*ANALGESIK NON OPIOID(NSAID) dr UMI KALSUM MkES

2

*ANAGESIK:Analgesik OpioidNon Opoid Menghilangkan nyeri tanpa hilang kesadaranRsa Nyeri :Merupakan gejala yg berfungsi melindungi & memberikan tanda bahaya Gangguan dari dalam tubuh.Perdangan Infeksi kuman Radang otot

* PERBEDAAN ANALGESIK OPIOID DAN NON OPIOID:

ANALGESIK

OPIOID

NON OPIOID

KESADARAN

EUFORIA

+

+

-

-

TOLERANSI

HABITUASI

+

+

-

-

ADIKSI

ANTI INFLAMASI

+

_

-

++

ANALGESIK

ANTIPIRETIK

KONSTIPASI

+++

-

+

+

++

-

* NYERI: STIMULUS KERUSAKAN JARINGAN

MEDIATOR NYERI

RESEPTOR NYERI

SSP SARAF SENSORIS

TALAMUS CEREBRUM

HISTAMIN , PG , LEOKOTRINSEROTONIN , H2

*

*

* JENIS NYERI:Nyeri dg stimulasi singkat Tidak ada kerusakan jaringan tidak membutuhkan terapiNyeri dg stimulasi kuat Kerusakan (+) , dapat terjadi akut / kronik membutuhkan terapiNyeri ok lesi sistem saraf perifer / sentral Nyeri neuropatikdiabet, lesi serabut saraf kompresi dan neuromaAlodenia : Nyeri Ok stimulus yg normal tidak menimbulkan nyeri( impuls yg dijalarkan oleh serabut berupa rabaan dlm keadaan normal dirasakan rabaan , pd alodenia dirasakan nyeri).

* Demam :Temperatur tubuh diatur oleh keseimbangan produksi dan hilangnya panas Hypotalamus ( N termostat diatur pada set poin 37. C . Keseimbangan terganggu.* Keluarnya zat pirogen ( Endogen ) Memacu pelepsasan PG >> di Hypotalamus PG : Terbukti menyebabkan demam setelah disuntikkan pada ventrikel serebral(hypotalamus )Bila hipotalamus menerima informasi suhu luar lebih rendah dari suhu tubuh ?

*PENANGGULANGAN RASA NYERI:

1. Menghambat mediator nyeri :Analgesik non narkotikNSAIDAntiinflamasi gol steroid2. Menghambat penyaluran rangsang nyeri Saraf sensoris Anastesi lokal3. Blokade pusat nyeri di CNSAnalgesik narkotikAnastesi umum4. Tindakan yg belum diketahui mekanismenya dg pasti :AcupunctureCutaneus electrical nerve stimulationHypnosisPlasebo

* Mekanisme kerja obat golongan NSAID : stimulus Gangguan pd membran sel

pospolipidkortikosteroid(- ) phospholipase

Asam Arachidonat lipoksiginase Siklooksiginase Aspirin & NSAID

Hidroperoksida Endoperoksida

Leokotrin PG TX A2 Prostacyc

( -)

* Non steroid anti inflamatory agent :Salisilates : Acetylsalicylic acid , Diflunisal , SalisilatAcetic acid : Indomethacin , Sulindac , DiclofenacPropionic acid : Iboprofen , Ketoprofen , NaproxenFenamates : Mafenamic acid , MeclofenamatPirazolon : Phenilbutazon , OksifenbutazonOxicam : PiroxicamPara Aminofenol Derifat : Fenasetin , AcetaminofenDrug use in the management of gout : Colchicine , AlupurinolUricosuric : Probenecid , Sulfinpyrazone

*CHEMICAL CLACIFICATION OF ANALGESIC, ANTIPIRETIC , AND NONSTERPOID ANTIINFLAMTORY DRUG :NON SELECTIVE COX INHIBITION Salisilac acid derivativesAspirin , sodium salisilat, diflunisalPara- Aminophenol Derivat AcetaminophenIndole & indene acetic acidIndometazin . ZulindacHeteroaryl acetic acid Tolmetin , declofenac, ketorolacArylpropionic acid :boprofen , naproxen , ketoprofen

SELECTIVE COX - 2 INHIBITION

Refecosib .Celecosib. NimasulideNON SELECTIVE COX INHIBITIONAntranilic acid Mefenemic acid Enolic acid Oxicam ,piroxicam Alkanon Nebumatone

*PERBEDAAN EFEK SAMPING Non nselektif COX & Selective COX -2 Inhibitors

EFEK SAMPINGNon selektif COXinhibitorSelective COX -2inhibitorGastric ulceration &IntoleranceInhibition Platelet FunctionInhibition induction of laborAlteration in renal functionHypersensitivity reaction++++

* ANALGESIK OPIOID: EFEK ANALGESIK :1. Meningkatkan nilai ambang nyeri2. Mempengaruhi emosi3. Memudahkan tidurMekanisme kerja :1975 Analgesik endogen ( otak hewan coba ) Endorfin / EnkafelinPeptida 5 Asamamino Menduduki reseptor nyeri di CNSNyeri ( - )

* PROSTAGLANDIN :Merupakan autokoid , terdapat disemua jaringan , spectrum aktivitas bervariasi. Do Kecil menimbulkan efek yg berbeda secara kwalitatif dan kwantitatif.Fungsi :1. Inflamasi ( mediator respon inflamasi )COX 22. House Keeping COX 1 ,Terdapat pd hampir seluruh jaringan tubuh mi s Lambung , usus normal , Platelet , Mcs bronchus dan ginjal

A. Ginjal : meningkatkan peredran darahB. Keseimbangan Na & Air : Stimulasi Renin & AngiotensinC. Agregasi Trombosit : PGL2 ,Prostacy < Agregasi trombosit Merangsang adenilat siklase CAMP meningkat

* Same Of The Mediator Of Acut Inflamation And Their Efects

Mediator

Vasodilatasi

Vasc- Permiability

Chemotaxis

Pain

Histamin

++

(((

-

-

Serotonin

+ / -

(

-

-

Bradikinin

+++

(

-

+++

Prostaglandin

+++

(

+++

+

Leokotrin

-

(((

+++

-

* Analgesik Antiinflamasi non Steroid ( NSID) : Pada umumnya bersifat :* Antiinflamasi* Analgesik* AntipiretikAntipiretik Dosis > AnalgesikLebih toksik

Hanya digunakan Nyeri inflamasi

* AINS : Efek terapi / SE tergantung pada penghambatan Biosintesa PGProstaglandin ( PG ) :Berperan pada patogenesa :* Inflamasi , Algesia dan DemamInflamasi :Kerusakan mikrofaskulerPermiabilitas kapiler Migrasi leokosit ke jaringan radang

Membran lisosom pecah

* Golongan Salisilat : Asetosal = AspirinFarmakodinami :Efek Analgesik , antipiretik antiinflamasi , anti trombus Merangsang pernafasan Efek urikosuric tergantung dosis Efek terhadap darah : Bleeding time memanjang Penghambatan agregasi trombosit Efek terhadap hati dan ginjal : Hepatotoksik terganting dosis Fungsi ginjal Efek terhadap saluran cerna : iritasiEfek Lokal: Counter irritan : asetil salisilat Keratolitik : Asam salisilat

*Aspirin

Usual doseEffect80 160 mgAntiplatelet325 1000 mgAnalgesic, antipyretic325 mg 6 gramsAntiinflammatory, tinnitus6 10 gramsRespiratory alkalosis10 20 gramsFever, dehydration, acidosis> 20 gramsShock, coma

*

Menurut penelitian dapat mengurangi terbentuknya katarak & menurunkan kejadian kanker ususFarmakokinetik :Cepat diabsorbsi di lambung , usus halus bag atas.Kadar puncak dicapai I2 jam setelah pemberianMenembus sawar otak dan uriBiotransformasi terutama mikrososm hatiEfek samping : Ringan Berupa reaksi alergi , Rash ,Gastritis , bronkhokonstriksi , Asma , Sindroma Rey

*Analgesik - Antipiretik :Gol Para AminofenolAcetaminofen Menghambat PG di Jar PeriferMetabolit aktif FenacetinEfek : Analgesik - Antipiretik , Efek Antiinflamasi Urikosuric (-) , iritasi gaster (-) , Hambatan agregasi trombosit (-) .Farmakokinetik : Diberikan p.o , Absorbsi tergantung pada pengosongan lambung , kadar puncak 30 - 60 , terikat pada protein plasma ,sebagian metabolisme ( mic hati ) :Acetaminofen sulfatGlukoronidase ( tidak aktif )

*Efek Samping :Ringan : EritemaUrtikariaDemamaLesi pada mucosaFenacetinAnemi hemolitik pada penggunaan kronis

Auto imun :* Enz G6PD ( ) * Metabolit abnormal* Necrosis hati pada penggunaan 10- 15 g* Nec Tubulus Renalis

*ASA and Acetaminophen

Adverse effects, toxicityGI bleedingSevere hepatic damage with acute overdoseDisturbance of acid-base balance-respiratory alkalosis-metabolic acidosis

* Diklofenak :Absorbsi melalui saluran cerna : Cepat & lengkapFirst past efek sebesar 40 - 50 %t 1/2 singkat ( 1-3 Jam )Diakumulasi di cairan sinoviaEfek Samping :Pada gasterEritema kulit & sakit kepala enzim transaminasetidak dianjurkan pemakainanya pada ibu hamilDosis : 100 - 150 mg / hariIndikasi : Osteoartritis , Rematoid artritis

* Piroxikam :T 1/2 > 45 jam , Terikat protein plasma ( 90 %)Efek Samping :Pusing , tinitus gangguan saluran cernaIndikasi :Inflamsi sendi Rematoid artritis , osteoartritis spondilitis angkilosa.Generasi Baru Dari NSAID yg bekerja lebih selektif terhadap hambatan PG terutama menghambat Cox 2 . Dalam kadar terapeutik tidak menghambat Cox1 .* Meloksikam , * Selekosib, Rofecosib.Refocosib derivat furanose :Penghambat Cox 2 yang kuat , Mudah diserap , dosis yang dianjurkan 12,5 50 mg / hari .T 17 jam , Tidak menghambat agregasi platelet

* Fenilbutazon : ---> 1949Sulfenbutazon , Sulfinpirazon , KetofenilbutazonFarmako Dinamik :Efek Antiinflamasi = SalisilatOleh karena efek sampingnya tidak digunakan untuk terapi analgesik - antipiretikEfek urikosurik (+) --> Terapi gout kronikDosis kecil < sekresi asam uratRetensi Na dan Cl & pengurangan diurisisUdema+ vol Plasma sampai 50% payah jantungFarmako kinetik: t1/2 50 - 65 jamBiotransformasi oleh sistem mikrosom hati menghasilkan :Oksifenbutazon B & J - OH Fenil ButazonEfek antirematik (+) , retensi na dan garam

*GOUT / PIRAI : Penyakit metabolik familialArtritis Akut Berulang Oleh Karena Endapan Mononatrium Urat Di Persendian & Tulang Rawan.Dapat terjadi pembentukan batu as urat di ginjal KadarAsam urat serum yang tinggi .Asam utrat Sukar larut merupakan produk akhir dari metabolisme purin

Alantoin

enz urikase

*Terapi gout : meredakan serangan akut Mencegah serangan ulang dan terbentuknya batu urat Obat :Menghambat sintesa asam urat / sekresi asam urat Allupurinol Probenesid Sulfin pirazon Meredakan proses inflamasi akut Fenilbutazon Oksifen butazon Kolkizin Endometazin

*ALLOPURINOL : Menurunkan kadar as urat Terapi jangka panjang mengurangi frekwensi serangan Mobilisasi as urat dapat ditingkatkan dengan memberikan urikosurik. Indikasi :Pirai kronikPirai secundr akibat :Polisitemia vera , Metaplasi mieloid , leokemia , LimpomaHyperuresemia akibat radiasi / obat -2anMekanisme kerja :HiposantinXantin Asam Urat

xantin oksidase

(- )

*PROBENESID :Mencegah dan mengurangi kerusakan sendi & pembentukan tofiSULFINPIRAZONMencegah dan mengurangi kelainan sendi & tofi berdasar hambatan reabsorbsi as urat .KOLKISIN Anti inflamasi Efek analgesi (- )mencegah pelepasan glikoprotein dari lekosit pada penderita gout nyeri dan radang sendiefek samping : gangguan sal cerna , depresi sumsum tulang, neoritis perifer , anuri , gangguan hati , Keracunan berat ( 4 - 8 jam ) fatal umum tidak efektif spesfik untuk pirai & artritis yang lain.

* Celecosib :Penghambat Cox 2 yg sangat selektif 375 kali lebih efektif untuk Cox 2 dp Cox 1 , Penyerapan berkurang dg adanya makanan , T 11 jam .Efektif pada dosis : 100 -200 mg , tidak mempengaruhi agregasi platelet, interaksi dg walfarin .Meloxicam :Adalah enolkarboxamide , sedikit selektif pada Cox 2 , diserap relatif lambat , T1/2 20 jam , klierence menurun 40 % pada usia lanjut.pada dosis 7,5 15 mg / hari < ulserogenik dp piroxicam Naproxen :Penghambat Cox non selektif , T 12 jam , Klierens meningkat pd dosis diatas 500 mg ,

*

*AspirinAnalgesicAntiinflammatoryBenefits in addition to analgesiaInhibits COXIrreversible inhibitor of COXNonselective inhibitor of COX (adverse effects)Analgesic ceilingElimination kineticsReyes syndrome

*PhospholipidsPhospholipase A2Arachidonic AcidProstaglandinsThromboxanesProstacyclinCOXLeukotrienesLipoxygenase

*Aspirin

Usual doseEffect80 160 mgAntiplatelet325 1000 mgAnalgesic, antipyretic325 mg 6 gramsAntiinflammatory, tinnitus6 10 gramsRespiratory alkalosis10 20 gramsFever, dehydration, acidosis> 20 gramsShock, coma

*Ibuprofen and other NSAIDSAnalgesicAntiinflammatoryReversible inhibitors of COX

Nonselective inhibitor of COX (adverse effects)Analgesic ceiling

*AcetaminophenAnalgesicLow effect on peripheral COXFew drug-drug interactions

Not antiinflammatoryAnalgesic ceilingLiver toxicity

*AcetaminophenMay inhibit COX selectively in central nervous systemOnly weak inhibitor of peripheral COX (peroxide effects?)Inhibits effects of substance P in CNS?Inhibits effects of glutamate in CNS?

*Acetaminophen Mechanisms of ActionCentral effect at level of spinal cord ( Little effect on peripheral COX-1 or COX-2)Spinal antinociceptive effect is amplified by acetaminophen in the brain.*The brain effect is mediated by an opioid mechanism expressed at the level of spinal cord.** Raffa et al., J. Pharm. Exp. Therap. 295: 291, 2000.

*AcetaminophenNon-toxic metabolitesToxicmetabolites(conjugation)(oxidation)*

*Selectively For COX-1 and -2Most NSAIDS (COX-1 > COX-2)Nabumetone (Relafen) and Etodolac (Lodine) (COX-1 = COX-2)Celecoxib (Celebrex) and Rofecoxib (Vioxx) ( COX-2 > COX-1)

*Selective COX-2 inhibitorsAnalgesicAntiinflammatoryFewer adverse effectsBloodGI tractKidney Less experienceMore expensive

*Celecoxib (Celebrex)Half life ~ 12 hoursMetabolized in liverHas a sulfur atom possible problem in patients with allergies to sulfonamides

*Rofecoxib (Vioxx)Half life ~ 17 hoursMetabolized in the liverDoes not contain a sulfur atom

*OpioidsWork through opioid receptor mechanisms

Adverse effectsGI tractCNSHistamine release cranial pressure

*NSAID +AcetaminophenGreater analgesic effect than either aloneAvoids adverse effects of opioidsSimilar half lives for many NSAIDS and acetaminophen

*

*Function and pharmacology of eicosanoidsCV systemPGE , PGI2 vasodilatorPGE,PGF CO increasedTXA2 vasoconstrictorLTC4, LTD4 vasodilator

BloodPGI2 inhibitor of platelet aggreationTXA2 inducer of platelet aggregationLTB4 chemotatic agents for PMN

*Smooth muscle

PGF , PGD2 contract bronchial and tracheal muscle PGE1, PGE2 relax LTC4 , LTD4 contractPGF , PGE2 contract uterus (CU: abortifacients)PGE , PGI2 inhibits gastric acid secretion Kidney and urine formationPGE2 , PGI2 . Increase renal blood flow, diuresisTXA2 decrease renal bood flow PGE inhibit water reabsorbtion induced by ADH

*PainPGE, PGI2, LTB4 induce painClinical uses /CU : impotence (PGE1/alprostadil), primary pulmonary hypertension (PGI2/ epoprostenol)

Mechanism of actionPG + receptor G-protein cAMP/PLC (IP3 + DAG) LT + receptor G-protein Ca2+

Function and pharmacology of PAFCV systemPAF potent vasodilator, lowers PVR, BP

* BloodPAF potent stimulator of platelet aggregationSmooth musclePAF contract uterinePAF bronchial hyperresponsivenessPAF increase mucus secretion

Mechanism of action PAF + receptor G-protein PLA,PLC,PLD

***