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PROJETO DE MESTRADO UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
Análise de biomarcadores renais em pacientes com Doença de Fabry
Aluna Marion Coting Braga1
Orientador
Profa. Dra. Vânia D’Almeida2
Colaboradores Prof. Dr. Fernando Luiz Affonso Fonseca3
Profa. Dra. Ana Maria Martins4
1Farmacêutica do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo 2Professora Associada do Departamento de Psicobiologia da Universidade Federal de São Paulo 3Professor Adjunto da Disciplina de Hematologia e Responsável pelo laboratório de Análises Clínicas da Faculdade de Medicina da Fundação do ABC 4Professora Adjunto da Universidade Federal de São Paulo
São Paulo 2015
1
RESUMO ESTRUTURADO
Fundamentação Científica
A Doença de Fabry é uma doença genética crônica, progressiva e
multissistêmica, causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidade A
presente nos lisossomos, gerando acúmulo de globotriaosilceramida,
comprometendo principalmente o endotélio vascular de rins, fígado, coração,
baço e cérebro (Desnick et al., 2003; Muller et al.,2012).
Cistatina C é um biomarcador de função do glomérulo relacionado com a
taxa de filtração glomerular, enquanto beta-2-microglobulina, lipocalina
associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL), α1-microglobulina, proteína
transportadora de retinol entre outros são biomarcadores para a função de
reabsorção tubular (Adiyanti, 2012).
Justificativa
Como na Doença de Fabry existe grande possibilidade de
comprometimento dos rins, a identificação de lesão ou perda de função deste
órgão torna-se fundamental para evitar a falência renal, mesmo para o paciente
sob tratamento de reposição enzimática.
Apesar de novos biomarcadores apresentarem maior sensibilidade e
especificidade na detecção de lesão renal, a falta de correlação com a clínica do
paciente impossibilita a substituição da dosagem de creatinina sérica como
principal ferramenta no diagnóstico e acompanhamento de lesão renal. Além
disso, é recomendado o uso, não apenas de um, mas de diferentes
biomarcadores devido à complexidade, heterogeneidade e ampla possiblidade
de disfunções renais (Adiyanti, 2012; Murray, 2014).
Hipótese
Os biomarcadores renais cistatina C, beta-2-microglobulina, NGAL
quantificados em amostras de sangue e urina de pacientes com Doença de
Fabry são mais sensíveis e específicos do que a creatinina sérica, atual
2
biomarcador renal dosado nesses pacientes, auxiliando no diagnóstico precoce
de alterações renais.
Objetivos
Objetivo Primário: avaliar biomarcadores renais em pacientes com
Doença de Fabry.
Objetivo Secundário: correlacionar os dados e exames de rotina dos
pacientes com os resultados das dosagens dos biomarcadores propostos.
Casuística e métodos
Cerca de 60 pacientes com Doença de Fabry, estando ou não em
tratamento de reposição enzimática e que respeitem os critérios de exclusão,
bem como o grupo controle, composto por dois indivíduos para cada paciente,
sendo ambos sem Doença de Fabry, entretanto um com e outro sem doença
renal, pareados por idade, sexo e IMC.
Sangue periférico e urina dos pacientes e controles serão coletados para
análise de urina Tipo I e quantificação dos biomarcadores por ELISA e
quimioluminescência. Será realizada análise estatística dos dados com nível de
significância de 5%.
Resultados esperados
Cistatina C, beta-2-microglobulina, NGAL quantificados em amostras de
sangue e urina de pacientes com Doença de Fabry sejam mais sensíveis e
específicos do que a creatinina sérica.
Palavras-chaves: Doença de Fabry, Insuficiência Renal, Biomarcador Renal
3
1. INTRODUÇÂO
1.1. Biomarcadores renais
O rim tem a incrível capacidade de resistir a longos períodos de
perturbações sem sofrer injúria. O dano causado ao rim depende da
sensibilidade celular individual, que varia conforme o tipo, localização no néfron,
vascularização local e da causa primária da injúria. Disfunção, morte,
proliferação, inflamação e recuperação são os resultados dos processos os
quais as células renais respondem frente as ações do agente agressor (Adiyanti,
2012).
Segundo a Sociedade Brasileira de Nefrologia, a perda da função renal
pode ocorrer de forma rápida e geralmente reversível (aguda) ou lenta,
progressiva e irreversível (crônica) (Cabral, 2015). O termo insuficiência renal
aguda (IRA), que defini diminuição da função renal por retenção de resíduos
nitrogenados, tem sido substituído para lesão renal aguda (LRA) por englobar
não só a diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) medido através da
dosagem de creatinina sérica, como todos os aspectos clínicos que envolvem a
perda da função renal, uma vez que a creatinina sérica, apesar de sua fácil
obtenção, apresenta limitações na identificação de rápidas alterações na TFG.
Na busca por novas definições do termo IRA, dois novos critérios de
estadiamento foram criados: RIFLE (do inglês, Risk, Injury, Failure, Loss e ESRD
- End-Stage Kidney Disease para Risco, Lesão, Insuficiência, Perda e DRET -
Doença Renal em Estágio Terminal) e AKIN (Acute Kidney Injury Network), que
dividiu a LRA em três estágios (Tabela 1). Tanto RIFLE quanto AKIN possuem
embasamento na concentração sérica de creatinina e no fluxo urinário e ambos
são utilizados para avaliação funcional e estrutural dos rins. (KDIGO, 2012).
Tabela 1 | Comparação de critérios RIFLE e AKIN para diagnóstico e classificação de LRA.
AKIN Ambos RIFRE
Creatinina sérica Depuração da
urina Risco
Aumento ×1,5 de creatinina sérica ou diminuição na
TFG >25%
Estágio 1 ≥ 0.3 mg/dl ou ≥150% a 200% do valor basal
< 0,5 ml/kg/h por um período superior a 6
horas
Lesão
Aumento ×2 de creatinina sérica ou diminuição na
TFG >50%
4
Estágio 2 >200% to 300% do valor basal
< 0,5 ml/kg/h por um período
superior a 12 horas
Insuficiência
Aumento ×3 de creatinina sérica
com aumento agudo >0,5 mg/dl ou diminuição na
TFG >75%
Estágio 3
> 300% do valor basal ou ≥ 4,0
mg/dl com aumento agudo de pelo menos
0,5 mg/dl ou em Hemodiálise
< 0,3 ml/kg/h por um período
superior a 24 horas ou anúria
por 12 horas
Perda
Falência Renal Aguda =
completa perda da função renal
>4 semanas
DRET >3 meses
O biomarcador ideal para LRA deve ser de quantificação rápida e pouco
onerosa, preciso e exato em seus resultados, com facilidade de coleta,
específico para o rim, além de ter seus níveis elevados logo nos primeiros
estágios de perda da alteração renal e, finalmente, ser capaz de definir a
severidade da disfunção renal (Adiyanti, 2012).
Cistatina C (CysC) é um biomarcador de função do glomérulo relacionado
com a TFG, enquanto beta-2-microglobulina, lipocalina associada à gelatinase
de neutrófilos (NGAL) e outros biomarcadores como α1-microglobulina, N-acetil-
beta-D-glicosamidase (NAG), proteína transportadora de retinol (RBP),
interleucina-18 (IL-18), Netrin-1, molécula de lesão renal-1 (KIM-1), clusterina,
isoforma do trocador sódio hidrogênio e fetuin A são biomarcadores para a
função de reabsorção tubular (Adiyanti, 2012).
Atualmente, apesar de novos biomarcadores apresentarem maior
sensibilidade e especificidade na detecção de LRA, a falta de correlação com a
clínica do paciente impossibilita a substituição da dosagem de creatinina sérica
como principal ferramenta no diagnóstico e acompanhamento de LRA. Além
disso, é recomendado o uso, não apenas de um, mas de diferentes
biomarcadores devido à complexidade, heterogeneidade e ampla possiblidade
de disfunções renais (Adiyanti, 2012; Murray, 2014).
1.2. Doença de Fabry
A Doença de Fabry é uma doença genética crônica, progressiva e
multissistêmica, causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidade A
presente nos lisossomos, gerando acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3), além
de outros glicosilesfingolipídeos relacionados, comprometendo principalmente o
5
endotélio vascular de rins, fígado, coração, baço e cérebro (Desnick et al., 2001;
Desnick et al., 2003; Muller et al.,2012).
Essa doença de depósito lisossômico afeta cerca de 1:40.000 indivíduos
e, apesar de estar relacionada cromossomo X, acometendo predominantemente
os homens (homozigotos), as mulheres portadoras da mutação (heterozigotas)
também podem ter características clínicas presentes (Carrel, 2005; Whybra et
al., 2001; Desnick et al., 2003; Muller et al., 2012; Spada et al., 2006).
A forma clássica da doença, com nenhum resíduo de atividade
enzimática, possui caráter neurológico (dor), cutâneo (angioqueratoma), renal,
cardiovascular (cardiomiopatia, arritmia), cócleo-vestibular (alterações na
audição e equilíbrio) e cerebrovascular (isquemia, derrames), além de parestesia
de extremidades, distrofia da córnea e outras doenças vasculares oclusivas no
coração, rins e cérebro, levando à morte prematura (Germain, 2010; Muller,
2012; Waldek, 2014)
As alterações renais na Doença de Fabry são observadas pela presença
de proteinúria e redução da taxa de filtração glomerular, podendo progredir para
Doença Renal Crônica, seguida de falência renal e morte. O acompanhamento
da função e lesão renais são fundamentais para o prognóstico desses pacientes,
mesmo sob tratamento de reposição enzimática (Torralba-Cabeza, 2011)
2. OBJETIVO
2.1. Objetivo geral
O objetivo deste estudo é avaliar biomarcadores renais em pacientes com
Doença de Fabry.
2.2. Objetivo específico
Quantificar cistatina C, beta-2-microglobulina, NGAL e creatinina em
amostras de sangue e urina de pacientes com Doença de Fabry.
Correlacionar os dados e exames de rotina do paciente (proteinúria,
imagem renal, estatura, peso, taxa de filtração glomerular, pressão arterial e
avaliação clínica) com os resultados das dosagens dos biomarcadores
propostos.
6
3. MATERIAIS E MÉTODOS
3.1. Pacientes
Serão convidados a participar do estudo pacientes com Doença de Fabry
maiores de 18 anos, sendo o diagnóstico comprovado por análise bioquímica
(dosagem enzimática) e/ou molecular (mutação presente em DNA), atendidos
regularmente no Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo da
UNIFESP (sob coordenação da Profa. Dra. Ana Maria Martins), estando ou não
em tratamento de reposição enzimática (TRE).
Para cada paciente incluído no estudo serão recrutados um indivíduo
saudável e um indivíduo com doença renal semelhante, porém de etiologia
diferente à Doença de Fabry, sendo pareados por idade e sexo, para compor o
grupo controle.
Após receber todas as informações necessárias a respeito do projeto,
cada voluntário (ou seu responsável) que aceitar participar do estudo assinará o
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa.
Dentre os critérios de exclusão encontram-se os pacientes que possuem
morbidades sorológicas (HIV, HCV, Hepatite B), que estiveram internados nos
últimos seis meses por qualquer motivo ou causa que não a Doença de Fabry e
não forem do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo da
UNIFESP.
3.2. Biomarcadores
Sangue periférico (20 mL) dos pacientes e controles serão coletados por
punção venosa em tubos sem anticoagulante e contendo anticoagulante EDTA,
que serão centrifugados a 2000rpm/10min/4°C para separação de soro e
plasma.
Urina (cerca de 20.0 mL) dos pacientes e controle será coletada em frasco
coletor universal para determinação dos parâmetros contidos na avaliação de
7
urina Tipo I (características macroscópicas, testes físico-químicos e
sedimentoscopia).
A análise dos biomarcadores será realizada por ELISA e
quimioluminescência.
Após as dosagens dos biomarcadores será feita a análise estatística dos
dados. O nível de significância considerado será de 5%.
8
ANEXO I – Cronograma
1º semestre – recrutamento dos pacientes e controles; coleta de amostras e
dados
2º semestre – análise de amostras e dados
3º semestre – redação da publicação
ANEXO II - Infra-estrutura e apoio técnico
Os pacientes serão atendidos no Centro de Referência em Erros Inatos
do Metabolismo da UNIFESP.
O projeto será realizado nas dependências do Laboratório de Análises
Clínicas da Faculdade de Medicina do ABC e do Laboratório de Erros Inatos do
Metabolismo da Universidade Federal de São Paulo, que possuem os
equipamentos e apoio técnico necessários para a execução do presente
trabalho.
ANEXO III – Orçamento
Gasto estimando com reagentes em R$ 10.000,00, obtidos por recursos
próprios.
ANEXO IV - Patrocínio
Os pesquisadores não serão remunerados pela condução da pesquisa e
as despesas financeiras serão patrocinadas pelo Instituto de Genética e Erros
Inatos do Metabolismo.
1
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
“ANÁLISE DE BIOMARCADORES RENAIS EM PACIENTES COM DOENÇA DE FABRY”
I. INTRODUÇÃO
Você está sendo convidado a participar voluntariamente de uma pesquisa
para a dosagem de biomarcadores renais em pacientes com Doença de Fabry.
Biomarcadores são substâncias presentes no organismo as quais sua
presença ou dosagem indicam se há alteração no órgão relacionado. Um
biomarcador renal comumente utilizado é a creatinina sérica, porém outros
biomarcadores descritos na literatura possuem vantagens no monitoramento da
função renal e resposta ao tratamento.
Como a Doença de Fabry é uma doença genética crônica e progressiva
com grande possibilidade de comprometimento dos rins, a identificação de lesão
ou perda de função deste órgão torna-se fundamental para evitar a falência renal,
mesmo para o paciente sob tratamento de reposição enzimática.
Por gentileza, leia com atenção as informações a seguir. Em caso de
dúvidas, os pesquisadores estão à disposição para quaisquer esclarecimentos.
II. QUAL O OBJETIVO?
O objetivo deste estudo é avaliar biomarcadores renais em pacientes com
Doença de Fabry.
III. QUEM SÃO OS VOLUNTÁRIOS?
Serão convidados a participar do estudo pacientes com Doença de Fabry
maiores de 18 anos, sendo o diagnóstico comprovado por dosagem enzimática
e/ou mutação em DNA, atendidos regularmente no Centro de Referência em
2
Erros Inatos do Metabolismo da UNIFESP, estando ou não em tratamento de
reposição enzimática (TRE).
Para cada paciente incluído no estudo serão recrutados um indivíduo
saudável e um indivíduo com doença renal semelhante, porém de etiologia
diferente à Doença de Fabry, sendo pareados por idade e sexo, para compor o
grupo controle. Os voluntários para ambos os controles serão pacientes ou
funcionários provenientes da Universidade Federal de São Paulo, do Hospital
São Paulo, ambulatórios de vinculados à Faculdade de Medicina do ABC, do
Hospital Estadual Mário Covas, do Hospital de Ensino Anchieta, dos laboratórios
de Erros Inatos do Metabolismo e de Análises Clínicas da Faculdade de Medicina
do ABC.
Dentre os critérios de exclusão encontram-se os pacientes que possuem
morbidades sorológicas (HIV, HCV, Hepatite B), que estiveram internados nos
últimos seis meses por qualquer motivo ou causa que não a Doença de Fabry e
não forem do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo da
UNIFESP.
IV. O QUE SERÁ FEITO?
Serão consultados prontuário e histórico médico para a coleta de dados,
incluindo informações relacionadas à função renal. Amostras de sangue e urina
serão coletadas para a análise de beta-2-microglobulina, cistatina C, NGAL
(neutrophil gelatinase associated lipocalin) e creatinina sérica como
biomarcadores renais.
V. QUAIS SÃO OS DESCONFORTOS E RISCOS?
O desconforto está relacionado com a coleta de sangue, que será feita
por punção venosa periférica do antebraço, conforme realizado na maioria dos
exames de sangue e envolve risco leve. A urina será coletada conforme
procedimento padrão, com risco mínimo ao paciente.
O sigilo de todas as informações relacionadas ao paciente, bem como de
resultados está assegurada pelos envolvidos na pesquisa, sendo risco de
violação de sigilo classificado como mínimo.
3
VI. QUAIS SÃO OS BENEFÍCIOS?
Os pacientes poderão ser beneficiados com os desdobramentos deste
presente estudo, que inclui a avaliação renal, possibilitando a identificação
precoce de alteração renal, comumente ocasionada pela Doença de Fabry.
VII. GARANTIA DE ESCLARECIMENTOS EM CASO DE DÚVIDA
Todas as informações a respeito do andamento do serão comunicados
aos participantes e serão esclarecidas quaisquer outras dúvidas.
Caso existam dúvidas sobre o estudo ou tiver um problema relacionado
ao mesmo, entre em contato com o investigador principal, a farmacêutica Marion
Coting Braga, do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da UNIFESP,
localizado na Rua Napoleão de Barros, 925, 3º andar, São Paulo – SP, telefone
2149-0155 (ramal 283).
Haverá orientação da Profa. Dra. Vânia D’Almeida, coordenadora do
Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo da UNIFESP.
Haverá colaboração do Profº Dr. Fernando Luiz Affonso Fonseca, do
Laboratório de Análises Clínicas da Faculdade de Medicina da Fundação do
ABC, localizado na Av. Príncipe de Gales, 821, anexo 3, 2º andar, Santo André
–SP e da Profa. Dra. Ana Maria Martins, responsável pelo acompanhamento dos
pacientes do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo. O Instituto
de Genética e Erros Inatos do Metabolismo localiza-se na Rua Coronel Lisboa,
957, São Paulo – SP, telefone 5081-9620.
Se houver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da pesquisa,
deve-se entrar em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da
UNIFESP: Rua Botucatu, 572 – 1º andar – cj. 14, fone: 5571-1062 e FAX: 5539-
7162, e-mail: [email protected].
O Comitê de Ética é responsável pela avaliação e acompanhamento dos
aspectos éticos de todas as pesquisas envolvendo seres humanos, visando
assegurar a proteção, a dignidade, os direitos, a segurança e o bem-estar do
participante da pesquisa.
Após receber todas as informações necessárias a respeito do projeto,
cada voluntário (ou seu responsável) que aceitar participar do estudo assinará o
4
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética em
Pesquisa, disponibilizados em duas vias originais, sendo uma destinada ao
pesquisador e outra ao participante.
VI. POSSO DESISTIR?
A autorização para realização do estudo pode ser retirada a qualquer
momento sem que o participante deixe de receber orientação, tratamentos ou
resultados já obtidos.
VII. SEGURANÇA DO SIGILO
Toda a informação a respeito do participante e seus exames será mantida
em sigilo com o intuito de manter a privacidade do mesmo.
VIII. COMPROMISSO DE ATUALIZAR A INFORMAÇÃO
As informações serão fornecidas de maneira atualizada visando um maior
esclarecimento dos familiares e até uma eventual mudança de opinião em
continuar ou não participando do projeto.
IX. DISPONIBILIDADE DE TRATAMENTO MÉDICO
Todos os participantes receberão acompanhamento médico necessário,
assim como o direito de se manterem atualizados sobre os resultados parciais
da pesquisa ou de resultados que sejam de conhecimento dos pesquisadores.
Em caso de dano pessoal, diretamente causados pelos procedimentos ou
tratamentos propostos neste estudo, o participante tem direito a tratamento
médico na Instituição bem como às indenizações legalmente estabelecidas.
5
X. GASTOS
Todos os procedimentos médicos e de diagnóstico laboratorial pertinentes
à pesquisa serão pagos pela Instituição sem, portanto, qualquer gasto por parte
do participante.
XI. COMPROMISSO DO PESQUISADOR
O pesquisador responsável se compromete a utilizar os dados e o material
coletados somente para esta pesquisa.
6
TERMO DE CONSENTIMENTO
Acredito ter sido suficientemente esclarecido a respeito das informações
que li ou que me foram lidas, descrevendo o estudo. Ficaram claros quais são
os propósitos desta pesquisa, os procedimentos a serem realizados, seus
desconfortos e riscos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos
permanentes. Ficou claro também que a minha participação é isenta de
despesas e que tenho garantia de acesso a tratamento hospitalar quando
necessário. Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei
retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante o mesmo,
sem penalidades, prejuízo ou perda de qualquer benefício que eu possa ter
adquirido, ou no meu entendimento neste serviço.
Eu, ______________________________________________________,
portador(a) da Cédula de Identidade (RG) nº ____________________, e
inscrito(a) no CPF nº _________________________, nascido(a) em
___/___/_____, residente em ______________________________, na cidade
de ______________________ no Estado de _____, telefone: ( )___________,
do sexo ( ) feminino ( ) masculino, declaro que, após convenientemente
esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto
em participar do presente Projeto de Pesquisa: “Análise de biomarcadores
renais em pacientes com Doença de Fabry”
_____________________________ __________________________ data: __/__/__
Nome do participante da pesquisa assinatura
_____________________________ __________________________ data: __/__/__
Nome da testemunha assinatura
_____________________________ __________________________ data: __/__/__
Nome do pesquisador principal assinatura
Local: __________________________________
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