvenţă şi astfel, acestea sunt menţionate ca având o frecvenţă „necunoscută”. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţii adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă. Frecvenţă Clasă de sisteme de organe




Trombocitopenie; Leucopenie




Hiperlipidemii şi creşteri ale nivelului de lipide (trigliceride, colesterol); modificări de greutate corporală

Hiponatremie

Tulburări psihice Tulburări ale Depresie (şi toate Dezorientare (şi Halucinaţii;

45




somnului simptomele de agravare asociate)

toate simptomele de agravare asociate)

Confuzie (în special la pacienţii predispuşi, precum şi agravarea acestor simptome în cazul preexistenţei lor)


Cefalee; Ameţeală


Tulburări gastrointestinale

Diaree; greaţă / vărsături; Distensie abdominală şi balonare; Constipaţie; Senzaţie de gură uscată; Durere şi disconfort în zona abdominală



Nivel ridicat de bilirubină





Sindromul Stevens-John-son; Sindromul Lyell; Eritem multiform; Fotosensibilitate

Afecţiuni musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie; Mialgie

Tulburări renale şi urinare



Ginecomastie




46

4.9 Supradozaj Nu s-a raportat nici un simptom de supradozaj la om. Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într-un interval de 2 minute au fost bine tolerate. Deoarece pantoprazolul este puternic legat de proteine, acesta nu este uşor dializabil. În caz de supradoză cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratament simptomatic şi suportiv, nu există recomandări terapeutice specifice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02 Mecanism de acţiune Pantoprazolul este un substitut al benzimidazolului care inhibă secreţia de acid hidrocloric în stomac prin blocarea specifică asupra pompelor de protoni ale celulelor parietale. Pantoprazolul este transformat în forma sa activă în mediul acid din împrejmuirea celulelor parietale unde va inhiba enzima H+, K+-ATPazei, adică etapa finală a producţiei de acid hidrocloric din stomac. Inhibarea este dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La majoritatea pacienţilor, eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Ca şi în cazul altor inhibitori de pompă de protoni şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce aciditatea din stomac şi ca urmare provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu reducerea nivelului de aciditate. Creşterea nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia de acid hidrocloric în mod independent de stimularea provocată de alte substanţe (acetilcolină, histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau intravenos. Valorile gastrinei a jeun cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe termen scurt, în majoritatea cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul unui tratament pe termen lung, nivelurile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, o mărire excesivă apare numai în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă durată o creştere uşoară spre moderată a numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată într-un număr mic de situaţii (de la hiperplazie simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform studiilor efectuate până în prezent, nu a fost constatată formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s-a descoperit în cadrul experimentelor efectuate pe animale (vezi punctul 5.3.). Conform rezultatelor studiilor efectuate pe animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de lungă durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţia Pantoprazol este absorbit rapid şi concentraţia maximă în plasmă este obţinută după o singură doză orală de 40 mg. În medie, concentraţiile maxime în ser, de aproximativ 2-3 µg/ml , se obţin la circa 2,5 h după administrare şi aceste valori rămân constante după administrări multiple. Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul de dozare cuprins între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă. S-a constatat că biodisponibilitatea absolută obţinută dintr-un comprimat este de aproximativ 77 %. Ingestia concomitentă de alimente nu influenţează valoarea ASC, concentraţia serică maximă, şi în

47

consecinţă, biodisponibilitatea. Prin ingestia concomitentă de alimente va creşte doar variabilitatea perioadei de absorbţie. Distribuţie Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,15 l/kg Eliminare Substanţa este metabolizată aproape exclusivi în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance-ul este de circa 0,1 l/h/kg. Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice a pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire a eliminării nu este corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid). Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în urină, este desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire al principalului metabolit (aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului. Caracteristici la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste persoane au fost identificate ca metabolizatori slab. La aceşti pacienţi, metabolizarea pantoprazolului este catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de pantoprazol de 40 mg, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii slabii decât la subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizator activ). Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au afectat dozarea pantoprazolului. Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă renală (inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire al pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi dializat numai în cantităţi foarte reduse. Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire întârziat într-o proporţie moderată (2 – 3 h), excreţia este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea. Deşi pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire cresc până la 7 - 9 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 5 şi 7, concentraţia serică maximă este doar uşor mărită cu un coeficient de 1,5 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. O uşoară creştere a valorilor AUC şi Cmax la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este nici ea relevantă din punct de vedere clinic. Copii După administrarea orală a unor doze unice de 20 sau 40 mg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 5 şi 16 ani, valorile AUC şi Cmax se situau în intervalul corespunzător valorilor de la adulţi. După administrarea intravenoasă a unor doze unice de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 16 ani nu s-a constatat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost conforme cu datele obţinute la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. În cadrul unor studii cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani au fost identificate neoplasme neuroendocrine. În plus, în prestomacul şobolanilor s-au găsit papiloame cu

48

celule scuamoase. Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la nivelurile extrem de ridicate de gastrină serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari. În timpul studiilor cu durata de doi ani efectuate pe rozătoare s-a observat un număr ridicat de tumori hepatice la şobolani şi la femelele de şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei rate metabolice înalte a pantoprazolului în ficat. În cadrul unui studiu cu durata de 2 ani s-a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplastice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au primit cea mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte secundare asupra glandelor tiroide deoarece doza terapeutică la om este scăzută. În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s-au observat semne de fetotoxicitate uşoară în cazul dozelor de peste 5 mg/kg. Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice. S-a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s-a descoperit că aceasta sporeşte odată cu avansarea gestaţiei. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: Carbonat de sodiu anhidru Manitol (E421) Crospovidonă Povidonă K90 Stearat de calciu Strat superficial: Hipromeloză Povidonă K25 Dioxid de titaniu (E171) Oxid galben de fier (E172) Propilenglicol Copolimer de etilacrilat şi acid metacrilic (1:1) Polisorbat 80 Lauril sulfat de sodiu Citrat de trietil Cerneală de inscripţionare: Selac Oxid roşu de fier (E172) Oxid negru de fier (E172) Oxid galben de fier (E172) Lecitină din soia Dioxid de titaniu (E171) Antispumant DC1510 (dimeticonă emulsie) 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul

49

6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu există precauţii speciale pentru păstrarea acestui medicament. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane HDPE cu închidere prin capac filetat LDPE. 7 comprimate gastro-rezistente 10 comprimate gastro-rezistente 14 comprimate gastro-rezistente 15 comprimate gastro-rezistente 24 comprimate gastro-rezistente 28 comprimate gastro-rezistente 30 comprimate gastro-rezistente 48 comprimate gastro-rezistente 49 comprimate gastro-rezistente 56 comprimate gastro-rezistente 60 comprimate gastro-rezistente 84 comprimate gastro-rezistente 90 comprimate gastro-rezistente 98 comprimate gastro-rezistente 98 (2x49) comprimate gastro-rezistente 100 comprimate gastro-rezistente 112 comprimate gastro-rezistente 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje pentru spitale cu 50 comprimate gastro-rezistente

90 comprimate gastro-rezistente 100 comprimate gastro-rezistente 140 comprimate gastro-rezistente

140 (10x14) comprimate gastro-rezistente 150 (10x15) comprimate gastro-rezistente 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente Blister (ALU/ALU blister) fără ranforsare din carton. Blister (ALU/ALU blister) cu ranforsare din carton (cutie pliantă pentru blister). 7 comprimate gastro-rezistente 10 comprimate gastro-rezistente 14 comprimate gastro-rezistente 15 comprimate gastro-rezistente 28 comprimate gastro-rezistente 30 comprimate gastro-rezistente 49 comprimate gastro-rezistente 56 comprimate gastro-rezistente 60 comprimate gastro-rezistente 84 comprimate gastro-rezistente 90 comprimate gastro-rezistente 98 comprimate gastro-rezistente 98 (2x49) comprimate gastro-rezistente

50

100 comprimate gastro-rezistente 112 comprimate gastro-rezistente 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje pentru spitale cu 50 comprimate gastro-rezistente

90 comprimate gastro-rezistente 100 comprimate gastro-rezistente 140 comprimate gastro-rezistente

140 (10x14) comprimate gastro-rezistente 150 (10x15) comprimate gastro-rezistente 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI {ZZ/LL/AAAA} [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA) http://www.hma.eu

51

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine pantoprazol 40 mg (sub formă de sesquihidrat de sodiu). Excipienţi Fiecare fiolă conţine disodiu edetat 1 mg şi hidroxid de sodiu 0,24 mg. Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) per fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de sodiu”. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie injectabilă . Pulbere de culoare albă sau aproape albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice − Esofagită de reflux. − Ulcer gastric şi duodenal. − Sindromul Zollinger-Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice. 4.2 Doze şi mod de administrare Acest medicament trebuie administrat de către un profesionist medical şi sub supraveghere adecvată medicală. Administrarea intravenoasa de Protium este recomandată numai dacă administrarea orală nu este adecvată. Sunt disponibile date cu privire la utilizarea intravenoasă timp de până la 7 zile. De aceea, ori de câte ori tratamentul pe cale orală este posibil, tratamentul cu Protium i.v. trebuie întrerupt şi înlocuit cu pantoprazol 40 mg pe cale orală. Doza recomandată Ulcer gastric şi duodenal, esofagită de reflux Doza intravenoasă recomandată este de un flacon de Protium (40 mg de pantoprazol) pe zi. Sindromul Zollinger-Ellison şi alte stări hipersecretorii patologice Pentru controlul pe termen lung al sindromului Zollinger-Ellison şi al altor stări hipersecretorii patologice pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu o doză zilnică de 80 mg Protium. Ulterior, doza poate fi ajustată prin creşterea sau reducerea acesteia, în funcţie de necesităţi, utilizându-se ca reper măsurătorile secreţiilor de acid gastric. În cazul dozelor zilnice de peste 80 mg, acestea trebuie împărţite si administrate în două reprize în fiecare zi. Este posibilă o creştere temporară a dozei la peste 160 mg de pantoprazol, dar aceasta nu trebuie aplicată pe perioade mai lungi decât este necesar pentru controlul corespunzător al acidităţii.

52

În cazul în care este necesar un control rapid al acidului, la majoritatea pacienţilor este suficientă o doză iniţială de 2 x 80 mg de Protium pentru scăderea producerii de acid şi încadrarea în intervalul dorit (<10 mEq/h) în termen de o oră. Grupe speciale de pacienţi Copii sub vârsta de 18 ani Experienţa utilizării la copii este limitată. De aceea, Protium 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani până când nu apar informaţii suplimentare. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică gravă nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol (o jumătate de flacon de 40 mg pantoprazol) (vezi pct. 4.4). Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Pacienţi vârstnici La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei. Mod de administrare Soluţia reconstituită este realizată cu 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Pentru instrucţiuni privind reconstituirea vezi pct. 6.6. Soluţia reconstituită poate fi administrată direct sau poate fi administrată după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau de soluţie injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%). După reconstituire, soluţia trebuie utilizată în termen de 12 ore. Medicamentul trebuie administrat intravenos într-un interval cuprins între 2 şi 15 minute. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă, substituenţi cu benzimidazol, sau la oricare dintre ceilalţi excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare La apariţia oricărui simptom alarmant La apariţia oricărui simptom alarmant (de exemplu, pierdere semnificativă neintenţionată în greutate, vărsături recurente, disfagie, hematemeză, anemie sau melenă) şi când este suspectat sau prezent ulcerul gastric, trebuie exclus caracterul malign, pentru că tratamentul cu pantoprazol poate reduce simptomele şi întârzia diagnosticul. Dacă simptomele persistă în ciuda unui tratament adecvat trebuie efectuate investigaţii suplimentare. Insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă enzimele hepatice trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu pantoprazol. În cazul în care nivelul de enzime hepatice creşte, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct.4.2). Administrarea concomitentă cu atazanavir Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibatori de pompă de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). În cazul în care este inevitabilă administrarea concomitentă de atazanavir şi un inhibitor de pompă de protoni, se recomandă o monitorizare clinică atentă (de exemplu, încărcătura virală),

53

precum şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg, cu 100 mg de ritonavir. Nu trebuie depăşită doza zilnică de 20 mg de pantoprazol. Infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii Pantoprazolul, la fel ca toţi inhibatorii de pompă de protoni (IPP), poate spori numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastrointestinal superior. Tratamentul cu Protium poate conduce la un risc uşor sporit de infecţii gastrointestinale cauzate de bacterii precum Salmonella şi Campylobacter. Sodiu Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) per fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de sodiu”. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul pantoprazolului asupra absorbţiei altor medicamente Din cauza inhibării puternice şi de durată a secreţiei de acid gastric, pantoprazolul poate reduce absorbţia medicamentelor a căror biodisponibilitate este dependentă de pH-ul gastric, cum este cazul unor antifungice azole precum ketoconazolul, itraconazolul, posaconazolul şi alte medicamente precum erlotinibul. Medicamente anti-HIV (atazanavir) Administrarea concomitentă de atazanavir şi de alte medicamente anti-HIV, a căror absorbţie este dependentă de pH, cu inhibatori de pompă de protoni poate avea drept rezultat o reducere substanţială a biodisponibilităţii acestor medicamente anti-HIV şi poate afecta eficienţa lor. Din acest motiv, nu este recomandată administrarea concomitentă a inhibatorilor de pompă de protoni cu atazanavir (vezi pct. 4.4). Anticoagulante cumarinice (phenprocoumon sau warfarină) Deşi nu a fost observată nicio interacţiune pe parcursul administrării concomitente de phenprocoumon sau warfarină în studiile clinice farmacocinetice, au fost reportate câteva cazuri izolate de modificări ale valorii raportului normalizat internaţional (INR) pe parcursul tratamentului concomitent în perioada ulterioară punerii pe piaţă. Astfel, la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice (de exemplu phenprocoumon sau warfarină), se recomandă monitorizarea timpului de protrombină / INR înainte de iniţierea, după finalizarea sau pe parcursul utilizării neregulate a acestuia. Alte studii privind interacţiunile Pantoprazolul este metabolizat în mare parte la nivelul ficatului, prin intermediul sistemului enzimatic citocrom P450. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Studiile privind interacţiunile cu medicamente metabolizate pe aceleaşi căi, precum carbamazepina, diazepamul, glibenclamida, nifedipinul şi contraceptivele orale care conţin levonorgestrel şi etinilestradiol nu au indicat interacţiuni clinice semnificative. Rezultatele unei serii de studii privind interacţiunile au demonstrat că pantoprazolul nu realizează metabolizarea substanţelor active metabolizate de CYP1A2 (precum cafeina, teofilina), CYP2C9 (precum piroxicamul, diclofenacul, naproxenul), CYP2D6 (precum metoprololul), CYP2E1 (precum etanolul) sau nu interferă cu absorbţia digoxinei asociată cu p-glicoproteina. Nu au fost semnalate niciun fel de interacţiuni cu antiacidele administrate concomitent. Au fost, de asemenea, realizate studii privind interacţiunile la administrarea concomitentă a pantoprazolului cu anumite antibiotice (claritromicină, metronidazol, amoxicilină). Nu au fost observate niciun fel de interacţiuni clinice relevante.

54

4.6 Sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date relevate privind utilizarea pantoprazolului la femei gravide. Studiile efectuate pe animale au arătat toxicitate reproductivă (vezi pct.5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Protium nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă nu este absolut necesar. Lactaţia Studiile efectuate pe animale au demonstrat excreţia de pantoprazol în laptele matern. A fost raportată excreţia în laptele matern uman. De aceea o decizie cu privire la continuarea/întreruperea alăptării sau continuarea/întreruperea terapiei cu Protium trebuie luată având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile terapiei cu Protium pentru mamă. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pot apărea reacţii adverse la medicament precum senzaţia de ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă pacientul prezintă aceste simptome, acesta trebuie să întrerupă activităţile care presupun conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. 4.8 Reacţii adverse Se preconizează ca aproximativ 5% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse la acest medicament. Cele mai des semnalate reacţii adverse sunt diareea şi cefaleea, ambele apărând la aproximativ 1% dintre pacienţi. În tabelul de mai jos sunt enumerate reacţiile adverse raportate pentru pantoprazol, acestea sunt prezentate în următoarea ordine a frecvenţei: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi <1/100); rare (≥1/10,000 şi <1/1,000); foarte rare (<1/10,000), necunoscute (nu se poate efectua o estimare pe baza datelor disponibile). Pentru toate reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă, nu este posibilă o ordonare după frecvenţă şi de aceea sunt menţionate cu frecvenţă ”necunoscută”. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Tabelul 1. Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice cu pantoprazol şi în experienţa ulterioară punerii pe piaţă Frecvenţă Clasa de sisteme şi organe

Frecvente Mai puţin frecvente



Trombocitopenia; Leucopenia




Hiperlipidemii şi creşteri ale nivelului de

Hiponatriemie

55

Frecvenţă Clasa de sisteme şi organe



lipide (trigliceride, colesterol); Modificări ale greutăţii corporale

Tulburări psihice Tulburări ale somnului

Depresie (şi toate simptomele de agravare asociate)

Dezorientare (şi toate simptomele de agravare asociate)

Halucinaţii; Confuzie (în special la pacienţii predispuşi, precum şi agravarea acestor simptome în cazul preexistenţei)


Cefalee; Ameţeală


Tulburări gastro-intestinale

Diaree; Greaţă/ vărsături; Distensie abdominală şi balonare; Constipaţie; Senzaţie de gură uscată; Durere şi disconfort în zona abdominală



Nivel crescut de bilirubină





Sindromul Stevens-Johnson; Sindromul Lyell; Eritem multiform; Fotosensibilita

56

Frecvenţă Clasa de sisteme şi organe



te Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie; Mialgie

Tulburări renale şi urinare



Ginecomastie


Tromboflebită la locul de injectare



4.9 Supradozaj Nu s-a raportat niciun simptom de supradozaj la om. Dozele de până la 240 mg administrate intravenos într-un interval de 2 minute au fost bine tolerate. Deoarece pantoprazolul este puternic legat de proteine, acesta nu este uşor dializabil. În caz de supradoză cu semne clinice de intoxicaţie, în afară de tratament simptomatic şi suportiv, nu există recomandări terapeutice specifice. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupă farmacoterapeutică: inhibitori de pompă de protoni, codul ATC: A02BC02 Mecanism de acţiune Pantoprazolul este un substitut al benzimidazolului care inhibă secreţia de acid hidrocloric în stomac prin blocarea specifică asupra pompelor de protoni ale celulelor parietale. Pantoprazolul este transformat în forma sa activă în mediul acid din împrejmuirea celulelor parietale unde va inhiba enzima H+, K+-ATPazei, adică etapa finală a producţiei de acid hidrocloric din stomac. Inhibarea este dependentă de doză şi afectează atât secreţia bazală cât şi pe cea stimulată de acid. La majoritatea pacienţilor, eliminarea simptomelor are loc în termen de 2 săptămâni. Ca şi în cazul altor inhibitori de pompă de protoni şi al inhibitorilor receptorilor H2, tratamentul cu pantoprazol reduce aciditatea din stomac şi ca urmare provoacă o creştere a nivelului de gastrină, proporţional cu reducerea nivelului de aciditate. Creşterea nivelului de gastrină este reversibilă. Deoarece pantoprazolul se leagă de enzima distală faţă de nivelul receptor al celulei, acesta poate inhiba secreţia de acid hidrocloric în mod independent de stimularea provocată de alte substanţe (acetilcolină, histamină, gastrină). Efectul este acelaşi indiferent dacă medicamentul este administrat oral sau intravenos.

57

Valorile gastrinei a jeun cresc sub influenţa pantoprazolului. La utilizarea pe termen scurt, în majoritatea cazurilor aceste valori nu depăşesc limita superioară normală. În timpul unui tratament pe termen lung, nivelurile de gastrină se dublează, în cele mai multe cazuri. Cu toate acestea, o mărire excesivă apare numai în cazuri izolate. Ca urmare, în timpul unui tratament de lungă durată o creştere uşoară spre moderată a numărului de celule endocrine (ECL) din stomac se constată într-un număr mic de situaţii (de la hiperplazie simplă la hiperplazie adenomatoidă). Totuşi, conform studiilor efectuate până în prezent, nu a fost constatată formarea de precursori carcinoizi (hiperplazie atipică) sau carcinoizi gastrici la oameni, după cum s-a descoperit în cadrul experimentelor efectuate pe animale (vezi punctul 5.3.). Conform rezultatelor studiilor efectuate pe animale, nu se poate exclude influenţa unui tratament de lungă durată cu pantoprazol, de peste un an, asupra parametrilor endocrini ai tiroidei. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Farmacocinetică generală Farmacocinetica nu variază după administrarea unei doze unice sau repetate. În intervalul de dozare cuprins între 10 şi 80 mg, cinetica plasmatică a pantoprazolului este liniară atât după administrarea orală, cât şi după cea intravenoasă. Distribuţie Legarea pantoprazolului de proteinele serice este de aproximativ 98 %. Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,15 l/kg Eliminare Substanţa este metabolizată aproape exclusiv în ficat. Principala cale de metabolizare este demetilarea de către CYP2C19, cu o conjugare ulterioară cu sulfatul, iar printre celelalte căi de metabolizare se numără oxidarea de către CYP3A4. Timpul de înjumătăţire final este de aproximativ 1 oră, iar clearance-ul este de circa 0,1 l/h/kg. Au existat câteva cazuri de eliminare întârziată la unii subiecţi. Din cauza legăturii specifice a pantoprazolului cu pompele de protoni din celula parietală, timpul de înjumătăţire a eliminării nu este corelat cu o durată de acţiune mult mai lungă (inhibarea secreţiei de acid). Eliminarea renală reprezintă principala cale de excreţie (aproximativ 80 %) pentru metaboliţii pantoprazolului, restul fiind excretat prin fecale. Principalul metabolit existent atât în ser, cât şi în urină, este desmetilpantoprazolul, care se conjugă cu sulfatul. Timpul de înjumătăţire al principalului metabolit (aproximativ 1,5 h) nu este mai mare decât cel al pantoprazolului. Caracteristici la pacienţi/grupuri speciale de subiecţi Aproximativ 3 % din populaţia europeană prezintă un deficit funcţional al enzimei CYP2C19 şi aceste persoane au fost identificate ca metabolizatori slab. La aceşti pacienţi, metabolizarea pantoprazolului este catalizată probabil în principal de CYP3A4. După administrarea unei doze unice de pantoprazol de 40 mg, aria medie de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost de aproximativ 6 ori mai mare la metabolizatorii slabii decât la subiecţii cu enzima CYP2C19 funcţională (metabolizator activ). Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice maxime au crescut cu aproximativ 60 %. Aceste constatări nu au afectat dozarea pantoprazolului. Nu este recomandată reducerea dozei când pantoprazolul este administrat la pacienţi cu insuficienţă renală (inclusiv pacienţi trataţi prin dializă). Ca şi în cazul subiecţilor sănătoşi, timpul de înjumătăţire al pantoprazolului este scurt şi în această situaţie. Pantoprazolul va fi dializat numai în cantităţi foarte reduse. Deşi principalul metabolit are un timp de înjumătăţire întârziat într-o proporţie moderată (2 – 3 h), excreţia este totuşi rapidă şi astfel nu are loc acumularea. Deşi pentru pacienţii cu ciroză hepatică (clasele Child A şi B) valorile de înjumătăţire cresc până la 7 - 9 h şi valorile AUC se măresc cu un coeficient cuprins între 5 şi 7, concentraţia serică maximă este doar uşor mărită cu un coeficient de 1,5 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi.

58

O uşoară creştere a valorilor AUC şi Cmax la voluntarii în vârstă faţă de subiecţii mai tineri nu este nici ea relevantă din punct de vedere clinic. Copii După administrarea unor doze unice intravenoase de 0,8 sau 1,6 mg/kg de pantoprazol la copii cu vârste cuprinse între 2 şi 16 ani nu s-a constatat nicio asociere semnificativă între clearance-ul pantoprazolului şi vârstă sau greutatea corporală. Valoarea AUC şi volumul de distribuţie au fost conforme cu datele obţinute la adulţi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. În cadrul unor studii cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuate pe şobolani au fost identificate neoplasme neuroendocrine. În plus, în prestomacul şobolanilor s-au găsit papiloame cu celule scuamoase. Mecanismul care duce la formarea carcinoizilor gastrici prin benzimidazoli substituiţi a fost investigat cu atenţie şi duce la concluzia că aceasta este o reacţie secundară la nivelurile extrem de ridicate de gastrină serică care apar la şobolani în timpul tratamentului cronic cu doze mari. În timpul studiilor cu durata de doi ani efectuate pe rozătoare s-a observat un număr ridicat de tumori hepatice la şobolani şi la femelele de şoareci şi au fost interpretate ca fiind rezultatul unei rate metabolice înalte a pantoprazolului în ficat. S-a observat o uşoară creştere a modificărilor neoplastice ale tiroidei în grupul şobolanilor care au primit cea mai mare doză (200 mg/kg). Incidenţa acestor neoplasme este asociată cu modificările induse de pantoprazol în descompunerea tiroxinei în ficatul şobolanilor. Nu se aşteaptă efecte secundare asupra glandei tiroide deoarece doza terapeutică la om este scăzută. În timpul studiilor privind reproducerea la animale, s-au observat semne de fetotoxicitate uşoară în cazul dozelor de peste 5 mg/kg. Investigaţiile nu au evidenţiat dovezi cu privire la fertilitate redusă sau efecte teratogenice. S-a studiat penetrarea placentei la şobolan şi s-a descoperit că aceasta sporeşte odată cu avansarea gestaţiei. Ca urmare, concentraţia de pantoprazol la fetus creşte cu puţin înainte de naştere. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Edetat disodic Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului) 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6. 6.3 Perioada de valabilitate Sigilat: 2 ani După reconstituire sau reconstituire şi diluţie, stabilitatea chimică şi fizică a utilizării a fost demonstrată pentru 12 ore la o temperatură de 25° C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu se utilizează imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului.

59

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare Nu depozitaţi la temperaturi peste 25°C. Păstraţi flaconul în ambalajul exterior pentru a-l proteja de lumină. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacon de 10 ml din sticlă transparentă (tip I) cu capsă din aluminiu şi dop din cauciuc gri ce conţine 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă . Ambalaje cu 1 flacon şi 5 (5x1) flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă. Ambalaje distribuite în spitale: 1, 5 (5x1), 10 (10x1) şi 20 (20x1) flacoane cu pulbere pentru soluţie injectabilă. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor O soluţie gata reconstituită este realizată prin injectarea a 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flaconul care conţine pulberea. Aspectul medicamentului după reconstituire este acela al unei soluţii transparente de culoare gălbuie. Această soluţie poate fi administrată direct sau poate fi administrată după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu o soluţie injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%). Trebuie folosite pentru diluţie recipiente din sticlă sau plastic. După reconstituire sau reconstituire şi diluţie, stabilitatea chimică şi fizică a utilizării a fost demonstrată pentru 12 ore la o temperatură de 25° C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Protium nu trebuie reconstituit sau amestecat cu alţi solvenţi în afară de medicamentele specificate. Medicamentul trebuie administrat intravenos într-un interval cuprins între 2 şi 15 minute. Conţinutul flaconului este destinat exclusiv pentru o utilizare. Orice medicament rămas în recipient sau al cărui aspect vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un precipitat) trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI {ZZ/LL/AAAA}

60

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA) http://www.hma.eu

61

ETICHETAREA

62

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR EXTERIOR Cutie de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine 20 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine ulei de soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaje cu 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, 112, 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje distribuite în spitale cu 50, 56, 84, 90, 112, 140, 140 (10x14 sau 5x28), 150 (10x15), 280 (20x14 sau 10x28), 500, 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale orală. A se citi prospectul înainte de utilizare A se înghiţi întregi, a nu se mesteca. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP

63

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Seria 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE [A se completa la nivel naţional]

64

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR INTERIOR Cutie pliantă pentru blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine 20 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine ulei de soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaje cu 5 comprimate gastro-rezistente. Ambalaje cu 7 comprimate gastro-rezistente. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale orală. A se citi prospectul înainte de utilizare A se înghiţi întregi, a nu se mesteca. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

65

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Seria 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

66

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume} 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Seria 5. ALTE INFORMAŢII

67

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR Eticheta flaconului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine 20 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine ulei de soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaje cu 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, 112, 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje distribuite în spitale cu 50, 56, 84, 90, 112, 140, 140 (10x14 sau 5x28), 150 (10x15), 280 (20x14 sau 10x28), 500, 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale orală. A se citi prospectul înainte de utilizare A se înghiţi întregi, a nu se mesteca. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE


68


69

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR EXTERIOR Cutie de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine ulei de soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaje cu 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, 112, 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje distribuite în spitale cu 50, 90, 100, 140, 140 (10x14 sau 5x28), 150 (10x15), 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale orală. A se citi prospectul înainte de utilizare A se înghiţi întregi, a nu se mesteca. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE


70


71

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR INTERIOR Cutie pliantă pentru blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine ulei de soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaje cu 5 comprimate gastro-rezistente. Ambalaje cu 7 comprimate gastro-rezistente. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale orală. A se citi prospectul înainte de utilizare A se înghiţi întregi, a nu se mesteca. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE (SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

72

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Seria 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

73

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE Blister 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg comprimate [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume} 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Seria 5. ALTE INFORMAŢII

74

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR Eticheta flaconului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg comprimate [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare comprimat conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Conţine ulei de soia. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Ambalaje cu 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, 112, 168 comprimate gastro-rezistente Ambalaje distribuite în spitale cu 50, 90, 100, 140, 140 (10x14 sau 5x28), 150 (10x15), 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale orală. A se citi prospectul înainte de utilizare A se înghiţi întregi, a nu se mesteca. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE


75


76

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR EXTERIOR Cutie de carton 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Fiecare flacon conţine 1 mg edetat disodic şi 0.24 mg hidroxid de sodiu. A se vedea prospectul pentru informaţii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie injectabilă. Ambalaj cu 1 flacon. Ambalaj cu 5 (5x1) flacoane. Ambalaje distribuite în spitale cu 1 flacon. Ambalaje distribuite în spitale cu 5 (5x1) flacoane. Ambalaje distribuite în spitale cu 10 (10x1) flacoane. Ambalaje distribuite în spitale cu 20 (20x1) flacoane. (Parte dintr-un) ambalaj distribuit în spitale – interzisă comercializarea separată. 5. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale intravenoasă. A se citi prospectul înainte de utilizare 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

77

8. DATA DE EXPIRARE EXP Durata de viaţă după reconstituire (şi diluţie): 12 ore 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Nu depozitaţi la temperaturi peste 25°C. Păstraţi flaconul în ambalajul exterior pentru a-l proteja de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Seria 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE [A se completa la nivel naţional]

78

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ AMBALAJUL PRIMAR Etichetă flacon 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă. [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Pantoprazol 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu). 3. MODUL ŞI CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare pe cale intravenoasă. 4. DATA DE EXPIRARE EXP Durata de viaţă după reconstituire (şi diluţie): 12 ore 5. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE Nu depozitaţi la temperaturi peste 25°C. Păstraţi flaconul în ambalajul exterior pentru a-l proteja de lumină.

6. SERIA DE FABRICAŢIE Seria

79

PROSPECTUL

80

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 20 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional]

Pantoprazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Protium şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Protium 3. Cum să luaţi Protium 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Protium 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE PROTIUM ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Protium este un „inhibitor selectiv de pompă de protoni”, un medicament care reduce cantitatea de acid produsă de stomac. Acesta este utilizat pentru tratarea afecţiunilor stomacului şi intestinului asociate cu aciditatea. Protium este utilizat pentru: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani: - Tratarea simptomelor (de exemplu, pirozis, regurgitarea acidului, dureri la deglutiţie) asociate

bolii de reflux gastroesofagian cauzate de refluxul acidului din stomac. - Controlul pe termen lung al esofagitei de reflux (inflamarea esofagului, însoţită de regurgitarea

acidului stomacal) şi pentru prevenirea recidivării acesteia. Adulţi: - Prevenirea ulcerului duodenal şi stomacal cauzat de medicamente antiinflamatoare

nonsteroidiene (medicamente AINS, de exemplu, ibuprofen) la pacienţii predispuşi la acest risc, care necesită tratament continuu cu medicamente AINS.

2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI PROTIUM Nu luaţi Protium - Dacă sunteţi alergic/ă (hipersensibil/ă) la pantoprazol, ulei de soia sau la oricare dintre celelalte

componente ale Protium (vezi punctul 6). - Dacă sunteţi alergic/ă la medicamente ce conţin alţi inhibitori de pompă de protoni.

Aveţi grijă deosebită când luaţi Protium - Dacă aveţi afecţiuni hepatice severe. Vă rugăm să informaţi medicul dacă aţi avut vreodată

probleme hepatice în trecut. Acesta vă va verifica nivelul enzimelor hepatice mai frecvent, în

81

special dacă luaţi Protium în cadrul unui tratament de lungă durată. În cazul creşterii nivelului de enzime hepatice, tratamentul trebuie întrerupt.

- Dacă trebuie să urmaţi un tratament continuu cu medicamente de tip AINS şi luaţi Protium deoarece prezentaţi un risc ridicat de a dezvolta complicaţii la nivelul stomacului şi intestinului. Orice risc ridicat trebuie evaluat în conformitate cu factorii dumneavoastră personali de risc, precum vârsta (peste 65 de ani), antecedente de ulcer stomacal sau duodenal sau de sângerări la nivelul stomacului şi intestinului.

- Dacă aveţi rezerve reduse de vitamina B12 în corp sau prezentaţi factori de risc din cauza nivelului redus de vitamina B12 şi primiţi tratament de lungă durată cu pantoprazol. Ca în cazul tuturor agenţilor de reducere a acidităţii, pantoprazolul poate duce la o absorbţie redusă de vitamina B12.

- Dacă luaţi în acelaşi timp un medicament care conţine atazanavir (pentru tratarea infecţiei cu HIV), cereţi sfatul medicului.

Informaţi-vă imediat medicul dacă observaţi unul dintre următoarele simptome: - o pierdere involuntară de greutate - vărsături repetate - dificultăţi de deglutiţie - hematemeză - aspect general de paliditate şi senzaţie de slăbiciune (anemie) - prezenţa sângelui în scaun - diaree severă sau/şi persistentă, pentru că Protium a fost asociat cu o uşoară agravare a diareii

infecţioase. Medicul dumneavoastră poate decide că aveţi nevoie de câteva teste pentru a exclude boli maligne deoarece pantoprazolul ameliorează, de asemenea, simptomele cancerului şi poate determina o diagnosticare întârziată a acestuia. Dacă simptomele persistă în ciuda tratamentului, vor fi luate în considerare şi alte investigaţii. Dacă utilizaţi Protium în cadrul unui tratament pe termen lung (de peste 1 an) medicul dumneavoastră probabil va dori să vă supravegheze în mod regulat. Trebuie să semnalaţi orice simptome şi circumstanţe noi şi excepţionale şi la fiecare programare la medic. Utilizarea altor medicamente Protium poate influenţa eficienţa altor medicamente, aşadar spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi - Medicamente ca şi ketoconazol, itraconazol şi posaconazol (utilizat pentru tratamentul

infecţiilor fungice) sau erlotinib (utilizat pentru anumite tipuri de cancer) deoarece Protium poate împiedica acţiunea acestora sau a altor medicamente.

- Warfarina şi phenprocoumon, care afectează îngroşarea sau subţierea sângelui. Este posibil să necesitaţi şi alte analize.

- Atazanavir (utilizat în tratarea infecţiei cu HIV). Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina şi alăptarea Nu există date relevante cu privire la utilizarea pantoprazolului la femeile gravide. Nu se cunoaşte dacă pantoprazolul este excretat în laptele matern uman. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că este posibil să fiţi gravid ă sau dacă alăptaţi, trebuie să utilizaţi acest medicament numai dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiul pe care acesta vi-l poate aduce dumneavoastră este mai mare decât riscul potenţial pentru fătul sau pentru copilul dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.

82

Conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor Dacă prezentaţi reacţii adverse precum ameţeala sau tulburări de vedere, trebuie să întrerupeţi activităţile precum conducerea de vehicule sau folosirea utilajelor. Informaţii importante privind unele componente ale Protium Protium conţine ulei de soia. Dacă sunteţi alergic/ă la alune sau soia, nu utilizaţi acest medicament. 3. CUM SĂ LUAŢI PROTIUM Utilizaţi întotdeauna comprimatele de Protium exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur/ă. Când şi cum trebuie să luaţi Protium? Luaţi comprimatele cu o oră înainte de masă fără a mesteca sau rupe comprimatele şi înghiţiţi-le întregi cu puţină apă. Dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă contrariul, doza uzuală este: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de peste 12 ani: Tratarea simptomelor (de exemplu, pirozis, regurgitarea acidului stomacal, durere la deglutiţie) asociate bolii de reflux gastroesofagian Doza recomandată este de un comprimat pe zi. În general, această doză asigură eliminarea simptomelor într-un interval de 2 - 4 săptămâni, sau după cel mult încă 4 săptămâni. Medicul dumneavoastră vă va indica perioada de utilizare a medicamentului. După încheierea tratamentului, simptomele recurente pot fi controlate prin administrarea unui comprimat pe zi, la nevoie. Pentru controlul pe termen lung şi prevenirea recidivării esofagitei de reflux Doza recomandată este de un comprimat pe zi. În cazul în care afecţiunea revine, medicul vă poate dubla doza, situaţie în care puteţi utiliza câte un comprimat de Protium 40 mg, pe zi. După vindecare, puteţi reduce din nou doza la un comprimat de 20 mg pe zi. Adulţi: Pentru prevenirea ulcerului duodenal la pacienţi care necesită tratament continuu cu medicamente de tip AINS Doza uzuală este de un comprimat pe zi. Grupe speciale de pacienţi: - Dacă suferiţi de afecţiuni hepatice severe, nu trebuie să luaţi mai mult de un comprimat de 20

mg pe zi. - Copii cu vârste sub 12 ani. Aceste comprimate nu sunt recomandate pentru utilizarea la copii cu

vârste sub 12 ani. Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Protium Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Nu se cunosc simptome în caz de supradoză. Dacă uitaţi să luaţi Protium Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa pentru doza uitată. Luaţi următoarea doză normală la ora obişnuită. Dacă încetaţi să luaţi Protium Nu încetaţi să luaţi aceste comprimate fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul.

83

Dacă aveţi orice alte întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Protium poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa posibilelor reacţii adverse de mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente: (afectează mai mult de 1 utilizator din 10) frecvente: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100) mai puţin frecvente: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000) rare: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) foarte rare: (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000) cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Dacă observaţi apariţia oricăreia dintre reacţiile adverse de mai jos, încetaţi să luaţi aceste comprimate şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, sau contactaţi secţia de urgenţe a celui mai apropiat spital: - Reacţii alergice severe (frecvenţă rară): umflarea limbii şi/sau a gâtului, dificultăţi la

înghiţire, erupţii pe piele (urticarie), dificultăţi de respiraţie, umflarea alergică a feţei (edem Quincke/ angioedem), ameţeli severe cu accelerarea accentuată a ritmului cardiac şi transpiraţie abundentă;

- Afecţiuni grave ale pielii (frecvenţă necunoscută): formarea de pustule pe piele şi deteriorarea

rapidă a stării dumneavoastră generală, eroziune (inclusiv sângerare uşoară) la ambii ochi, ulceraţii la nivelul nasului, gurii/buzelor sau organelor genitale (sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, Eritem multiform) sensibilitate la lumină;

- Alte afecţiuni grave (frecvenţă necunoscută): îngălbenirea pielii şi a zonei albe a ochilor

(celulele hepatice sunt grav afectate, icter) sau febră, urticarie şi rinichi măriţi, uneori cu dureri la urinare şi dureri în zona lombară (inflamarea gravă a rinichilor).

Alte reacţii adverse sunt: - Mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000)

cefalee; ameţeală; diaree; greaţă, vărsături; balonare şi flatulenţă (aerocolie); constipaţie; gură uscată; dureri şi disconfort abdominale; urticarie, exantem, erupţii; mâncărimi ale pielii; stare de slăbiciune, extenuare sau stare generală proastă; tulburări de somn

- Rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) tulburări oculare precum vederea neclară; erupţii pe piele; dureri articulare; dureri musculare; schimbări de greutate; temperatură corporală ridicată; umflarea extremităţilor (edem periferic); reacţii alergice; depresie; mărirea sânilor la bărbaţi.

- Foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000) dezorientare. - Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)

Halucinaţii, confuzie (în special la pacienţii cu un istoric privind aceste simptome); nivel redus de sodiu în sânge.

Reacţii adverse identificate prin analize ale sângelui: - Mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000)

o creştere a nivelului enzimelor hepatice - Rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) creşterea nivelului de bilirubină; creşterea nivelului de grăsimi în sânge

84

- Foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000) o reducere a numărului de trombocite în sânge, care poate reprezenta cauza mai multor sângerări şi învineţiri decât în mod normal; o reducere a numărului de leucocite în sânge, ceea ce poate duce la infecţii mai frecvente.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau observaţi vreo reacţie adversă care nu a fost inclusă pe lista din acest prospect, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ PROTIUM A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Protium după data de expirare, care este înscrisă pe cutie sau pe recipient după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Protium

- Substanţa activă este pantoprazolul. Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine 20 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu).

- Celelalte componente sunt: Nucleu: carbonat de sodiu (anhidru), manitol, crospovidonă, povidonă K90, stearat de calciu.

Strat superior: hipromeloză, povidonă K25, dioxid de titaniu (E171), oxid galben de fier (E172), propilenglicol, copolimer de etilacrilat şi acid metacrilic (1:1), polisorbat 80, lauril sulfat de sodiu, citrat de trietil. Cerneală de inscripţionare: selac, oxid de fier roşu, negru şi galben (E172), lecitină de soia, dioxid de titaniu (E171) şi antispumant DC1510 (dimeticonă emulsie). [A se completa la nivel naţional]

Cum arată Protium şi conţinutului ambalajului Un comprimat filmat, galben, oval, biconvex, inscripţionat cu „P 20” pe o parte. Ambalaje: flacoane (flacon din polietilenă de înaltă densitate cu dop înfiletat din polietilenă de joasă densitate) şi blistere (blistere ALU/ALU) fără ranforsare de carton, blistere ALU/ALU cu ranforsare de carton (cutie pliantă pentru blistere). Protium este disponibil cu următoarele dimensiuni: Ambalaje cu 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, 112, 168 comprimate gastro-rezistente. Ambalaje distribuite în spitale cu 50, 56, 84, 90, 112, 140, 140 (10x14 sau 5x28), 150 (10x15), 280 (20x14 sau 10x28), 500, 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente. Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă şi Producătorul

85

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale: Numele Statului Membru

Denumirea comercială a medicamentului

Austria Belgia Bulgaria Cipru Republica Cehă Danemarca Estonia Finlanda Franţa Germania Grecia Ungaria Irlanda Italia Letonia Lituania Luxemburg Olanda Norvegia Polonia Portugalia România Slovacia Slovenia Spania Suedia Marea Britanie

Pantoloc 20 mg-Filmtabletten, Zurcal 20 mg-Filmtabletten Pantozol, Zurcale Controloc Controloc Controloc 20 mg Pantoloc Controloc 20 mg Somac 20 mg Eupantol 20 mg, Inipomp 20 mg, Pantec 20 mg, Pantipp 20 mg Pantozol 20 mg, Pantoprazol NYC 20 mg, Pantoprazol 20 mg Byk, Rifun 20 mg, Pantoprazole Lomberg 20 mg, PantoLomberg 20 mg, Zurcal S 20 mg Controloc 20 mg, Zurcazol 20 mg Controloc 20 mg Protium 20 mg Pantorc, Pantopan, Pantecta, Peptazol Controloc 20 mg Controloc 20 mg Pantozol-20, Panto-Byk-20 Pantozol 20 mg Somac Controloc 20 Pantoc, Zurcal, Apton, Pantoprazole ALTANA 20 mg Controloc 20 mg Controloc 20 mg Controloc 20 mg Pantecta 20 mg comprimidos gastrorresistentes Blister, Anagastra 20 mg Blister, Ulcotenal 20 mg comprimidos gastrorresistentes Blister Pantoloc Protium 20 mg

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Acest prospect a fost aprobat ultima dată în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA) http://www.hma.eu

86


Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg comprimate gastro-rezistente [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional]

Pantoprazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă


În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Protium şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Protium 3. Cum să luaţi Protium 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Protium 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE PROTIUM ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Protium este un „inhibitor selectiv de pompă de protoni”, un medicament care reduce cantitatea de acid produsă de stomac. Acesta este utilizat pentru tratarea afecţiunilor stomacului şi intestinului asociate cu aciditatea. Protium este utilizat pentru tratarea: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de minim 12 ani: - Esofagită de reflux. Inflamarea esofagului (acel tub care conectează gâtul dumneavoastră de

stomac), însoţită de regurgitarea acidului stomacal. Adulţi − Infecţia cu bacteria numită Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcere duodenale şi stomacale în

combinaţie cu două antibiotice (Terapie de eradicare). Scopul este de a suprima bacteria şi de a reduce probabilitatea reapariţiei acestor ulcere.

− Ulcere gastrice şi duodenale. − Sindromul Zollinger-Ellison şi alte stări care produc prea mult acid în stomac. 2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI PROTIUM Nu luaţi Protium - Dacă sunteţi alergic/ă (hipersensibil/ă) la pantoprazol, ulei de soia sau la oricare dintre celelalte


Aveţi grijă deosebită când luaţi Protium

87

- Dacă aveţi afecţiuni hepatice severe. Vă rugăm să informaţi medicul dacă aţi avut vreodată probleme hepatice în trecut. Acesta vă va verifica nivelul enzimelor hepatice mai frecvent, în special dacă luaţi Protium în cadrul unui tratament de lungă durată. În cazul creşterii nivelului de enzime hepatice, tratamentul trebuie întrerupt.

- Dacă aveţi rezerve reduse de vitamina B12 în corp sau prezentaţi factori de risc din cauza nivelului redus de vitamina B12 şi primiţi tratament de lungă durată cu pantoprazol. Ca în cazul tuturor agenţilor de reducere a acidităţii, pantoprazolul poate duce la o absorbţie redusă de vitamina B12.

- Dacă luaţi în acelaşi timp un medicament care conţine atazanavir (pentru tratarea infecţiei cu HIV), cereţi sfatul medicului.

Informaţi-vă imediat medicul dacă observaţi unul dintre următoarele simptome: - o pierdere involuntară de greutate - vărsături repetate - dificultăţi de deglutiţie - hematemeză - aspect general de paliditate şi senzaţie de slăbiciune (anemie) - prezenţa sângelui în scaun - diaree severă sau/şi persistentă, pentru că Protium a fost asociat cu o uşoară agravare a diareii

infecţioase. Medicul dumneavoastră poate decide că aveţi nevoie de câteva teste pentru a exclude boli maligne deoarece pantoprazolul ameliorează, de asemenea, simptomele cancerului şi poate determina o diagnosticare întârziată a acestuia. Dacă simptomele persistă în ciuda tratamentului, vor fi luate în considerare şi alte investigaţii. Dacă utilizaţi Protium în cadrul unui tratament pe termen lung (de peste 1 an) medicul dumneavoastră probabil va dori să vă supravegheze în mod regulat. Trebuie să semnalaţi orice simptome şi circumstanţe noi şi excepţionale şi la fiecare programare la medic. Utilizarea altor medicamente Protium poate influenţa eficienţa altor medicamente, aşadar spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi - Medicamente ca şi ketoconazol, itraconazol şi posaconazol (utilizat pentru tratamentul



- Atazanavir (utilizat în tratarea infecţiei cu HIV). Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina şi alăptarea Nu există date relevante cu privire la utilizarea pantoprazolului la femeile gravide. Nu se cunoaşte dacă pantoprazolul este excretat în laptele matern uman. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că este posibil să fiţi gravidă sau dacă alăptaţi, trebuie să utilizaţi acest medicament numai dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiul pe care acesta vi-l poate aduce dumneavoastră este mai mare decât riscul potenţial pentru fătul sau pentru copilul dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor Dacă prezentaţi reacţii adverse precum ameţeala sau tulburări de vedere, trebuie să întrerupeţi activităţile precum conducerea de vehicule sau folosirea utilajelor.

88

Informaţii importante privind unele componente ale Protium Protium conţine ulei de soia. Dacă sunteţi alergic/ă la alune sau soia, nu utilizaţi acest medicament. 3. CUM SĂ LUAŢI PROTIUM Utilizaţi întotdeauna comprimatele de Protium exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur/ă. Când şi cum trebuie să luaţi Protium? Luaţi comprimatele cu o oră înainte de masă fără a mesteca sau rupe comprimatele şi înghiţiţi-le întregi cu puţină apă. Dacă medicul dumneavoastră nu vă recomandă contrariul, doza uzuală este: Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de peste 12 ani: Pentru tratarea esofagitei de reflux Doza recomandată este de un comprimat pe zi. Medicul vă poate recomanda să măriţi doza la 2 comprimate pe zi. Durata tratamentului pentru esofagita de reflux este cuprinsă în general între 4 şi 8 săptămâni. Medicul dumneavoastră vă va indica perioada de utilizare a medicamentului. Adulţi: Pentru tratamentul infecţiei cu bacteria numită Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer duodenal şi stomacal în combinaţie cu două antibiotice (Terapie de eradicare). Un comprimat de două ori pe zi, plus două comprimate de antibiotic - amoxicilină, claritromicină sau metronidazol (ori tinidazol), fiecare de două ori pe zi împreună cu un comprimat de pantoprazol. Luaţi primul comprimat de pantoprazol cu 1 oră înainte de micul dejun, iar al doilea comprimat de pantoprazol cu 1 oră înainte de cină. Respectaţi indicaţiile medicului şi citiţi prospectele acestor antibiotice. Perioada de tratament este în general de una până la două săptămâni. Pentru tratamentul ulcerului duodenal şi stomacal. Doza recomandată este de un comprimat pe zi. După consultarea medicului, doza poate fi dublată. Medicul dumneavoastră vă va indica perioada de utilizare a medicamentului. Durata tratamentului pentru ulcerele de stomac este cuprinsă în general între 4 şi 8 săptămâni. Durata tratamentului pentru ulcerele duodenale variază, în mod obişnuit, între 2 şi 4 săptămâni. Pentru tratamentul pe termen lung al Sindromului Zollinger-Ellison şi a altor stări care produc prea mult acid în stomac. Doza recomandată pentru iniţierea tratamentului este în general de două comprimate pe zi. Luaţi cele două comprimate cu 1 oră înainte de masă. În funcţie de cantitatea de acid produsă de stomac, medicul vă poate recomanda ulterior modificarea dozei. Dacă vă sunt prescrise mai mult de două comprimate pe zi, acestea trebuie administrate în două doze zilnice. În cazul în care doctorul vă prescrie o doză care depăşeşte patru comprimate pe zi, acesta trebuie să vă indice cu exactitate momentul în care trebuie să întrerupeţi administrarea medicamentului. Grupe speciale de pacienţi: - Dacă aveţi probleme renale, probleme moderate sau severe hepatice, nu trebuie să luaţi Protium

pentru eradicarea Helicobacter pylori. - Dacă suferiţi de afecţiuni hepatice severe, nu trebuie să luaţi mai mult de un comprimat de 20

mg pe zi (pentru aceasta sunt disponibile comprimatele de 20 mg pantoprazol). - Copii cu vârste sub 12 ani. Aceste comprimate nu sunt recomandate pentru utilizarea la copii cu

vârste sub 12 ani.

89

Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Protium Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Nu se cunosc simptome în caz de supradoză. Dacă uitaţi să luaţi Protium Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa pentru doza uitată. Luaţi următoarea doză normală la ora obişnuită. Dacă încetaţi să luaţi Protium Nu încetaţi să luaţi aceste comprimate fără a discuta mai întâi cu medicul dumneavoastră sau cu farmacistul. Dacă aveţi orice alte întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Protium poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa posibilelor reacţii adverse de mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente: (afectează mai mult de 1 utilizator din 10) frecvente: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100) mai puţin frecvente: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000) rare: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) foarte rare: (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000) cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Dacă observaţi apariţia oricăreia dintre reacţiile adverse de mai jos, încetaţi să luaţi aceste comprimate şi adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, sau contactaţi secţia de urgenţe a celui mai apropiat spital: - Reacţii alergice severe (frecvenţă rară): umflarea limbii şi/sau a gâtului, dificultăţi la






Alte reacţii adverse sunt: - Mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000)

cefalee; ameţeală; diaree; greaţă, vărsături; balonare şi flatulenţă (aerocolie); constipaţie; gură uscată; dureri şi disconfort abdominale; urticarie, exantem, erupţii; mâncărimi ale pielii; stare de slăbiciune, extenuare sau stare generală proastă; tulburări de somn


- Foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000)

90

dezorientare. - Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)



o creştere a nivelului enzimelor hepatice - Rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) creşterea nivelului de bilirubină; creşterea nivelului de grăsimi în sânge - Foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000)

o reducere a numărului de trombocite în sânge, care poate reprezenta cauza mai multor sângerări şi învineţiri decât în mod normal; o reducere a numărului de leucocite în sânge, ceea ce poate duce la infecţii mai frecvente.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau observaţi vreo reacţie adversă care nu a fost inclusă pe lista din acest prospect, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ PROTIUM A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Protium după data de expirare, care este înscrisă pe cutie sau pe recipient după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Protium

- Substanţa activă este pantoprazolul. Fiecare comprimat gastro-rezistent conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu).

- Celelalte componente sunt:

Nucleu: carbonat de sodiu (anhidru), manitol, crospovidonă, povidonă K90, stearat de calciu. Strat superior: hipromeloză, povidonă K25, dioxid de titaniu (E171), oxid galben de fier (E172), propilenglicol, copolimer de etilacrilat şi acid metacrilic (1:1), polisorbat 80, lauril sulfat de sodiu, citrat de trietil. Cerneală de inscripţionare: selac, oxid de fier roşu, negru şi galben (E172), lecitină de soia, dioxid de titaniu (E171) şi antispumant DC1510 (dimeticonă emulsie). [A se completa la nivel naţional]

Cum arată Protium şi conţinutului ambalajului Un comprimat filmat, galben, oval, biconvex, inscripţionat cu „P 40” pe o parte. Ambalaje: flacoane (flacon din polietilenă de înaltă densitate cu dop înfiletat din polietilenă de joasă densitate) şi blistere (blistere ALU/ALU) fără ranforsare de carton, blistere ALU/ALU cu ranforsare de carton (cutie pliantă pentru blistere).

91

Protium este disponibil cu următoarele dimensiuni: Ambalaje cu 7, 10, 14, 15, 24, 28, 30, 48, 49, 56, 60, 84, 90, 98, 98 (2x49), 100, 112, 168 comprimate gastro-rezistente. Ambalaje distribuite în spitale cu 50, 90, 100, 140, 140 (10x14), 150 (10x15), 700 (5x140) comprimate gastro-rezistente. Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă şi Producătorul [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale: Numele statului membru


Austria Belgia Bulgaria Cipru Republica Cehă Danemarca Estonia Finlanda Franţa Germania Grecia Ungaria Irlanda Italia Letonia Lituania Luxemburg Olanda Norvegia Polonia Portugalia România Slovacia Slovenia Spania Suedia Marea Britanie

Pantoloc 40 mg-Filmtabletten, Zurcal 40 mg-Filmtabletten Pantozol, Zurcale Controloc Controloc Controloc 40 mg Pantoloc Controloc 40 mg Somac 40 mg Eupantol 40 mg, Inipomp 40 mg, Pantec 40 mg, Pantipp 40 mg Pantozol 40 mg, Pantoprazol NYC 40 mg, Rifun 40 mg, Panto Nyc 40 mg Controloc, Zurcazol Controloc 40 mg Protium Pantorc, Pantopan, Pantecta, Peptazol Controloc 40 mg Controloc 40 mg Pantozol-40, Panto-Byk-40 Pantozol, Pantoprazol Byk Somac Controloc 40 Pantoc 40 mg, Zurcal 40 mg, Apton 40 mg, Pantoprazole ALTANA 40 mg Controloc 40 mg Controloc 40 mg Controloc 40 mg Pantecta 40 mg Blister, Anagastra 40 mg Blister, Ulcotenal 40 mg Blister Pantoloc Protium 40 mg

92

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Acest prospect a fost aprobat ultima dată în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA) http://www.hma.eu

93


Protium şi numele asociate (vezi Anexa I) 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional]

Pantoprazol

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă


În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Protium şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să luaţi Protium 3. Cum să luaţi Protium 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Protium 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE PROTIUM ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Protium este un „inhibitor selectiv de pompă de protoni”, un medicament care reduce cantitatea de acid produsă de stomac. Acesta este utilizat pentru tratarea afecţiunilor stomacului şi intestinului asociate cu aciditatea. Acest medicament se injectează într-o venă şi vi se va administra numai dacă medicul dumneavoastră consideră că în momentul respectiv pantoprazolul injectabil este mai util pentru dumneavoastră decât comprimatele de pantoprazol. Comprimatele vor înlocui soluţia injectabilă imediat ce medicul va decide acest lucru. Protium este utilizat pentru tratarea: - Esofagită de reflux. Inflamarea esofagului (acel tub care conectează gâtul dumneavoastră de

stomac), însoţită de regurgitarea acidului stomacal - Ulcere gastrice şi duodenale - Sindromul Zollinger-Ellison şi alte stări care produc prea mult acid în stomac. 2. ÎNAINTE SĂ LUAŢI PROTIUM Nu luaţi Protium - Dacă sunteţi alergic/ă (hipersensibil/ă) la pantoprazol, ulei de soia sau la oricare dintre celelalte


Aveţi grijă deosebită când luaţi Protium - Dacă aveţi afecţiuni hepatice severe. Vă rugăm să informaţi medicul dacă aţi avut vreodată

probleme hepatice în trecut. Acesta vă va verifica nivelul enzimelor hepatice mai frecvent, în special dacă luaţi Protium în cadrul unui tratament de lungă durată. În cazul creşterii nivelului de enzime hepatice, tratamentul trebuie întrerupt.

94

- Dacă luaţi în acelaşi timp cu pantoprazol un medicament care conţine atazanavir (pentru tratarea infecţiei cu HIV), cereţi sfatul medicului.

Informaţi-vă imediat medicul dacă observaţi unul dintre următoarele simptome: - o pierdere involuntară de greutate - vărsături repetate - dificultăţi de deglutiţie - varsături cu sânge - aspect general de paliditate şi senzaţie de slăbiciune (anemie) - prezenţa sângelui în scaun - diaree severă sau/şi persistentă, pentru că Protium a fost asociat cu o uşoară agravare a diareii

infecţioase. Medicul dumneavoastră poate decide că aveţi nevoie de câteva teste pentru a exclude boli maligne deoarece pantoprazolul ameliorează, de asemenea, simptomele cancerului şi poate determina o diagnosticare întârziată a acestuia. Dacă simptomele persistă în ciuda tratamentului, vor fi luate în considerare şi alte investigaţii. Utilizarea altor medicamente Protium poate influenţa eficienţa altor medicamente, aşadar spuneţi medicului dumneavoastră dacă utilizaţi - Medicamente ca şi ketoconazol, itraconazol şi posaconazol (utilizat pentru tratamentul



- Atazanavir (utilizat în tratarea infecţiei cu HIV). Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina şi alăptarea Nu există date relevante cu privire la utilizarea pantoprazolului la femeile gravide. Nu se cunoaşte dacă pantoprazolul este excretat în laptele matern uman. Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că este posibil să fiţi gravidă sau dacă alăptaţi, trebuie să utilizaţi acest medicament numai dacă medicul dumneavoastră consideră că beneficiul pe care acesta vi-l poate aduce dumneavoastră este mai mare decât riscul potenţial pentru fătul sau pentru copilul dumneavoastră. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor Dacă prezentaţi reacţii adverse precum ameţeala sau tulburări de vedere, trebuie să întrerupeţi activităţile precum conducerea de vehicule sau folosirea utilajelor. Informaţii importante privind unele componente ale Protium Acest medicament conţine sub 1 mmol de sodiu (23 mg) per fiolă, astfel putând fi considerat „lipsit de sodiu”. 3. CUM SĂ LUAŢI PROTIUM Asistenta medicală sau medicul dumneavoastră vă va administra doza zilnică sub formă de injecţie intravenoasă într-un interval cuprins între 2 şi 15 minute. Doza uzuală este:

95

Pentru ulcer gastric, ulcer duodenal şi esofagită de reflux: Un flacon (40 mg de pantoprazol) pe zi. Pentru tratarea de lungă durată a sindromului Zollinger-Ellison şi a altor afecţiuni care duc la producerea excesivă de acid în stomac: Două flacoane (80 mg de pantoprazol) pe zi. Medicul dumneavoastră poate ajusta ulterior doza, în funcţie de cantitatea de acid stomacal pe care o prezentaţi. Dacă vi s-au prescris mai mult de două flacoane (80 mg) pe zi, soluţia injectabilă trebuie administrată în două doze egale. Medicul dumneavoastră vă poate prescrie o doză temporară de peste patru flacoane (160 mg) pe zi. Dacă necesitaţi un control rapid al nivelului acidului stomacal, o doză iniţială de două flacoane (80 mg) ar trebui să fie suficientă pentru reducerea în mod corespunzător a nivelului de acid stomacal. Grupe speciale de pacienţi:

- Dacă suferiţi de afecţiuni hepatice severe, doza zilnică de soluţie injectabilă trebuie să fie de numai 20 mg (o jumătate de flacon).

- Copii (sub 18 ani). Această soluţie injectabilă nu este recomandată pentru utilizarea la copii. Dacă luaţi mai mult decât trebuie din Protium Aceste doze sunt verificate cu atenţie de asistenta medicală sau de medicul dumneavoastră astfel încât administrarea unei supradoze este extrem de puţin probabilă. Nu se cunosc simptome în caz de supradoză. Dacă aveţi orice alte întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, Protium poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa posibilelor reacţii adverse de mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente: (afectează mai mult de 1 utilizator din 10) frecvente: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100) mai puţin frecvente: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000) rare: (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) foarte rare: (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000) cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Dacă observaţi apariţia oricăreia dintre reacţiile adverse de mai jos, adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, sau contactaţi secţia de urgenţe a celui mai apropiat spital: - Reacţii alergice severe (frecvenţă rară): umflarea limbii şi/sau a gâtului, dificultăţi la






96

Alte reacţii adverse sunt: - Frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100)

inflamarea peretelui venos şi coagularea sângelui (tromboflebită) în locul injectării medicamentului

- Mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 utilizatori din 1,000) cefalee; ameţeală; diaree; greaţă, vărsături; balonare şi flatulenţă (aerocolie); constipaţie; gură uscată; dureri şi disconfort abdominale; urticarie, exantem, erupţii; mâncărimi ale pielii; stare de slăbiciune, extenuare sau stare generală proastă; tulburări de somn


- Foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000) dezorientare. - Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)



o creştere a nivelului enzimelor hepatice - Rare (afectează 1 până la 10 utilizatori din 10,000) creşterea nivelului de bilirubină; creşterea nivelului de grăsimi în sânge - Foarte rare (afectează mai puţin de 1 utilizator din 10,000)

o reducere a numărului de trombocite în sânge, care poate reprezenta cauza mai multor sângerări şi învineţiri decât în mod normal; o reducere a numărului de leucocite în sânge, ceea ce poate duce la infecţii mai frecvente.

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau observaţi vreo reacţie adversă care nu a fost inclusă pe lista din acest prospect, vă rugăm să informaţi medicul dumneavoastră sau farmacistul. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ PROTIUM A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Protium după data de expirare, care este înscrisă pe cutie sau pe recipient după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25°C. Păstraţi flaconul în ambalajul exterior pentru a-l proteja de lumină. Utilizaţi soluţia reconstituită în termen de 12 ore. Utilizaţi soluţia reconstituită şi diluată în termen de 12 ore. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul ar trebui utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele şi condiţiile de păstrare după preparare şi înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 12 ore la o temperatură sub 25° C. Nu utilizaţi Protium dacă observaţi că aspectul său vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un precipitat). Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

97

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Protium

- Substanţa activă este pantoprazolul. Fiecare flacon conţine 40 mg de pantoprazol (sub formă de sesquihidrat de sodiu).

- Celelalte componente sunt: edetat disodic şi hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)

Cum arată Protium şi conţinutului ambalajului Protium este o pulbere de culoare albă sau aproape albă pentru soluţie injectabilă. Se prezintă sub forma unei fiole din sticlă transparentă de 10 ml, fiolă închisă cu o capsă din aluminiu şi dop din cauciuc gri ce conţine 40 mg pulbere pentru soluţie injectabilă . Protium este disponibil cu următoarele dimensiuni: Ambalaj cu 1 flacon. Ambalaj cu 5 (5x1) flacoane. Ambalaje distribuite în spitale cu 1 flacon. Ambalaje distribuite în spitale cu 5 (5x1) flacoane. Ambalaje distribuite în spitale cu 10 (10x1) flacoane. Ambalaje distribuite în spitale cu 20 (20x1) flacoane. Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul Autorizaţiei de punere pe piaţă [Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Producătorul {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale: Numele statului membru


Austria Belgia Cipru Republica Cehă Danemarca Finlanda Franţa

Pantoloc 40 mg Trockenstechampulle, Zurcal 40 mgTrockenstechampulle Pantozol IV, Zurcale IV Controloc i.v. Controloc i.v. Pantoloc Somac 40 mg powder for solution for injection

98

Numele statului membru


Germania Grecia Hungary Irlanda Italia Luxemburg Olanda Norvegia Polonia Portugalia România Slovacia Slovenia Spania Suedia Marea Britanie

Eupantol 40 mg poudre pour solution injectable IV, Inipomp 40 mg Pantozol i.v., Pantoloc i.v., Pantoprazol-Byk i.v. Controloc i.v., Zurcazol i.v. Controloc i.v. Protium i.v. Pantorc Pantozol-IV, Panto-Byk-IV Pantozol i.v. Somac Controloc 40 mg Pantoc IV Controloc i.v. Controloc i.v. Controloc 40 mg prašek za raztopino za injiciranje Anagastra 40 mg polvo para solución inyectable I.V. Pantoloc Protium i.v.

[Vezi Anexa I – A se completa la nivel naţional] Acest prospect a fost aprobat ultima dată în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate cu privire la acest medicament sunt disponibile pe site-ul web al Şefii Agenţiilor Medicamentului (Heads of Medicines Agencies - HMA) http://www.hma.eu --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii se adresează exclusiv personalului medical: O soluţie gata preparată este realizată prin injectarea a 10 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flaconul care conţine pulberea. Această soluţie poate fi administrată direct sau poate fi administrată după amestecarea cu 100 ml de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu o soluţie injectabilă de glucoză 55 mg/ml (5%). Trebuie folosite pentru diluţie recipiente din sticlă sau plastic. Protium nu trebuie preparat sau amestecat cu alţi solvenţi decât produsele specificate. După preparare, soluţia trebuie utilizată în termen de 12 ore. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este folosit imediat, intervalul şi condiţiile de depozitare după preparare şi înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 12 ore la o temperatură sub 25° C. Acest medicament se administrează intravenos într-un interval cuprins între 2 şi 15 minute. Conţinutului flaconului este destinat exclusiv pentru o utilizare pe cale intra-venoasă. Orice medicament rămas în recipient sau al cărui aspect vizual s-a modificat (de exemplu, dacă se observă că soluţia este tulbure sau apare un precipitat) trebuie eliminat.

99

ANEXA IV

CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIILOR DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ

100

Autorităţile naţionale competente, coordonate de statul membru de referinţă, se vor asigura că următoarele condiţii sunt îndeplinite de deţinătorii autorizaţiilor de introducere pe piaţă: Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă se angajează să răspundă la o serie de chestiuni nerezolvate legate de calitate prin prezentarea de documente şi date relevante şi suficiente conform descrierii din Scrisoarea de angajament din 9 decembrie 2009. Pentru a reduce munca administrativă, toate documentele de răspuns trebuie prezentate sub forma unui singur pachet de date la un an de la emiterea deciziei CE.

Documents

ANEXA I LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMELE ... · 4 Statul Membru EU/EEA Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea