Dislipidemia y Alto Riesgo Cardiovascular

Carlos José Alvayero

XII Congreso Nacional de Endocrinología

20 y 21 de julio de 2012

Colesterol Como Factor de Riesgo

0

25

50

75

100

125

150

Framingham Study (n=5,209)

Colesterol Sérico (mg/dL)

≤204 205­234235­264 265­294 ≥295 Colesterol Sérico

(mg/dL)

100 150 200 150 300

Mortalodad por E

AC ratas

por 1,000 hab

16 14 12 10 8 6 4 2 0

Multiple Risk Factor Intervention Trial (n=361,622)

Adaptado de Kannel WB Am J Cardiol 1995;76:69C­77C; Anderson KM et al JAMA 1987;257:2176­2180; Kannel WB et al Ann Intern Med 1971;74:1­12; Neaton JD et al Arch Intern Med 1992;152:1490­1500.

Causas Causas de de Mortalidad Mortalidad en en Países Países de de Altos Altos Ingresos Ingresos: OMS 2008 : OMS 2008

http://www.who.int/gho/mortality_burden_disease/causes_death_2008/en/index.html Accesado el 15 de mayo del 2012

Continuo de los eventos en la enfermedad cardiaca Continuo de los eventos en la enfermedad cardiaca Dzau and Braunwald, 1999

Infarto del miocardio

Trombosis coronaria

Isquemia del miocardio

ECC

Aterosclerosis

Dilatación ventricular

ICC

Falla cardiaca terminal

Remodelación y fibrosis

Angina

Arritmia y muerte súbita Pérdida de miocitos

Factores de riesgo HT, DM, Colesterol

Microalbuminuria, etc.

Una reducción de 1 mmol/L (39 mg/dL) en c‐LDL se asoció con

Redu

cción Prop

orcion

al de

la ta

sa de even

tos (%

±EE)

Redu

cción Prop

orcion

al en

la ta

sa de even

tos (%

±EE)

1. CTT Collaborators. Lancet 2005;366:1267–1278.

Relación entre la Reducción Proporcional en Eventos y Relación entre la Reducción Proporcional en Eventos y la Media de Reducción del c la Media de Reducción del c‐ ‐LDL a 1 año LDL a 1 año

50

40

30

20

10

0

0.5 (19)

1.0 (38)

1.5 (58)

2.0 (77)

‐10 Reducción en

c‐LDL mmol/L (mg/dL)

50

40

30

20

10

‐10

0

0.5 (19)

1.0 (38)

1.5 (58)

2.0 (77)

Reducción en c‐LDL mmol/L (mg/dL)

Metanálisis Metanálisis prospectivo de la información de 90,056 individuos de 14 estudios de estatinas prospectivo de la información de 90,056 individuos de 14 estudios de estatinas 1 1

…. 23% reducción en los principales eventos coronarios …. 21% reducción en los

Principales eventos cv

Brugts, J J et al. BMJ 2009;338:b2376

70.388 pacientes incluidos en 10 ensayos aleatorizados de prevención primaria, seguimiento promedio de 4,1 años el uso de estatinas redujo significativamente:

Mortalidad total 22% ( IC 95%0,81 a 0,86)

ECV 30% ( IC 95%0,70 a 0,96)

ACV 19% ( IC 95% 0,71 a 0,93)

Sin Embargo....

Enfermedad Arterial Coronaria y Valores de Colesterol

Framingham Heart Study

EAC EAC‐ ‐

EAC + EAC +

300 225 200 150

Clesterol (mg/dL)

Formación de la Placa Core Lipìdico

Fruchart Jean Fruchart Jean‐ ‐Charles. Charles. Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis. Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis. Elsevier Science Limited, 2003. Elsevier Science Limited, 2003.

Formación de la Placa Componente Celular

Fruchart Jean Fruchart Jean‐ ‐Charles. Charles. Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis. Handbook of Dyslipidemia and Atherosclerosis. Elsevier Science Limited, 2003. Elsevier Science Limited, 2003.

Formación de la Placa Macrófagos y Citokinas

Raines EW, Raines EW, et al et al. The role of macrophages. In: . The role of macrophages. In: Atherosclerosis and Coronary Artery Disease Atherosclerosis and Coronary Artery Disease (Eds. Fuster, (Eds. Fuster, Ross, Topol). Lippincott Ross, Topol). Lippincott‐ ‐Raven Publishers, p539 Raven Publishers, p539– –551, 1996. 551, 1996.

Placa Vulnerable Macrófagos Citokinas e Inflamación

Raines EW, Raines EW, et al et al. The role of macrophages. In: . The role of macrophages. In: Atherosclerosis and Coronary Artery Disease Atherosclerosis and Coronary Artery Disease (Eds. Fuster, (Eds. Fuster, Ross, Topol). Lippincott Ross, Topol). Lippincott‐ ‐Raven Publishers, p539 Raven Publishers, p539– –551, 1996. 551, 1996.

Ruptura de Placa

Raines EW, Raines EW, et al et al. The role of macrophages. In: . The role of macrophages. In: Atherosclerosis and Coronary Artery Disease Atherosclerosis and Coronary Artery Disease (Eds. Fuster, (Eds. Fuster, Ross, Topol). Lippincott Ross, Topol). Lippincott‐ ‐Raven Publishers, p539 Raven Publishers, p539– –551, 1996. 551, 1996.

18% 14%

68%

0 0

20 20

40 40

60 60

<50% 50%–70% >70%

% Estenosis

IAM(%

)

Falk et al. Circulation . .1995;92:657–671.

Donde Donde ocurren la mayoría ocurren la mayoría de los infartos de los infartos

Aterotrombosis mucho mas que lípidos

FACTORES LIPIDICOS • Colesterol Total, LDL – Colesterol ( nativo y oxidado) HDL – Colesterol, Triglicéridos Apo B, Apo A

FACTORES CELULARES • Linfocitos, Macrófagos, Plaquetas, Células musculares, Células endoteliales.

FACTORES HUMORALES: • CItoquinas, Interleukinas, PCR, MMP.

Factores de coagulación, Factor tisular, PAI‐1.

Implicaciones Para la Clínica Diaria

q La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio

qLos factores de riesgo ( HTA, dislipidemia, DM, tabaquismo , etc) inician el proceso aterotrombótico, la inflamación lo acelera y lo perpetua

qUna aproximación al paciente basada exclusivamente en la presencia o no de factores de riesgo es un error.

A Quien Tratar? Al Paciente Vulnerable:

Naghavi M et al. Am J Cardiol 2006;98 (suppl):2H‐15H

HTA

Colesterol

DM

Tr Gl

Tabaquismo

Obesidad

Edad

Sedentarismo

Herencia

Stress

Ateroesclerosis Subclínica: Nuestro Reto

Numerosos Factores de Riesgo

LDL elevado HDL bajo PA alta

Diabetes Tabaquismo

Sind. Metabólico Lp (a)

Homocisteina PCR

Lp‐PLA2 ApoB/ApoA

Historia familiar Vida sedentaria

Obesidad Estrés

… ?

Mas de 200 factores de riesgo han sido

reportados

Factores de Riesgo vs Enfermedad Grosor de Intima‐Media de Carótida Medida por Ultrasonido

Placas aórtica y carótida Detectada por MRI

Calcio Coronario Medido por CT

Índice tobillo brazo

Vasorreactividad braquial por Ultrasonido

Complicación vascular Medida por Tonometria Radial

Reactividad microvascular Medida por Tonometría del dedo

Pruebas de Función arterial

Pruebas de Estructura arterial

Naghavi M et al. Am J Cardiol 2006;98 (suppl):2H‐15H

LDL y Riesgo CV

PLAC‐1

PLAC‐1

LCAS‐1 REGRESS

CCAIT

CCAIT MARS MAAS

MARS REGRESS

MAAS LCAS

2,1 80

2,6 100

3,1 120

3,6 140

4,1 160

4,7 180

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

Tratamiento Placebo

?

Los niveles de colesterol LDL se correlacionan Los niveles de colesterol LDL se correlacionan con la progresión con la progresión angiográfica angiográfica

Disminución del DML (mm/a)

Colesterol LDL (mmol/L, mg/dl)

LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; DML=diámetro mínimo de luz r 2 =0,71; p=0,0005

Adaptado de Ballantyne CM et al. Curr Opin Lipidol1997; 8: 354–361

Adaptado de Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269‐279

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425‐1435

c‐LDL alcanzado mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – Placebo

AFCAPS ‐ Placebo

ASCOT ‐ Placebo AFCAPS ‐ Rx WOSCOPS ‐ Rx

ASCOT ‐ Rx

4S ‐ Rx

HPS ‐ Placebo

LIPID ‐ Rx

4S ‐ Placebo

CARE ‐ Rx

LIPID ‐ Placebo

CARE ‐ Placebo

HPS ‐ Rx

0

5

10

15

20

25

30

40 (1.0)

60 (1.6)

80 (2.1)

100 (2.6)

120 (3.1)

140 (3.6)

160 (4.1)

180 (4.7)

6

Prevención Secundaria

Prevención Primaria

Rx – terapia con estatinas PRA – pravastatina ATV ‐ atorvastatina

200 (5.2)

PROVE‐IT ‐ PRA

PROVE‐IT – ATV

TNT – ATV10

TNT – ATV80

El Colesterol c El Colesterol c‐ ‐LDL con tratamiento, está cercanamente LDL con tratamiento, está cercanamente relacionado a Eventos ECC en estudios con estatinas relacionado a Eventos ECC en estudios con estatinas– –

Menor es Mejor Menor es Mejor

Evolución de las Pautas de Manejo de Lípidos Evolución de las Pautas de Manejo de Lípidos– – Hacia la Necesidad de una Terapia Más Efectiva Hacia la Necesidad de una Terapia Más Efectiva

con Estatinas con Estatinas

Metas de c‐LDL bajo; población meta más amplia; necesidad de terapias más efectivas.

ATP III 2001

ATP II 1993

ATP I 1988

Europeas 2003

Europeas 1998

Europeas 1994

ATP III actualizado 2004

VOYAGER

IMPACT OF STATIN DOSE ON LIPID LEVELS IN 15,498 PATIENTS WITH ATHEROSCLEROTIC DISEASE:

a metaanalisi of tfhe literature

Brandrup‐Wognsen G, Palmer M et al. Atherosclerosis 2009; 10 (2); Abs P964

‐60

‐50

‐40

‐30

‐20

‐10

0

†

*

5 Rosuvastatina

10 20 40 Dose (mg) 80 10 20 40 80 10 20 40 Atorvastatina Simvastatina

*p<0.001 rosuvastatin 10mg vs atorvastatin 10mg & 20mg; simvastatin 10mg, 20mg & 40mg; †p<0.001 rosuvastatin 20mg vs atorvastatin 20mg & 40mg; simvastatin 20mg & 40mg; ‡p<0.001 rosuvastatin 40mg vs atorvastatin 40mg & 80mg; simvastatin 40mg & 80mg; ^p<0.05 vs rosuvastatin 5mg; # p<0.05 atorvastatin 80mg vs rosuvastatin 5mg & 10mg

Nicholls S, Brandrup‐Wognsen G, Palmer M et al. Atherosclerosis Supplements 2009; 10 (2); Abs P964

‡

#

^ ^

^

LS m

ean (SE) % cha

nge

from

baseline

Cambio en los Valores de LDL‐C

n=5183 n=1860 n=2027 n=3595 n=2174 n=850 n=1482 n=30 n=224 n=1564 n=287 n=112

c‐LDL=colesterol de lipoproteína de baja intensidad; ECC=enfermedad coronaria cardiaca; c‐HDL=colesterol de lipoproteína de alta densidad

† Pacientes con c‐LDL >100 mg/dL, c‐HDL <45 mg/dL, CHD y/o diabetes mellitus *c‐LDL meta <100 mg/dL

Foley KA et al. Am J Cardiol2003; 92: 79–81

2829 pacientes †

1464 No logran meta con dosis inicial

1365 En la meta con la dosis inicial

813 no titulados

651 titulados

448 no lograron

meta

203 en la meta 52%

48%

55%

45%

31%

69%

General:

1568 (55.4%) pacientes alcanzaron la meta

1261 (44.6%) pacientes no alcanzaron la meta

Muchos pacientes que están siendo tratados aun no logran la Muchos pacientes que están siendo tratados aun no logran la meta meta

Alcance de metas de colesterol LDL en Alcance de metas de colesterol LDL en pacientes de alto riesgo pacientes de alto riesgo

Estudio ECLIPSE Estudio ECLIPSE

Pacientes (n=2696)

Hipercolesterolemia

EAC o equivalentes

≥18 años

Lípidos

Seguridad

Lípidos

Seguridad

Visita:

Sem:

1

–6

4

0

8

24

2

–2

3

–1

Lípidos

Seguridad

7

18

Lípidos

Seguridad

6

12

Lípidos

Seguridad

5

6

RSV 10 mg (n=522)

RSV 20 mg

ATV 10 mg (n=514)

ATV 20 mg

RSV 40 mg

ATV 40 mg

ATV 80 mg

Inducción, dieta/ eligibilidad

Meta NCEP ATP III: <100 mg/dL (2.5 mmol/L); C‐LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; ITT=intención de tratamiento; n=número de pacientes evaluables; RSV=rosuvastatina; ATV=atorvastatina; ***p<0.001 vs atorvastatina; las barras de error son límites de confianza al 95%. Faergeman O et al. Cardiology2008;118 (en imprenta)

Pacientes

en la meta (%)

0

20

40

60

80

100

*** 52.8

(48.3, 57.3)

27.6 (23.8, 31.7)

*** 73.6

(69.4, 77.4)

47.6 (43.1, 52.1)

*** 80.8

(77.0, 84.3)

64.6 (60.1, 68.9)

*** 83.6

(79.9, 86.9) 74.6

(70.4, 78.4)

n=476

RSV 10

RSV 20

RSV 40

ATV 80

ATV 10 Dosis en mg:

ATV 20

RSV 40

ATV 40

Semana 6 Semana 12 Semana 18 Semana 24 n=464 n=510 n=498 n=494 n=492 n=483 n=480

ECLIPSE ECLIPSE – – Resultados de Eficacia Resultados de Eficacia Pacientes (%) que lograron la meta NCEP ATP III Pacientes (%) que lograron la meta NCEP ATP III

de C de C‐ ‐LDL(<100 mg/dL) LDL(<100 mg/dL) – – población ITT población ITT

ECLIPSE ECLIPSE – – Resultados de Eficacia Resultados de Eficacia Pacientes (%) que lograron la meta actualizada NCEP Pacientes (%) que lograron la meta actualizada NCEP

ATP III de C ATP III de C‐ ‐LDL (<70 mg/dL) LDL (<70 mg/dL)

Meta NCEP ATP III de C‐LDL para pacientes de muy alto riesgo: <70 mg/dL (1.8 mmol/L) C‐LDL=colesterol en lipoproteínas de baja densidad; NCEP ATP=National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel; RSV=rosuvastatina; ATV=atorvastatina; ***p<0.001 vs atorvastatina

Faergeman O et al. Cardiology2008;118 (en imprenta); Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: 227–239

Pacientes en

meta de C‐LDL (%)

RSV 20

ATV 10

RSV 10

RSV 40

RSV 40

ATV 80

ATV 40

ATV 20

Semana 6 Semana 12 Semana 18 Semana 24 Dosis en mg:

***

***

***

***

ECLIPSE ECLIPSE – – Resultados de Eficacia en pacientes de alto riesgo Resultados de Eficacia en pacientes de alto riesgo Cambio porcentual medio ajustado desde basal en c Cambio porcentual medio ajustado desde basal en c‐ ‐HDL HDL

(población ITT) (población ITT)

HDL‐C=colesterol en lipoproteínas de alta densidad; ITT=intención de tratamiento; RSV=rosuvastatina; ATV=atorvastatina.

**p<0.01 vs atorvastatina; ***p<0.001 vs atorvastatina; las barras de error representan el error estándar. Faergeman O et al. Cardiology2008;118 (en imprenta)

Cambio medio

ajustado en

c‐HDL (%)

0 6 12 18 24 0

2

4

6

8

10

RSV

ATV

RSV 10 mg (n=498)

ATV 10 mg (n=510)

RSV 20 mg (n=492)

ATV 20 mg (n=495)

RSV 40 mg (n=480)

ATV 40 mg (n=483)

RSV 40 mg (n=464)

ATV 80 mg (n=476)

Tiempo (semanas)

7.65

**

8.38

*** 7.76

***

8.42

***

5.25 4.21

2.54 1.81

Biomarcadores y Riesgo CV

La PCR se localiza en la intima ateroesclerótica,

no en la sana

PCR coadyuda en el reclutamiento de monocitos

en la pared arterial

PCR induce producción de factor tisular

PCR induce activación de complemento

PCR induce disfunción endothelial

PCR media fagocitosis de LDL

PCR induce moléculas de adhesión

VCAM­1, E­selectin, MCP­1, ET­1, MMP­1, MMP­9

PCR disminuye Producción de NO

PCR induce expresión del mRNA para PAI­1

PCR potencia oxidación de LDL

PCR Mucho más que un Simple Marcador

Riesgo Relativo de Eventos Cardiovasculares Estimado por Varios Marcadores Bioquímicos

Riesgo Relativo de futuros Eventos CV

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoproteina(a)

LDL­colesterol

Homocisteina

Colesterol total

Apolipoproteina B

Relación CT:HDL­C

PCR­hs

PCR­hs + relación CT:HDL­C

Ridker PM, et al. N Engl J Med 2000;342:836­843

Evidencias del papel de la proteína C‐reactiva como marcador de

riesgo cardiovascular

Supervivencia libre de eventos Cardiovasculares en mujeres papel de LDL‐C y de PCR

LDL‐C=Colesterol de Baja Densidad; CRP=Proteína C Reactiva Mediana LDL‐C=3.2 mmol/L (124 mg/dL) Mediana CRP=1.5 mg/L

1.00

0.99

0.98

0.97

0.96

0

Bajo LDL‐C, Bajo PCR

Alto LDL‐C, Alto PCR

Alto LDL‐C, Bajo PCR

Bajo LDL‐C, Alto PCR

Probabilidad de supervivencia libre de eventos

Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557–1565

JUPITER – diseño del estudio

EAC: Enfermedad Arterial Coronaria; LDL‐C=Colesterol de Baja Densidad; CRP=Proteína C Reactiva; HbA 1c =Hemoglobina Glicosilada

Lípidos PCR

Tolerabilidad

Lípidos PCR

Tolerabilidad HbA 1C

Pacientes (n~17,802)

Sin historia de EAC

LDL‐C <130 mg/dL

PCR ≥2 mg/L

Hombres ≥50 años Mujeres ≥60 años

1–6

2–4

3 0

4 13

Final 3–4 a 6‐meses

Visita: Semana:

Aleatorización Lípidos PCR

Tolerabilidad

Rosuvastatina 20 mg (n~8901)

Placebo (n~8901)

Elegibilidad

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207

Promedio de seguimiento 1.9 años

Colesterol Total (mg/dL) 186 (168‐200) 185 (169‐199)

LDL‐ Colesterol (mg/dL) 108 (94‐119) 108 (94‐119)

HDL‐ Colesterol (mg/dL) 49 (40‐60) 49 (40‐60)

Triglicéridos (mg/dL) 118 (85‐169) 118 (86‐169)

PCRus (mg/L) 4.2 (2.8‐7.1) 4.3 (2.8‐7.2)

Glucosa (mg/dL) 94 (87‐102) 94 (88‐102)

HbA 1c (%) 5.7 (5.4‐5.9) 5.7 (5.5‐5.9)

Tasa de Filtración Glomerular,

(ml/min/1.73m 2 ) 73.3 (64.6‐83.7) 73.6 (64.6‐84.1)

Rosuvastatina Placebo n=8901 n=8901

JUPITER ‐ Parámetros de Laboratorio Basal *

Para PCRus, valores son el promedio de los valores obtenidos en 2 oportunidades en screening y visitas

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207 *Todos los valores son medianas (rango de interquartiles) o N (%).

JUPITER – Punto Final primario Tiempo de aparición del primer evento: muerte Cardiovascular, ACV No Fatal, IM No Fatal, Angina Inestable o Revascularización Arterial

Placebo 251 / 8901

Rosuvastatina 142 / 8901

- - 44 % 44 %

1 2 3 4 0

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

Incidencia A

cumulativa

Años Numero para el riesgo RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 Placebo 8901 8353 3872 1333 531 174

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207 *Figura extrapolada basada en el método de Altman y Andersen

Razón de Probabilidad 0.56 (95% IC 0.46‐0.69) p<0.00001

NNT NNT para para 2 2 años años = 95 = 95 5 5 años años* = 25 * = 25

0

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

Incidencia Acumulativa

1 2 3 4

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195‐2207

JUPITER – Mortalidad Total Muerte por Cualquier Causa

Razón de Probabilidad 0.80 (95% IC 0.67‐0.97) p=0.02

Placebo 247 / 8901

Rosuvastatina 198 / 8901

- - 20 % 20 %

Años Numero de Riesgo RSV 8901 8787 4312 1602 676 227 Placebo 8901 8775 4319 1614 681 246

JUPITER

Doble Meta: LDLC<70 mg/dL, hsCRP<2mg/L

LDL > 70 mg/dL Y / o

hsCRP > 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84)

LDL < 70 mg/dL y

hsCRP < 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)

Placebo HR 1.0 (referencia)

P < 0.0001

0 1 2 3 4

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

Cumulative Incide

nce

Años de Seguimiento

Rosuvastatina

Placebo 7,716 7,699 7,678 6,040 3,608 1,812 1,254 913 508 145

7,832 7,806 7,777 6,114 3,656 1,863 1,263 905 507 168

LDL > 70 mg/dL y / o

hsCRP > 1 mg/L HR 0.59 (0.46-0.75)

LDL < 70 mg/dL y

hsCRP < 1 mg/L HR 0.21 (0.09-0.51)

Placebo HR 1.0 (referencia

P < 0.0001

0 1 2 3 4

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

Cumulative Incide

nce

Follow‐up (years)

Rosuvastatina

Placebo 7,716 7,699 7,678 6,040 3,608 1,812 1,254 913 508 145 7,832 7,806 7,777 6,114 3,656 1,863 1,263 905 507 168

JUPITER

Doble Meta : LDLC<70 mg/dL, hsCRP<1mg/L

8 8 Sem Sem RSV RSV

10 mg 10 mg ATV ATV

10 mg 10 mg

16 16 Sem Sem RSV RSV

20 mg 20 mg ATV ATV

20 mg 20 mg 0 0

– –10 10

– –20 20

– –30 30

– –40 40

– –34.0* 34.0*

– –21.2 21.2

– –39.8** 39.8**

– –33.8 33.8

ANDROMEDA ( ANDROMEDA (Betteridge Betteridge et al 2004) et al 2004)

Med

ian Ch

ange From Baseline

Med

ian Ch

ange From Baseline

*P *P<0.05 <0.05

RSV RSV 10 10

ATV ATV 10 10

RSV RSV 20 20

ATV ATV 20 20

RSV RSV 10 10

ATV ATV 10 10

RSV RSV 20 20

ATV ATV 20 20

Global Global PCR >2.0 mg/L PCR >2.0 mg/L

‐ ‐13.0 13.0

‐ ‐5.3 5.3

‐ ‐19.3 19.3 * *

‐ ‐14.6 14.6 * *

‐ ‐20.0 20.0 * *

‐ ‐11.2 11.2

‐ ‐20.4 20.4 * *

‐ ‐17.0 17.0 * *

‐ ‐25 25

‐ ‐20 20

‐ ‐15 15

‐ ‐10 10

‐ ‐5 5

0 0

ARIES (Ferdinand, et. al. ARIES (Ferdinand, et. al. Am J Am J Cardiol Cardiol. . 2006;97:229 2006;97:229‐ ‐235) 235)

Med

ian Ch

ange From Baseline

Med

ian Ch

ange From Baseline

Efecto de las Estatinas sobre PCR us

Efecto Antiateroesclerótico de las Estatinas:

Evidencias

Medición del GIMC con ultrasonido B Medición del GIMC con ultrasonido B‐ ‐Modo Modo

Medición del grosor de la pared íntima media.

Imagen ultrasonográfico de la arteria carótida

GIMC: Tasa de Progresión GIMC: Tasa de Progresión Marcador de Riesgo Aumentado de Eventos Marcador de Riesgo Aumentado de Eventos

CLAS: Prev. Sec., Varones, Colestipol/Niacina vs Placebo

• La tasa de progresión del GIMC estuvo directamente asociada con un mayor riesgo de IM y muerte coronaria a futuro

• Método todavía poco difundido.

• No se ha generalizado como estudio para fines pronósticos de riesgo CV.

• No existe suficiente estandarización para su aplicación rutinaria en la práctica clínica.

Hodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262‐269.

0

1

2

3

Riesgo

ECC

1

1.6

2.3

2.8 P< 0.001

<0.011 mm/a

0.018–0.033 mm/a

0.0011–0.017 mm/a

>0.033 mm/a

METEOR Diseño del estudio

Crouse JR III et al. JAMA. 2007;297:1344­53.

FRS = Framingham Risk Score GIMC: grosor íntima media de carótida EAC: enfermedad arterial coronaria

N = 984 hombres (45­70 años) y mujeres (55­70 años) con aterosclerosis subclínica (GIMC máximo: 1,2 a <3,5 mm),

LDL­C 120 a <190 mg/dL (solamente con edad como factor de riesgo de EAC) o LDL­C 120 a <160 mg/dL (≥2 factores de riesgo para EAC pero <10% FRS),

HDL­C ≤60 mg/dL, triglicéridos <500 mg/dL

Placebo n = 702

Rosuvastatina 40 mg n = 282

Punto final primario: Tasa de cambio en el GIMC máximo en sitios de 12 carótidas

Seguimiento: 2 años

Punto final primario de METEOR: Punto final primario de METEOR: Rango Rango de cambio de la medida máxima de de cambio de la medida máxima de

IMT en los 12 sitios de la carótida IMT en los 12 sitios de la carótida

Izquierda Derecha

Interno

Bulbo

Común Tiempo M

áxim

a IM

T

Para cada segmento

La medida máxima de IMT en cada una de los 12 sitios de la

carótida fue evaluado durante los 2 años que duró el estudio. La tasa de cambio está calculada.

Adaptado de Crouse III JR et.al.CardiovascDrugs Ther 2004; 18: 231–238, con permiso de Springer.

100

95

90

85

80

75

70 0 1 2 3 4 5 6 7

Years

Rata A

cumulada Libre de

Eventos

GIM –C Como Marcador de Riesgo CV

1er Quintil GIM

3er Quintil GIM

4to Quintil GIM

5to Quintil IMT

EVENTOS: IM, ACV (n=4,476)

O’Leary et al. N Engl J Med, 1999; 340:14­22.

2do Quintil GIM

METEOR Punto final primario: tasa de cambio del GIMC máximo en 12 sitios de carótidas

Cambio en

GIM

C en

12 sitio

s de

carótida (m

m)

Crouse JR et al. JAMA 2007; 297:1344­53.

+0,03 –

+0,02 –

+0,01 –

0,00 –

­0,01 –

+0,03 –

+0,02 –

+0,01 –

0,00 –

­0,01 –

Placebo +0,0131 mm/año

(n=252)

Rosuvastatina 40 mg ­0,0014 mm/año

(n=624)

Tiempo (años)

Progresión

Regresión

P=NS (Rosuvastatina vs zero slope)

1 2

P < 0.0001 (Rosuvastatina vs placebo)

Placebo; cambio en GIMC (IC 95%)

Rosuvastatina 40 mg; cambio en GIMC (IC 95%)

Chan

ge in m

ean cIMT of 6 carotid site

s (m

m)

‐0.04

+0.04

0.00

+0.08

+0.12

Tiempo (años)

2 1

P=0.29 (SMV 80 +EZE vs. SMV 80)

SMV 80 + EZE +0.0111 mm

(n=357)

SMV 80 +0.0058 mm

(n=363)

Prog

resion

Re

gresion

ENHANCE primary endpoint: Promedio de GIM en 6 puntos carotideos en pacientes con

Hipercolesterolemia Familiar Simvastatina 80 mg + ezetimibe 10 mg vs. simvastatina 80 mg

SMV 80 + EZE 10 SMV 80

MSP press release, 14 th January 2008

ENHANCE (S)

ENHANCE (S+E)

METEOR (A)

METEOR (C)

Cambios Cambios LDL LDL vs vs GIMc GIMc changes en changes en estudios estudios con con tx tx hipolipemiantes hipolipemiantes

Amarencoet al.Stroke. 2004;35:2902

Transductor giratorio Anatomía coronaria normal

Imágenes cortesía del Laboratorio Central de Ultrasonido Intravascular de la Clínica Cleveland

La técnica de imágenes coronarias por USIV

Determinación por IVUS del área del Determinación por IVUS del área del ateroma ateroma

Area de MEE

Area de luz

(Area de MEE — Area de luz)

La planimetría precisa de la MEE y bordes del luz permite el cálculo del área transversal del ateroma

Imágenes cortesía del Laboratorio Central de Ultrasonido Intravascular de la Clínica Cleveland

MEE = Membrana Elástica Externa

USIV=ultrasonido intravascular Nissen S, Yock P. Circulación 2001; 103: 604–616

Angiograma IVUS

Poca evidencia de enfermedad

ateroma

Sin evidencia de enfermedad

La técnica del IVUS puede detectar ateromas La técnica del IVUS puede detectar ateromas angiográficamente ‘silenciosos’ angiográficamente ‘silenciosos’

Valores lipídicos finales y porcentaje de cambio

*Prueba t de Student no pareado

Valores lipídicos (mg/dL) Pravastatina (n=249) Atorvastatina (n=253) Valor P*

Valor final Cambio (%) Valor final Cambio

(%)

Colesterol total 188 ± 32 ­28.4 151 ± 39 ­34.1 <0.0001

Colesterol LDL 110 ± 26 ­25.2 79 ± 30 ­46.3 <0.0001

Colesterol HDL 45 ± 11 +5.6 43 ± 11 +2.9 0.06

Triglicéridos 166 ± 92 ­6.8 148 ± 95 ­20.0 0.0009

Estudio REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)

Nissen SE. JAMA 2004;291:1071­80

Variable primaria: Cambio en Volumen de Ateroma

2,7

­0,4

­1 ­0,5

0 0,5 1

1,5 2

2,5 3

3,5 4

Cam

bio (%

)

Pravastatina Atorvastatina

*Test Wilcoxon signed rank; **Test Wilcoxon rank sum.

Progresión (p=0.001*)

p=0.02** entre grupos

NS (p=0.98*)

Estudio REVERSAL Estudio REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering)

Nissen SE. JAMA 2004;291:1071­80

ASTEROID – diseño del estudio

40 mg de Rosuvastatina (n=349 exámenes IVUS seriales evaluados)

Pacientes Pacientes

CAD, sometidos a una angiografía coronaria CAD, sometidos a una angiografía coronaria

Meta en la arteria coronaria: reducción Meta en la arteria coronaria: reducción ≤50% en el diámetro del lumen de un ≤50% en el diámetro del lumen de un

segmento de segmento de ≥40 mm ≥40 mm

Ningún criterio de ingreso relacionado al Ningún criterio de ingreso relacionado al colesterol colesterol

≥18 años ≥18 años

Visita: Visita: Semana: Semana:

IVUS IVUS Tolerancia a Tolerancia a los lípidos los lípidos

Tolerancia a Tolerancia a los Lípidos los Lípidos

IVUS IVUS Tolerancia Tolerancia a los lípidos a los lípidos

Tolerancia Tolerancia a los a los

Lípidos Lípidos

Tolerancia Tolerancia Tolerancia Tolerancia Tolerancia Tolerancia

1 1– –6 6

2 2 0 0

3 3 13 13

4 4 26 26

5 5 39 39

6 6 52 52

7 7 65 65

8 8 78 78

9 9 91 91

10 10 104 104

Evaluación de la Evaluación de la elegibilidad elegibilidad

CAD=coronary artery enfermedad; PCI=intervención coronaria percutánea; IVUS=ultrasonido intravascular CAD=coronary artery enfermedad; PCI=intervención coronaria percutánea; IVUS=ultrasonido intravascular

Porcentaje del cambio en LDL­C, HDL­C, TC & Relación LDL­C/HDL­C

LDL LDL‐ ‐C= C= colesterol colesterol de la de la lipoproteína lipoproteínade de baja baja densidadl densidadl; HDL ; HDL‐ ‐C= C=colesterol colesterol de la de la lipoproteína lipoproteínade de alta alta densidad densidad; TC= ; TC=colesterol colesterol total total # # del del promedio promedio ponderado ponderado según según el el tiempo tiempo durante durante la la terapia terapia; * p<0.001 ; * p<0.001

­60

­50

­40

­30

­20

­10

0

10

20

30

LDL­C HDL­C TC LDL­C/HDL­C

Cambio medio con respecto al

valor basal (%

)

‐ ‐ 53% 53%

15% 15%

‐ ‐ 34% 34%

* *

* *

* *

‐ ‐ 59% 59% * *

Nissen Nissen S S et al. et al. JAMA 2006; JAMA 2006; 295 295: :

Análisis de Punto Final: Cambio en los parámetros clave del IVUS

Nissen S Nissen S et al. et al. JAMA 2006; JAMA 2006; 295 295: :

­10 ­9 ­8 ­7 ­6 ­5 ­4 ­3 ­2 ­1 0

Mediana delPorcentaje del

Volumen de Ateroma

Mediana del Volumen del Ateroma en el subsegmento de

10mm más enfermo

Mediana Normalizada del Volumen del Ateroma

cambio con respecto al valor basal (%)

* p<0.001para la diferencia en comparación con el valor basal. Prueba del rango asignado de Wilcoxon * p<0.001para la diferencia en comparación con el valor basal. Prueba del rango asignado de Wilcoxon

‐ ‐ 9.1% 9.1% * *

‐ ‐ 6.8% 6.8% * *

‐ ‐ 0.79% * 0.79% *

Asteroid y Reversal : La Regresión Se Evidenció En Aquellos Pacientes En Los Cuales Se Logró

La Doble Meta

-4

-2

0

2

4

6

8

Nissen Nissen SE, et al. SE, et al. JACC. JACC. 2008 2008

LDL­ C CRP

LDL­ C CRP

LDL­ C CRP

LDL­ C CRP

­10

­8

­6

­4

­2

0

2

Mejor Peor

LDL‐C Δ HDL‐C

Peor Mejor

Mejor Mejor

Peor Peor

Regresión de aterosclerosis: Regresión de aterosclerosis: Meta Meta­ ­análisis de 4 estudios prospectivos análisis de 4 estudios prospectivos

1455 pacientes c/ IVUS (18/24 m) 1455 pacientes c/ IVUS (18/24 m)

<87.5 mg/dL >7.5%

‐1

‐0.5

0

0.5

1

1.5

2

50 60 70 80 90 100 110 120

ASTEROID 3

rosuvastatina

A‐Plus 2 placebo

ACTIVATE 1 placebo

CAMELOT 4 placebo

REVERSAL 5 pravastatina

REVERSAL 5 atorvastatina

Media de LDL (mg/dL)

Relación entre LDL promedio y el cambio en el porcentaje de volumen Relación entre LDL promedio y el cambio en el porcentaje de volumen de ateroma (PVA) en estudios de USIV de ateroma (PVA) en estudios de USIV † †

Cambio en porcentaje

de volumen de ateroma*

(%)

† ASTEROID y REVERSAL investigaron el tratamiento con estatinas activas; A‐PLUS, ACTIVATE y CAMELOT investigaron terapias sin estatinas, pero incluyeron brazos con placebo que recibieron terapia base con estatinas (62%, 80% y 84% respectivamente).

*El cambio medio en PVA de ASTEROID y REVERSAL; LS cambio medio en PVA de A‐PLUS, ACTIVATE y CAMELOT

1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253‐1263. 2 Tardif J et al. Circulación 2004;110:3372‐3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556‐1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080

Progresión

Reversión

Atorvastatina (n=6397)

2.6%

10­80 mg

Rosuvastatina

2.7%

(n=8475)

10­40 mg

pravastatina

2.4%

(n=1278)

10­40 mg

simvastatina

2.5%

(n=3119)

10­80 mg

Tolerabilidad y seguridad – Retiros causados por eventos adversos

Porcentaje de pacientes con un evento adverso que conduzca a retiro 10

0

2

4

6

8

Porcentaje de pacientes

1

3

5

7

9

Shepherd J et al. Cardiology 2007;107:433–443

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