Anemia Perché Correggerla e Ruolo degli ESA Francesco Quarello Ospedale S. Giovanni Bosco Torino Torino, 18 ottobre 2007

AnemiaPerché Correggerla

e Ruolo degli ESA

Francesco QuarelloOspedale S. Giovanni BoscoTorino

Torino, 18 ottobre 2007

Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC

Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC

Correzione dell’anemia e suoi effetti

Anemia e linee guida

Lo studio DOPPS: a che punto siamo

Anemia e rene






Anemia e rene

L’anemia inizia precocemente e peggiora con il progredire dell’IRC

100

80

60

40

20

0<2 2-2,9 3-3,9 >4 Inizio dialisi

Pre

vale

nza

di a

nem

ia (

%)

n = 1658

Creatininemia (mg/dl)

Kausz, Dis Manage Health Outcomes 2002;10:505-513

Anemia = Htc <30%

Prevalenza di Prevalenza di anemiaanemia per per livello di funzione renalelivello di funzione renale

Astor, Arch Intern Med 2002; 162: 1401-1408

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

> 90 60-89 30-59 15-29

Paz

ien

ti %

GFR (ml/min/1,73 m2)

NHANES 1988-1994NHANES 1988-1994N = 15419N = 15419

Definizione di anemiaHb <12.0 g/dl per M Hb <11.0 g/dl per F

El Achkar TM, Kidney Int. 2005;67:1483-8

57.1

42.9

16.5

6.8

0

10

20

30

40

50

60

Pre

vale

nza

di

anem

ia (

%)

Pre

vale

nza

di

anem

ia (

%)

<3059-30

6.7 5.3

89-60

6.4 6.6

>89

GFR stimato (ml/min/1.73 mGFR stimato (ml/min/1.73 m22))

DiabeticiNondiabetici

Prevalenza di anemia per classe Prevalenza di anemia per classe K/DOQI di funzione renaleK/DOQI di funzione renale

Studio KEEP 2000-2001Studio KEEP 2000-2001N = 5380N = 5380

Livello di Hb in rapporto alla funzione Livello di Hb in rapporto alla funzione renale e al genere nei diabetici renale e al genere nei diabetici

Thomas, Semin Nephrol 26:275-282,2006

15,0

14,5

14,0

13,5

13,0

12,5

12,0

11,5

11,0<30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-100 >100

GFR (ml/min)

Em

og

lob

ina

(g/d

l)

MM

FF

N = 800 pz australiani






Anemia e rene

Anemia renale e malattia cardiaca

There is one suspect out there that was seen wandering around the scene of the crime for years, damaging the heart and causing LVH, yet is has often been summarily ignored and is usually arrested and controlled only long after the damage it can cause has already been done

Silverberg, Nephron 1998; 80: 1-5

The killer’s name is anemiaThe killer’s name is anemia

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Clearance Creatininica (ml/min)

%

75-50 50-25 <25 Inizio HD

Levin, Am J Kidney Dis 1999; 34: 125–134

Prevalenza di LVH e funzione renale

Coorte Multicentrica CanadeseCoorte Multicentrica CanadeseN = 246N = 246

Levin, Am J Kidney Dis 1999;34:125-134

Rischio relativo di aumento di LVH(246 pz con IRC)

Hb* of 0.5 g/dl

SBP* of 5 mmHg

LVMI* of 10 g/m2

0 1 2 3 4

Genere maschio

Età 10 anni

Razza Caucasica

Peso di 5 kg

ClCr of 5 ml/min

1.32 1.10 - 1.59

1.11 1.02 - 1.21

0.85 0.76 - 0.96

1.40 0.64 - 3.05

1.25 0.94 - 1.65

0.98 0.32 - 2.99

1.59 0.89 - 2.84

1.10 0.84 - 1.45

RR 95 % CI

* P <0.05

L’anemia è associata a significative L’anemia è associata a significative variazioni del cuore diabeticovariazioni del cuore diabetico

Thomas, Semin Nephrol 26:275-282,2006

252423222120A

trio

Sx

(cm

2)

290270250230210190170V

entr

ico

lo S

x (g

)

Set

to I

V (

cm) 1,20

1,15

1,10

1,05

1,00

Hb normaleHb normale Hb Hb




Impatto della LVH sulla sopravvivenzadei pazienti incidenti con ESRD

Curve di Cox corrette per età, genere e razza

Stack, Am J Kidney Dis 2002; 40:1202-1210

Giorni

So

pra

vviv

enza

sti

mat

a

LVH-LVH-

LVH+LVH+P < 0.01

0 100 200 300 400 500 600 7000.4

1.0

0.8

0.6

USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Wave 2 (n=2584)

92,1

86,1

84,4

77.0

72,3

64,1

Effetto della riduzione di 1 g/dl di Hb in 261 pazienti in HD

Foley, Am J Kidney Dis 1996; 28: 53 - 61

0.80.91.0

1.11.21.3

1.41.51.6

CLVH

1

IHD

1

Morte

1.25

CHF

1.28

SDF

1.55

Dil. LV

1.49

Ris

chio

rel

ativ

o c

orr

etto

F-up medio 41 mesi

Jurkovitz, J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2919-2925

Ev

enti

pe

r 10

00

an

ni-

pa

zie

nte

CreatininemiaCreatininemia

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Tutti Hb normale Anemia

NormaleNormale

Alta (>1,5 M, >1,2 F)Alta (>1,5 M, >1,2 F)

L’anemia aumenta il rischio di coronaropatia L’anemia aumenta il rischio di coronaropatia (CHD) nei pazienti con CKD(CHD) nei pazienti con CKD

Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) StudyAtherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Studyn = 13329n = 13329

(Hb <12 F, <13 M)

Ematocrito %

Mo

rtal

ità

%

tutte le cause

02468

1012141618

< 27 27 - 32 > 32

cardiovascolari

cerebrovascolari

Anemia come fattore di rischio di mortalità nei pazienti con ESRD

Locatelli, Nephrol Dial Transplant 1998;13:1642-1644 RLDT

Collins, J Am Soc Nephrol 2001;12:2465-73

Mortalità e ospedalizzazioni da cause cardiache in 66761 pazienti incidenti in HD in USA

Periodo di osservazione: 1996-1998 Periodo di osservazione: 1996-1998

<30 30 < 33 33 <36 36 < 39 ≥ 39

1.57

1.3 1.251.17

1 1 0.96

0.75

0.930.88

0.0

0.20.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

Ematocrito (%)

Ris

chio

rel

ativ

o

Mortalità

Ospedalizzazioni

Ruolo dell’anemia come fattore di rischio Ruolo dell’anemia come fattore di rischio in HDin HD

Portoles, Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 500–507

Studio MARN = 1428

1.0

0.9

0.8

0.7

0,6

0.5

0.4

0.30 2 4 6 8 10 12

Log-rank 49,81p<0,001

Hb >12 g/dl

Hb 11-12 g/dlHb 10-11 g/dl

Hb <10 g/dl

Mesi alla prima ospedalizzazioneMesi alla prima ospedalizzazione

Paz

ien

ti (

%)

Paz

ien

ti (

%)

Portoles, Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 500–507

Studio MARn = 1428

Hb >12 g/dl

Hb 11-12 g/dl

Hb 10-11 g/dl

Hb <10 g/dl

Log-rank 37,48p<0,001

1.0

0.9

0.8

0.7

0,6 0 2 4 6 8 10 12

So

pra

vviv

enza

(%

)S

op

ravv

iven

za (

%)

Durata (mesi)Durata (mesi)

Ruolo dell’anemia come fattore di Ruolo dell’anemia come fattore di rischio in HDrischio in HD






Anemia e rene

Emivita degli ESAEmivita degli ESA

Cera

Darbepoetina alfa

Epoetina beta

Epoetina alfa0 20 40 60 80 100 120 140

Emivita (giorni)

SCEV

MacDougall, Curr Hematol Rep 4:436-440, 2005

Melnikova, Nature Reviews Drug Discovery 5, 627–628, 2006

Vendita di ESA negli USAVendita di ESA negli USA

Melnikova Nature Reviews Drug Discovery 5, 627–628, 2006

Vendita di ESA nel mondoVendita di ESA nel mondo

Effetto della darbepoetina-Effetto della darbepoetina- sulla Hb in sulla Hb in 463 pazienti con CKD463 pazienti con CKD

Dose per arrivare al target: 64 17 mcg

Tempo per arrivare al target: 40 32 giorni

Target range

60% ricevevano ferro per os16% ricevevano ferro IV

Toto, Am J Nephrol. 2004;24:453-460

Em

og

lob

ina

(g/d

L)

14.0

13.5

13.0

12.5

12.0

11.5

11.0

10.5

10.0

9.5

9.0

8.5BL 1 2 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

Settimana

Somministrazione di EPOSomministrazione di EPOin HD e PD nel tempo in USAin HD e PD nel tempo in USA

Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, 2004

100

80

60

40

20

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Mesi dopo l’inizio della dialisi

Paz

ien

ti s

ott

op

ost

i a E

PO

(%

)

HD (n = 121970)

PD (n = 7129) Pz in Medicare

65 anni1995-2000


70000

60000

50000

40000

30000

20000

HD (n = 121970)

PD (n = 7129)

1 3 5 7 9 11


Do

se m

ensi

le m

edia

di E

PO

Somministrazione di EPOSomministrazione di EPOin HD e PD nel tempo in USAin HD e PD nel tempo in USA

Pz in Medicare65 anni1995-2000

Livello medio di emoglobina nel Livello medio di emoglobina nel tempo in HD e PD in USAtempo in HD e PD in USA

HD (n = 121970)

PD (n = 7129)

12

11

10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Hb

med

ia m

ensi

le

Mesi dopo l’inizio dell’EPO


Pz in Medicare65 anni1995-2000

Tipo di ESA somministratoTipo di ESA somministratoin HD e PDin HD e PD

0

5

10

15

20

25

30

35

40

HD (168 pt) DP (39 pt)

eritropoietina alfa

eritropoietina beta

darbepoietina alfa

no terapia

%

Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)

Frequenza di somministrazione degli Frequenza di somministrazione degli ESAESA

05

101520253035404550

HD (168 pt) DP (39 pt)

Ogni 14 giorni (o +)

Monosettimananale

Bisettimanale

Trisettimanale

No terapia

%


Dose media settimanale Dose media settimanale somministratasomministrata

0

2000

4000

6000

8000

10000

HD (168 pt) DP (39 pt)

eritropoietina alfaeritropoietina betadarbepoietina alfa*media (con no epo)

UI/

sett

iman

a


*rapporto di conversione darbepoietina/epoietina = 1mcg/200 UI

Somministrazione di EPO in IRCSomministrazione di EPO in IRC(44/94 pz = 45,7%)(44/94 pz = 45,7%)

UI/

sett

iman

a


0

2000

4000

6000

eritropoietina alfa darbepoietina alfa*eritropoietina beta

0

20

40

60

%

4,6

37,2

58,1 5500

3656

4100

*Rapporto di conversione darbepoietina/epoietina = 1mcg/200 UI

Effetti della correzione dell’anemia Hb >11 g/dl-12 g/dl

Ipertrofia Ventricolare SinistraIpertrofia Ventricolare Sinistra

Malattia cardiovascolareMalattia cardiovascolare

Mortalità Mortalità (globale - cardiovascolare)(globale - cardiovascolare)

Morbilità - OspedalizzazioniMorbilità - Ospedalizzazioni

Qualità di VitaQualità di Vita

Tolleranza all’esercizio fisicoTolleranza all’esercizio fisico

Funzione cognitiva - Abitudini del Funzione cognitiva - Abitudini del sonnosonno

Funzioni ormonali - sessualiFunzioni ormonali - sessuali

Progressione insufficienza renale?Progressione insufficienza renale?

6 mesiBasale

Hb 9.0 g/dl Hb 11.7 g/dl

Riduzione di LVH dopo correzione dell’anemia in pazienti con CKD pre-dialisi

Portoles, Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548

0

100

140

180

220

260

LV

MI

(g/m

2)

rHuEPO

n=11

Hayashi, Am J Kidney Dis 2000; 35: 250-256

N = 9

4 mesiHt 32.1±1.8%

12 mesiHt 39.1±2.4%

LV

MI

g/m

2 )

20018016014012010080604020

0Basale Correzione

parzialeHt normale

P = NS P = 0.03

P = 0.01

Riduzione di LVH dopo correzione dell’anemia in pazienti con CKD pre-dialisi

Silverberg, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 141-146

Risultati di uno studio di interventoPazienti non diabetici con CKD lieve/moderata (n = 95)

Emoglobina (g/dl)

Dose EPO (IU/kg/sett)

LVEF (%)

NYHA (1-4)

PA sistolica (mmHg)

PA diastolica (mmHg)

Creatininemia (mg%)

GFR (ml/min/mese)

Prima Dopo

10.5 ± 1.0 12.9 ± 1.2 < 0.05

65.3 ± 45.0

35.0 ± 15.5 37.6 ± 11.7

3.91 ± 0.24 2.55 ± 0.48

135.3 ± 26.1 132.7 ± 26.9

74.0 ± 11.3 74.4 ± 11.6

2.37 ± 1.14 2.38 ± 1.60

-1.12 ± 1.30 +0.21 ± 1.30

< 0.05

< 0.05

< 0.05

n.s.

n.s.

n.s.

P

Silverberg, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 141-146

Risultati di uno studio di interventoPazienti diabetici con CKD lieve/moderata (n = 84)

Emoglobina (g/dL)

Dose EPO (IU/kg/sett)

LVEF (%)

NYHA (1-4)

PA sistolica (mmHg)

PA diastolica (mmHg)

Creatininemia (mg%)

GFR (ml/min/mese)

Prima Dopo P

10.4 ± 1.1 13.1 ± 1.3 < 0.05

68.3 ± 36.1

34.8 ± 13.5 39.8 ± 8.0

3. 89 ± 0.24 2.53 ± 0.42

134.8 ± 27.2 132.2 ± 20.8

77.5 ± 11.1 74.2 ± 10.7

2.14 ± 0.80 2.21 ± 0.95

-1.18 ± 1.49 +0.13 ± 1.54

< 0.05

< 0.05

< 0.05

n.s.

n.s.

n.s.

Roger, J Am Soc Nephrol 2004; 15:148-56

Effetti della correzioneprecoce e tardiva dell’anemia con EPO-

Indice di massa ventricolare sinistra (LVMI)

N = 155 pz con CKD 3-4N = 155 pz con CKD 3-4

Screening 1 anno 2 anni

60708090

100110120

LV

MI

g m

2

Hb 12-13 g/dl

Hb 9-10 g/dl p = ns

5

10

15

20

25

5

10

15

20

25

Effetti della correzione dell’anemia sullo spessore della parete ventricolare

Setto Parete posteriore

Frank, Kidney Int 2004; 66: 832-840

mm

Hb media

10.5 13.4

P<0.001

mm

10.5 13.4

P<0.001

Hb media

Studio longitudinale prospettico con EPO-Studio longitudinale prospettico con EPO- in 23 pz HD con LVH in 23 pz HD con LVH

Effetti della correzione dell’anemia sull’indice di massa ventricolare sinistra

Frank, Kidney Int 2004; 66: 832-840

LV

MI

(g/m

2)

5

50

100

150

Hb media10.5 13.4

P=0.001

Principali criteri di eleggibilità: - inizio recente dell’HD (3-18 mesi) - assenza di cardiopatia sintomatica e dilatazione VS

Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2180-2189

Disegno: randomizzato, in doppio cieco in 596 pazienti

Gruppi di randomizzazione: target di Hb inferiori (9.5-11.5 g/dl) e superiori (13.5-14.5 g/dl), ottenuti con epoetina alfa in 24 settimane e mantenuti per altre 72 settimane

Outcome primario: LVVI (left ventricular volume index)

Double-Blind Comparison of Full and Partial Anemia Correction in Incident HD Patients without Symptomatic Heart Disease

0 9684726048362412

13

10

11

12


Effetti cardiaci di target differenti di Hb nei pazienti incidenti in HD

Settimana

Em

og

lob

ina

(g/d

l)

Target superiore (296 pz)

Target inferiore (300 pz)


Effetti cardiaci di target differenti di Hb nei pazienti incidenti in HD

64

66

68

70

72

74

76

0 24 48 96 ultimodato

LV

VI (

ml/m

2)

Settimane

P=0.8726

Target superiore (296 pz)

Target inferiore (300 pz)

Target di emoglobina nei pazienti Target di emoglobina nei pazienti con CKDcon CKD

↑Qualità della vita (QOL)↑Prestazioni fisiche↓LVH?Morbidità ?Mortalità

↑Trombosi (↑attività Plt, ↑trombina)↑HTN (↑ ET, ↑ ADMA)↑Stress ossidativo (Fe)

Hb da 11 a 13 g/dL

Tojo, Hypertens Res 2004;27:79-84; Scalera, JASN 2005;16:892-8

Probabilità di morte o primo infarto non fatale in pz HD con CHF o IHD

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300

10

20

30

40

50

60

Mesi dopo la randomizzazione

En

dp

oin

t p

rim

ario

%

Besarab, N Engl J Med 1998; 339 : 584 - 90

Hct 42% (618 pz) Hct 42% (618 pz) Età 65Età 651212

Hct 30% (615 pz) Hct 30% (615 pz) Età 64Età 641212

US Normal Hematocrit Trial

RR = 1,3

Besarab, N Engl J Med 1998; 339: 584 - 90

36 132 68

389

106

66

187

201

33-35.9 36-38.9 39-41.9 Ht %

Mo

rtal

ità

%

Ematocrito normale

Ematocrito basso

0

10

20

30

40

50

60

70

80 US Normal Hematocrit Trial

30-32.927-29.9

Mortalità come funzione del valore medio di Ht nei gruppi con Ht normale e basso

Furuland, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 353-361

Concentrazione media di Hb nei pazienti HD durante lo studio

0 20 40 60 80

10.0

11.0

12.0

13.0

14.0

15.0

S-Hb (n=136)

N-Hb (n=157)

Hb

(g

/dL

)

Settimane

Studio scandinavo randomizzato e controllato con EPOStudio scandinavo randomizzato e controllato con EPO-

Probabilità di morte a 48 settimane nei pazienti in HD nei gruppi N-Hb e S-Hb

1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 491

2

4

6

8

10

18

12

16

N-Hb

S-Hb

Pro

bab

ilità

di m

ort

e (%

)

Settimane

Furuland, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 353-361

p = 0.50

Studio CREATE Presentazione dei risultati finali

Istambul, giugno 2005

XLII ERA – EDTA Congress

Tra i due gruppi nessuna differenza di: tempo al primo evento CV (test log rank; p = 0.20)

mortalità per cause CV (3% vs 2%)

mortalità da tutte le cause (10% vs 7%)

CREATEStudio aperto, randomizzato, multicentrico

Intervento standard (Gruppo 2)Intervento standard (Gruppo 2)

Target Hb: 10.5–11.5 g/dl

Intervento precoce (Gruppo 1)Intervento precoce (Gruppo 1)

Target Hb: 13.0–15.0 g/dl

In entrambi i gruppi dose di inizio 2000 IU di EPO-In entrambi i gruppi dose di inizio 2000 IU di EPO-

Hb

(g

/dl)

m

f

Tempo

Durata dello studio: 3 anni

Criteri di inclusione: Hb 11.0–12.5 g/dl CrCl 15–35 ml/min

16

14

12

10

8

6

Druecke, NEJM 2006; 355: 2071-2084

m N = 603

Livelli medi di Hb nella popolazione Livelli medi di Hb nella popolazione dello studio CREATEdello studio CREATE

Druecke, NEJM 355:2071-2084,2006

Mesi

Hb

(g

/dl)

Gruppo 1

Gruppo 2

Variazioni dello score di QOL del SF-36 dal Variazioni dello score di QOL del SF-36 dal momento basale a 1 annomomento basale a 1 anno

Druecke, NEJM 355:2071-2084, 2006

Endpoint secondario: Score di QOLEndpoint secondario: Score di QOL

Tempo al primo evento cardiovascolare nei Tempo al primo evento cardiovascolare nei pazienti HD in trattamento con EPOpazienti HD in trattamento con EPO

Druecke, NEJM 355:2071-2084, 2006

So

pra

vviv

enza

es

ente

da

even

ti (

%)

Mesi

Gruppo 1

Gruppo 2

Endpoint primario composito Endpoint primario composito

(8 eventi cardiovascolari)(8 eventi cardiovascolari)

Variazioni medie di GFRVariazioni medie di GFRdurante lo studiodurante lo studio

Druecke, NEJM 355:2071-2084,2006

Var

iazi

on

e m

edia

GF

R

(ml/

min

)

Mesi

Gruppo 1

Gruppo 2

Endpoint secondario: Riduzione del GFREndpoint secondario: Riduzione del GFR

Sopravvvivenza esente da dialisi Sopravvvivenza esente da dialisi durante lo studiodurante lo studio

Druecke, NEJM 355:2071-2084,2006

(%)

Mesi

Gruppo 1

Gruppo 2

Endpoint secondario: Progressione verso la dialisiEndpoint secondario: Progressione verso la dialisi

Studio CHOIR Studio CHOIR Correzione dell’anemia nella CKD Correzione dell’anemia nella CKD

Singh, N Engl J Med. 2006;355:2085-2098

Mesi

Hb

(g

/dl)

n totale = 1432(GFR 15-50 ml/min)

Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)n = 710

Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)n = 707

Epoetina alfaEpoetina alfa

Studio CHOIR Studio CHOIR Correzione dell’anemia nella CKD Correzione dell’anemia nella CKD

Singh, N Engl J Med. 2006;355:2085-2098

Mesi

Do

se

med

ia d

i ep

oe

tin

a a

lfa

(U

I)

Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)

Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)

Studio CHOIR Studio CHOIR Endpoint composito primario Endpoint composito primario

Singh, N Engl J Med. 2006;355:2085-2098Mesi

Pro

bab

ilit

à d

i ev

ento

co

mp

osi

to (

%)

p = 0.03p = 0.03HR 1,43HR 1,43

Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)125 eventi (18%) 125 eventi (18%)

Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)97 eventi (14%) 97 eventi (14%)

n = 1432n = 1432(GFR 15-50 ml/min)(GFR 15-50 ml/min)

TREAT: TREAT: TTrial to rial to RReduce Cardiovascular educe Cardiovascular EEvents with vents with AAranespranesp (Darbepoetin alfa) (Darbepoetin alfa) TTherapyherapy

IpotesiIpotesi

Il trattamento dell’anemia con darbepoetina- riduce il rischio di mortalità e di

eventi cardiovascolari non fatali nei pazienti con CKD e diabete tipo 2con CKD e diabete tipo 2Aranesp Group (Target Hemoglobin 13 g/dL)

Control Group

Study Population• Hemoglobin 11 g/dL• GFR 20-60 mL/min• Type 2 DM

N = 2000

N = 2000

Enrollment = 1.5 years Follow-up period = 2.5 years

Design – randomized (1:1), double blind, controlled

Endpoint primario Mortalità da tutte le cause Mortalità cardiovascolare Ischemia miocardica Infarto miocardico Accidente cerebrovascolare Sconpenso cardiaco congestizio

Endpoint secondario Tempo all’insufficienza renale terminale Velocità di riduzione del GFR Variazione dello stato di affaticamento del paziente

(FACT)

4000 pz randomizzati a 13 g/dl di Hb ≥9 g/dl di Hb

61

Gruppo Darbepoetina alfa (n=1700): target Hb >13.0 <14.5 g/dL

Gruppo Placebo (n=1700)

Popolazione dello studio Hb 9-12 g/dL LVEF <35% NYHA Classe II-IV

IpotesiIl trattamento dell’anemia con darbepoetina alfa in soggetti con disfunzione del VSdisfunzione del VS e

anemia riduce il rischio di mortalità da tutte le cause o le ospedalizzazioni per peggioramento dell’insufficienza cardiaca

randomizzazione 1:1

Durata prevista: ~3 anni

Inizio arruolamento 2006TempiTempi

RED-HF™ TrialRED-HF™ TrialIpotesi e disegno dello studioIpotesi e disegno dello studio






Anemia e rene

OBIETTIVOOBIETTIVOOBIETTIVOOBIETTIVO

Hb Hb >> 11 g/dL-12 g/dL 11 g/dL-12 g/dL

Linee guida Linee guida 20032003

Linee guida 2000Linee guida 2000

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/index.cfm

Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal

Failure

Volume 19 ( May 2004 ) ∙ Supplement 2

NephrologyDialysisTransplantation

Official Publication of the European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association

ISSN 0931 - 0509

Produced byFrancesco Locatelli, Chairman (Italy)Pedro Alijama (Spain)Peter Barany (Sweden)Bernard Canaud (France)Fernando Carrera (Portugal)Kai-Uwe Eckardt (Germany)Walter H. Hörl (Austria)Ian C. Macdougall (UK)Alison Macleod (UK)Ardrzej Wiecek (Poland)Stewart Cameron, Chairman Emeritus (UK)

European Best Practice Guidelines

Raccomandazione

Nei pazienti in HD concentrazioni 14 g/dl sono inopportune, per il rischio di emoconcentrazione post-dialitica

Nei pazienti in HD la concentrazione di Hb dovrebbe essere misurata prima della seduta dialitica

Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 2)

I pazienti con cause standard di CKD dovrebbero raggiungere una concentrazione target di Hb 11 g/dl entro 4 mesi dall’avvio del trattamento, indipendentemente da età, genere o etnia

RaccomandazioneRaccomandazione

Hb >12 g/dl non sono raccomandate nei pazienti con gravi cardiovasculopatie (classe NYHA III), a meno che la persistenza di sintomi gravi non suggerisca diversamente

In attesa di ulteriori dati i pazienti con diabete dovrebbero mantenere livelli di Hb <12 g/dl

Pazienti con broncopneumopatia cronica ipossiemica possono trarre vantaggio da livelli di Hb superiori

Pazienti con anemia falciforme (omozigoti) -> Hb di 7-9 g/dl

Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 2)

European Best Practice Guidelines

La concentrazione target ottimale di Hb può variare nei pazienti La concentrazione target ottimale di Hb può variare nei pazienti con comorbidità o cause di insufficienza renale “non standard”con comorbidità o cause di insufficienza renale “non standard”






Anemia e rene

Paesi Partecipanti nel DOPPS Fase IIPaesi Partecipanti nel DOPPS Fase II

Giappone (60 centri dialisi)

USA e Canada(120 centri dialisi)

Australia e Nuova Zelanda

(20 centri dialisi)

Europa(140 centri dialisi)

Dialysis Outcome and Practice Patterns Study (DOPPS)

Anemia in Haemodialysis Patients of

Five European Countries

Association with Morbidity and Mortality in the Dialysis

Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)

Francesco Locatelli, Ronald Pisoni, Christian Combe, Juergen Bommer,

Vittorio E. Andreucci, Luis Piera, Roger Greenwood, Harold Feldman, Friedrich

K.Port, Philip J. Held

Nephrology Dialysis Transplantation 2004; 19: 121-132

NephrologyDialysisTransplantation

Official Publication of the European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association

ISSN 0931 - 0509

30

42

84

0

20

40

60

80

100

Predialisi Pazienti incidenti in HD Pazienti prevalenti in HD

Paz

ien

ti H

D i

n E

po

(%

)

EuroDOPPS: Prescrizione di Epo

n=984

n=2767

n=1133

(2000, se HD >90 gg)(1998-2000) (1998-2000)

Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132

Paz

ien

ti (

%)

EuroDOPPS: % di pazienti con prescrizione di Epo in predialisi: 1998-2000

n=536 n=155n=434

2730

38

0

10

20

30

40

50

Giu98-Mar99 Apr99-Gen00 Feb00-Nov00


paz

ien

ti %

Emoglobina: 1998/99 vs 2000 Emoglobina: 1998/99 vs 2000 Pazienti Prevalenti in HD nell’EuroDOPPSPazienti Prevalenti in HD nell’EuroDOPPS

Emoglobina, g/dl

1998/99 (Mediana Hb = 10.7 g/dl )

2000 (Mediana Hb = 11.0 g/dl )31

2523 22

2623 25

27

0

10

20

30

40

< 10 10 - 10.9 11 - 11.9 Hb ≥ 12


9.4

9.7

10.510.8 10.9 10.8

Emoglobina42

7481 79

8783

Uso di RhuEpo

Uso

Rh

uE

po

(%

paz

ien

ti)

Em

og

lob

ina

med

ia (

g/d

l)

0-0.3 1.5-3 3-5 5-7 7-9 9-12

100

80

60

40

20

12

11

10

9


Trend di impiego di rHuEpo e concentrazione media di Hb nei nuovi pazienti con ESRD


P=0.06

1.22

P=0.84

1.02

Rif.

1

P=0.45

0.9

RR globale = 0.94 perogni 1g/dl di Hb (p=0.01)

Rischio relativo di morteRischio relativo di morteRischio relativo di ricoveroRischio relativo di ricovero

1.2

1.0

0.8

0.6

RR

< 10 >1211-11.910-10.9

Emoglobina (g/dl) all’ingresso nello studio

Anemia e rischio di ospedalizzazione/mortalità


1.4

P<0.001

1.29

P=0.14

1.1

Rif.

1

P=0.44

1.06

RR globale = 0.95 perogni 1g/dl di Hb (p<0.01)

<10 >1211-11.910-10.9

Anemia e rischio di mortalitànei pazienti in HD

Locatelli, NDT 2004; 19: 121-132

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

RR

co

rret

to

Robinson, K I 2005;68:2323-2330

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

Hb (g/dl) all’ingresso nello studio

RR

co

rret

to

Euro-DOPPS (n=4591)Euro-DOPPS (n=4591) US-DOPPS (n=5517)US-DOPPS (n=5517)

Rif.

Rif.

P=0.01 P=0.005

Hb (g/dl) all’ingresso nello studio

<10,0 10,0-10,9 11,0-11,9 12,0 <9 9-10 10-11 11-12 12-13 13

Anemia management and outcomes from 12 Countries in the Dialysis Outcomes and

Practice Patterns Study (DOPPS)

Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, Akizawa T, Asano J, Locatelli F,

Bommer J, Cruz JM, Kerr PG, Mendelssohn DC, Held PJ, Port FK

Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

11,0

12,0 Prevalenti Incidenti

Em

og

lob

ina

me

dia

(g

/dl)

Concentrazione media di Hb nei pazienti HD prevalenti e incidenti (DOPPS II)

Locatelli, AJKD 2004; 44, s3: 27-33 Pisoni, AJKD 2004; 44: 94-111

Pazienti HD prevalenti e incidenti con Hb <11g/dl nel DOPPS II

0 20 40 60 80 100

Svezia

USA

Spagna

Belgio

Canada

Australia

Germania

Italia

Regno Unito

Francia

Giappone

Prevalenti

Incidenti

Locatelli, AJKD 2004; 44, s3: 27-33 Pisoni, AJKD 2004; 44: 94-111

%

USASV

BECAANZ

IT

GE

FR

UK

Jpn

Concentrazione media di Hb e dose Concentrazione media di Hb e dose settimanale di Epo per Paese (2002-03)settimanale di Epo per Paese (2002-03)

Hb

me

dia

(g

/dl)

1010,210,410,610,8

11

11,211,411,611,8

12

4000 8000 12000 16000 20000

Unità medie Epo/settimana

SP

Analisi di Regressionen=11, R2=0.38, p=0.04

%Pts con Hb<11 g/dl: 27-29% USA, CA; 77% Gia, 23-45% tutti gli altri

Pisoni et al. Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111

1,55

1,161,09

1 1,01

0,2

0,6

1

1,4

1,8

<8 8-9.99 10-10.99 11-11.99 =>12

RR

di

osp

edal

izza

zio

ne

Valori basali di Hb sono associati a rischio di ospedalizzazione

p<0.0001 p=0.05 p=0.77(Rif.)

Hb basale, g/dl

p=0.001

RR globale = 0.94 (p <0.0001)

per 1 g/dl in più di Hb

(n=435) (n=2484) (n=1994) (n=1789) (n=1296)

Pisoni, Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111

1,26

1,06 1,091

0,92

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

<8 8-9.99 10-10.99 11-11.99 =>12

RR

di

mo

rte

Valori basali di Hb sono associati a rischio di mortalità

p=0.04 p=0.08 Ref.

Hb basale, g/dl

p=0.34

RR globale = 0.95 (p = 0.003)

per 1 g/dl in più di Hb

(n=506) (n=2740) (n=2202) (n=1403)(n=1936)

p=0.19

Pisoni, Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111

Conclusioni

L’anemia è una complicazione frequente e precoce della CKDL’anemia è una complicazione frequente e precoce della CKD

La correzione dell’anemia può portare a parziale La correzione dell’anemia può portare a parziale regressione del LVH, ma non è chiaro se l’avvio regressione del LVH, ma non è chiaro se l’avvio precoce della correzione o il raggiungimento di una precoce della correzione o il raggiungimento di una normalizzazione completa dell’Hb fornisca un normalizzazione completa dell’Hb fornisca un ulteriore vantaggio CV e di sopravvivenzaulteriore vantaggio CV e di sopravvivenza

L’anemia è un fattore di rischio indipendente di outcome CV avversi e di mortalità per L’anemia è un fattore di rischio indipendente di outcome CV avversi e di mortalità per malattia CVmalattia CV

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Anemia Perché Correggerla e Ruolo degli ESA Francesco Quarello Ospedale S. Giovanni Bosco Torino Torino, 18 ottobre 2007