Diagnosis dan Penatalaksanaan Anemia Aplastik

IA Sri Wijayanti, Ni Luh Putri Primasari, Losen Adnyana

Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSU Sanglah

Denpasar, April 2008

PENDAHULUAN

Anemia aplastik merupakan gangguan hematopoisis yang ditandai oleh penurunan

produksi eritroid, myeloid dan megakariosit dalam sumsum tulang dengan akibat adanya

pansitopenia pada darah tepi, dimana tidak dijumpai adanya keganasan sistem

hematopoitik ataupun kanker metastatik yang menekan sumsum tulang. Aplasia ini dapat

terjadi hanya pada satu, dua atau ketiga sistem hematopoiesis. Aplasia yang hanya

mengenai sistem eritropoitik disebut dengan anemia hipoplastik (eritroblastopenia),

aplasia yang mengenai sistem granulopoitik disebut agranulositosis sedangkan yang hanya

mengenai sistem megakariosit disebut Purpura Trombositopenik Amegakariositik (PTA).

Bila mengenai ketiga sistem disebut panmielositis atau lazimnya disebut anemia aplastik.

Berdasarkan The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAS)

disebut anemia aplastik bila kadar hemoglobin ≤ 10 g/dL atau hematokrit ≤ 30 %; hitung

trombosit ≤ 50.000/mm3 ; hitung lekosit ≤ 3.500/mm3 atau granulosit ≤ 1,5 x 109/L 1.

Sebagian besar kasus anemia aplastik disebabkan oleh sumsum tulang yang

inkomplet dan mengalami hipoplasia, keadaan inilah yang mendasari timbulnya

pansitopenia, sehingga keadaan anemia ini sering disebut sebagai anemia hipoplastik.

Penyakit ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1888 oleh Ehrlich pada seorang

wanita muda yang meninggal tidak lama setelah menderita penyakit dengan gejala

anemia berat, perdarahan dan hiperpireksia. Pemeriksaan postmortem terhadap pasien

tersebut menunjukkan sumsum tulang yang hiposeluler (tidak aktif). Pada tahun 1904

Chauffard pertama kali menggunakan istilah anemia aplastik. Pada tahun 1959, Wintrobe

membatasi pemakaian nama anemia aplastik pada kasus pansitopenia, hipoplasia berat,

atau aplasia sumsusum tulang, tanpa ada suatu penyakit primer yang menginfiltrasi,

mengganti atau menekan jaringan hematopoiesis sumsum tulang 10.

1

Insiden anemia aplastik didapat bervariasi di seluruh dunia dan berkisar antara 2

sampai 6 kasus per 1 juta penduduk per tahun dengan variasi geografis10. Penyakit ini

termasuk penyakit yang jarang dijumpai di Negara barat dengan insiden 1 – 3 kasus per 1

juta penduduk/tahun. Namun di Negara timur seperti Thailand, Indonesia, Taiwan dan

Cina, insidennya jauh lebih tinggi. Perbedaan insiden ini diperkirakan oleh karena adanya

faktor lingkungan seperti pemakaian obat – obat yang tidak pada tempatnya, pemakaian

pestisida, serta insiden virus hepatitis yang lebih tinggi 3,4.

Anemia aplastik dapat diwariskan atau didapat. Perbedaan antara keduanya

bukan pada usia pasien, melainkan berdasarkan pemeriksaan klinis dan

laboratorium. Oleh karena itu, pasien dewasa mungkin membawa kelainan

herediter yang muncul di usia dewasa 10,12. Anemia aplastik yang didapat

umumnya muncul pada usia 15 sampai 25 tahun, dengan puncak insiden kedua

dalam jumlah yang lebih kecil yaitu setelah usia 60 tahun. Umur dan jenis

kelamin bervariasi secara geografis. Perjalanan penyakit pada pria juga lebih

berat daripada perempuan. Perbedaan umur dan jenis kelamin mungkin

disebabkan oleh resiko pekerjaan, sedangkan perbedaan geografis mungkin

disebabkan oleh pengaruh lingkungan 10.

Mekanisme primer terjadinya anemia aplastik diperkirakan melalui kerusakan pada

sel induk (seed theory), kerusakan lingkungan mikro (soil theory) dan melalui mekanisme

imunologi (immune suppression). Mekanisme ini terjadi melalui berbagai faktor (multi

faktorial) yaitu : familial (herediter), idiopatik (penyebabnya tidak dapat ditemukan) dan

didapat yang disebabkan oleh obat-obatan, bahan kimia, radiasi ion, infeksi, dan kelainan

imunologis2. Anemia aplastik merupakan kegagalan hematopoiesis yang relatif jarang

dijumpai namun berpotensi mengancam nyawa 10.

Gejala klinis pada anemia aplastik timbul akibat terjadinya pansitopenia pada darah

tepi (anemia, trombositopenia dan leukopenia). Sindroma anemia menyebabkan rasa

lemah, cepat lelah, malas, telinga berdenging dan mata berkunang-kunang.

Trombositopenia menyebabkan perdarahan pada kulit, gusi, saluran cerna dan retina

serta hematesis/melena. Leukopenia menimbulkan tanda-tanda infeksi seperti ulserasi

pada mulut atau tenggorokan, sellulitis, febris, sepsis atau bahkan menyebabkan

terjadinya syok septik 1.

2

Saat ini perkembangan bidang hematologi berlangsung demikian cepat, terutama

akibat perkembangan imunologi, biologi molekuler dan genetika. Hal ini merupakan

tantangan bagi para klinisi untuk dapat mengidentifikasi diagnosis penyakit darah dengan

menerapkan strategi-strategi tertentu dalam memecahkan masalah tersebut. Melalui

pendekatan strategi kausa dan kategorikal, urutan tata cara akan dijabarkan dalam

berbagai lingkup hematologi yang berbeda. Kemudian, tata cara tesebut akan digunakan

sebagai dasar algoritma bagi pemecahan masalah diagnostik dan terapi dalam

hematologi 9 .

Anemia aplastik merupakan kasus yang jarang ditemukan dan karena sulitnya

mendiagnosa penyebab dari suatu anemia aplastik maka deteksi dini dan penanganan

yang tepat dan cepat sangat diperlukan. Pada tinjauan kasus ini akan dibahas mengenai

pendekatan diagnostik dan penatalaksanaan pada penderita dengan anemia aplastik.

KASUS

Seorang penderita laki-laki 28 tahun, Hindu, Bali, menikah, beralamat di jalan

Pulau Maluku II no 10, datang pada tanggal 7 April 2008 dalam keadaan sadar dengan

keluhan utama badan terasa lemas. Lemas dirasakan sejak satu setengah bulan sebelum

masuk rumah sakit dan dirasakan memberat dua hari sebelum masuk rumah sakit. Lemas

oleh penderita dirasakan pada seluruh tubuh seperti tidak ada tenaga dan penderita

menjadi mudah mengantuk dan penderita terlihat pucat. Keluhan lemas ini berlangsung

sepanjang hari, sehingga membuat penderita tidak bisa melakukan aktivitasnya sehari-

hari. Karena merasa lemas, penderita sulit untuk bangun pagi dan menjadi tidak

bersemangat dalam bekerja. Penderita hanya bisa terbaring di tempat tidur. Lemas

dikatakan tidak berkurang walaupun penderita sudah cukup tidur. Lemas muncul secara

tiba-tiba, dan keadaan lemas ini disertai pandangan berkunang-kunang serta rasa dingin

pada telapak tangan dan kaki.

Penderita juga mengalami panas badan. Panas badan dirasakan sumer-sumer sejak

tiga hari sebelum masuk rumah sakit, namun penderita tidak mengukur berapa panasnya

dan mengaku tidak minum obat untuk menurunkan panas. Panas badan turun dengan

sendirinya dan selama dirawat di rumah sakit panas badan seringkali muncul dan turun

dengan obat penurun panas tetapi kemudian muncul kembali.

3

Penderita juga mengeluh sakit kepala yang sangat sejak beberapa hari sebelum

masuk rumah sakit. Sakit kepala dirasakan seperti dipukul-pukul dan tidak berkurang

dengan istirahat ataupun dengan obat sakit kepala.

Penderita juga mengeluhkan adanya gusi berdarah dua hari sebelum masuk

rumah sakit. Gusi berdarah awalnya muncul ketika penderita sedang menggosok

gigi, tetapi keluhan ini kemudian muncul di luar waktu menggosok gigi. Darah

keluar dari sela-sela gusi, berwarna merah segar, tidak terlalu banyak dan tidak

sampai menetes. Menurut penderita, keluhan ini tidak terlalu mengganggu karena

penderita mengaku sering mengalaminya. Saat pemeriksaan keluhan sudah tidak

dirasakan. Tidak terdapat perdarahan di hidung. Pada bahu, tangan dan kaki

penderita banyak timbul lebam atau memar-memar warna merah keunguan

sampai ungu kecoklatan. Lebam tersebut timbul sejak 2 bulan yang lalu. Lebam

tersebut ada yang timbul sendirinya dengan awalnya berupa bercak kemerahan

yang kemudian makin luas dan berubah menjadi ungu kecoklatan, ada pula lebam

yang muncul ketika terbentur sesuatu dan melebar. Lebam tidak hilang, dengan

besar lebam yang bervariasi.

Selain keluhan tersebut, penderita mengaku sering merasa tidak enak pada bagian

perut kanan atas. Keluhan ini dirasakan sejak lama, dan dirasakan hilang timbul.

Penderita mengaku tidak merasakan adanya nyeri yang hebat, hanya merasa sakit apabila

di tekan agak keras pada bagian perut tersebut. Penderita mengaku sering mengalami

perut kembung. Keluhan ini akan hilang dengan sendirinya tanpa memperoleh

pengobatan.

Penderita juga mengeluhkan perubahan warna pada kedua matanya. Penderita

mengaku matanya berwarna agak kekuningan sejak beberapa bulan yang lalu. Perubahan

warna ini sifatnya menetap. Warna kuning ini diakui hanya terjadi di kedua mata saja,

tidak ditemukan perubahan warna pada kulit tubuh dan telapak tangan. Penderita tidak

sedang mengkonsumsi wortel dalam jumlah yang banyak sebelumnya.

Buang air kecil berwarna merah seperti teh, jumlah ± ½ gelas dengan frekuensi

3-4 kali sehari. Keluhan dirasakan sudah sejak lama namun penderita tidak tahu kapan

pastinya. Kencing berbuih tidak ada, riwayat kencing keluar batu tidak ada. Buang air

4

besar 1 kali sehari, jumlah sedikit, warna kuning kecoklatan, konsistensi lunak, tidak ada

nyeri saat BAB dan tidak ada darah saat BAB.

Penderita pernah mengalami keluhan seperti ini sebelumnya dan didiagnosa

dengan anemia aplastik sekitar 13 tahun yang lalu. Setiap keluhan penyakit muncul

penderita mendapat transfusi darah sampai kadar hemoglobinnya 10 g%, terakhir

penderita mendapatkan transfusi pada Februari 2008. Sebelum didiagnosa anemia

aplastik penderita tidak pernah mengalami sakit berat atau opname.

Tak satu pun dari anggota keluarga penderita yang mengalami keluhan yang sama

sebelumnya. Tidak ada anggota keluarga yang mempunyai penyakit darah, penyakit

kuning, hipertensi, kencing manis, jantung dan asma

Penderita merupakan seorang mahasiswa. Penderita tidak pernah merokok

ataupun minum alkohol. Tidak ada riwayat penderita menjalani terapi radiasi atau

kemoterapi, ataupun minum obat-obatan. Penderita sudah menikah selama 2 tahun dan

saat ini istri penderita sedang hamil.

Pada pemeriksaan fisik umum pada tanggal 9 April 2008 didapatkan kesan sakit

sedang, kesadaran kompos mentis, tinggi badan 165 cm, berat badan 50 kg dan IMT =

18,36 kg/m2, status gizi baik.

Pada pemeriksaan fisik khusus didapatkan, tekanan darah 110/70 mmHg, denyut

nadi 106 kali/menit, pernafasan 20 kali/menit, temperatur axila 38,0ºC. Penderita tampak

lemah dan pucat. Tampak adanya hematom pada beberapa bagian tubuh penderita.

Pada pemeriksaan kedua mata tampak anemik dan pucat. Selain itu pada

pemeriksaan mata juga ditemukan adanya ikterus. Pada telinga hidung dan tenggorokan

tidak didapatkan perdarahan pada gusi, ataupun hidung. Pada pemeriksaan leher tidak

didapatkan peningkatan JVP.

Pada pemeriksaan thoraks, dari inspeksi didapatkan ictus cordis tidak tampak. Pada

palpasi, ictus cordis teraba di ICS V, satu centimeter lateral linea midklavikularis kiri,

kuat angkat. Pada perkusi didapatkan batas jantung kanan di satu centimeter lateral linea

parasternal kanan, batas jantung kiri di satu centimeter lateral linea midklavikularis kiri,

dan ada pinggang jantung. Pada auskultasi jantung didapatkan suara jantung S1S2 tunggal

reguler tidak didapatkan murmur. Pada pemeriksaan paru tidak dijumpai adanya kelainan.

Pada pemeriksaan abdomen, palpasi hepar dan lien tidak teraba. Dari perkusi, traube

5

space tymphani. Pemeriksaan sendi ekstremitas didapatkan akral penderita hangat saat

pemeriksaan.

Pemeriksaan laboratorium menunjukkan hasil yaitu: Dari darah lengkap

didapatkan : leukosit 3,17 k/uL; neutrofil 1,55 K/uL; hemoglobin 5,46 g/dl; hematokrit

16,9 %; MCV 95,4; MCH 30,8 dan platelet 43 K/uL. Pemeriksaan kimia darah

didapatkan Albumin 3,3; BUN 12,8; Creatinin 0,89; Ureum 33 mg/dL; Glukosa 99; Total

Bilirubin 2,48; Bilirubin Direk 0,64; AST 155; ALT 22; Na 132,2; K 3,79. Pemeriksaan

patologi anatomi (4 Februari 1997):

Makroskopik: Diterima 1 tempat sediaan berisi 1,5 cc cairan warna merah

Mikroskopik: Sediaan aspirasi sumsum tulang terdiri dari eritrosit dan kelompok-

kelompok sumsum tulang dengan selularitas yang normal. Sumsum tulang terdiri dari

komponen haemopoeitik terutama terdiri dari seri myeloid dan eritroid. Tampak

hiperplasia eritroid fokal. Tampak pula promyelosit, sel plasma, eosinofil, stab dan

segmen. Pada satu kelompok tampak deplesi jumlah megakariosit yang berukuran kecil.

Kesimpulan: aspirasi sumsum tulang menunjang diagnosa klinis Anemia aplastik

Ket: mohon konfirmasi klinis dan pemeriksaan penunjang lainnya.

Berdasarkan hasil anamnesis, pemeriksaan fisik, dan penunjang, maka penderita

kami diagnosis dengan Anemia Aplastik (Anemia berat, Leukopenia, Trombositopenia)

dan suspek infeksi hepatitis virus.

Penatalaksanaan pada penderita ini meliputi MRS, Diet tinggi kalori tinggi

protein, IVFD NaCl 0,9% 20 tetes/menit, Transfusi PRC 2 kolf/ hari hingga Hb ≥ 10 gr

%, Prednison 3 x 15 mg. Pada penderita ini direncanakan untuk dilakukan pemeriksaan

darah lengkap post transfusi serta pemeriksaan HbsAg dan Anti HCV.

Pada penderita ini dilakukan monitoring keluhan, tanda-tanda perdarahan serta

vital sign.

Progonosis pada penderita ini adalah Dubius ad malam.

6

PEMBAHASAN

Secara fungsional anemia aplastik didefinisikan sebagai kegagalan sel induk

hemopoetik untuk berproliferasi dan berdiferensiasi tanpa adanya sebab-sebab yang bisa

diramalkan. Kegagalan sumsum tulang sulit dinilai secara langsung. Hal ini hanya dapat

diperkirakan dengan melihat adanya aplasia atau hipoplasia sumsum tulang disertai

dengan pansitopenia pada darah tepi 1.

Secara klinis anemia aplastik didefinisikan sebagai pansitopenia pada darah tepi

yang disertai dengan hiposelularitas sumsum tulang dimana jaringan hemopoetik

digantikan oleh jaringan lemak 1.

Pada dasarnya diagnosis anemia aplastik dibuat berdasarkan adanya pansitopenia

atau bisitopenia di darah tepi dengan hipoplasia sumsum tulang, serta dengan

menyingkirkan adanya infiltrasi atau supresi pada sumsum tulang 9.

Penyebab anemia aplastik sebagian besar (50-70%) tidak diketahui atau bersifat

idiopatik. Kesulitan dalam mencari penyebab penyakit ini disebabkan oleh proses

penyakit yang berlangsung perlahan-lahan. Di samping itu juga disebabkan oleh belum

tersedianya model binatang percobaan yang tepat. Sebagian besar penelusuran etiologi

dilakukan melalui penelitian epidemiologik. Penyebab anemia aplastik diibedakan

menjadi 2, yaitu penyebab primer dan penyebab sekunder 1,5,,9,12,13.

1. Primer

a. Faktor Genetik

Anemia Fanconi

Tipe ini merupakan jenis anemia heriditer dengan pewarisan yang bersifat

autosomal resesif. Diperkirakan terdapat satu kasus diantara satu juta

penduduk. Kelainan hematologi dijumpai dalam bentuk pansitopenia yang

muncul pada umur 5 - 10 tahun. Sering disertai gangguan pertumbuhan dan

defek kongenital pada tulang yaitu mikrosefali, tidak ada tulang radius dan

ibu jari dan juga kelainan pada kulit seperti timbulnya hiperpigmentasi dan

hipopigmentasi. Kadang-kadang disertai dengan retardasi mental,

hipogonadisme, gangguan jantung, ginjal dan mata 7.

7

Anemia Estren-Dameshek

Menunjukan gejala seperti anemia aplastik Fanconi tetapi tanpa

abnormaliltas tulang 5.

Dyskeratosis congenital

Memiliki pola pewarisan autosomal resesif yang terikat dengan kromosom-

X. penyakit ini menunjukan gejala pigmentasi kulit reticulate, leukoplakia,

distrofi dari kuku, kelainan kelenjar keringat, retardasi mental, dan

gangguan pertumbuhan. Lesi pada mukosa dan kulit muncul pada waktu

remaja, sedangkan anemia aplastik muncul pada dewasa muda. Pada

penyakit ini terdapat kerusakan pada gen 5.

b. Idiopatik

Merupakan penyebab terbanyak dari anemia aplastik. Meskipun

mekanismenya belum diketahui dengan pasti diperkirakan penyebabnya karena

paparan akut obat atau bahan kimia serta melalui mekanisme autoimun

diperantai oleh sel T yang menekan sel induk 5.

2. Sekunder

Beberapa faktor yang bisa menyebabkan terjadinya anemia aplastik sekunder

yaitu: radiasi, obat-obatan, bahan kimia, infeksi virus, kehamilan 1.

a. Radiasi

Energi radiasi yang tinggi dapat menyebabkan anemia akibat kerusakan

sumsum tulang dan pansitopenia. Derajat kerusakan tergantung dari jenis radiasi

(sinar alfa,beta atau gama), besarnya dosis, lama penyinaran dan sumsum tulang

yang terpapar. Radiasi akut terutama mengenai sel-sel yang sedang membelah,

sedangkan sel-sel yang istirahat masih tersisa, oleh karena itu mielosupresi

sering bersifat transient. Pada radiasi menahun dan berulang, sel induk dalam

fase istirahat menjadi aktif sehingga terkena pengaruh radiasi yang

menimbulkan kerusakan permanen. Radiasi kronik dapat menimbulkan

leukemia, keganasan hematologik lain serta anemia aplastik. Radiasi dengan

tingkat energi yang tinggi dapat digunakan untuk keperluan terapi dan tidak

menyebabkan kerusakan pada sumsum tulang selama daerah yang mendapat

radiasi tidak terlalu luas 1.

8

Radiasi akan merusak DNA terutama pada jaringan yang mengalami

mitosis aktif. Kerusakan DNA bisa terjadi secara langsung maupun tidak

langsung. Secara tidak langsung melalui interaksi dengan molekul kecil yang

sangat reaktif atau dengan radikal bebas yang dihasilkan pada ionisasi 3.

Paparan radiasi yang lama atau berulang dengan dosis rendah berhubungan

dengan peningkatan resiko terjadinya anemia aplastik dan leukemia akut.

Paparan singkat radiasi dengan dosis besar berhubungan dengan terjadinya

aplasia sumsum tulang dan sindrom gastrointestinal. Paparan total pada tubuh

antara 1 sampai 2,5 Gray (100 sampai 250 rad) menyebabkan gejala

gastrointestinal dan penurunan jumlah leukosit, tetapi sebagian besar pasien akan

membaik sendiri. Dosis yang lebih besar yaitu diatas 10 Gray fatal bagi pasien

walaupun sesudahnya mendapat terapi suportif yang dilanjutkan dengan

transplantasi sumsum tulang 5.

b.Obat-obatan

Beberapa obat yang dapat menyebabkan anemia aplastik antara lain

kloramfenikol, fenilbutazon, dan klorpromasin. Mekanisme imun tidak

menjelaskan kegagalan sumsum tulang pada reaksi penggunaan obat 2,4.

DeGruchy membagi obat dalam dua golongan yaitu : obat dengan resiko

tinggi, dengan kejadian kejadian > 1:10.000 pemakaian obat dan obat dengan

resiko rendah, dengan kejadian < 1: 10.000 1.

Tabel 2.1 Daftar obat yang dihubungkan dengan anemia aplastik1

Obat dengan risiko tinggi:

Kloramfeniol Mesantion

Arsen organic Tridione

Quinarcrine Fenilbutason

Senyawa emas Klorpromasin

9

Obat dengan risiko lebih rendah:

Salisiat Phenantoin Klorpropamid

Kalium perklorat Tolbutamid Sulfonamid

Paramethadione Penisilin Oxphenbutazon

Indometasin Diklofenak Karbimasol

c. Bahan kimia

Benzen merupakan bahan kimia yang banyak dihubungkan dengan timbulnya

anemia aplastik. Benzen merupakan senyawa hidrokarbon (C6H6) yang

banyak digunakan sebagai pelarut dalam industri karet, penyamakan kulit,

pabrik cat, dan sebagai zat pembersih dalam rumah tangga 1.

Produk degradasi benzen (p-benzoquinone) dapat menekan sintesa DNA

dan RNA sehingga menimbulkan kerusakan kromosom. Pemaparan jangka

panjang dapat menimbulkan anemia aplastik 1.

Anemia aplastik tidak timbul pada semua individu yang terpapar oleh

benzen. Timbulnya penyakit ini tergantung dari 1 :

1.Suseptibilitas individual

2.Lama pemaparan

3.Konsentrasi uap benzene

d. Infeksi Virus

Infeksi virus sejak lama telah diketahui dapat menimbulkan pansitopenia

bahkan sampai gagal sumsum tulang. Virus yang dihubungkan dengan

timbulnya anemia aplastik adalah: virus Epstein Barr (EBV), parvovirus B19,

virus hepatitis dan Humam Immunodeficiency Virus (HIV)

Mononukleosis infeksiosa yang disebabkan oleh EBV sering disertai

netropenia ringan, trombositopenia dan anemia hemolitik. Infeksi EBV yang

disertai anemia aplastik lebih jarang dilaporkan. Parvovirus B19 khas

menimbulkan pure red cell aplasia atau krisis aplastik pada penderita anemia

hemolitik, jarang sekali menimbulkan anemia aplastik 1.

10

Virus hepatitis diduga merupakan salah satu penyebab anemia aplastik,

dengan cirinya dijumpai pada umur lebih muda (2-20 tahun), timbul 24-30

minggu setelah infeksi hepatitis, beratnya hepatitis tidak berhubungan dengan

beratnya anemia, paling banyak ditemukan pada penduduk Asia yang sosial

ekonominya rendah, prognosisnya lebih jelek dengan angka kematian lebih

dari 90%. Sekitar 80% disebabkan oleh virus hepatitis C, sedangkan virus

hepatitis B lebih jarang. Resiko anemia aplastik pada penderita hepatitis virus

adalah 0,1-0,2 %, dimana 5% penderita anemia aplastik mempunyai riwayat

hepatitis. Patogenesis anemia aplastik akibat virus hepatitis belum diketahui

pasti. Mungkin virus mempunyai efek toksik langsung pada sel induk

hemopoetik atau sel stoma, atau melalui gangguan imunologik 1.

e. Kehamilan

Kadang-kadang dijumpai anemia aplastik pada wanita hamil, meskipun belum

dapat dipastikan apakah hal ini merupakan suatu koinsiden atau hubungan

sebab akibat, Patogenesisnya belum diketahui pasti, ada yang menghubungkan

dengan tingginya hormon estrogen yang dapat menekan hemopoesis 1.

Dari hasil anamnesa yang dilakukan pada penderita, penderita tidak pernah

menjalani radiasi, kemoterapi, menderita suatu penyakit selain flu dan gastroenteritis,

serta penderita juga tidak minum obat-obatan sebelumnya yang berisiko menimbulkan

anemia aplastik, tidak pernah tinggal ataupun bekerja pada pabrik ataupun industri yang

berhubungan dengan kulit, cat, zat-zat pembersih rumah tangga, dan anggota keluarga

penderita tidak ada yang mengalami keluhan yang sama sehingga diduga etiologi anemia

aplastik pada penderita ini, kami simpulkan adalah ididopatik. Hal ini juga dikuatkan

dengan terdiagnosanya penderita ketika berusia 16 tahun dan tidak ditemukan adanya

tanda-tanda gejala anemia fanconi ataupun dyskeratosis congenital sehingga penyebab

akibat kelainan kongenital dapat disingkirkan, walaupun untuk diagnosis pastinya masih

memerlukan pemeriksaan sitogenetik lebih lanjut.

Gejala klinik anemia aplastik timbul akibat adanya anemia, leukopenia dan

trombositopenia 9 :

1. Sindrom anemia yang bervariasi dari ringan sampai berat, berupa:

- Sistem kardiovaskuler : berdebar, lesu, cepat lelah, sesak waktu kerja

11

- Sistem saraf : sakit kepala, pusing, telinga berdenging, mata bekunang-

kunang, kelemahan otot, lesu, perasaan dingin pada ekstremitas

- Epitel : warna pucat pada kulit dan mukosa, elastisitas kulit menurun,

rambut tipis dan halus

2. Gejala perdarahan : paling sering berupa petechie dan echymosis pada kulit.

Perdarahan mukosa dapat berupa epistaxis, perdarahan sub konjungtiva,

perdarahan gusi, hematemesis atau melena. Pada anemia yang berat atau

trombositopenia dapat dijumpai perdarahan retina1. Perdarahan organ dalam

lebih jarang, tetapi jika terjadi perdarahan otak sering bersifat fatal.

3. Gejala infeksi : dapat berupa nyeri tenggorokan, luka pada mulut dan faring,

demam disertai menggigil dan berkeringat, dan pada tingkat yang lebih

berat dijumpai sepsis sampai syok septik.

4. Organomegali berupa hepatomegali, splenomegali atau limfadenopati tidak

dijumpai. Jika terdapat organomegali diagnosis anemia aplastik maka perlu

untuk dikaji ulang.

Berdasarkan anamnesa pada penderita ini didapatkan keluhan pada saat ini

keluhan utama dari penderita adalah badan lemas dirasakan sejak 1 bulan sebelum masuk

rumah sakit. Lemas oleh penderita dirasakan pada seluruh tubuh. Lemas muncul secara

tiba-tiba, dan keadaan lemas ini disertai pandangan berkunang-kunang dan rasa dingin

pada kedua telapak tangan dan kaki. Keadaan tersebut merupakan gejala umum anemia,

disebut juga sindrom anemia, yang timbul karena terjadinya iskemia organ target serta

akibat mekanisme kompensasi tubuh terhadap penurunan kadar hemoglobin. Gejala ini

muncul pada setiap kasus anemia setelah penurunan hemoglobin sampai kadar tertentu

(Hb<7 g/dL)

Pada penderita ini juga didapatkan lebam pada beberapa bagian tubuh seperti

pada bahu, kedua tangan dan kaki dengan warna merah keunguan sampai ungu

kecoklatan. Lebam tersebut ada yang timbul sendirinya dengan awalnya berupa bercak

kemerahan yang kemudian makin luas dan berubah menjadi ungu kecoklatan, ada pula

lebam yang muncul ketika terbentur sesuatu dan melebar. Lebam tidak hilang dengan

besar lebam yang bervariasi. Keluhan memar atau lebam tersebut timbul sejak 2 bulan

yang lalu dan lebam terutama pada lengan, tungkai, telapak tangan dan kaki, dan bahkan

12

pada bahu. Hal ini merupakan salah satu gejala perdarahan pada anemia aplastik juga

yaitu perdarahan pada kulit. Manifestasi perdarahan tersebut diatas terjadi oleh karena

pada anemia aplastik terjadi trombositopenia yang termasuk dalam pansitopenia akibat

dari kelainan primer pada sumsum tulang entah kerusakan pada sel induk, gangguan

lingkungan makro ataupun mekanisme imunologik.

Penderita juga mengeluh sakit kepala yang sangat sejak beberapa hari sebelum

masuk rumah sakit dan sempat demam sumer-sumer naik turun sejak tiga hari sebelum

masuk rumah sakit. Hal ini termasuk keluhan dari anemia aplastik yang mungkin

disebabkan terjadinya infeksi akibat leukopeni pada penderita anemia aplastik.

Penderita juga mengeluh mual, dan sempat muntah, merasa lemas dan terlihat

pucat sejak sore sebelum masuk rumah sakit. Penderita juga merasa lemas saat

melakukan aktivitas sehari-hari. Nafsu makan penderita juga menurun, sering berkunang-

kunang, pusing, tangan dan kaki sering terasa dingin. Ini menunjukkan gejala klinis

manifestasi anemia yang juga merupakan salah satu gejala pada anemia aplastik.

Pada pemeriksaan fisik umum pada tanggal 9 April 2008 didapatkan takikardi

dimana denyut nadi 106 kali/menit yang merupakan salah satu gejala anemia dan

penderita tampak lemah, pucat, kedua mata tampak anemik dan pucat. Kulit penderita

tampak hematom pada berbagai tempat yang menunjukkan salah satu gejala klinis dari

trombositopenia pada anemia aplastik.

Pada pemeriksaan abdomen, palpasi hepar dan lien tidak teraba. Dari perkusi,

traube space tymphani. Hal ini sesuai dengan anemia aplastik dimana kelainan pada

anemia aplastik adalah gangguan produksi pada sumsum tulang sehingga tidak dijumpai

pembesaran organ seperti hepatomegali, splenomegali ataupun limfadenopati.

Pemeriksaan sendi ekstremitas didapatkan dari hasil inspeksi adanya hematom

pada keempat ekstremitas tanpa disertai nyeri tekan. Ini menunjukkan salah satu

manifestasi dari trombositopenia pada anemia aplastik. Akral penderita hangat pada saat

pemeriksaan yang bisa dipengaruhi oleh penderita yang agak sumer-sumer dan tidak

dijumpai odem.

Pemeriksaan penunjang yang dilakukan meliputi pemeriksaan laboratorium darah,

kimia darah, radiologi dan patologi anatomi. Dari hasil laboratorium dijumpai adanya

anemia berat dimana Hb kurang dari 6, normokromik normositer, MCV dan MCH

13

normal, leukopenia, dan trombositopenia yang sesuai dengan laboratorium pada anemia

aplastik.

Pada penderita kami juga curigai terjadinya infeksi hepatitis virus. Hal ini

berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium. Berdasarkan

anamnesa ditemukan bahwa penderita mengalami keluhan-keluhan yang tidak spesifik

tetapi dalam jangka waktu yang cukup lama, seperti badan lemas, cepat lelah , rasa tidak

enak di perut bagian kanan atas dan nafsu makan yang menurun. Penderita juga mengaku

warna kencingnya berwarna merah seperti teh, keadaan ini juga sudah dialami penderita

sejak lama. Sekilas keluhan tersebut menyerupai sindrom anemia. Sedangkan dari

pemeriksaan fisik, kami temukan kedua mata mengalami ikterus. Selain itu hasil

pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningkatan AST (155 U/L), Total Bilirubin

(2,48), Bilirubin Direk (0,64). Infeksi hepatitis virus dapat didefinisikan sebagai suatu

infeksi sistemik yang menimbulkan peradangan dan nekrosis sel hati, yang

mengakibatkan terjadinya serangkaian kelainan klinik, biokimiawi, imunoserologik dan

morfologik. Untuk membuktikan tipe infeksi virus yang dialami penderita, maka kami

usulkan untuk melakukan pemeriksaan serologi. Tes serologi dapat menunjang penentuan

etiologi penyakit hati disamping pula dipakai untuk menentukan status penyakit, serta

memantau perjalanan penyakit dan pengobatan. Selain itu, tes serologi penting ditinjau

dari segi epidemiologi karena dapat dipakai untuk menentukan apakah seseorang yang

secara klinis sehat dengan faal hati yang normal pernah terinfeksi dan merupakan sumber

penularan bagi sekitarnya atau tidak. Tes serologi dapat pula menentukan berbagai

parameter seperti petanda keganasan, autoantibodi dan berbagai protein spesifik yang

sulit dideteksi dengan tes laboratorium yang lain.

Penularan infeksi virus hepatitis dapat terjadi secara parenteral maupun non

parenteral. Cara penularan parenteral dapat berupa suntikan, transfusi darah atau

pemberian produk yang berasal dari darah, tindakan operasi, tusuk jarum, pembuatan

tatto, tindik ataupun sunat. Penelitian menunjukkan bahwa cara penularan parenteral

hanya memegang peran penting dalam lingkungan serta keadaan tertentu, misalnya dalam

lingkungan para pemakai narkoba suntikan. Cara penularan melewati kulit yang tidak

utuh dapat terjadi melalui lesi, goresan atau abrasi maupun keradangan pada kulit yang

mengalami kontak dengan bahan yang infektif. Cara penularan melewati selaput lendir,

14

antara lain melalui selaput lendir mulut, hidung, mata dan alat kelamin (hubungan

seksual). Selain cara penularan parenteral terdapat cara penularan lain yaitu melalui

perinatal (vertikal). Faktor utama yang mempengaruhi besarnya frekuensi penularan

infeksi virus hepatitis secara vertikal (terutama pada penularan infeksi HBV) adalah

status HBeAg dan anti-HBe ibu, disamping faktor rasial dan etnik. Sebagian besar ibu-

ibu dengan anti HBeAg positif menularkan infeksi HBV vertikal kepada bayi yang

dilahirkannya, sedangkan ibu-ibu dengan anti HBe positif tidak menularkan infeksi HBV

kepada bayinya. Penularan infeksi HBV vertikal sangat penting artinya karena sebagian

besar dari anak yang terkena penularan vertikal akan mengidap infeksi yang menetap dan

berisiko tinggi untuk menderita penyakit hati kronik. Selain itu virus Hepatitis juga dapat

ditularkan dari hubungan seksual. Apabila salah satu pasangan terinfeksi virus tersebut,

besar kemungkinannya dapat menularkan kepada pasangannya. Dari wawancara yang

kami lakukan terhadap pasien serta ibunya, kami belum dapat mengetahui dari mana

pasien mendapat infeksi Hepatitis tersebut. Virus tersebut mungkin didapat dari ibunya

yang sebelumnya sudah terinfeksi namun pada pasien baru muncul setelah dewasa

(cronic carrier). Virus tersebut mungkin pula berasal dari istrinya yang sebelumnya

sudah terinfeksi dan kemudian menginfeksi pasien melalui hubungan seksual. Untuk

memastikan sumber penularannya diperlukan pemeriksaan serologi terhadap faktor-

faktor yang beresiko menularkan virus.

Kriteria diagnosis anemia aplastik menurut International Agranulocytosis and

Anemia Study Group (IAASG).

1. Satu dari tiga:

- Hemoglobin kurang dari 10 gr/dl, atau hematokrit kurang dari 30%

- Trombosit kurang dari 50 x 10 9/L

- Leukosit kurang dari 3,5 x 10 9/L, atau neutrofil kurang dari 1,5 x 109/L

2. Retikulosit < 30 x 109/L (< 1 %)

3. Dengan gambaran sumsum tulang ( harus ada spesimen adekuat ):

- Penurunan selularitas dengan hilangnya atau menurunnya semua sel

hemopoetik atau selularitas normal oleh karena hiperplasia eritroid fokal

dengan deplesi seri granulosit dan megakariosit

- Tidak adanya fibrosis yang bermakna atau infiltrasi neoplastik

15

4. Pansitopenia karena obat sitostatika atau radiasi terapeutik harus dieksklusi.

Berdasarkan kriteria diagnosis anemia aplastik menurut International Agranulocytosis

and Anemia Study Group (IAASG) memenuhi kriteria pertama yaitu hemoglobin kurang

dari 10 g/dl, trombosit kurang dari 50 x 109 /L , leukosit kurang dari 3,5 x 109/L dan

neutrofil kurang dari 1,5 x 109/L serta kriteria ketiga berdasarkan gambaran sumsum

tulang pasien dimana didapatkan eritrosit dan kelompok-kelompok sumsum tulang

dengan selularitas yang normal. Sumsum tulang terdiri dari komponen haemopoeitik

terutama terdiri dari seri myeloid dan eritroid. Tampak hiperplasia eritroid fokal. Tampak

pula promyelosit, sel plasma, eosinofil, stab dan segmen. Pada satu kelompok tampak

deplesi jumlah megakariosit yang berukuran kecil. Pansitopenia karena obat sitostatika

atau radiasi terapeutik juga sudah dieksklusi. Namun untuk kriteria berdasarkan hapusan

darah tepi seperti retikulosit belum dapat ditentukan karena pada penderita ini belum

dilakukan hapusan darah tepi

Setelah diagnosis maka perlu ditentukan derajat penyakit anemia aplastik. Hal ini

sangat penting dilakukan karena menentukan strategi terapi. Kriteria yang dipakai pada

umumnya ialah kriteria Camitta et al. Tergolong anemia aplastik berat (severe aplastic

anemia) bila memenuhi kriteria berikut:

I. Paling sedikit dua dari tiga:

- granulosit < 500 x 109/L

- trombosit < 20 x 1012/L

- corrected reticulocyte < 1 %

II. Selularitas sumsum tulang < 25 %, atau selularitas < 50% dengan < 30%

sel-sel hematopoietik

Tergolong anemia aplastik sangat berat bila neutrofil < 200 x 1009/L. Anemia aplastik

yang lebih ringan dari anemia aplastik berat disebut anemia aplastik tidak berat (non-

severe aplastic anemia). Atau dapat pula berdasarkan klasifikasi yang telah disebutkan

diatas. Namun pada penderita ini oleh karena belum dilakukannya hapusan darah tepi

maka belum dapat diklasifikasikan atau ditentukan derajat beratnya.

Sebelum ditegakkan anemia aplastik, diperlukan beberapa pemeriksaan penunjang

yang memerlukan perawatan inap di rumah sakit (misal: bone marrow puncture).

Penderita ini (anemia aplastik dengan neutropenia) juga memerlukan perawatan khusus

16

untuk mencegah/mengurangi kontaminasi terhadap kuman-kuman di rumah sakit (infeksi

nosokomial) yang dapat memperberat infeksi yang sudah ada atau menambah infeksi

baru.

Penderita ini rentan terhadap infeksi, sehingga kondisi tubuhnya harus dijaga

seoptimal mungkin dengan melakukan tirah baring yang cukup. Selain itu, tirah baring

juga berfungsi mencegah meluasnya perdarahan intraserebral yang mungkin terjadi pada

trombositopenia berat (PLT<20.000/mm3).

Penatalaksanaan pada penderita ini dimulai dengan Terapi suportif yaitu dengan

pemberian transfusi Packed Red Cell (PRC) sampai Hb ≥10 gr%. Pada penderita ini

sangat perlu diberikan PRC oleh karena Hb penderita yang < 7 g/dl dan anemia sangat

simptomatik. Akan tetapi koreksi dapat dilakukan sampai Hb 9-10 g%, tak perlu sampai

normal karena malah akan menekan eritropoiesis internal. Karena trombosit penderita

>20.000/mm3 maka belum perlu diberikan transfusi konsentrat trombosit. Pada penderita

tidak ada terapi kausal oleh karena kausalnya belum dapat ditentukan. Pada penderita ini

diberikan terapi prednison 3 x 20 mg sebagai kortikosteroid dosis rendah sampai

menengah yang berfungsi untuk memperbaiki sumsum tulang, namun sebaiknya bila

dalam 4 minggu tak ada respon sebaiknya dihentikan, apalagi pada penderita tersebut

sudah diberikan dalam waktu kurang lebih 4 bulan maka pada penderita ini prednison

tersebut ditapering dan kemudian dihentikan. Pada penderita ini sebaiknya diberikan

terapi definitif berupa imunosupresif bukan transplantasi sumsum tulang oleh karena

selain harganya mahal, memerlukan peralatan yang canggih (di Indonesia belum ada)

serta sulit untuk mencari donor yang kompatibel. Pada penderita ini jika memungkinkan

sebaiknya diberikan Anti Lymphocyte Globuline atau Anti Thymocyte Globuline untuk

koreksi terhadap destruksi T-cell immunomediated pada sel asal, stimulasi langsung atau

tidak langsung terhadap hemopoiesis. ATG yang diberikan lebih sering ATG dari kuda

(ATGam dosis 20 mg/hari selama 4 hari) atau ATG kelinci (thymoglobulin dosis 3,5

mg/kg per hari selama 5 hari) plus CsA (12-15mg/kg, bid). Umumnya diberikan selama 6

bulan. Namun ATG sulit atau bahkan tidak terdapat di Indonesia. ATG lebih unggul

dibandingkan CsA, dan kombinasi ATG dan CsA memberikan hasil lebih baik

dibandingkan pemberian ATG atau CsA saja. Pada terapi dengan menggunakan ATG

dapat terjadi efek samping berupa alergi ringan sampai berat, hal ini terjadi karena ATG

17

merupakan produk biologis, sehingga selalu diberikan bersama-sama dengan

kortikosteroid. Kortikosteroid ditambahkan untuk melawan penyakit serum intrinsik

terhadap terapi ATG, yaitu prednison 1 mg/kgBB selama 2 minggu pertama pemberian

ATG.

Siklosporin dapat juga diberikan untuk menghambat aktivasi dan proliferasi

prekursor limfosit sitotoksik dengan dosis 3-10 mg/KgBB/hari per oral dan diberikan

selama 4-6 bulan. Siklosporin juga dapat diberikan secara intravena. Pemberian GM-CSF

atau G-CSF dapat juga dilakukan untuk meningkatkan jumlah neutrofil, karena pada

penderita ini terjadi neutropenia. Namun GM-CSF atau G-CSF harus diberikan secara

terus-menerus. Eritropoietin juga dapat diberikan untuk mengurangi transfusi sel darah

merah. Pemberian diet tinggi kalori, tinggi protein diberikan untuk memenuhi kebutuhan

nutrisi penderita dan diharapkan diet ini dapat meningkatkan daya tahan tubuh. IVFD

NaCl 0,9% selain untuk kebutuhan cairan juga sebagai tempat masuk obat. Pada

penderita dapat diberikan Paracetamol 3 x 500 mg (k/p) yang bekerja sebagai analgetik

dan antipiretik untuk mengatasi keluhan demam maupun nyeri kepala.

Pada penderita ini direncanakan foto thorax untuk melihat ada atau tidaknya

kelainan pada jantung, pemeriksaan darah tepi untuk mengetahui derajat beratnya anemia

aplastik, pemeriksaan darah lengkap post transfusi untuk melihat perkembangan dari

anemia, leukopeni dan trombositopeni serta pemeriksaan serologi hepatitis untuk

mengetahui jenis virus hepatitis yang diderita penderita dan sumber penularan virusnya.

Monitoring terhadap keluhan, tanda-tanda perdarahan dan vital sign untuk melihat

progresi penyakit.

Perjalanan penyakit anemia aplastik sangat bervariasi, dimana ada penderita yang

cepat memburuk dan ada sebagian lagi mempunyai perjalanan penyakit yang berlahan-

lahan. Faktor prognostik yang paling penting adalah pansitopenia 1.

Pengalaman klinis menunjukkan prognosis sangat ditentukan oleh derajat

penyakit serta jenis pengobatan yang diberikan. Keberhasilan TST (Transplantasi

sumsum tulang) memberikan ketahanan hidup jangka panjang yang sempurna.

Sedangkan ALG dapat disertai kekambuhan pada sebagian penderita serta timbul

kelainan hemopoetik klonal di kemudian hari 1,7.

18

Perjalanan penyakit anemia aplastik sangat bervariasi, tetapi tanpa pengobatan

pada umumnya memberikan prognosis yang buruk. Prognosis dapat dibagi menjadi 3

yaitu 9

1. Kasus berat dan progresif, rata-rata meninggal dalam waktu 3 bulan. Keadaan ini

mencakup 10-15% kasus.

2. Penderita dengan perjalanan penyakit kronik dengan remisi dan relaps. Meninggal

dalam waktu 1 tahun, merupakan 50% kasus.

3. Penderita yang mengalami remisi sempurna atau parsial, hanya merupakan sebagian

kecil dari penderita.

Penyebab kematian utama anemia aplastik adalah perdarahan dan infeksi. Oleh

karena itu derajat trombositopenia dan neutropenia sangat menentukan prognosis

ditunjang pula oleh terapi suportif yang baik saat menunggu terapi definitif 1. KIE

keluarga dan pasien diperlukan sehingga dokter yang memberikan perawatan dapat

memberikan pengertian kepada keluarga dan pasien mengenai penyakit, perjalanan

penyakit, kemungkinan perburukan serta keberhasilan pengobatan sehingga pasien dapat

menerima keadaannya dan tetap berusaha untuk menjalani pengobatan.

19

RESUME

Anemia aplastik merupakan kegagalan hemopoiesis yang relatif jarang ditemukan

namun berpotensi mengancam jiwa. Penyakit ini ditandai oleh pansitopenia dan aplasia

sumsum tulang. Pansitopenia ini memberikan manifestasi gejala akibat anemia, leukopeni

dan trombositopenia. Pada penderita ditemukan. Berbagai gejala dari pansitopenia, mulai

dari anemia, leukopenia dan trombositopenia seperti keluhan utama penderita yaitu

perdarahan dalam hal ini menoragia, gejala perdarahan lainnya, gejala anemia dan gejala

infeksi. Juga ditemukan berbagai klinis pada pemeriksaan fisik yang menunjang

diagnostik anemia aplastik. Pada penderita ini diagnosis baru dapat ditegakkan

berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, hasil laboratorium saja oleh karena belum

adanya hapusan darah tepi, dan aspirasi sumsum tulang yang menunjang.

Penatalaksanaan bersifat suportif dan definitif oleh karena kausal anemia aplastik

pada penderita ini belum ditemukan. Terapi definitif pada penderita ini lebih dianjurkan

terapi imunosupresif dibandingkan transplantasi sumsum tulang dengan berbagai

pertimbangan. Penatalaksanaan pada penderita perlu lebih intensif dan perlu lebih

diperhatikan. Pada penderita juga harus lebih diperhatikan baik dari fisik maupun

psikologis.

20

DAFTAR PUSTAKA

1. Bakta, IM. Anemia Aplastik dan Gagal Sumsum Tulang lainnya. Denpasar :

Laboratorium/SMF Penyakit Dalam FK Universitas Udayana, 1996. p. 3-40.

2. Hilman RS, Kenneth AA. Hematology in Clinical Practice. Third edition. New

York: Mc-Graw Hill, 2002. p. 27-40.

3. Young NS, Shimamura A. Acquired Bone Marrow Failure Syndromes. In : Blood

Principles and practise of Hematology. 2nd editions. United States of America:

Lippicott Williams and Wilkins, 2003. p. 273-297.

4. Jandl, JH. Blood Pathophysiology. Boston: Blackwell Scientific Publication,

1991. p. 91-105.

5. Shadduk RK. Aplastic Anemia. In: Williams Hematology. Fifth edition. United

States of America: The Mcgraw Hill Companies, 2000. p. 238-249.

6. Bakhsi, S. (2006, Maret 12-last updated). Aplastic Anemia. Avilable from :

http://www.emedicine.com/med/topic162.htm. Akses 18 Maret 2008.

7. Aplastic Anemia. Available from : http://www.medlib.med.utah.edu/web path/

HEMEHTML/HEME052.htm. Akses 18 Maret 2008.

8. Young, NS. Aplastic Anemia. In: Harrison’s Principles Of Internal Medicine.

Volume I. Fifteen edition. United states of America: the McGraw Hill Companies,

2001. p. 692-697.

9. Bakta, IM. Buku Ajar Hematologi Klinik Ringkas. Denpasar: UPT Penerbit

Universitas Udayana, 2001. p. 98-109.

10. Widjanarko, A. Anemia Aplastik. Dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid

II Edisi IV. Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 2001. p. 637-643.

11. Hoffbrand AV, Pettit JE. Essential Haematology. 4th Edition. Oxford: Blackwell

Science, 2001. p. 91-96.

12.William DM, Pancytopenia, Aplastic Anemia and Pure Red Cell Aplasia. In:

Wintrobe’s Clinical Hematology Volume I. Ninth Edition. Philadephia London:

Lea&Febringer, 1993. p 911-937.

21

13. Turgeon ML, Aplastic and Related Anemias. In: Clinical Hematology Theory and

Procedures. Fourth edition. London: Lippicott Williams and Wilkins, 2005. p. 120-

129.

22