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UNIVERSIDAD DE SALAMANCA
INSTITUTO DE NEUROCIENCIAS DE CASTILLA Y LEON
PROGRAMA DE DOCTORADO EN NEUROCIENCIAS
PERIODO DE INVESTIGACION 2001-2002
TRABAJO DE INVESTIGACION TUTELADO:
"ANALISIS DE LA FUNCION NEUROCOGNITIVA DE UN GRUPO
DE PACIENTES ESQUIZOFRENICOS PARANOIDES
EN REMISION CLINICA"
DOCTORANDO : RICARDO J. BUSTAMANTE QUIROZ
TUTELADO POR : DRA. MARIA VICTORIA PEREA
SALAMANCA, MAYO DE 2002
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INDICE
Pag.
3 1. Resumen.
4 2. Marco Teórico.
4 2.1. Aspectos históricos y conceptuales.
8 2.2. Paradigmas en el estudio de la cognición en esquizofrenia.
12 2.3. Teorías explicativas.
13 2.4. Problemas metodológicos.
16 2.5. Importancia de la evaluación cognitiva.
17 3. Propósitos del Estudio.
17 4. Hipótesis.
18 5. Metodología.
18 5.1. Diseño.
18 5.2. Población y muestra
20 5.3. Dimensiones cognitivas estudiadas y pruebas aplicadas.
23 5.4. Análisis estadístico.
24 6. Resultados
24 6.1 Escala PANSS.
24 6.2. Características demográficas y clínicas.
25 6.3. Estado cognitivo general.
26 6.4. Dimensiones cognitivas y pruebas específicas
32 6.5. Análisis de correlación entre las variables.
33 6.6. Análisis post-hoc
38 7. Discusión
38 7.1. Análisis de los resultados.
46 7.2. Marcadores de rasgo vs. marcadores de estado.
47 7.3. Posibles correlaciones neuroanatómicas y neurofuncionales.
49 7.4. Limitaciones del estudio.
50 8. Conclusiones.
51 9. Referencias.
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1. RESUMEN
Título : Análisis de la Función Neurocognitiva de n Grupo de Pacientes Esquizofrénicos
Paranoides en Remisión Clínica.
Marco de referencia: Los estudios neuropsicológicos en pacientes esquizofrénicos han
demostrado un déficit constante en varios dominios cognitivos. Sin embargo, debido a
problemas metodológicos se ha cuestionado si los déficits son primarios o adquiridos en el
curso de la enfermedad y si constituyen marcadores de rasgo o de estado del trastorno. Por
otro lado, el deterioro socio-ocupacional en esquizofrenia está relacionado directamente con
las fallas cognitivas por lo que es fundamental contar con instrumentos de evaluación que
permitan hacer un diagnóstico precoz de los déficits y establecer programas de
rehabilitación oportunos.
Propósito: Esta investigación se realizó con el propósito de analizar la función
neurocognitiva de pacientes esquizofrénicos paranoides en remisión clínica y diferenciar
marcadores cognitivos de rasgo y de estado del trastorno.
Metodología: Se seleccionó un grupo de 10 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia
paranoide, clínicamente estables y que no presentaban en el curso de su enfermedad
factores que pudieran interferir en forma secundaria su rendimiento cognitivo. El grupo fue
emparejado con un grupo control sano. Se aplicó a ambos una batería flexible de 10
pruebas neuropsicológicas para evaluar estado cognitivo general, atención, función
ejecutiva, memoria verbal y no verbal, capacidad constructiva e inteligencia no verbal.
Resultados: El grupo de pacientes esquizofrénicos rindió por debajo del grupo control en
todas las medidas de función cognitiva. Los mayores déficits fueron en atención y función
ejecutiva y los menores en capacidad constructiva y memoria de reconocimiento. La prueba
del Trail Making B permitió diferenciar dos sub grupos de pacientes esquizofrénicos con
mayor y menor déficit cognitivo.
Discusión: Se destaca el mayor compromiso de la atención y las funciones ejecutivas en
todos los pacientes mientras que las fallas en memoria sólo fueron más pronunciadas en el
sub grupo con peor rendimiento y se correlacionaron con mayor número de síntomas. Se
propone la posibilidad de que los déficits en atención y función ejecutiva sean marcadores
de rasgo más fiables de la enfermedad, mientras que el déficit en memoria pueda aparecer
como marcador de rasgo solo en pacientes con mayor grado de severidad u obedecer a
factores vinculados a la fase sintomática o a la evolución del trastorno.
Conclusión: Estos resultados aportan evidencias para considerar los déficits en atención y
función ejecutiva como marcadores de rasgo de la esquizofrenia posiblemente vinculados
con alteraciones en circuitos fronto-estriados-talámicos y fronto-temporales.
Palabras clave: Atención; Cognición; Función Ejecutiva; Memoria; Esquizofrenia;
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2. MARCO DE REFERENCIA
2.1. Aspectos históricos y conceptuales
La esquizofrenia es el trastorno psiquiátrico más devastador e incapacitante que
afecta a la humanidad pues produce graves alteraciones en casi todos los procesos
mentales durante la época más productiva de la vida. El riesgo de sufrir de
esquizofrenia es del 1% para la población general, riesgo que aumenta hasta 10
veces en familiares de primer grado, mientras que el deterioro socio-ocupacional
permanente supera el 75% en estos pacientes (Roder y col., 1996).
Los síntomas clásicos de la esquizofrenia incluyen alucinaciones, delirios,
desorganización del pensamiento y del lenguaje, apatía y abulia. A pesar que los
primeros estudios la señalaban como un proceso degenerativo del cerebro fue
considerada luego como una "enfermedad de la mente" hasta mediados del siglo
pasado en que el descubrimiento de los neurolépticos volvió a abrir un campo para
su estudio biológico. Además, en las tres últimas décadas el estudio de las
funciones cognitivas de los pacientes esquizofrénicos ha recobrado interés luego de
estar en segando plano durante casi un siglo. Gracias a las investigaciones de la
neuropsicología, la psicología cognitiva y los estudios de imágenes cerebrales se
han encontrado evidencias de la presencia de un déficit cognitivo como
manifestación constante en pacientes esquizofrénicos asociado a alteraciones
estructurales y funcionales en varias regiones y circuitos cerebrales que permiten
definirla ahora como una enfermedad del cerebro.
Los estudios sobre alteración cognitiva en esquizofrenia datan de más de cien años
En las primeras descripciones sistematizadas del trastorno realizadas en el último
cuarto del siglo XIX por Morel y Kraepelin (quienes la llamaron demencia precoz)
se había concedido significativa importancia a los déficits cognitivos. Ya en 1896
Kraepelin consideraba que el signo neuropsicológico más común entre los
pacientes esquizofrénicos era el déficit de la atención, probablemente secundaria a
degeneración neuronal en la corteza frontal que podía alterar, por consiguiente, los
demás procesos cognitivos. (Green, 1998; Cuesta, 2000).
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Lamentablemente las observaciones clínicas de Kraepelin no fueron de la mano
con los hallazgos anátomo-patológicos en una época en que la investigación
histológica del cerebro comenzaba a florecer: Era la época de los hallazgos
morfológicos de la "demencia senil" y la "parálisis general progresiva", de las
descripciones de Alzheimer sobre las placas seniles y de las descripciones
histológicas de Golgi y Cajal. En aquel contexto se hubiera esperado también un
correlato anátomo-patológico para las propuestas de Kraepelin. Sin embargo esta
asociación no fue encontrada, los hallazgos anátomo-patológicos post-mortem de
personas con demencia precoz no parecían diferir sustancialmente de los normales,
quedando la descripción en cuanto al proceso degenerativo cerebral en un plano
hipotético que pronto fue cuestionada por otros científicos (Pichot, 1983).
Así, E. Bleuler en 1911 criticó el énfasis dado al trastorno cognitivo por Kraepelin,
rechazó el término de "demencia", el comienzo precoz y el curso desfavorable del
trastorno; coincidió con Kraepelin en la descripción del déficit en la atención pero lo
relegó a un segundo plano considerándolo secundario a los otros síntomas. Para
Bleuler las funciones intelectuales inicialmente podían seguir funcionando por
completo y sólo un porcentaje menor de pacientes iba al deterioro. Descartó el
término de demencia precoz reemplazándolo por el de esquizofrenia (mente
escindida) y viró la descripción hacia lo que él denominó "síntomas fundamentales"
presentes en todos los pacientes: asociaciones inconexas, afecto aplanado,
ambivalencia y autismo (conocidos luego como "las cuatro A de Bleuler").
Consideró a las alucinaciones y delirios como secundarios a los síntomas
fundamentales, pudiendo diferir de unos pacientes a otros. Con esta descripción
Bleuler puso las bases para lo que posteriormente serían descritos como síntomas
negativos y síntomas positivos del trastorno, y aunque no prestó mayor importancia
a los síntomas cognitivos reconoció que una restitución total del funcionamiento
previo a la enfermedad era muy improbable (Bleuler, 1960).
Posteriormente, Schneider varió significativamente el enfoque teórico del trastorno.
Bleuler había restado interés al deterioro cognitivo pero había conservado la
importancia que dio Kraepelin a la validación clínica basada en manifestaciones
observables (signos) que podían ser ponderados o medibles. Schneider, por el
contrario, reorientó el análisis hacia una perspectiva "fenomenológica" del trastorno
en la cual las vivencias (subjetivas) del paciente pasaban a ser las manifestaciones
más importantes a tomarse en cuenta. De esta manera describió como los
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"síntomas de primer orden" a aquellos trastornos sensorio perceptivos y del
pensamiento manifestados por los pacientes (pensamiento sonoro, alucinaciones
auditivas dialogantes o que comentan los actos del sujeto, pasividad del yo,
enajenación del pensamiento y percepciones delirantes), dejando en una segunda
categoría a los trastornos del afecto y del juicio, abulia, apatía e ideas delirantes.
Con Schneider comienza a pasar a un plano cada vez menos importante la
observación de que los déficits cognitivos estuvieran afectados primariamente en la
esquizofrenia o que constituyesen características fundamentales de ésta,
considerándoseles como secundarios al trastorno del pensamiento, a la falta de
motivación, o al deterioro social. Se va consolidando la idea de concebir a la
esquizofrenia como un trastorno "funcional" (un "trastorno de la mente") carente,
hasta entonces, de un sustrato anátomo-fisiológico que la explique.
Las posiciones de Schneider dominaron gran parte de la psiquiatría de la primera
mitad del siglo XX, siendo reforzadas por los postulados fenomenológicos de la
psicopatología de Jaspers, la fenomenología existencial de Biswanger, el auge de
las teorías psicoanalíticas freudianas y, como se ha dicho, la ausencia de un
sustrato neuroanatómico que demostrara una alteración morfológica homogénea
en los pacientes esquizofrénicos.
A pesar del claro predominio de las corrientes fenomenológicas y psicodinámicas
en esa época existieron esfuerzos por demostrar una relación entre esquizofrenia y
alteración neuropsicológica. Por ejemplo Hunt y Cofer en 1944 realizando estudios
experimentales notaron que el cociente intelectual de los pacientes esquizofrénicos
era más bajo que el de los controles normales sugiriendo algún proceso
deteriorante en estos pacientes, y Rapaport en 1945 informó sobre deterioros en
el juicio, concentración, habilidad de planeamiento y anticipación, fallas en memoria
y en formación de conceptos (Goldberg, 2000).
Aunque varios otros estudios aportaban datos semejantes durante los años
cuarenta y cincuenta las influencias ideológicas mencionadas, por un lado, y la
ineficacia de otros modelos biológicos o psicológicos para plantear hipótesis sólidas
por otro, contribuyeron a minimizar la importancia de los déficits cognitivos de la
esquizofrenia los cuales siguieron siendo considerados como secundarios.
Entre 1960 y 1980 la orientación del estudio de la esquizofrenia dio un vuelco
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importante impulsada, en el plano biológico, por el descubrimiento de los primeros
fármacos antipsicóticos, por el avance de la microscopía electrónica y los estudios
histo-patológicos, y por el desarrollo de las técnicas de imágenes, y en el plano
psicológico por la aplicación de las teorías de la nueva psicología cognitiva con sus
modelos del procesamiento de información (ya en serie, ya distribuido en paralelo),
además del desarrollo y aplicación de pruebas neuropsicológicas estandarizadas
cada vez más confiables y válidas.
Así a partir de la segunda mitad del siglo XX los déficits cognitivos de la
esquizofrenia vuelven a ser tomados en cuenta como objeto de estudios
experimentales sustentados en la renovada neuropsicología clínica (desarrollada
por Luria) y en el entonces novedoso enfoque de la psicología cognitiva,
postulándose inclusive modelos cognitivos que intentaban explicar la esencia de
este trastorno como una alteración primaria del procesamiento de la información
(Ruiz-Vargas, 1987) a partir de la cual se producirían los otros síntomas del
trastorno. Desde entonces se ha desarrollado una vasta producción de
investigaciones referentes al estado de los procesos cognitivos en los pacientes
esquizofrénicos, comprobándose de manera consistente la presencia de un déficit
cognitivo posiblemente primario como parte fundamental de este trastorno, el cual
compromete en mayor o menor grado todos los procesos cognitivos de los
pacientes, siendo más acentuado en los procesos de atención, funciones
ejecutivas, memoria y tareas visomotoras (Goldberg, 2000).
Por otro lado, la descripción de Crown en 1980 de los tipos I y II de esquizofrenia,
basándose en hallazgos clínicos, farmacoterapéuticos y de imágenes, constituyó
un importante hito en la conceptualización de la esquizofrenia como una
enfermedad del cerebro. Crown describió a la esquizofrenia de tipo I como aquella
en la que predominaban los "síntomas positivos" con exceso o distorsión de las
funciones normales (desorganización conceptual, conducta alucinatoria, excitación,
grandiosidad, suspicacia y hostilidad) mientras que en la esquizofrenia de tipo II
predominaban los "síntomas negativos", con disminución o pérdida de las funciones
normales (aplanamiento afectivo, retraimiento emocional, aislamiento social,
hipoactividad motora, abulia y pobreza del lenguaje). Esta descripción clínica fue
acompañada por descripciones de Tomografía Axial Computarizada (TAC) en las
que se observaba diferencias entre ambos tipos de esquizofrenia: mientras que el
tipo I no difería de los controles normales en el tipo II se observaba aumento en el
tamaño de los ventrículos laterales y atrofia cortical.
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Estudios posteriores validaron la presencia de estos dos tipos de síndromes en
pacientes esquizofrénicos pero sin ser necesariamente excluyentes en un mismo
paciente (Crown, 1986; Andreasen, 1990). Además, al hacerse estudios
longitudinales del curso del trastorno se encontró que la mayoría de pacientes
presentaba sintomatología mixta. También se pudo comprobar que tanto los
hallazgos de neuroimágenes como los rendimientos en pruebas neuropsicológicas
podían estar alterados en ambos síndromes. A partir de entonces se han realizado
una gran cantidad de investigaciones orientadas a esclarecer con mayor precisión
los substratos neurobiológicos que subyacen a estas presentaciones clínicas,
habiéndose descrito incluso un tercer síndrome "desorganizado" en donde
predomina la conducta errática y el lenguaje desorganizado (Liddle, 1987;
Andreasen, 1990).
El desarrollo de los estudios sobre la neurocognición en esquizofrenia ha sido
también reforzado en los últimos años por el gran avance en el campo de las
neurociencias básicas y el uso de modernas tecnologías que no eran accesibles
hasta hace pocas décadas. Campos científicos como la biología celular, la
experimentación en modelos animales, la genética molecular y , como se ha dicho,
los modernos registros funcionales cerebrales en imágenes, han aportado
numerosas evidencias que permiten ahora tener una perspectiva mucho más
científica de este complejo trastorno. Todo ello ha permitido establecer
correlaciones entre procesos cognitivos y substratos anátomo-funcionales que han
aportado explicaciones racionales a partir de la cuales se han formulado hipótesis
etiopatogénicas para la esquizofrenia que cada vez parecen más sólidas. En este
ámbito, la teoría de un neurodesarrollo defectuoso (de origen multifactorial) que
determinaría una encefalopatía temprana crónica y estable parece ser hoy la teoría
que cuenta con el mayor respaldo de los hallazgos en las investigaciones
realizadas (Weinberger, 1987, Morenco y Weinberger, 2001).
2.2. Paradigmas en el estudio de la cognición en esquizofrenia
Los paradigmas sobre los que se ha basado la investigación neurocognitiva en
esquizofrenia en las últimas tres décadas han sido principalmente: la
neuropsicología clínica, la psicología cognitiva y el estudio de neuroimágenes.
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Los estudios de neuropsicología clínica en pacientes esquizofrénicos fueron
desarrollados de manera corriente a lo largo del siglo pasado, pero a pesar de la
consistencia de los resultados deficitarios éstos permanecieron subvalorados por
mucho tiempo. Se pensaba, como se ha dicho, que los déficits eran secundarios al
deterioro de la motivación, a la grave alteración del juicio de realidad o al trastorno
del proceso del pensamiento. Inclusive luego de la introducción de los neurolépticos
se pensó que estos medicamentos podían contribuir o incluso originar el déficit. La
aplicación temprana de pruebas neuropsicológicas en el estudio de la esquizofrenia
se usó, por consiguiente como un instrumento de diagnóstico diferencial por los
psiquiatras para "descartar" una posible causa "orgánica" para la sintomatología
psicótica que se pensaba que de algún modo en la esquizofrenia era relacionada a
la mente pero no al cerebro.
A partir de 1970, ya con cierto amparo de los estudios de TAC que destacaban las
primeras evidencias de alteraciones morfológicas en cerebros de pacientes
esquizofrénicos, la investigación neuropsicológica se dirigió fundamentalmente a
detectar y definir los déficits neuropsicológicos comparando el rendimiento de
pacientes esquizofrénicos con sujetos controles sanos, pacientes con daño cerebral
y con otros trastornos psiquiátricos, utilizando amplias baterías neuropsicológicas.
Las baterías más utilizadas en estas investigaciones fueron la Luria-Nebraska, la
Halstead-Reitan y la Escala de Inteligencia de Wechsller. Así, en un estudio de
revisión de 94 trabajos al respecto realizado en 1977 por Heaton y col. los
resultados indicaron que los pacientes esquizofrénicos siempre rendían por debajo
de los controles sanos, que los pacientes con cuadros agudos rendían mejor que
aquellos con cuadros crónicos y que éstos últimos no podían diferenciarse
fiablemente de las heterogéneas poblaciones de pacientes con daño cerebral
basándose en las puntuaciones en estas pruebas (Malec, 1978; Cuesta, 2000).
La posibilidad que estos resultados indicaran que la esquizofrenia fuera en sí
misma una enfermedad del cerebro que produjera un daño cognitivo primario fue
considerada, pero aún así no tan valorada por muchos investigadores que
continuaron dando énfasis al papel de la motivación, la institucionalización, la
medicación y la sintomatología psiquiátrica en el deterioro cognitivo. Con el
advenimiento de las técnicas de imágenes funcionales cerebrales (Tomografía por
Emisión de Positrones - PET, Tomografía por Emisión de Fotón Único - SPECT,
Resonancia Magnética Funcional - MRf) que aportaban datos sobre zonas
cerebrales hipofuncionantes la opinión cambió rápidamente y eso llevó a que se
10
diera importancia a evidencias que las pruebas neuropsicológicas venían
mostrando hacía tiempo. Pero también cambió la orientación con que se aplicaban
las pruebas neuropsicológicas a los pacientes esquizofrénicos, pues de alguna
forma, la neuropsicología clásica aún manejaba el estereotipo localizacionista de la
comprobación anatómica del "daño cerebral estructural" tan ligada a la neurología
tradicional, el cual tuvo que cambiar ante la evidencia de la presencia de
alteraciones funcionales aún sin lesión estructural y que ahora podían ser
registradas en imágenes.
El desarrollo posterior del enfoque neuropsicológico de la esquizofrenia se dirigió a
la búsqueda de baterías de evaluación que fueran más flexibles y específicas para
valorar las diferentes funciones cognitivas (Taylor y Abrams, 1984). Además, sobre
los modelos de la psicología cognitiva, dominante en esos años, se fueron
diseñando sofisticadas pruebas para medir cada función cuidando de controlar y
evitar la interferencia entre las funciones que se estudiaban. Así mismo, la
aplicación de pruebas neuropsicológicas con el registro simultáneo de imágenes
cerebrales funcionales permitieron correlacionar los déficits encontrados con las
regiones y circuitos cerebrales probablemente afectados. En este sentido, la Prueba
de Selección de Cartas de Wisconsin aplicada simultáneamente al registro de
función cerebral frontal se ha convertido en un paradigma para demostrar que los
pacientes esquizofrénicos presentan una "hipofrontalidad" funcional al responder a
las exigencias de esta prueba (Braff y col, 1991).
Otro de los paradigmas en el estudio de la función neurocognitiva de la
esquizofrenia ha sido aportado por la psicología cognitiva surgida en la década de
los sesenta como corriente alternativa a los paradigmas psicoanalítico y conductista
que habían imperado hasta entonces en la psicología y cuyos aportes al estudio
científico de la esquizofrenia habían sido muy escasos. Neisser, en 1967, utilizó el
término "cognición" para referirse a todos los procesos mediante los cuales una
entrada (input) sensorial es transformada, reducida, elaborada, almacenada,
recuperada y utilizada (Best, 2001). Los psicólogos cognitivos de esta manera, a
diferencia de los conductistas clásicos que se basaban en la observación y
descripción de la conducta como resultado de estímulos externos señalaron que
es la percepción la que modela la conducta y que ésta es en sí misma un proceso
constructivo, que no sólo depende de la información intrínseca del estímulo sino
también de la estructura mental de quien la percibe. De esta manera, concedieron
igual importancia a las características intrínsecas del estímulo, al procesamiento de
11
éste y a su representación interna.
A partir de entonces muchos investigadores utilizaron el modelo del procesamiento
de información para investigar los déficits cognitivos en la esquizofrenia (Cronwel,
1978; Frith, 1979; Ruiz-Vargas, 1987). Según este modelo los síntomas de la
esquizofrenia se podrían explicar por una alteración en uno o varios estadios en el
procesamiento de la información en una compleja red de procesos psicológicos
internos los cuales estarían primariamente controlados por un "procesador ejecutivo
central". Así, existirían unas características estructurales fijas en el sistema
cognitivo humano, que podrían identificarse con las fases o etapas por las que va
pasando la información, las cuales son en cierto modo invariables. Además
existirían procesos, fijos unos y de libre uso otros, que constituirían las distintas
estrategias o mecanismos a los que recurre el individuo siempre que hace uso de la
información o del conocimiento. La alteración tanto de las estructuras como de los
procesos explicaría la conducta esquizofrénica (Ruiz-Vargas, 1987).
Los modelos de procesamiento de información diferían de los modelos
neuropsicológicos precedentes en que fueron planteados como un paradigma
abstracto. Los psicólogos cognitivos de este período no buscaban una base
morfológica cerebral para explicar sus hipótesis, se basaban puramente en sus
propias inferencias realizadas basándose en hallazgos de laboratorio experimental,
estaban más interesados en la lógica de los procesos mentales que en los
correlatos cerebrales subyacentes que, aunque no fueron nunca rechazados
explícitamente tampoco parecían interesarles mucho (León-Carrión, 1995).
El modelo del procesamiento de la información abarcó en el estudio de pacientes
esquizofrénicos los procesos de atención, tiempo de reacción, procesamiento
automático y controlado, percepción, memoria explícita e implícita, lenguaje y
funciones ejecutivas, encontrándose déficits variables en todos estos procesos. Sin
embargo este enfoque "en serie y secuencial" pronto resultó insuficiente para
explicar alteraciones que parecían suceder simultáneamente en el tiempo y cuyo
estudio requería de un modelo menos rígido que tuviera en cuenta una base
material y no puramente abstracta. Por otro lado, ya en los años setenta el
desarrollo de la psicología cognitiva estaba acompañado de un avance muy
significativo en las técnicas de neuroimagen que permitían que por primera vez
fuera posible el estudio directo de las representaciones internas, existiendo
entonces la posibilidad de que los procesos cognitivos no tuvieran que ser sólo
12
evaluados indirectamente (Kandel, 1997).
Ante la insuficiencia del modelo de procesamiento de información la psicología
cognitiva se ve reforzada en los años ochenta por la aparición de los modelos
conexionistas que planteaban más bien el procesamiento de la información de una
manera distribuida en paralelo. Mientras que el modelo del procesamiento de la
información recurría a análisis abstractos y en serie, los modelos conexionistas
remarcaban la hipótesis de un procesamiento en paralelo basándose en los
modelos neuronales de transmisión de señales. De esta forma, el conexionismo
trataba de correlacionar las teorías cognitivas abstractas del procesamiento de la
información con presupuestos materialistas basados en la funcionalidad neuronal,
postulando que la mente vendría a ser el nombre para la actividad del
procesamiento de la información por el cerebro, es decir, asienta sobre una base
material. Los modelos conexionistas significaron un paso adelante en la
comprensión de la funcionalidad cerebral para explicar procesos cognitivos que
podían suceder simultáneamente y que podían involucrar a la vez diferentes zonas
cerebrales.
Actualmente ambos modelos han demostrado ser útiles y no excluyentes para la
comprensión del deterioro cognitivo en esquizofrenia. Los estudios de imágenes
cerebrales por ejemplo han demostrado que en ciertos procesos, como atención y
función ejecutiva predomina una disfunción más específica de algunas zonas
cerebrales fundamentalmente en corteza prefrontal, mientras que en los procesos
de memoria parecen estar comprometidos a la vez amplias zonas corticales
temporales e hipocámpicas a la vez que circuitos subcorticales tálamo-estriados-
prefrontales.
2.3. Teorías explicativas
La esquizofrenia es vista ahora como un trastorno neuropsiquiátrico multifactorial en
el que una vulnerabilidad genética confluiría con factores epigenéticos para producir
una alteración en el desarrollo del cerebro (DeLisi, 1998). Las fuertes evidencias
del sustrato neurobiológico de la esquizofrenia por un neurodesarrollo defectuoso
no hacen difícil comprender la posibilidad de que muchos (o todos) los procesos
mentales de los pacientes que la sufren estén alterados en forma primaria. Aunque
no ha sido posible aún encontrar un sustrato neuroanatómico homogéneo en los
13
estudios realizados, los hallazgos indicarían fundamentalmente alteraciones
estructurales o funcionales a nivel de la corteza prefrontal, temporal media e
hipocámpica y en circuitos subcorticales límbicos-diencefálicos-prefrontales (Braff,
1991; Frith, 1995, Mohamed, 1999), regiones todas ellos implicadas en el
procesamiento cognitivo.
Al parecer el trastorno del neurodesarrollo impediría la diferenciación y migración
neuronal durante el segundo trimestre del embarazo y limitaría el proceso de
sinaptopoyesis, especialmente a nivel del lóbulo frontal durante la infancia. En la
adolescencia al producirse los procesos normales de apoptosis o de "pruning"
(poda) neuronal el sujeto, con un desarrollo cerebral alterado, quedaría más
vulnerable a los estresores psicosociales y a los cambios hormonales, y sería
incapaz de procesar adecuadamente los estímulos externos e internos,
produciéndose el brote psicótico.
Así, a pesar de que en las dos últimas décadas se ha dado principal importancia a
los síntomas esquizofrénicos "positivos", "negativos" y más recientemente a los
síntomas "desorganizados" (Liddle, 1987) ahora resulta lógico proponer que las
manifestaciones cognitivas constituyen un nivel de patología presumiblemente
primario y central, presente desde etapas anteriores a la aparición de los síntomas
clásicos (Braff y col, 1991; Heinrichs y Zakzanis, 1998) y que puede, inclusive,
explicar gran parte del cortejo sintomatológico de la esquizofrenia, provocar la
cronicidad y condicionar la desadaptación social y laboral en gran número de estos
pacientes. (Dickerson y col. 1999; Addington y Addington, 2000).
2.4. Problemas metodológicos
En la última década la constatación de los déficits neurocognitivos y su correlato
anátomo-funcional ha sido frecuentemente reportada en la literatura científica, sin
embargo los hallazgos específicos sobre campos cognitivos alterados y
localizaciones cerebrales no han sido siempre homogéneos, más bien se ha notado
mucha discrepancia en cuanto a la interpretación de los mismos. Esto parece
originarse, por un lado, a una falta de consenso en cuanto a modelos
neurocognitivos y pruebas utilizados y por otro lado, a la gran heterogeneidad del
trastorno estudiado, lo cual implica muchos problemas metodológicos a la hora de
diseñar las investigaciones.
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El primer problema metodológico lo constituye la heterogeneidad del trastorno. La
esquizofrenia puede presentarse en cuatro tipos clínicos diferentes: paranoide,
catatónico, hebefrénico y simple; y puede presentar en su curso tres síndromes
característicos: distorsión de la realidad (síntomas positivos), pobreza motora
(síntomas negativos) y desorganización. Además, al momento de hacer la
evaluación el trastorno puede presentarse en forma aguda, crónica o en remisión
clínica, estar el paciente en atención ambulatoria o en régimen de hospitalización, o
estar recibiendo tratamiento farmacológico o no estarlo. Por tanto es probable que
existan perfiles cognitivos distintos para cada sub-población de pacientes, aunque
subyazca en todos una o más características principales.
Los primeros estudios neuropsicológicos en esquizofrenia incluyeron poblaciones
clínicas heterogéneas, generalmente pacientes crónicos y en régimen de
hospitalización, y arrojaban resultados en los que el déficit cognitivo era
mayoritariamente difuso, casi indiferenciable de aquellos pacientes con daño
cerebral. Estos estudios tenían varias limitaciones, como la posibilidad de la
influencia de la institucionalización, el tratamiento con neurolépticos, un probable
proceso degenerativo o la combinación de todos estos factores. lo cual impedía
obtener conclusiones válidas. Sin embargo, en la última década los estudios con
pacientes en primer episodio de la enfermedad, ya sea con tratamiento o sin él,
también han encontrado déficits cognitivos, aunque más específicos en la atención,
las funciones ejecutivas y las tareas visomotoras, mientras que en memoria han
sido contradictorios (Lussier y Stip, 2001; Riley, 2000). Igualmente, investigaciones
realizadas en familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos también han
encontrado fallas cognitivas en comparación con controles sanos (Green, 1998).
Otro problema metodológico lo constituye el estadio clínico de los pacientes y su
sintomatología predominante. Los déficits cognitivos han estado mayormente
relacionados con los síndromes negativos en cuanto a su amplitud y severidad. En
un estudio temprano (Goldstein y Halperim, 1977) describió que las formas
paranoides de corta duración y sin alteraciones neurológicas añadidas tenían
menos alteraciones cognitivas que aquellas formas no paranoides con evolución
larga y sin alteraciones neurológicas. En un estudio para corroborar la validez de
los subtipos de esquizofrenia (Zakzanis, 1998) a través de la relación de las
funciones neuropsicológicas con síntomas predominantemente positivos o
negativos los resultados indicaron que la sintomatología esquizofrénica positiva
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estaba más relacionada con tareas ejecutivas frontales mientras que la negativa
estaba relacionada con tareas de seguimiento mental que requieren habilidad
motora. Sin embargo, el estudio individual de los pacientes mostró que la mayoría
presentaba ambos tipos de síntomas, positivos y negativos, concluyendo que
resultaba más razonable validar un modelo que refleje la variedad de los síntomas y
los patrones neuropsicológicos en los pacientes más que una dicotomía positiva-
negativa.
Con respecto a la farmacoterapia, por mucho tiempo se atribuyó a la medicación
antipsicótica neuroléptica clásica un papel importante en la producción de los
déficits cognitivos al hipotetizar que su acción bloqueadora dopaminérgica era
deletérea para estas funciones. Hoy las evidencias de estudios longitudinales
demuestran que no es así, pues si bien la acción antidopaminérgica a dosis altas
produce déficits en la función motora su efecto directo sobre la cognición no es
marcado en dosis terapéuticas. Más bien incluso en algunos aspectos atencionales
mejora modestamente el rendimiento como en la inhibición de estímulos
distractores. Un problema que si se ha vinculado con deterioro cognitivo ha sido el
uso de agentes anticolinérgicos para contrarrestar el extrapiramidalismo producido
por la acción antidopaminérgica, pues se ha demostrado su interferencia con
procesos de aprendizaje y memoria a largo plazo (Sharma y Mockler, 1998).
La introducción del uso de los antipsicóticos atípicos ha abierto una línea de
investigación importante en este campo. La mayoría de los nuevos antipsicóticos,
con menor efecto sobre receptores D1 y D2 y mayor efecto sobre D4 parecen
ofrecer un mejor panorama para el rendimiento cognitivo al limitar el flujo de
estímulos irrelevantes y mejorar la atención, sin entorpecer la función motora,
aunque no parecen tener una acción directa sobre las funciones ejecutivas. Se
necesitan estudios longitudinales de mayor duración para verificar cambios
cognitivos a largo plazo (Lee y col. 1999; Purdon, 1999; Cuesta y col, 2001).
Una forma de evitar los problemas metodológicos mencionados sería evaluar por
separado muestras homogéneas de pacientes según su tipo clínico, su curso, su
estadio de evolución y su tratamiento, comparando su rendimiento cognitivo entre
sí, con controles sanos y con otras patologías psiquiátricas. Por ejemplo, un grupo
de pacientes adecuado para identificar marcadores de rasgo de déficit cognitivo
sería aquel con poco tiempo de enfermedad, en estadio de remisión clínica, con
buena evolución y en tratamiento con antipsicóticos atípicos.
16
2.5. Importancia de la evaluación cognitiva
La evaluación neuropsicológica en esquizofrenia no debe estar solamente orientada
a la identificación de procesos mentales y áreas cerebrales comprometidas sino
que debe también estar dirigidas a esclarecer aspectos que puedan ser de mayor
utilidad para la planificación del tratamiento y la rehabilitación. El déficit cognitivo
limita por sí mismo la adaptación ocupacional y social de los pacientes
esquizofrénicos, aunque en estudios longitudinales se observa que aquellos cuya
severidad es menor se puede lograr una adaptación comunitaria cuando las
exigencias no son grandes. Lamentablemente la oportunidad de adaptación del
paciente esquizofrénico siempre está restringida en la comunidad y eso conlleva a
su aislamiento. Muchos fracasos ocupacionales, abandonos de tratamiento y
reactivación de síntomas psicóticos se deben a la falta de una adecuada evaluación
neurocognitiva que establezca claramente la funcionalidad social y ocupacional de
estos pacientes (Addington y Addington, 2000).
Por otro lado, el diseño de programas de rehabilitación neurocognitiva,
generalmente ausente en los esquemas de tratamiento, sería un aporte significativo
para la adaptación socio-ocupacional de los pacientes. Así, en los últimos años la
investigación neuropsicológica se ha afinado mucho más hacia la distinción de la
predominancia del tipo de déficit aplicada a distintas variables, como marcadores
del tipo clínico del trastorno, predicción del curso, estadios prodrómicos,
vulnerabilidad en grupos de riesgo, relación con la farmacoterapia, con la
psicoterapia y con el rendimiento social, así como su diferenciación de otros
trastornos mentales (Keefe, 1995; Cuesta y col. 2000).
La obtención del perfil cognitivo de los pacientes desde estadios precoces de la
enfermedad permitiría por tanto la elaboración de programas de rehabilitación
personalizados en cada caso y la prevención de los deterioros sociales.
17
3. PROPÓSITOS DEL ESTUDIO
El propósito de este estudio fue analizar el rendimiento cognitivo de un grupo
homogéneo de pacientes esquizofrénicos paranoides en remisión clínica, con
evolución favorable, estables y adaptados a la comunidad a fin de identificar
déficits cognitivo que puedan ser considerados como marcadores de rasgo del
trastorno. Se asumió que estudiando un grupo de pacientes de estas características
se controlaría los factores secundarios que pudieran interferir con el rendimiento
cognitivo.
Un segundo propósito fue evaluar la aplicabilidad de una batería flexible de pruebas
neuropsicológicas que pueda ser utilizada en forma rutinaria en la evaluación
cognitiva de los pacientes esquizofrénicos para identificar los procesos cognitivos
afectados y aquellos conservados a fin de diseñar futuros programas de
rehabilitación.
4. HIPOTESIS
Se trabajó con la hipótesis de que los pacientes esquizofrénicos presentarían un
rendimiento cognitivo inferior a los sujetos del grupo control en todas las medidas,
con el mayor déficit en las funciones ejecutivas, siendo este déficit el principal
marcador de rasgo. También se hipotetizó que se encontraría una mayor
correlación entre déficit cognitivo y síntomas negativos
18
5. METODOLOGIA
5.1. Diseño
Se diseñó una investigación analítica mediante un estudio de cohortes. El grupo de
estudio lo constituyó la cohorte de pacientes esquizofrénicos y el grupo control
estuvo constituido por sujetos sanos con iguales características demográficas.
5.2. Población y Muestra
El estudio se realizó en el Hospital Psiquiátrico Víctor Larco Herrera, de Lima-Perú.
La muestra fue escogida entre pacientes que acuden a control ambulatorio al
Servicio de Consulta Externa. Se seleccionó una muestra homogénea de pacientes
con diagnóstico de esquizofrenia paranoide, clínicamente estables en los que se
controló en lo posible los factores sintomáticos, de evolución y de tratamiento que
pudieran interferir en forma negativa en el rendimiento cognitivo de los pacientes.
El razonamiento lógico de este modelo fue que controlando estos factores se
obtendría un perfil más aproximado al rendimiento cognitivo basal de los pacientes,
y así los déficits que se pudieran encontrar podrían atribuirse con mayor
aproximación a la misma enfermedad y constituir un marcador de rasgo de ésta y
no sólo de fase o de estado.
Los criterios de inclusión utilizados para seleccionar la muestra de pacientes fueron
los siguientes:
1. Diagnóstico de esquizofrenia paranoide, según la 4ª Edición del Manual
Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación
Psiquiátrica Americana (DSM-IV).
2. Estabilidad clínica en el último año, definida por un puntaje menor de 60 en la
Escala de PANSS. Esta escala permite medir los síntomas positivos, los
síntomas negativos y la psicopatología general. Un puntaje de 30 indica
19
ausencia total de síntomas (7 en síntomas positivos, 7 en síntomas negativos y
16 en psicopatología general) mientras que un puntaje de 60 indica
sintomatología mínima (14 en síntomas positivos, 14 en síntomas negativos y 32
en sicopatología general) (Vengoechea, 1996). De esta manera se controlaba la
posibilidad de que los síntomas positivos como alucinaciones o delusiones
distrajeran la atención de los pacientes, y de que síntomas negativos como el
retardo psicomotor o la abulia retardaran los procesos cognitivos.
3. Nivel educativo mínimo equivalente a 11 años (secundaria completa). De esta
manera se controla la posibilidad de algún trastorno cognitivo previo.
4. Tiempo de enfermedad no mayor de 10 años. Se escogió este período bajo la
premisa que a más tiempo de enfermedad puede existir un mayor deterioro
estructural del cerebro asociado a un mayor número de episodios de la
enfermedad (Friedman y col., 1999) o a tratamientos recibidos.
5. Tiempo de hospitalizaciones anteriores no mayor de tres meses en total. Se
entiende que los tiempos de hospitalización prolongados se han correlacionado
con deprivación social y carencia de estímulos cognitivos (Green, 1998)..
6. Tratamiento con antipsicóticos atípicos o con antipsicóticos típicos a dosis
mínimas recomendadas. No existe clara evidencia que los antipsicóticos típicos
entorpezcan el rendimiento cognitivo a las dosis mínimas recomendadas
(equivalentes a 10 mg. de haloperidol al día), más bien parecen mejorar el
rendimiento en procesos de atención sostenida. Sin embargo por encima de 10
mg. de haloperidol o su equivalente se produce entorpecimiento motor. Por otro
lado, existe moderada evidencia que los antipsicóticos atípicos no empeoran el
rendimiento cognitivo y más bien pueden mejorarlo (Sharma y Mockler, 1998). .
7. No presentar síntomas extrapiramidales. Aunque los pacientes no reciban
medicación a dosis capaces de producir estos efectos se ha descrito síntomas
extrapiramidales en ausencia de medicación antipsicótica actual, siendo el
extrapiramidalismo un factor contrario a un adecuado rendimiento motor y por lo
tanto interferente en el rendimiento cognitivo (Green, 1998)
8. No haber recibido medicación anticolinérgica en el último año. Hay bastante
evidencia del efecto negativo de los anticolinérgicos sobre la memoria de
20
codificación y reconocimiento, aunque este efecto parece ser reversible (McGurk
y Powchik, 2000; Tracy y col. 2001 b).
9. No tener antecedente de otra enfermedad mental, neurológica ni
fámacodependencia.
10. Tener un nivel de funcionamiento personal y social aceptable, medido por un
puntaje inferior a 20% en la escala de discapacidad de la OMS.
Con estos criterios se seleccionó un grupo de 10 pacientes, 6 varones y 4 mujeres
que conformaron el grupo de estudio. Con respecto al tratamiento que estaban
recibiendo 6 de ellos se encontraban con antipsicóticos atípicos y 4 con
antipsicóticos típicos. El grupo control fue conformado por 10 sujetos sanos
emparejados con los del grupo control según edad, sexo y nivel educativo. Todas
las personas incluidas en la investigación fueron informados sobre las
características del estudio y dieron su consentimiento para su participación
5.3. Dimensiones cognitivas estudiadas y pruebas neuropsicológicas
aplicadas
Se aplicaron dos pruebas de rastreo cognitivo general y una batería
neuropsicológica flexible para evaluar por separado las dimensiones cognitivas de
atención, funciones ejecutivas, memoria verbal, memoria viso espacial, capacidad
constructiva e inteligencia no verbal.
Todas las pruebas aplicadas por cada dimensión cognitiva han sido validadas en
diferentes investigaciones realizadas con pacientes esquizofrénicos (Purdon, 1999).
La pruebas utilizadas por cada dimensión cognitiva fueron las siguientes:
5.3.1. Estado Cognitivo General
Se emplearon dos pruebas de rastreo cognitivo utilizadas comúnmente: el Mini
Mental State Examination - MMS (Folstein y col., 1975) y el Short Test of Mental
Status (Kokmen y col., 1987).
21
5.3.2. Atención
Prueba de Cancelación de la letra A: Es una prueba que está constituida por una
página con filas de letras entremezcladas y distribuidas al azar en las que el
probando tiene que marcar todas las letras A que aparezcan. A través de esta
prueba se mide la atención sostenida o vigilancia y la puntuación se toma en
función del tiempo empleado en completar la prueba y el número de omisiones
cometidas (Beristain, 1995).
Trail Making Test, Parte A (TM-A): Es una prueba clásica, componente de la
Batería de Halstead-Reitan que mide la atención sostenida y la rapidez del
procesamiento viso motor. El puntaje se toma en función del tiempo.
Test de Stroop de Palabras y Colores, Partes A y B: Es otra prueba
neuropsicológica clásica para medir la atención selectiva (Golden, 1993). La parte A
(lectura de palabras) mide el procesamiento automático, mientras que la parte B
(identificación de colores) implica la asociación entre un procesamiento visual y uno
verbal.
5.3.3. Funciones Ejecutivas
El término de funciones ejecutivas incluye la capacidad de planificar y organizar una
acción para cumplir una tarea o resolver un problema, de cambiar o mantener una
respuesta apropiada a diferentes estímulos dependiendo del contexto, de iniciar
programas motores, generar programas verbales y activar recuerdos remotos
(Gaviria y Beristain, 1995). Las pruebas aplicadas para evaluar estas funciones
fueron:
Trail Making Test, Parte B (TM-B): Esta prueba mide la capacidad para mantener y
manipular una representación mental y cumplir simultáneamente una tarea motora
que requiere un cambio de secuencia. Constituye por tanto una tarea de memoria
de trabajo, de procesamiento viso-motor y de flexibilidad mental para alternar
tareas. El puntaje, al igual que en la parte A también es en función del tiempo.
Para esta medición se registró la diferencia de tiempo entre ambas partes (B-A)
para evitar el efecto de un posible retardo psicomotor ya medido por la parte A
(Palmer y Heaton, 2000).
22
Test de Stroop, Parte C: Es utilizada como prueba de atención selectiva la parte C y
se considera también una prueba de función ejecutiva por requerir un esfuerzo
consciente del sujeto para inhibir un tipo de respuesta automática ante un estímulo
y dar la respuesta apropiada según el contexto (Palmer y Heaton, 2000). Se registró
el número de items correctos en 45 segundos.
Fluencia verbal: Las pruebas de fluencia verbal, también llamadas COWAT
(Controled Oral Word Association Test) miden la capacidad del sujeto de producir el
mayor número de palabras en una unidad de tiempo. Se considera una prueba de
función ejecutiva porque refleja la habilidad para generar y utilizar una estrategia
eficiente para acceder al léxico según la clave dada. En este estudio se utilizó tanto
la prueba con clave fonética (FV fonética: producir la mayor cantidad de palabras,
sin considerar nombres propios, que comiencen con F, A y S en el tiempo de un
minuto por cada letra) y con clave semántica (FV semántica: la mayor cantidad de
nombres de animales en un minuto).
5.3.4. Memoria
Se evaluó la memoria explícita, verbal y no verbal a través de las siguientes
pruebas:
Prueba de Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey (AAVR): Se utilizó para medir el
rendimiento en la memoria verbal para el recuerdo inmediato, la curva de
aprendizaje de series de palabras, el efecto de la interferencia retroactiva, el
recuerdo diferido y el reconocimiento. Se registró el número de palabras correctas
en cada una de las sub-pruebas.
Prueba de Reproducción de Memoria de la Figura Compleja de Rey (FCR-RM): Se
utilizó para medir la memoria viso espacial a través de la reproducción de la figura
en el recuerdo inmediato (Rey, 1975). Se registró el recuerdo de la forma y la
precisión de cada uno de los 18 elementos de la figura, las omisiones,
perseveraciones e intrusiones, así como la estrategia de reproducción según la
clasificación de Osterrieth (Beristain, 1995).
23
5.3.5. Capacidad Viso Constructiva
Prueba de Copia de la Figura Compleja de Rey (FCR-C): Se valoró el puntaje
obtenido en la copia de los 18 elementos, las omisiones, perseveraciones e
intrusiones y el tipo de estrategia de copia
5.3.6. Inteligencia no Verbal
Matrices Progresivas de Raven: Es un test de razonamiento analógico que no
precisa respuestas verbales por lo que no es interferido por fallas en procesos de
memoria estratégica ni asociativa.
5.4. Análisis Estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando el Programa SPSS para Windows, 10ª
versión. Se utilizó la prueba t para pares independientes, con un nivel de
probabilidad del 5%, para analizar la diferencia de los promedios en los puntajes
obtenidos por ambos grupos de la diferentes pruebas. Luego se obtuvo el score Z
para el rendimiento del grupo de pacientes esquizofrénicos en cada prueba
tomando como referencia (puntaje 0) el promedio obtenido por el grupo control. El
score Z se define como el número de desviaciones estándar que el grupo de
estudio se aleja del grupo control. También se obtuvo el score Z del grupo de
estudio para cada dimensión cognitiva luego de obtener el promedio de la suma de
los puntajes de las pruebas correspondientes a cada dimensión.
El coeficiente de correlación bivariada de Pearson se utilizó para evaluar la
correlación entre edad, tiempo de enfermedad, nivel educativo, puntaje en escala
de PANSS y resultado de las pruebas neuropsicológicas en el grupo de estudio.
24
6. RESULTADOS
6.1. Escala PANSS
El promedio obtenido por el grupo de pacientes en la escala PANSS fue de 40.70 +
5.77 que equivale a un nivel inferior al percentil 5 o "muy bajo" en la evaluación de
síntomas y signos clínicos. El puntaje para los síntomas positivos fue 8 + 1.25,
para los síntomas negativos 11.10 + 2.64, y para la psicopatología general 21.6 +
3.06.
6.2 Características demográficas y clínicas
La comparación de las características socio-demográficas del grupo de estudio y el
grupo control se muestran en la Tabla 1. Como se observa no se encontraron
diferencias significativas entre ambos grupos.
Tabla 1: Características demográficas y clínicas del grupo de estudio y el grupo control*
Esquizofrenia
Controles
Número
Sexo (M / F)
Edad (años)
10
6 / 4
28.80 (6.23)
10
6 / 4
29.10 (5.88)
Años de educación 13.80 (1.93) 13.60 (1.58)
Años de enfermedad
Rango
6.20 (2.39)
3 - 10
-----
-----
* Las medidas son en promedio + DE o frecuencia
25
6.3. Estado Cognitivo General
El resultado del MMSE no presentó diferencia significativa entre el grupo de estudio
y el grupo control (29.30 vs. 29.60, t = -0.805, p = 0.435), mientras que el resultado
del STMS si fue estadísticamente significativo, mostrando un puntaje menor en el
grupo de estudio versus el grupo control (31.50 vs. 35.60, t = - 4.479 , p = 0.000).
Un análisis post-hoc de este resultado indicó que la diferencia significativa en el
STMS se produjo a partir del rendimiento en tres componentes de la prueba
(atención, construcción y recuerdo diferido), mientras que en los otros cinco esta
diferencia no se presentó (Tabla 2). Además, en el item de construcción, que
requiere la copia de una figura geométrica (cubo) y el dibujo de la representación de
un reloj se encontró que la diferencia de rendimiento en el grupo de pacientes
esquizofrénicos fue en el dibujo del reloj más no en la copia del cubo.
Tabla 2 : Resultados de las dimensiones cognitivas evaluadas por el Short Test of Mental
Status (STMS)
Dimensiones cognitivas
Evaluadas por el STMS
Esquizofrenia
Controles
Prueba t
Media (DE)
Media (DE)
t (18) p
Orientación
Atención
Recuerdo inmediato
Cálculo
Abstracción
Construcción
Información
Recuerdo diferido
7.90 (0.32)
5.15 (1.56)
3.90 (0.16)
3.10 (0.88)
2.75 (0.72)
3.35 (0.70)
3.00 (0.67)
2.45 (0.69)
7.90 (0.32)
6.50 (0.71)
4.00 (0.00)
3.60 (0.70)
3.00 (0.00)
3.90 (0.32)
3.50 (0.53)
3.20 (0.79)
0.000 1.000
- 2.487 0.028*
- 0.037 0.343
- 1.411 0.175
- 1.103 0.299
- 2.351 0.035*
- 1.861 0.079
- 2.270 0.036*
* = p < 0.05
26
6.4. Dimensiones cognitivas y pruebas específicas
En la Tabla 3 se presentan los resultados de los puntajes obtenidos por el grupo de
estudio y el grupo control en las diferentes pruebas. Se observa que el grupo de
estudio rindió por debajo del grupo control en todas las pruebas. Sin embargo en la
prueba de AAVR-Reconocimiento y en la Copia de la Figura Compleja de Rey esta
diferencia no fue significativa.
En la Tabla 4 se presenta un resumen de la intensidad de los déficits cognitivos por
prueba neuropsicológica aplicada y dimensión cognitiva afectada medido según
desviaciones estándar de diferencia del grupo control (Score Z). Se encuentra que
la mayor intensidad del déficit se presentó en la prueba del Trail Making B - A.
mientras que las menores intensidades fueron en recuerdo inmediato de la prueba
AAVR y copia de la FCR.
En la Figura 1 se grafica el score Z para cada una de las pruebas
neuropsicológicas del grupo de estudio en comparación con el grupo control,
observándose que los rendimientos más bajos se produjeron en las pruebas de
función ejecutiva y atención, mientras que en las pruebas de memoria verbal esta
diferencia fue menor, al igual que en memoria viso-espacial, construcción e
inteligencia no verbal.
En la Figura 2 se observa el perfil del rendimiento en cada dimensión cognitiva a
partir del promedio de los score Z de las pruebas aplicadas por cada dimensión,
notándose que las dimensiones más afectadas en conjunto fueron la función
ejecutiva y la atención, y las menos afectadas la capacidad constructiva y la
inteligencia no verbal. La memoria viso espacial y la memoria verbal también
presentaron un déficit importante.
En la Figura 3 se presenta la curva de aprendizaje elaborada a partir de los
resultados en la prueba AAVR. Se puede apreciar la diferencia en el rendimiento de
recuerdo inmediato, aprendizaje serial, interferencia y recuerdo diferido entre los
grupos, pero sin embargo se aprecia también la mejoría del rendimiento del grupo
de pacientes esquizofrénicos en la prueba de reconocimiento a diferencia de las
otras mediciones.
27
Tabla 3: Comparación de las medias obtenidas en las pruebas neuropsicológicas entre el
grupo de estudio y el grupo control mediante la prueba T
DIMENSIÓN COGNITIVA /
Pruebas aplicadas
Esquizofrenia
Media (D.E.)
Controles
Media (D.E.)
Prueba t
t (18) p
Score z
ATENCION
Stroop Palabra
Stroop Color
Cancelación de letra A *
Trail Making A *
97.50 (8.73)
61.90 (9.26)
40.00 (11.29)
36.30 (8.59)
113.90 (12.79)
80.90 (4.15)
28.70 (4.14)
21.50 (3.41)
-3.348
-5.924
2.971
5.064
0.004b
0.000c
0.012a
0.000c
-1.32
-4.58
-2.73
-4.34
FUNCION EJECUTIVA
Stroop Palabra-Color
Trail Making (B - A) *
35.60 (8.49)
30.50 (15.47)
49.70 (3.89)
8.00 (3.59)
-4.776
4.482
0.000c
0.001b
-3.62
-6.27
Fluidez Verbal Fonética 37.70 (8.78) 47.20 (4.21) -3.085 0.009b
-2.26
Fluidez Verbal Semántica 19.40 (4.93) 23.90 (4.41) -2.153 0.045a
-1.02
MEMORIA VERBAL
AAVR - Recuerdo inmediato 5.40 (1.17) 7.20 (2.25) -2.242 0.038a
-0.80
AAVR - Aprendizaje 10.30 (2.58) 13.40 (0.84) -3.606 0.004b
-3.69
AAVR - Recuerdo diferido 8.40 (3.13) 12.60 (1.58) -3.785 0.001b
-2.66
AAVR - Reconocimiento 14.10 (1.29) 14.80 (0.42) -1.635 0.119 -1.67
MEMORIA VISUO-ESPACIAL
FCR - Recuerdo inmediato 15.40 (4.64) 24.90 (3.94) -4.940 0.000c -2.40
CONSTRUCCION
FCR - Copia 31.30 (3.30) 32.70 (1.57) -1.211 0.241 -0.89
INTELIGENCIA
Matrices Progresivas de
Raven
48.10 (5.76) 53.00 (2.67) -2.440 0.030a
-1.83
a = p < 0.05; b = p < 0.01; c = p < 0.001
* Puntaje expresado en segundos; AAVR: Aprendizaje Auditivo Verbal de Rey; FCR : Figura
Compleja de Rey
28
Tabla 4: Intensidad de los déficits cognitivos en el grupo de pacientes esquizofrénicos en
comparación con el grupo control (medido en desviaciones estándar - score z)
DÉFICIT LEVE - MODERADO (MENOS DE 2 DESVIACIONES ESTANDAR)
Prueba neuropsicológica
Dimensión Cognitiva
Score z
AAVR-Recuerdo inmediato
FCR - Copia
Fluidez verbal semántica
Stroop - Palabra
AAVR - Reconocimiento
MP de Raven
Memoria verbal a corto plazo
Construcción viso-espacial
Función ejecutiva: Estrategias de recuerdo
Atención sostenida - Procesamiento automático
Memoria verbal a largo plazo : Reconocimiento
Inteligencia no verbal
0.80
0.89
1.02
1.32
1.67
1.83
DÉFICIT SEVERO (MAS DE 2 DESVIACIONES ESTANDAR)
Prueba neuropsicológica
Dimensión Cognitiva
Score z
Fluidez verbal fonética
FCR - Recuerdo inmediato
AAVR - Recuerdo diferido
Cancelación de letra A
Stroop Palabra-Color
AAVR - Aprendizaje
Trail Making A
Stroop Color
Trail Making (B - A)
Función ejecutiva : Estrategias de recuerdo
Memoria viso-espacial a corto plazo
Memoria verbal a largo plazo: Evocación
Atención sostenida
Función ejecutiva : Inhibición de respuesta automática
Memoria verbal a largo plazo : Aprendizaje
Atención sostenida - Procesamiento viso-motor
Atención sostenida - Procesamiento viso-verbal
Función ejecutiva : Memoria de trabajo, procesamiento
viso-motor y flexibilidad mental.
2.26
2.40
2.66
2.73
3.62
3.69
4.34
4.58
6.27
29
30
En cuanto al análisis cualitativo en las tareas de copia y recuerdo inmediato de la
FCR se encontró que la estrategia más utilizada por el grupo de pacientes
esquizofrénicos fue el tipo II (comienzo con un detalle unido al rectángulo central),
tanto para la copia como para el recuerdo (50% y 60% respectivamente) seguida
por el tipo I (40% y 30%) y el tipo IV (10% en copia y recuerdo), mientras que en el
grupo control la estrategia más utilizada fue el tipo I (70% tanto en copia como en
recuerdo) seguida por los tipos II, III y IV (10% para cada uno de estas estrategias
en copia y recuerdo).
6.5. Análisis de Correlación entre las Variables
En el análisis de correlación entre las variables se encontró que las pruebas de
funciones ejecutivas se correlacionaron fuertemente entre sí, como puede
observarse en la Tabla 5. También se observó una importante correlación entre las
pruebas de función ejecutiva y el TM A, que mide atención sostenida y
procesamiento viso motor. Además, el TM B correlacionó en forma significativa con
la prueba de recuerdo diferido en memoria verbal (r = - 0.605, p = 0.032)
31
Tabla 5: Correlaciones significativas entre los resultados en las pruebas de atención y
funciones ejecutivas.
TM A
TM B
Stroop P/C
FV Fonética
FV Semántica
TM A
--
0.875**
- 0.792**
- 0.706*
- 0.867**
TM B -- -- - 0.644* - 0.657* - 0.659*
Stroop P/C -- -- -- - 0.577* - 0.552*
FV Fonética -- -- -- -- - 0.540
FV Semántica -- -- -- -- --
* p < 0.05, ** p < 0.01
En las pruebas de memoria verbal se encontró correlación significativa entre las
puntajes de aprendizaje serial y recuerdo diferido (r = 0.916, p = 0.000) y
aprendizaje serial y reconocimiento (r = 0.591, p = 0.036), pero no entre recuerdo
diferido y reconocimiento. No se encontró correlación entre los puntajes en
recuerdo inmediato y las otras medidas de memoria verbal.
En cuanto a la correlación entre los resultados en las pruebas neuropsicológicas y
las medidas clínicas se encontró una correlación significativa entre las pruebas de
memoria verbal y los puntajes en las escala PANSS para síntomas positivos,
negativos y psicopatología general. Un puntaje mayor en síntomas positivos
correlacionó con peor rendimiento en las pruebas de recuerdo inmediato y
reconocimiento (Figura 4), mientras que un puntaje mayor en síntomas negativos y
en psicopatología general correlacionó con peor rendimiento en aprendizaje serial
y recuerdo diferido (Figura 5). También se encontró una correlación negativa entre
síntomas negativos y rendimiento en la prueba de Fluencia verbal semántica (r = -
0.645, p = 0.022). No se hallaron otras correlaciones entre síntomas y dimensiones
neurocognitivas.
En la correlación entre resultados en las pruebas y variables demográficas sólo se
encontró correlación entre mejor nivel educativo y mejor rendimiento en FV
semántica y FCR copia (r = 0.585, p = 0.038, en ambos casos). No se halló ninguna
correlación entre las variables y el tipo de medicación recibida por los pacientes.
32
33
6.6. Análisis post-hoc
Debido a la marcada diferencia encontrada en el score Z del TM B-A se pensó que
esta medida podría estar afectada por algún factor relativo a la varianza del grupo
de estudio, lo cual se comprobó con el alto rango de la desviación estándar en el
puntaje obtenido en esta prueba (30.50 + 15.47) por el grupo de pacientes
esquizofrénicos. Un análisis post-hoc de los resultados en la prueba t permitió
encontrar que la mayor falta de homogeneidad de la varianza se encontraba
precisamente en esa prueba. Por tanto, se utilizó el resultado en el TM B-A como
factor discriminante para separar el grupo de pacientes esquizofrénicos en dos sub-
grupos: el de mejor rendimiento y el de peor rendimiento en esta prueba, usando
como punto de corte el promedio obtenido por el grupo en la prueba (30.50 seg.).
Se obtuvieron los promedios para las variables demográficas, y para cada prueba
neuropsicológica. Los promedios de las pruebas fueron luego convertidos a scores
Z en relación con el grupo de controles sanos. Se obtuvo también el score Z para el
rendimiento de cada dimensión cognitiva en ambos subgrupos.
En los resultados no se encontraron diferencias en las mediciones de las variables
demográficas entre los sub-grupos. En las variables clínicas el grupo de mejor
rendimiento presentó un puntaje menor en las escala clínica de PANSS (37.60 vs.
43.80) tanto en síntomas positivos (7.60 vs. 8,40), negativos (10.20 vs. 12.00) y
psicopatología general (19.80 vs. 23.40), aunque las diferencias no fueron
estadísticamente significativas al nivel del 5%.
Los resultados de los rendimientos obtenidos en las pruebas neuropsicológicas por
estos dos sub-grupos medidos por score Z se presentan en la Figura 6. Se puede
apreciar que el grupo de mejor rendimiento en el TM B-A presentó también mejor
rendimiento en todas las pruebas (con excepción de recuerdo inmediato en donde
no hubo diferencia). La mejoría fue bastante notoria sobre todo en las dimensiones
de función ejecutiva, memoria verbal e inteligencia no verbal. Sin embargo, en
pruebas correspondientes a las dimensiones de memoria viso-espacial y capacidad
constructiva la diferencia fue menor como puede apreciarse en la Figura 7 en donde
se grafica el rendimiento en conjunto por cada dimensión cognitiva.
En cuanto a la intensidad de los déficits en comparación con los resultados del
grupo general, el sub-grupo de mejor rendimiento disminuyó la intensidad del déficit
a un déficit leve-moderado (score Z menor de 2 DE) en Fluidez Verbal Fonética y
34
en AAVR-Recuerdo diferido, mientras que en la prueba de AAVR-Reconocimiento
mejoró notablemente igualándose al grupo control. En cambio, el sub-grupo de peor
rendimiento aumentó la intensidad del déficit a un déficit severo (mayor de 2 DE) en
la prueba de AAVR-Reconocimiento y en las MP de Raven.
35
7. DISCUSIÓN
7.1. Análisis de los Resultados
En este estudio se encontró que los pacientes esquizofrénicos presentaron un
rendimiento inferior en las pruebas neuropsicológicas de función cognitiva en
comparación con el grupo control, lo cual es coincidente con lo reportado en la
literatura (Green, 1998; Sharma y Harvey, 2000; O`Carroll, 2000). Sin embargo, el
déficit no fue homogéneo sino que presentó diferencias de acuerdo a las
dimensiones cognitivas estudiadas, siendo pronunciado en atención y función
ejecutiva, moderado en memoria, y menor en construcción e inteligencia no verbal.
Estos hallazgos están más cercanos a aquellos que han propuesto que en
esquizofrenia el déficit cognitivo no sería necesariamente generalizado sino que
implicaría más bien una disfunción presumiblemente primaria en procesos
atencionales y en funciones ejecutivas, y una probable disfunción cerebral que
involucraría en un primer plano a la corteza pre-frontal bilateral y sus conexiones,
y en un segundo plano a otras áreas cerebrales.
El hallazgo del déficit cognitivo en esta muestra de pacientes clínicamente estables
en los que se controló los factores externos a los cuales podría atribuirse un
deterioro cognitivo corrobora las hipótesis de la presencia de la disfunción cognitiva
como un elemento vinculado directamente con la enfermedad probablemente desde
su inicio y no sólo en estados agudos o en pacientes crónicos, como ya ha sido
propuesto en varios estudios (Censits y Ragland, 1997; Riley y col, 2000; Lussier y
Stip, 2001). Sin embargo, es importante señalar que estos déficits pueden ser
menores y pasar inadvertidos en poblaciones que han adquirido una evolución
favorable y un aceptable ajuste comunitario mientras que no sean sometidas a
exigencias mayores. Esto pudo observarse en nuestro estudio en donde uno de los
instrumentos de cribado de función cognitiva, el MMS, no tuvo poder discriminativo
para diferenciar el grupo de pacientes del grupo control.
36
La poca capacidad discriminativa del MMSE en pacientes esquizofrénicos con un
nivel educacional alto ya ha sido reportada en anteriores estudios (Faustman y col.
1990; Hermann y col. 1999). Esto puede deberse además a que casi la tercera
parte del puntaje de esta prueba está orientada a la evaluación del lenguaje,
dominio cognitivo mayormente conservado en pacientes esquizofrénicos en
remisión clínica, y en cambio es poco sensible a disfunciones frontales.
Por el contrario, el STMS si fue bastante sensible para detectar déficits en áreas
como la atención, el recuerdo diferido y la capacidad constructiva (Tabla 2). En este
último item las fallas fueron en el dibujo del reloj más no en la copia del cubo. Este
hallazgo es importante ya que el dibujo del reloj debe hacerse en base a una
representación mental lo cual implica la planificación de una tarea compleja de
memoria operativa viso-espacial y de capacidad constructiva, pudiendo
considerarse por tanto como una medida de función ejecutiva. Los otros items del
STMS que estuvieron alterados, la atención y el recuerdo diferido concordaron con
lo encontrado en las pruebas más específicas permitiendo concluir en la utilidad de
esta prueba para el rastreo cognitivo en pacientes esquizofrénicos.
En el análisis de las dimensiones cognitivas encontramos, al igual que otros
estudios reportados en la literatura, que las fallas principales fueron en atención y
funciones ejecutivas. Significativamente las fallas en atención fueron mayores en
aquellas pruebas que exigen procesamientos más complejos, como la prueba de
Stroop-Color, que implica un procesamiento visual y verbal, y Trail Making A, que
implica atención sostenida y procesamiento viso motor. El rendimiento entre los
dos sub-grupos también se diferenció en una mayor acentuación del déficit en las
pruebas que exigieron mayor control del procesamiento mientras que en pruebas
de procesamiento más automático y menos complejo (como el Stroop-Palabra) el
rendimiento fue similar (Figura 5).
Los estudios sobre atención en pacientes esquizofrénicos han dado como
resultados fallas en selección y focalización de un estímulo, dificultad para priorizar
información importante e ignorar estímulos irrelevantes, incapacidad para procesar
grandes cantidades de datos, lentitud en capacidad de respuesta y mayor
deficiencia en tareas de atención sostenida (Cadenhead y Braff, 1998; Espert y col.
2000). Estos resultados han llevado a proponer teorías como la de un filtro
defectuoso en el procesamiento de la información (Broadbent, 1959, citado por
Ruiz-Vargas, 1987) y un déficit en la capacidad selectiva de la conciencia (Frith,
37
1979). Para este autor el defecto podía ser entendido como un exceso en la propia
actividad de la conciencia que determina un deficiente mecanismo de filtro de los
estímulos. Según Frith, normalmente la mayoría del procesamiento de la
información compleja que es requerida para inclusive actos simples de percepción,
lenguaje y pensamiento están por debajo del nivel de conciencia (se procesan
automáticamente), mientras que en los pacientes esquizofrénicos algunos de estos
procesos, o el resultado de éstos, que no son en sí mismos anormales, se vuelven
conscientes. Esta "auto-conciencia excesiva" daría lugar a que el paciente se
percatase de las interpretaciones ambiguas y múltiples de los eventos y encuentre
difícil seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la acción. Esto podría explicar
los típicos síntomas de la esquizofrenia (alucinaciones y delusiones) y muchas de
las anormalidades cognitivas específicas encontradas en estos pacientes al ser
invadida la conciencia por procesos automáticos normalmente preconcientes. Esta
falta de inhibición de estímulos irrelevantes estaría mediada por una hiperactividad
inhibitoria de circuitos dopaminérgicos subcorticales mesolímbicos, que podrían ser
bloqueada por acción de los fármacos antipsicóticos (Obiols y Carulla, 2000).
En nuestro estudio todos los pacientes se encontraban recibiendo medicación
antipsicótica por lo cual se puede entender que el rendimiento en el proceso
atencional automático (como la prueba de Stroop-Palabra) no haya estado tan
deteriorado. Actualmente hay bastante evidencia que el mejor efecto de la
medicación antipsicótica sobre el rendimiento cognitivo es su capacidad para
mejorar la atención, probablemente por su acción bloqueadora de los receptores
dopaminérgicos D2-D4 hiperactivos en circuitos subcorticales. Sin embargo, los
procesamientos más complejos, como la atención selectiva o la atención sostenida
no parecen beneficiarse del mismo modo. Así, parece que los procesos
atencionales se ven más afectados en la medida que el procesamiento de la
información se hace más complejo y requiere mayor control de la acción, lo cual
implica probablemente a la corteza prefrontal dorsolateral y corteza cingulada.
Los resultados en las funciones ejecutivas también son concordantes con la
mayoría de estudios realizados. Las fallas en estos procesos han sido hasta ahora
las que más resultados homogéneos han dado para entender el déficit cognitivo de
la esquizofrenia. Los pacientes esquizofrénicos han mostrado consistentemente
fallas en la capacidad de inhibición de respuestas, en la planificación y
organización de tareas y en recuperarse de los errores cometidos, han presentado
mayor frecuencia de perseveraciones tanto en las tareas conceptuales como
38
psicomotrices, y tienen problemas para reiniciar su conducta cuando ésta es
interrumpida, fallas relacionadas todas ellas con funciones de la corteza pre-frontal.
En nuestro estudio la función ejecutiva estuvo afectada de manera importante,
presentándose el mayor déficit en la prueba del Trail Making B. Además, esta tarea
permitió discriminar a los sub-grupos con mejor y peor rendimiento en las demás
pruebas. Al ser una tarea que implica capacidad de representar y mantener la
información sobre el contexto, flexibilidad mental y procesamiento viso motor
constituye un proceso más complejo. Este resultado corrobora la interpretación que
en la medida que la dificultad de la tarea aumenta se incrementa también el déficit
en aquellos pacientes con un compromiso mayor, no pudiéndose entonces
atribuirse las fallas sólo al déficit en la atención. El rendimiento en el Trail Making B
puede considerarse como un indicador de memoria de trabajo y estaría indicando
una disfunción en el circuito prefrontal dorso-lateral.
Los resultados en la prueba de Stroop Palabra-Color indican también una falla en la
capacidad de inhibir una respuesta automática y se correlacionan con lo hallado en
las pruebas anteriores, sin embargo esta disfunción estaría más relacionada a
circuitos prefrontales ventro mediales y a la corteza cingular (Nordahl y col, 2001).
Las tareas de fluidez verbal, tanto fonética como semántica también fueron
deficitarias, aunque el déficit fue mayor en fluencia fonética, en cambio en fluencia
semántica el déficit fue inferior, y muy leve en el sub-grupo con mejor rendimiento.
La fluidez verbal es considerada como una función ejecutiva pues implica la
utilización de una estrategia de recuerdo para recuperar información del almacén de
memoria a largo plazo. Los estudios de neuroimágenes han vinculado estas tareas
con el lóbulo frontal izquierdo y con circuitos fronto-hipocámpicos. Mientras que la
tarea de fluidez fonética supone un mayor esfuerzo de recuerdo, la tarea de fluidez
semántica, al incorporar una clave de recuerdo, puede ser útil también evaluar la
indemnidad de la memoria semántica, más relacionada con el lóbulo temporal. En
nuestro estudio la fluidez verbal con clave semántica fue la menos afectada de las
funciones ejecutivas, y siendo la "menos frontal" de ellas puede indicar
indirectamente una mayor conservación de la memoria semántica, relacionada con
la corteza temporal medial.
El hallazgo de una fluidez verbal semántica menos afectada en este grupo de
pacientes en remisión clínica aporta evidencias a la hipótesis de que las fallas
39
prominentes en fluencia semántica en esquizofrenia, encontradas en otros estudios
realizados en pacientes crónicos (Feinstein y col., 1998) y en pacientes
sintomáticos delirantes (Rossell y col. 1999) estarían relacionadas con una mayor
incapacidad para acceder al almacen semántico, ya sea por un proceso
disfuncional deteriorante de los circuitos fronto-temporales en el caso de los
pacientes crónicos, o por la interferencia de los síntomas psicóticos y una
desorganización temporal del almacén semántico en los pacientes agudos
(Hemsley, citado por Green, 1998). En ambos casos, este déficit estaría
relacionado con el estadio de la enfermedad y no constituiría necesariamente un
marcador de rasgo.
En relación a los resultados en las pruebas de memoria verbal estos fueron
concordantes con los estudios que encuentran un déficit mayor en aprendizaje y
evocación y menos consistente en codificación y reconocimiento (Silverstein y col.,
1998; Hawkins, 1999; Riley y col, 2000; Tracy y col, 2001a), sugiriendo por tanto un
patrón de disfunción pre-frontal en estrategias de almacenamiento y recuerdo a
largo plazo. Esta observación se corroboró en los rendimientos de los sub-grupos
en los cuales el déficit de memoria verbal en aprendizaje, recuerdo diferido y
reconocimiento coincidió significativamente con el mayor déficit en funciones
ejecutivas, aunque siempre el déficit en reconocimiento fue menor que en las otras
medidas de memoria a largo plazo. En cambio se pudo observar que en el grupo de
mejor rendimiento el déficit en recuerdo a largo plazo fue leve y el reconocimiento
fue normal. Estos hallazgos son significativos pues la medida del mejor
reconocimiento a largo plazo indica que el proceso de codificación y
almacenamiento no está comprometido, o en todo caso el compromiso es menor,
pudiendo atribuirse las fallas en aprendizaje y recuerdo más a una disfunción de la
memoria estratégica.
La bibliografía sobre déficit de memoria verbal en esquizofrenia es abundante y
contradictoria y la mayoría incluye trabajos realizados con muestras heterogéneas
de pacientes crónicos o con síntomas activos, lo cual impide obtener conclusiones
válidas pues estos hallazgos pueden ser estadio-dependientes. Además varios de
estos estudios han sido hechos en pacientes recibiendo medicación con efecto
anticolinérgico, cuya efecto negativo sobre los procesos de aprendizaje están bien
demostrados (Tracy y col, 2001b). Aparentemente existe una estrecha relación
entre las fallas en memoria verbal y el estadio clínico, siendo menor el compromiso
en memoria verbal cuando los pacientes se encuentran en remisión clínica (Albus y
40
col. 2000) lo cual indicaría que ésta no sería un marcador de rasgo cognitivo
primario.
En cuanto a la memoria verbal a corto plazo el déficit fue leve y similar en ambos
sub-grupos, resultado que guarda relación con los resultados obtenidos en las
pruebas de procesamiento atencional menos complejo que también puede verse
beneficiado por efecto de la medicación recibida.
La memoria viso-espacial a corto plazo también estuvo comprometida en forma
moderada a severa. Aunque las investigaciones en este dominio cognitivo han sido
menores en esquizofrenia la mayoría de ellas ha reportado fallas en forma
consistente utilizando diferentes pruebas neuropsicológicas (Hijman y col, 1998;
Tracy y col, 2001b; Faustman y col, 2001). En nuestro estudio se utilizó la prueba
de la FCR, que ha sido utilizada en otros estudios reportados (Hijman y col. 1998;
Silverstein y col, 1998). Las mayores fallas registrados por los pacientes del estudio
fueron por omisión siendo pocas las perseveraciones e intrusiones. Aparentemente
la presencia de perseveraciones estaría más relacionada con muestras de
pacientes con mayor deterioro, mientras que las intrusiones se observan en
pacientes sintomáticos con cuadros alucinatorios y delirantes por la interferencia de
los síntomas positivos.
Por tanto, las omisiones en nuestro estudio indicarían más bien fallas en las
estrategias de recuerdo, aunque esto no pudo comprobarse pues no se realizaron
pruebas de recuerdo diferido ni de reconocimiento. En el tipo del dibujo se observó
que la capacidad constructiva espacial se mantuvo conservada, indicando una
relativa preservación de la función de diseño espacial dependiente de circuitos
parietales.
Los resultados en la prueba de recuerdo inmediato de la FCR fueron similares en
ambos sub-grupos y no se correlacionaron significativamente con ninguna otra
medida neuropsicológica lo cual podría indicar el compromiso de localizaciones o
circuitos cerebrales distintos a los medidos por otras pruebas. Ya que en esta
prueba la tarea supone primero la representación interna del dibujo, organizar los
componentes y graficarlos constituye no sólo una tarea de memoria sinó también de
estrategias de planificación y organización, y por tanto de función ejecutiva (Rex y
col, 2000).
41
Es posible que este proceso esté mediado por la llamada "agenda viso espacial"
de la memoria de trabajo (Baddeley, 1999) encargada de representar y mantener la
información temporalmente, y que se ha asociado también a la corteza prefrontal
dorso lateral pero del hemisferio derecho. Se necesitan más estudios para
corroborar esta hipótesis en la que se compare el rendimiento en esta prueba con
otras de memoria viso espacial.
En cuanto a los resultados en la copia de la FCR no hubo diferencias significativas
con el grupo control ni entre los sub-grupos de pacientes esquizofrénicos. Otros
estudios han tenido los mismos resultados en medidas de construcción viso
espacial en pacientes esquizofrénicos, independientemente de la fase o estadio
clínico (Silverstein y col, 1988), lo cual indicaría que esta función cognitiva se
encontraría mayormente preservada.
Los resultados en la prueba de Matrices Progresivas de Raven también fueron
deficitarios pero en una intensidad menor que las pruebas de atención, función
ejecutiva y memoria. Sin embargo, en el análisis discriminante el sub-grupo de
mejor rendimiento elevó en forma importante su promedio. Aunque el rendimiento
en esta prueba tiene vinculación con procesos perceptivos viso espaciales
relacionados con el lóbulo parietal derecho también es necesaria , al igual que en la
prueba de recuerdo de la FCR, mantener una representación viso espacial para
continuar con una tarea de elección que se va haciendo cada vez más compleja por
lo cual es una tarea que vincula un proceso viso perceptivo con una función
ejecutiva. Estudios de neuroimagen funcional con activación cognitiva han
demostrado que en la resolución de la prueba de matrices progresivas hay
activación del hemisferio derecho en una secuencia parieto-frontal (Gaviria y Téllez,
1995). Los resultados en la prueba de matrices progresivas pueden aportar, por
tanto, evidencia a la hipótesis que el déficit cognitivo en esquizofrenia depende
principalmente de una disfunción del procesamiento de la información a nivel frontal
en forma bilateral.
Los hallazgos en las correlación de Pearson entre las pruebas también concordaron
con lo esperado al encontrarse correlaciones significativas entre las diferentes
pruebas de función ejecutiva y entre éstas y las pruebas de atención sostenida y
atención selectiva (Tabla 5). Esto puede interpretarse como que al rendimiento en
estas pruebas subyacen uno o varios procesos alterados muy vinculados entre si.
42
Esto concordaría con los autores que proponen que los principales procesos
cognitivos afectados en la esquizofrenia serían la atención, la memoria de trabajo,
la memoria estratégica y la memoria asociativa (Spitzer, 1993; Leiderman, 1998;
Stone y col, 1998; Keefe, 2000). Estos procesos estarían a su vez controlados por
un "procesador ejecutivo central" encargado de asignar los recursos cognitivos
necesarios para cada tarea. Así, los déficits en esquizofrenia en los procesos
ejecutivos y en la atención selectiva serían debidos a la disfunción del procesador
ejecutivo central que sería incapaz tanto de seleccionar los estímulos necesarios
como de elegir la respuesta adecuada para cada tarea.(Green, 1998). Estudios de
neuroimágenes han asociado las funciones de este procesador ejecutivo central a
los circuitos que vincula la corteza dorsolateral prefrontal con el núcleo medio dorsal
del tálamo y con la corteza hipocámpica y parahipocámpica (Bunney y Bunney,
2000).
Otro aspecto importante es a pesar de que los pacientes de nuestro estudio se
encontraban en remisión clínica y los síntomas eran mínimos en los casos que se
presentaron estos se relacionaron con un peor rendimiento en las tareas de
memoria verbal y en fluencia verbal semántica pero no con las otras dimensiones
cognitivas. Esto refuerza las hipótesis de que las fallas en esta dimensiones
cognitivas se producen más por efecto del estadio clínico o del curso de la
enfermedad que por una disfunción primaria. Así, significativamente los síntomas
positivos se correlacionaron con fallas en recuerdo inmediato y reconocimiento lo
cual cabría interpretarse como efecto de la interferencia de estos síntomas sobre
los procesos atencionales que impedirían de esta manera el registro y codificación
de la información. En cambio, los síntomas negativos se correlacionaron con fallas
en las tareas de aprendizaje y recuerdo diferido lo cual implicaría el efecto de
retardo psicomotor que estos síntomas producen.
Los resultados en memoria verbal son coincidentes con estudios realizados en
pacientes de primer episodio de esquizofrenia en donde el defecto en memoria
verbal es mínimo o se encuentra sólo en aprendizaje serial pero no en recuerdo
con clave ni en reconocimiento (Lussier y Stip, 2000; Riley y col, 2000). Este perfil
cognitivo estaría por tanto más relacionado a una disfunción ejecutiva dependiente
de circuitos fronto-hipocámpicos que a una disfunción "localizada" del cortex
temporal, lo cual también ha sido corroborado en estudios de neuroimágenes en
donde se ha encontrado, por un lado, una reducción bilateral de la corteza
dorsolateral prefrontal y del hipocampo en imágenes de RM en pacientes nunca
43
medicados (Bertolino y col, 1998), y por otro una hipoactividad en región frontal
inferior izquierda ante tareas de memoria verbal y registro simultáneo de SPECT
(Nohara y col., 2000).
Aunque otros estudios sostienen que los déficits en memoria verbal en
esquizofrenia se presentan en forma significativa también en recuerdo con clave y
en reconocimiento y estarían relacionados a alteraciones de la corteza temporal
medial, al revisar su metodología se encuentra que los grupos de pacientes
estudiados han sido generalmente pacientes sintomáticos o crónicos (Feinstein y
col, 1998; Rushe y col, 1999; Goldberg y Gold, 2000). Esto corroboraría la
apreciación de Heaton (1994) y Silverstein (1998) acerca de que los déficits de
memoria en pacientes esquizofrénicos son más severos en estadios sintomáticos y
en cursos crónicos, mientras que en los pacientes con mejor evolución los déficits
podrían atribuirse en forma secundaria a fallas atencionales o de estrategias de
recuerdo.
7.2. Marcadores de rasgo vs. marcadores de estado
Los resultados de nuestro estudio sugieren la posibilidad de que los déficits en
atención y en las funciones ejecutivas sean disfunciones primarias y constituyan por
tanto marcadores neurocognitivos de rasgo en esquizofrenia, mientras que las
alteraciones en los otros dominios cognitivos estarían más en función de la fase de
la enfermedad y de su evolución, constituyéndose en marcadores de estado.
Aunque no existe en las publicaciones revisadas un consenso sobre esta afirmación
parece evidente que los pacientes con mejor evolución o en estadios iniciales no
presentan mayormente un déficit generalizado, el cual es más frecuente en
poblaciones de pacientes crónicos o afectados más severamente.
Sin embargo, tampoco puede descartarse la posibilidad de que existan sub-
poblaciones de pacientes en quienes la alteración cognitiva comprometa otras
dimensiones desde el inicio de la enfermedad. Por ejemplo, en nuestro estudio, a
pesar de que los pacientes se encontraban en remisión clínica y con sintomatología
mínima o ausente, se encontraron diferencias en rendimiento cognitivo, con mayor
compromiso de memoria en uno de los sub-grupos, aunque siempre el compromiso
en atención y función ejecutiva fue mayor. En el contexto de la teoría que ve a la
esquizofrenia como una alteración del neurodesarrollo es posible especular que
44
algunos pacientes tengan comprometidos un mayor número de redes neuronales
que otros pudiendo entonces presentarse como fenotipos cognitivos diferentes,
pero siendo siempre mayor el déficit atencional y ejecutivo.
Algunos estudios recientes han aportado evidencias para lo sugerido anteriormente.
Así, Albus y col (2000) en un estudio de seguimiento de dos años en pacientes de
primer episodio encontró que luego del tratamiento los pacientes mejoraron en las
medidas de aprendizaje verbal y velocidad motora pero no en memoria visual ni en
pruebas de función ejecutiva, siendo los déficits más pronunciados en atención
selectiva y procesamiento viso motor, lo que lo lleva a sugerir que estos déficits
reflejarían una variable de rasgo que subyace a la enfermedad mientras que las
funciones de memoria parecen ser más estado-dependientes.
7.3. Posibles correlaciones neuroanatómicas y neurofuncionales
Las correlaciones neuroanatómicas del déficit cognitivo en esquizofrenia han sido
sugeridas en varios trabajos pero, al igual que en el caso de las evaluaciones
neuropsicológicas, los grupos de pacientes estudiados han sido muy heterogéneos
en cuanto a fase de la enfermedad, tipo clínico y evolución. Los resultados de
nuestro estudio parecen indicar que en pacientes en fase de remisión y con
evolución favorable los circuitos comprometidos en forma primaria serían aquellos
que subyacen a los procesos atencionales y ejecutivos, es decir, los circuitos
prefrontales-subcorticales.
Una disfunción en el circuito que vincula la corteza prefrontal dorsolateral con el
núcleo ventro medial del tálamo a través del cuerpo estriado estaría relacionado
con la incapacidad para filtrar los estímulos y elegir la respuesta apropiada; una
disfunción entre el circuito prefrontal ventro medial y cingular sería responsable de
la incapacidad para inhibir las respuestas automáticas y una disfunción en los
circuitos prefrontales - hipocámpicos y parahipocámpicos explicarían la incapacidad
utilizar la memoria de trabajo y la memoria asociativa. Esta disfunción sería
primaria y anterior al primer brote de la enfermedad y tal como han sugerido
autores como Frith (1995), y Goldman-Rakic (1998) podría explicar inclusive los
síntomas psicóticos positivos y negativos al ser incapaces los circuitos pre-frontales
de controlar adecuadamente el procesamiento de la información.
45
Frith (1988) propone que los síntomas negativos de la esquizofrenia reflejarían un
defecto en el inicio de la acción espontánea, mientras que los síntomas positivos
reflejarían un defecto en el control interno o monitores de la acción. Señala que el
inicio espontáneo de la acción dependería de sistemas cerebrales que conectan la
corteza prefrontal con los ganglios basales, mientras que el control interno de la
acción espontánea dependería de las conexiones entre la corteza prefrontal y el
hipocampo, vía la corteza parahipocámpica y la corteza cingulada.
Por su parte Goldman-Rakic (1998) considera que la falla fundamental en la
esquizofrenia es una falla en los procesos mediante los cuales el conocimiento
figurativo gobierna la conducta. Esta autora propone que las rutas neuronales de la
corteza pre-frontal actualizan los modelos internos de la realidad para reflejar las
cambiantes demandas ambientales y la información que va llegando, guiando así la
memoria de trabajo y el comportamiento inmediato. Si estas rutas neuronales fallan
el cerebro ve al mundo como una serie de acontecimientos desconectados, a modo
de sesión de diapositivas y no como una secuencia continuada. El resultado sería el
comportamiento esquizofrénico, dominado por la estimulación inmediata y no por un
equilibrio entre la información actual, la pasada y la interiorizada.
Los estudios de neuroimágenes dan soporte a las hipótesis anteriores en la medida
que mientras que en pacientes sintomáticos se puede encontrar patrones muy
dispares de hiperactivación o déficit funcional, en cambio en estudios en pacientes
en remisión los déficits son más consistentes sólo en regiones pre-frontales e
hipocámpicas. Por ejemplo, en estudio que investigó la relación entre la
psicopatología y las imágenes de SPECT en un grupo de pacientes esquizofrénicos
en fase sintomática y luego en fase de remisión se encontró que durante la fase
activa de la enfermedad se producía un patrón de imágenes de hipofrontalidad e
hipotemporalidad, mientras que después de la remisión la hipofrontalidad apareció
sólo en dos de cuatro regiones frontales estudiadas mientras que la
hipotemporalidad desapareció completamente (Erkwoh y col, 1999).
También ha recibido especial atención la función del tálamo en el origen de los
déficits cognitivos (Andreasen, 1994, citado por Green, 1998; Korn, 2000),
habiéndose encontrado disminución de tamaño en forma consistente en varios
estudios de fMR, tanto en pacientes crónicos como de primer episodio,
postulándose que una anormalidad en esta estructura podría explicar la mayoría de
la psicopatología en esquizofrenia, la cual podría ser racionalmente explicada como
46
el resultado de anormalidades en la filtración de estímulos, la focalización de la
atención y la entrada sensorial. Aunque esta última hipótesis podría explicar las
fallas atencionales sería insuficiente para explicar los déficits ejecutivos, pues en
pacientes medicados en los cuales se mejoran los procesos atencionales los
déficits ejecutivos persisten.
7.4. Limitaciones del presente estudio
Una limitación del presente estudio es el tamaño de la muestra a pesar de lo cual
se pudo encontrar diferencias significativas con el grupo control. Sin embargo, al
discriminar los dos sub-grupos de pacientes el efecto del tamaño impidió aplicar
otras medidas de análisis. Otra limitación fue la falta de datos acerca de la historia
farmacoterapéutica de cada paciente desde el momento del inicio de la enfermedad
hasta el momento de su evaluación para el estudio, lo cual podría dar luces sobre
las causas de la diferencia en los rendimientos cognitivos entre los sub-grupos
47
8. CONCLUSIONES
1. El estudio permite sugerir que los pacientes esquizofrénicos presentan déficits
en atención y en función ejecutiva como posibles marcadores de rasgo
cognitivo.
2. Los marcadores de rasgo del déficit cognitivo dependerían fundamentalmente
de alteraciones bilaterales en los circuitos pre-frontales dorso lateral, ventro
medial y cingular y sus conexiones tálamo-estriadas e hipocámpicas .
3. Las alteraciones de memoria a largo plazo en esquizofrenia, tanto verbal como
viso espacia, parecen depender más de estadio clínico y del curso de la
enfermedad.
4. Los estudios sobre procesos cognitivos en esquizofrenia deben realizarse en
grupos homogéneos de pacientes que compartan características de tipo clínico,
fase y curso de la enfermedad, así como tipo de medicación y adaptación
socio-ocupacional para evitar resultados espurios dependientes de la
sumatoria de características dispares.
5. La evaluación neurocognitiva del paciente esquizofrénico debe constituir un
procedimiento necesario en toda evaluación clínica pues permite identificar
déficits que pueden pasar inadvertidos en la evaluación rutinaria y que sin
embargo pueden condicionar rendimientos socio-ocupacionales disfuncionales.
En este aspecto el Short Test of Mental Status (STMT) puede significar un
instrumento valioso de rastreo cognitivo.
48
9. REFERENCIAS
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