Amiloidosis

Medicine. 2009;10(33):2185-91 2185

ACTUALIZACIÓN

Concepto

Amiloidosis es el término utilizado para designar un conjun-to heterogéneo de enfermedades en las que tienen un papel principal los errores en el plegamiento proteico; esto genera agregados fibrilares insolubles, denominados amiloide, con una configuración en láminas β plegadas, que se depositan en la matriz extracelular de los tejidos. Las amiloidosis for-man parte de las enfermedades conformacionales (plega-miento incorrecto) que dan lugar a proteínas patológicas que tienden a su agregación y depósito1,2.

Aunque el término amiloide (del griego Amylon [almidón] y Eidos [forma]), introducido por Virchow, es inapropiado por su naturaleza proteica, en la actualidad sigue vigente3. La pro-teína amiloide típicamente se asocia a otras moléculas no mo-dificadas estructuralmente que tienen gran apetencia por ella, como el componente amiloide P (deriva de un precursor séri-co SAP), glucosaminoglicanos, apolipoproteínas E y J2.

Clasificación

El principal componente de los depósitos de amiloide es la proteína fibrilar. Se han identificado 27 proteínas o fragmen-tos proteicos humanos y 9 de origen animal como principa-les componentes fibrilares. La nomenclatura actual de las amiloidosis se basa en la naturaleza de estas proteínas. Cada tipo de amiloidosis se denomina con un acrónimo en el que la primera letra A corresponde al término de amiloidosis y la segunda es una abreviación del componente fibrilar (por ejemplo AA es amiloidosis debido a la proteína amiloide A). Las manifestaciones clínicas, el pronóstico y el tratamiento varían dependiendo del tipo específico de amiloide (tabla 1). Los depósitos de amiloide pueden ser localizados (de precur-sores celulares locales) o generalizados (de precursores pro-teicos plasmáticos) en las amiloidosis localizadas y sistémicas, respectivamente4. Finalmente, también es posible clasificar-las en adquiridas o hereditarias; pueden tener diversas cau-sas: infecciones, neoplasias y enfermedades degenerativas, o asociarse al envejecimiento5. Las adquiridas pueden ocurrir en enfermedades que producen proteínas anómalas o gran-des cantidades de proteínas normales. Las hereditarias son

PUNTOS CLAVE

Epidemiología. La formación de amiloide ocurre en muchas enfermedades, algunas de las cuales, como la diabetes y la enfermedad de Alzheimer, son muy relevantes. En otros casos afecta a un gran número de pacientes, como la amiloidosis asociada a la diálisis prolongada. La amiloidosis AL es la forma más frecuente en los países desarrollados, y se asocia con discrasias de células plasmáticas, en la mayoría de los casos sutiles, con escasa proliferación celular. En los países desarrollados la amiloidosis AA se asocia principalmente con enfermedades inflamatorias crónicas.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial en las amiloidosis no puede basarse exclusivamente en la clínica. Además, algunas formas hereditarias pueden coincidir con la presencia de una gammapatía monoclonal y diagnosticarse erróneamente como amiloidosis AL, y también pueden existir casos de amiloidosis adquiridas junto con una mutación amiloidogénica, y por ello se recomienda la investigación exhaustiva, en todos los pacientes, del tipo de amiloide.

Evaluación. La determinación de cadenas ligeras libres es útil en el diagnóstico del componente monoclonal en la amiloidosis AL. La medición de NT-Pro BNP, el ecocardiograma y la resonancia magnética han facilitado el diagnóstico de amiloidosis cardiaca. La gammagrafía SAP, aunque no sustituye el diagnóstico histológico, es muy útil en la detección y valoración de la extensión del amiloide.

Tratamiento. Avances en el trasplante de médula ósea y la quimioterapia, para el tratamiento de la amiloidosis AL, así como una inhibición más potente de la inflamación, con fármacos anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) u otras citocinas en las principales amiloidosis AA, han supuesto una mejoría en el pronóstico de las amiloidosis. Nuevos fármacos con resultados prometedores actúan sobre componentes no proteicos de los depósitos amiloides, como glucosaminoglicanos y SAP. Un mejor conocimiento de la patogenia conducirá al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

AmiloidosisM.V. Irigoyen Oyarzábal, M. López Lasanta,

I. Ureña Garnica y A. Fernández-NebroServicio de Reumatología. Hospital Regional Universitario Carlos Haya.

Málaga. España.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VI)

causadas por mutaciones genéticas que codifican proteínas con propiedades amiloidogénicas6.

Amiloidosis sistémicas adquiridas

Amiloidosis AL

Previamente conocida como amiloidosis primaria, es la forma más frecuente en los países desarrollados. Deriva de fragmentos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Puede asociarse con

mieloma u otras enfermedades ma-lignas de los linfocitos B, pero en la mayoría de los casos ocurre con dis-crasias de células plasmáticas sutiles, con escasa proliferación celular, aná-logas a una gammapatía monoclonal de significado indeterminado. Las fibrillas amiloides derivan de la re-gión N-terminal de las cadenas lige-ras monoclonales, y con menos fre-cuencia de cadenas ligeras intactas7,8. En las fibrillas amiloides predomi-nan las cadenas ligeras lambda (λ), siendo la relación λ/κ: 3/1, y es más frecuente el subtipo λVI. Éste parece tener propiedades estructurales ami-loidogénicas, tropismo por ciertos órganos (riñón) y asociación con el pronóstico de la enfermedad9,10.

Amiloidosis AA

Inicialmente conocida como ami-loidosis secundaria, se asocia con enfermedades infecciosas e inflama-torias crónicas y algunas neoplasias. Es adquirida aunque se asocia tam-bién a enfermedades hereditarias como la fiebre mediterránea fami-liar (FMF) (tabla 2). La proteína

circulante precursora comprende la familia de proteínas SAA, las cuales se producen principalmente en el hígado por estí-mulos inflamatorios5. Su proteólisis incompleta da lugar a la proteína amiloide A que forma las fibrillas amiloides11. El in-cremento sostenido de SAA es una condición indispensable, pero no suficiente para el desarrollo de amiloidosis, indicando la existencia de otros factores patogénicos, como ciertos poli-morfismos de SAA12,13 u otros factores presentes en los síndro-mes autoinflamatorios11,14,15.

Amiloidosis por 𝛃2-microglobulina

Ocurre como una complicación de la diálisis prolongada. La β2-microglobulina (β2M) es filtrada y catabolizada a nivel renal y es poco filtrada por la diálisis. Tras 5-10 años de tra-tamiento con diálisis aparece este tipo de amiloidosis carac-terizada principalmente por depósitos óseos y articulares6.

Amiloidosis senil relacionada con transtirretina

A diferencia de las amiloidosis hereditarias relacionadas con transtiterrina (TTR), en la amiloidosis senil la TTR no ha sufrido mutaciones, sino que las fibras de amiloide derivan de esta proteína en su forma normal. Suele aparecer en ma-yores de 80 años de forma asintomática, aunque ocasional-mente provoca síntomas cardiacos6.

TABLA 1Clasificación de las amiloidosis según sus proteínas precursoras

Proteína amiloide Precursor Distribución Tipo Síndrome o tejidos afectados

Aβ Proteína precursora Aβ Localizada Adquirida Enfermedad de Alzheimer esporádica, edad

Localizada Hereditaria Amiloidosis cerebral angiopática

APrP Proteína prión Localizada Adquirida ECJ esporádica

Localizada Hereditaria ECJ familiar, EGSS, IFF

ABri Proteína precursora ABri ¿Localizada Hereditaria Demencia familiar británica o sistémica?

Acys Cistatina C Sistémica Hereditaria Angiopatía cerebral amiloidótica hereditaria islandesa

Aβ2M β2-microglobulina Sistémica Adquirida Hemodiálisis crónica

AL Cadenas ligeras Sistémica Adquirida Amiloidosis primaria, asociada inmunoglobulinas o localizada a mieloma

AA Amiloide sérico A Sistémica Adquirida Secundaria a infecciones o inflamaciones crónicas o fiebres periódicas hereditarias (FMF, RFNT, SHID, UFF, SMWI)

ATTR Transtirretina Sistémica Hereditaria Prototipo PAF

Sistémica Adquirida Corazón senil, vasos

AApoAI Apo AI Sistémica Hereditaria Hígado, riñón, corazón

AApoAII Apo AI Sistémica Hereditaria Riñón, corazón

AGel Gelsolina Sistémica Hereditaria Amiloidosis hereditaria finlandesa

ALys Lisozima Sistémica Hereditaria Riñón, hígado, bazo

AFib Cadena fibrinógeno Aα Sistémica Hereditaria Riñón

Acal Procalcitonina Localizada Adquirida Tumor células C tiroides

Apro Prolactina Localizada Adquirida Glándula pituitaria

AIAPP Amilina Localizada Adquirida Islotes de Lagerhans

ECJ: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; EGSS: enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker; FMF: fiebre mediterránea familiar; IFF: insomnio fatal familiar; PAF: polineuropatía amiloidótica familiar; RFNT: receptor del factor de necrosis tumoral (síndrome periódico asociado); SMW: síndrome de Muckle-Wells; UFF: urticaria familiar al frío.

TABLA 2Enfermedades más comúnmente asociadas a la amiloidosis AA

Enfermedades Articulares: artritis reumatoide, artritis psoriásica, inflamatorias crónicas espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil

Otras

Vasculitis sistémicas

Enfermedades inflamatorias intestinales: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Síndromes autoinflamatorios: fiebre mediterránea familiar, síndrome TRAPS, síndrome CINCA

Infecciones crónicas Tuberculosis, osteomielitis, lepra, bronquiectasias

Enfermedades neoplásicas Mesotelioma

Enfermedad de Hodgking

Otras

Enfermedades idiopáticas Sarcoidosis

TRAPS: síndrome periódico asociado a receptor anti-TNF.



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AMILOIDOSIS

Amiloidosis sistémicas familiares

En estos casos las fibrillas amiloides derivan habitualmente de variantes genéticas de TTR, apolipoproteína A-I y A-II, gelso-lina, lisozima o de la cadena alfa del fibrinógeno A. Son enfer-medades autosómicas dominantes con alta penetrancia, aun-que ocasionalmente son asintomáticas u oligosintomáticas. Son poco frecuentes, predominando las asociadas con muta-ciones del gen de la TTR16. La TTR (o pre-albúmina) se rela-ciona con el transporte de la hormona tiroxina y de la proteína que une retinol17 que puede sufrir más de 80 mutaciones ami-loidogénicas. Suele manifestarse como polineuropatía perifé-rica y/o autonómica progresiva, con frecuencia mortal. Tam-bién puede causar afectación cardiaca y renal16.

Las amiloidosis asociadas a mutaciones de las otras molé-culas no son neuropáticas (salvo algunos casos de amiloidosis Apo I), pero causan disfunción renal y no neuropatía5,6.

Amiloidosis localizadas

Los precursores amiloides son producidos en el lugar de de-pósito. Las amiloidosis AL pueden ocurrir, infrecuentemen-te, de forma localizada cuando son producidas por un clon de células plasmáticas no circulante. Habitualmente las formas localizadas afectan al tracto respiratorio superior, urogenital y gastrointestinal, a la piel y a la órbita ocular. Producen un depósito nodular y tienen un curso relativamente benigno. El tratamiento suele ser quirúrgico. Otras formas de amiloi-dosis localizadas son las asociadas con enfermedades cere-brales relacionadas con amiloide β (enfermedad de Alzhei-mer y proteínas priónicas) y endocrinas4,6.

Epidemiología

La frecuencia de los tipos de amiloidosis varía de unos paí-ses a otros. En los países desarrollados predomina la amiloi-dosis AL, mientras que la AA es más propia de los más po-bres (por las infecciones crónicas) y Turquía (por la FMF). La amiloidosis por β2-microglobulina ha disminuido con la mejoría de las técnicas de la diálisis. Algunas formas de ami-loidosis sistémicas hereditarias, aunque infrecuentes, son características en determinadas áreas geográficas: la amiloi-dosis Val30Met en Portugal, norte de Suecia y Japón; la amiloidosis Val122Ile en afroamericanos, y las asociadas a mutaciones en la gelsolina y cistatina C en Finlandia e Is-landia, respectivamente18.

La incidencia de amiloidosis AL en Estados Unidos es 0,9 por 100.000 personas-año y afecta por igual a ambos sexos, habitualmente entre 50 y 70 años7,19,20.

La amiloidosis AA se asocia con enfermedades inflamato-rias, infecciosas y neoplásicas (tabla 2). Puede comenzar tras el primer año o años después y ocurrir a cualquier edad. En la FMF afecta al 11-13% y en enfermedades inflamatorias intestinales, al 1-3%11. En los últimos años se observa una fase preclínica más prolongada y manifestaciones menos tí-picas que pueden hacernos creer que su frecuencia está dis-

minuyendo21,22. Los pacientes asintomáticos también pueden evolucionar a insuficiencia renal y sufrir un incremento ace-lerado de los depósitos de amiloide ante un estímulo infla-matorio23,24.

Etiopatogenia

Los principales mecanismos responsables de la formación y depósito de amiloide no se conocen totalmente, aunque varios factores parecen ser importantes en su patogenia. Éstos se re-lacionan con ciertas propiedades de las proteínas precursoras y otros factores que promuevan la fibrilogénesis25, por ejem-plo, la edad y los aumentos persistentes de proteínas aumentan la probabilidad de asumir una conformación proteica alterada. En otros casos ocurre por la sustitución de un aminoácido en la proteína o por una proteólisis incompleta1,2,26, o por deter-minados cambios locales en los tejidos27,28. Por otro lado, las moléculas que se depositan junto al amiloide lo hacen más estable y resistente a su eliminación6,26,28. También pueden existir fallos en los mecanismos de regulación celular encarga-dos de eliminar las proteínas con defectos conformacionales, como son el sistema ubiquitín-proteosoma y los chapero-nes27.

La agregación de péptidos que da lugar a las fibrillas ami-loides in vitro es un proceso dependiente de la formación previa de un núcleo. La creación de este núcleo conlleva un periodo de tiempo prolongado que puede acortarse añadien-do fibrillas ya formadas o extracto de tejido amiloide. Este hallazgo constituye la base del denominado amyloid-enhan-cing factor11,26, el cual explicaría por qué la infiltración amiloi-de se generaliza rápidamente una vez que aparecen los pri-meros síntomas29.

El depósito amiloide produce lesión celular y tisular, con la consiguiente disfunción del órgano afecto, por mecanismos que no se conocen con exactitud, pero que tienen un efecto citotóxico más allá de la sustitución del parénquima6,26.

Manifestaciones clínicas

El tipo de proteína precursora, su distribución y la cantidad de depósito determinan parte de la clínica.

Amiloidosis AL

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: síndrome nefrótico (con o sin insuficiencia renal), cardiomiopatía res-trictiva, neuropatía periférica axonal y/o autonómica y hepa-tomegalia, aunque generalmente predomina la disfunción de una o pocas localizaciones. Aproximadamente un 10% de pacientes tiene un mieloma múltiple coexistente19,20. La afec-tación cardiaca suele manifestarse por insuficiencia o angina, engrosamiento del ventrículo izquierdo y elevación de tro-poninas y del N-terminal Pro-péptido natriurético cere-bral30,31. La neuropatía suele ser sensitiva, simétrica, progre-siva y de predominio en miembros inferiores, y es frecuente el síndrome del túnel del carpo. Habitualmente se asocia con



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hipotensión postural, impotencia y trastornos de motilidad gastrointestinal30. Suele ocurrir un retraso importante en el diagnóstico32.

La afectación digestiva puede ser focal o difusa y un 10% presenta macroglosia que es patognomónica (fig. 1). Otros hallazgos son: saciedad precoz, diarrea, náuseas, malabsor-ción, perforación intestinal y rectorragia. Puede existir hepa-tomegalia y elevación de fosfatasa alcalina.

Las hemorragias son frecuentes y pueden ser graves, aun-que lo más común es la púrpura por fragilidad vascular debida al depósito de amiloide en la pared de los vasos. Es muy típica la púrpura periorbitaria. Otras manifestaciones incluyen la en-fermedad pulmonar intersticial, la artropatía simétrica de gran-des articulaciones (da lugar a un aspecto de hombreras protec-toras [fig. 2]), infiltración cutánea con pápulas, nódulos o placas (fig. 3); infiltración de cuerdas vocales con ronquera (es más frecuente en la amiloidosis AL localizada), depósitos en glándu-las adrenales y tiroides con hipoadrenalismo o hipotiroidismo7.

Amiloidosis AA

La mayoría de pacientes comienza con clínica renal. La afectación cardiaca es rara, y si existe no suele causar insu-

ficiencia cardiaca. La macroglosia no es un hallazgo en este tipo de amiloidosis17,33. En una serie reciente de 374 pacien-tes la edad media era de 50 años, el 56% eran varones y la enfermedad inflamatoria crónica asociada con mayor fre-cuencia fue la artritis reumatoide (AR) (un 60% tenía AR y otras artritis; el 15%, infecciones crónicas; un 9%, síndro-mes febriles periódicos, y el 6%, enfermedad de Crohn). En un 6% no se consiguió establecer un diagnóstico etiológico. La duración media de la enfermedad inflamatoria hasta el diagnóstico de amiloidosis fue de 17 años. La manifestación clínica predominante fue la disfunción renal. El 97% tenía proteinuria >500 mg/día y/o creatinina sérica > 1,5 mg/dl. El 11% de los pacientes presentaba insuficiencia renal ter-minal en el momento del diagnóstico. En el 9% de los pa-cientes se objetivó hepatomegalia. La gammagrafía SAP objetivó depósitos amiloideos en el hígado (23%), el bazo (99%), y el riñón y/o glándulas suprarrenales (89%). Sólo un paciente tenía insuficiencia cardiaca y en dos se consta-taron hallazgos ecográficos consistentes con amiloidosis; ninguno tenía neuropatía y 5 requirieron tratamiento por insuficiencia suprarrenal34.

Amiloidosis asociada a diálisis

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son síndrome del túnel carpiano y hombro doloroso, pero produce tam-bién una espondiloartropatía destructiva, quistes óseos que pueden complicarse con fracturas patológicas y artropatía. Afecta a las grandes articulaciones (hombros, carpos, ca-deras y rodillas) de forma simétrica, y puede causar derra-me con presencia de líquido no inflamatorio en el que se puede detectar amiloide β2M35.

Amiloidosis sistémicas hereditarias

El hallazgo clínico predominante en la amiloidosis ATTR es la neuropatía periférica sensitivomotora y autonómica. La enfermedad renal es mucho menos prevalente que en la AL y no existe macroglosia. Síntomas gastrointestinales, como Fig. 1. Macroglosia.

Fig. 2. Hombro “rugby”, con aspecto de hombreras protectoras. Fig. 3. Liquen amiloide.



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AMILOIDOSIS

diarrea y pérdida de peso, pueden ser prominentes y reflejan una disfunción autonómica. El patrón de afectación miocár-dica varía según la mutación específica17. Las amiloidosis por mutaciones en los genes de lisozima, apolipoproteína A-I y A-II, o la cadena alfa del fibrinógeno A, causan con frecuen-cia disfunción renal y no neuropatía (salvo algunos casos de amiloidosis Apo I). En la amiloidosis de cadena alfa del fibri-nógeno A la afectación renal tiene características específicas con afectación predominante glomerular17,30.

Diagnóstico

Ante la sospecha de amiloidosis es necesario confirmar el de-pósito amiloide y, posteriormente, establecer el tipo de ami-loide y la extensión de los depósitos. La confirmación histo-lógica del depósito de amiloide se hace con la tinción rojo Congo, que produce una birrefringencia verde manzana con el microscopio de luz polarizada (fig. 4). Por el riesgo de sangrado es preferible obtener las muestras por técnicas poco invasivas antes que de los órganos afectos. El aspirado de la grasa abdominal o las biopsias rectales o salivales tienen una sensibilidad diagnóstica del 70-90%. La calidad de la mues-tra y la experiencia del patólogo son muy importantes para evitar falsos positivos y falsos negativos7.

El estudio gammagráfico, tras la administración intra-venosa de SAP marcada con Iodo 123, que es captada por los depósitos amiloides, es muy útil para el estudio de ex-tensión, localización y progresión o regresión del depósito amiloide, aunque no sustituye, como método diagnóstico, a su caracterización histológica. Esta técnica, no obstante, tiene algunas limitaciones y son escasos los hospitales capa-ces de realizarla6.

Una vez demostrado el depósito amiloide debemos ca-racterizarlo. Existen varias técnicas para ello; la inmunohis-toquímica usa anticuerpos específicos de las proteínas fibri-lares precursoras y puede confirmar o excluir la amiloidosis AA en, virtualmente, todos los casos5, aunque es menos fiable en la amiloidosis AL y ATTR. Para diferenciar la amiloidosis AL de las amiloidosis hereditarias, en los casos en los que no

exista historia familiar, se emplea el análisis del ADN o se realiza mediante la secuenciación de aminoácidos7.

La amiloidosis AL requiere, además, demostrar la exis-tencia de proliferación clonal de células plasmáticas. Técnicas relevantes para su diagnóstico son:

1. Electroforesis e inmunofijación en sangre y orina: en la amiloidosis AL el nivel de paraproteína suele ser muy bajo, por lo que la electroforesis convencional es a menudo nega-tiva (en casi el 50% de los casos no muestra la existencia de un pico monoclonal). Por ello, en todos los pacientes debe realizarse un estudio mediante inmunofijación con electrofo-resis en sangre y orina. Sin embargo, incluso con la inmu-nofijación hay casos en los que no se detecta la presencia de una paraproteína.

2. La medición inmunonefelométrica de cadenas ligeras libres circulantes (Free Light Chain [FLC]) es un comple-mento útil en la detección de un componente monoclonal. Detecta la elevación de cadenas κ y λ, con un cociente alte-rado en la mayoría de pacientes, aunque no es un método específico de amiloidosis AL7. Con los tres métodos (electro-foresis, inmunofijación y cuantificación de FLC) la sensibili-dad alcanza un 99%30.

3. Aspirado y biopsia de médula ósea: el número de célu-las plasmáticas en la médula ósea es habitualmente pequeño, salvo en los pacientes con mieloma asociado, y puede ser normal en algunos pacientes. El inmunofenotipado puede detectar clonalidad cuando el número de células plasmáticas es pequeño7,20.

Una vez realizado el diagnóstico de amiloidosis es im-portante evaluar la extensión y gravedad de los depósitos. Esta evaluación debe realizarse con métodos no invasivos (análisis de sangre, orina, electrofisiología, tomografía axial computarizada, resonancias, etc., según los órganos posible-mente afectados)7,30.

Diagnóstico diferencial

Aunque ciertos hallazgos apoyan uno u otro tipo de amiloi-dosis, el solapamiento es suficiente para hacer que el diag-nóstico no pueda establecerse basándose sólo en la clínica. Hay que tener en cuenta también que la mera coexistencia de una amiloidosis sistémica y una gammapatía monoclonal no indica que exista una amiloidosis AL, ya que se requiere de-mostrar la existencia de la expansión clonal de células plas-máticas.

Algunas amiloidosis hereditarias no infrecuentes, como la amiloidosis Val122Ile y Thr60Ala, cursan con manifesta-ciones clínicas a una edad avanzada y, a menudo, sin historia familiar. La incidencia de gammapatía monoclonal también se incrementa en edades avanzadas. Dadas las implicaciones para los pacientes y sus familiares de un diagnóstico erróneo de amiloidosis AL en casos de amiloidosis hereditarias, se recomienda realizar una investigación exhaustiva del tipo de amiloide en todos los pacientes, incluyendo tests genéticos que identifiquen las mutaciones específicas de las amiloidosis hereditarias20,36. También se han publicado casos aislados de pacientes que tienen simultáneamente una mutación amiloi-dogénica y una amiloidosis adquirida, como sujetos con ami-Fig. 4. Tinción rojo Congo.



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loidosis AL y una mutación en la TTR, u otros tipos mixtos de amiloidosis, como AL y AA en pacientes con espondilitis anquilosante. A veces es necesario realizar el estudio en cen-tros especializados11.

Evolución y factores pronósticos

La gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico y la progresión de los depósitos son los determinantes pronós-ticos más importantes. La progresión del depósito se relaciona con la producción y concentración de la proteína precursora amiloidogénica. Históricamente la amiloidosis AL tenía muy mal pronóstico, con una supervivencia media de 13 meses37, pero datos recientes sugieren una mejoría en la supervivencia desde la introducción del trasplante autólogo y la quimiotera-pia asociada8,20. Los factores que se relacionan con peor pro-nóstico son: afectación cardiaca, neuropatía autonómica, afec-tación hepática con elevación de bilirrubina, presencia de mieloma múltiple, extensos depósitos de amiloide y persisten-cia de los mismos en la gammagrafía SAP y la falta de respues-ta al tratamiento de la discrasia subyacente7. En la amiloidosis AA, con una respuesta de fase aguda mantenida, el tiempo me-dio de supervivencia tras el diagnóstico es de 133 meses. En general la amiloidosis acorta el tiempo medio de supervivencia 7,7 años. El factor de riesgo de mortalidad más significativo es el aumento sostenido de la concentración de SAA, que se co-rrelaciona también con un empeoramiento en la función renal y un mayor depósito de amiloide, mientras que su reducción se asocia con una regresión de los depósitos y mejoría de la supervivencia. La evolución es favorable si la concentración de SAA se mantiene por debajo de 4 mg/l34.

Tratamiento

El tratamiento actual de la amiloidosis se basa principalmen-te en inhibir la producción de la proteína precursora, lo que conlleva a un enlentecimiento e incluso regresión de la pro-gresión de los depósitos, junto con medidas de soporte diri-gidas a mantener y preservar la función de los diferentes órganos o sistemas afectos. Además, debe in-cluir una adecuada información y medidas de apoyo al paciente7.

Un aspecto fundamental del tratamiento consiste en la defini-ción de respuesta al mismo y su monitorización. Esta monitoriza-ción incluye la valoración de la res-puesta de:

1. La enfermedad responsable (discrasia de células plasmáticas o enfermedad inflamatoria crónica).

2. Los depósitos de amiloide (con gammagrafía SAP y medición del tamaño de órganos afectos).

3. La función de órganos afec-tos. La reciente introducción de las

determinaciones de SAA circulante y de FLC permite medir la respuesta al tratamiento de las enfermedades asociadas a amiloidosis AA y AL6,7. Con la gammagrafía SAP podemos medir cuantitativamente los depósitos amiloides. Los depó-sitos existen en un estado de turnover (recambio) dinámico que varía de forma marcada entre los pacientes. Con fre-cuencia se observa una mejoría en la función de los órganos afectos al estabilizarse los depósitos amiloideos, aunque no ocurra una reducción sustancial de los mismos.

Tratamiento de las enfermedades asociadas a amiloidosis

Amiloidosis ALEl objetivo del tratamiento consiste en erradicar el clon de células plasmáticas productoras de la proteína precursora de esta enfermedad, usualmente con quimioterapia a dosis altas y trasplante de médula ósea autólogo. Como la disfunción de los órganos aumenta la toxicidad de los fármacos, es necesario muchas veces utilizar otras opciones terapéuticas como la combinación de melfalán-dexametasona, a dosis altas, lenali-domida (potente análogo de talidomida) o bortezomib,8,20,38.

Amiloidosis AALa principal estrategia terapéutica consiste en controlar la inflamación13. En las infecciones crónicas se usan los anti-bióticos e incluso la cirugía. En las enfermedades inflama-torias crónicas y los síndromes autoinflamatorios pueden usarse antiinflamatorios, inmunosupresores o agentes bio-lógicos11. Las evidencias preliminares acerca del efecto del tratamiento con fármacos anti-TNF indican que éstos pue-den reducir la proteinuria y estabilizar la función renal en pacientes con amiloidosis renal secundaria a artropatías in-flamatorias39. Los anticuerpos anti-interleucina-6 producen también una significativa supresión de los niveles de SAA40 (tabla 3).

Amiloidosis familiaresEl tratamiento consiste en el trasplante de órganos4,6.

TABLA 3Tratamiento de la amiloidosis sistémica AA

Fármaco Objetivo del tratamiento Enfermedades en las que demuestran eficacia

Agentes citotóxicos Efecto antiinflamatorio/inmunosupresión; Amiloidosis en AR reducción de los niveles de SAA

Colchicina Prevención de los brotes febriles; Amiloidosis de la FMF reducción SAA

Anti-TNF Efecto antiinflamatorio; supresión de la síntesis AR, espondiloartritis, Crohn, TRAPS hepática de SAA

Antagonistas Control de la inflamación, disminución Amiloidosis en varios síndromesreceptor IL-1 de la regulación de la síntesis de SAA autoinflamatorios familiares

Anticuerpos Control de la inflamación, disminución Amiloidosis en la enfermedadreceptor IL-6 de la regulación de la síntesis de SAA de Castleman

Dimetil sulfóxido Disolución de fibras de amiloide Amiloidosis en AR y Crohn

Eprodisato Inhibición de polimerización y deposición Amiloidosis en artritis inflamatorias, de fibrillas amiloides EII, síndromes febriles hereditarios

CPHPC Depleción SAP Amiloidosis AA

AA: amiloide A; AR: artritis reumatoide; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; FMF: fiebre mediterránea familiar; SAA: amiloide A sérico; SAP: amiloide P sérico; TRAPS: síndrome periódico asociado a receptor anti-TNF.



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AMILOIDOSIS

Tratamiento de soporte

Es el dirigido a mantener la función de órganos y tejidos afectos (hemodiálisis, eritropoyetina, etc.), aunque debe evi-tarse el uso de digoxina, bloqueadores beta y calcioantago-nistas si hay afectación cardiaca11,35.

Nuevas estrategias terapéuticas

Actualmente están en experimentación eprodisato38, un análogo del heparán sulfato que inhibe la formación de fi-brillas amiloides AA impidiendo su interacción con los GAG, diflunisal y otras pequeñas moléculas para la fibrilo-génesis en la amiloidosis por TRRT8,41, la 4’-yodo-4’-deoxi-rrubicina en la amiloidosis AL13, la inmunización activa o pasiva contra el amiloide β del Alzheimer (los ensayos hu-manos se interrumpieron por inflamación del sistema ner-vioso central)13, anti-citocinas (inhibidores de IL-15 e IL-18), inhibición de proteasas, fármacos que intervienen en el metabolismo isoprenoide y tratamientos dirigidos a la vez a varios escalones en la formación del amiloide11.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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Amiloidosis