Általános reakciókoordináta használata QM és QM/MM felszínen

Fuxreiter Mónika, Petr Kulhanek, Alessandro Laio,

Simon István, Csányi Gábor és Mones Letif

Enzimológiai Intézet és University of Cambridge

lam81@cam.ac.uk

Reakciók vizsgálata oldatfázisban és enzimatikus környezetben

rr PF ln1„Potential of Mean Force”

2. Mintavételezés molekuladinamika segítségével

3. Szabadenergia számítása

Reakciókoordináta kiválasztása

Mintavételezési technika

Összevetés a kísérleti adatokkal (pl. kcat)

r

1. Potenciális energiafelszín definiálása (hibrid erőtér)

2

Mi legyen a reakciókoordináta? Geometriai koordináták: - kötéshossz

- kötésszög- torzió- kötéshossz-kötéshossz különbség- koordinációs szám- …

Gond: - rossz átmeneti állapot indikáció és

- rossz a valódi átmeneti állapot mintavételezése

Létezik olyan univerzális reakciókoordináta, amelyről a priori feltételezhető, hogy jól indikálja az átmeneti állapotot?

3

Empirikus vegyértékkötés módszer (EVB)

)1(11 solos g

A. A. WarshelWarshel and R. M. and R. M. Weiss Weiss, (, (19811981) ) Ann. N Y Acad. Sci. Ann. N Y Acad. Sci. 367367: 370: 370

1. rezonancia állapot 2. rezonancia állapot

O

O

O

POO

O

H

O HO

BO

O

POO

O

O H

r3 PT

I. resonance state

r3

II. resonance state

b1

Hb2

b2

b1

B

A A

nktszki

qqiq

q N

lk

iklnemkötő

N

j

ijtorzió

N

j

ijszög

N

j

ijkötés

rraN

q

iq

oi UUUUeD

1,,

1,

1,

1,

2)(

1

,01)(x

Általános reakciókoordináta:

xxx ssEgap 21

)2(22 solos g

2

ssEgap 21

Sza

bade

nerg

ia

4

Egap mint reakciókoordináta a QM/MM felszínen

Egap számításához klasszikus potenciálfüggvények szükségesek

Indirekt módszer Direkt módszer

• Egap vezérelt MD az MM felszínen• QM/MM számítás konfigurációkra

• MD a QM/MM felszínen• Egap számítása külön lépésben

5

Kiméra programok

XdynBPPMF könyvtár

MMMMQMQM fff ,, /

biasf

kkoordinátá

2121 ,, Egap

Kvantumdinamikai program

• DFT alapú: CPMD/Gromos R. Car and M. Parrinello, (1985) Phys. Rev. Lett. 55: 2471

• Szemiempirikus módszerek: AMBER D.A. Case et al., (2005) J. Comp. Chem. 26: 1668

6

A modell

Cl- + MeCl ClMe + Cl

-

• Gázfázisban 300 K-en• Oldatfázisban 300 K-en (659 TIP3P vízmolekula)

Modell rendszer:

Program: AMBER + XdynBP

Felszín: QM(PM3)/MM

Vizsgált koordináták: • Egap• DD

Dist2

Dist1

DD=Dist1-Dist2

Dist1Dist2

7

Alkalmazott mintavételi technikák

FEP/US G. M. Torrie, J. P. Valleau, (1977) J. Comput. Phys. 23: 187

Blue Moon J. Schlitter et al., (2003) J. Chem. Phys. 118: 2057

Metadinamika A. Laio, M. Parrinello, (2002) PNAS 99: 12562

Adaptive Biasing Force E. Darve, A. Pohorille, (2001) J. Chem. Phys. 115: 9169

8

Indirekt vs. direkt módszer

-200 -150 -100 -50 0 50 100 150 2000

2

4

6

8

10

12 Blue Moon FEP/US_1 FEP/US_2 FEP/US_3

F /

kca

l mol

-1

Egap / kcal mol-1

• Indirekt módszer hatékonyabb, ha a klasszikus felszín alakjában „közel” áll a QM/MM felszínhez (< 2-3 RT)

• Ez azonban a priori nem tudható

• Ha nincs „közel”: rossz a mintavétel a QM/MM felszín kritikus tartományaiban

9

A direkt módszer alkalmazhatósága

0 2 4 6 8 100

100

200

300

400 D

e= 71.0 r

0 = 1.8 = 1.510

De= 152.0 r

0 = 1.8 = 1.510

De= 35.5 r

0 = 1.8 = 1.510

De= 71.0 r

0 = 1.6 = 1.510

De= 71.0 r

0 = 2.0 = 1.510

De= 71.0 r

0 = 1.8 = 3.020

De= 71.0 r

0 = 1.8 = 0.755

Ebo

nd /

kca

l mo

l-1

d / A

-300 -200 -100 0 100 200 300-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

F /

kca

l mo

l-1

Egap / kcal mol-1

• Az erőterek paramétereinek bizonyos határon belüli variálására invariáns az Egap-függő aktiválásia gát és szabadenergia-különbség

• Direkt módszer nagyobb különbség esetén is biztonságosabban használható

10

Egap vs. DD profilok a QM(PM3)/MM felszínen

MTDBMABF

• Egap esetén szimmetrikusabb profil

• Gátmagasságban 10-15% különbség

Különböző TS mintavétel

11

Reakciókoordináták megbízhatóságának vizsgálata

r1. Reakciókoordináta

Mintavételezésitechnika

MD

2. Szabadenergia-profil ésTS indikáció ‡ r

3. Konfigurációk a jelzett TS-ben

Kényszerezett MD ‡ r

Rövid MD trajektóriákvéletlen sebességekkelminden konfigurációból

4. „Lecsurgás” az egyik vagy másik minimumba

K1 K2 K3 K4 K5 Kn…

K1 K2 K3 K4 K5 Kn…

-300 -200 -100 0 100 200 300

0

5

10

15

20

25

30

F /

kca

l/mo

l

CV

-300 -200 -100 0 100 200 300

0

5

10

15

20

25

30

F /

kca

l/mo

l CV

TS(CV)

12

Egap és DD Geissler-tesztjének eredménye

EgapDD

I. konklúzió:

• DD még egy ilyen egyszerű rendszer esetén sem ad megbízható eredményt

• Egap esetén a TS indikáció sokkal jobb

13

Egap vs. DD profilok konvergenciája

Hatékonyságvizsgálat Hiszterézisvizsgálat

EgapDD

II. konklúzió:

• DD esetén nagy a hiszterézis, lassabb a konvergencia

• Egap esetén a mintavételezés sokkal jobb

14

Egap alkalmazhatóságának korlátai

elsősorban kémiai reakciók vizsgálhatók

megfelelő minőségű reakció (vegyértékváltozás)

végállapotok definiálása szükséges (kémiai intuíció!)

Jelenlegi korlátok:

Néhány probléma és lehetséges megoldásuk:

• hiányzó erőtérparaméterek• átmeneti fémek reakciói

• redoxreakciók

Probléma Lehetséges kutatási irány

• charge constrained DFT

• többlépéses reakciók• alternatív útvonalak vizsgálata

• multidimenziós szabadenergia-felszín több Egap terében (metadinamika)• automatikus Egap kiválasztás több lehetségesből

15

Többállapotú rendszerek vizsgálata

Modell rendszer:PT reakció

oldatfázisban

Felszín: QM(PM3)/MM

Egyszerű reakciókoordináták: • DIS = d(Od-H) vagy DIS = d(Oa-H)• DD = d(Oa-H) – d(Od-H)

Od

H

Oa

Mellékreakciók:

16

Többállapotú rendszerek vizsgálata

Megoldás: • DIS vagy DD + egyéb O-H kötésekre restraint/constraint

• más geometriai rekciókoordinák alkalmazása (CN, MINDIS)

17

EGAP többállapotú rendszerekre

6 lehetséges ekvivalens vegyértékállapot(2 oxigén x 3 hidrogén)

1 vegyértékállapot

Reaktáns állapot(ok) Termék állapot

Ekvivalens EGAPek:

18

Két- és többállapotú EGAPek

Mellékreakciók!

Nem diszkriminál, túlsok energiaállapot keveredik!

19

MINEGAP

Jól működik!diszkriminál és irányít

MINEGAP folytonos, dea deriváltjai NEM!

20

E

i

k

j

l

E

i

k

j

l

EGAP

MINEGAP

EWEGAP

… …

Az EGAP-család új gyermeke: EWEGAP

21

EWEGAP: megválasztása

~ 1.0 mol kcal-1

jó választás

22

Köszönetnyilvánítás

Fuxreiter Mónika

Petr Kulhánek

Simon István

Enzimológiai Intézet elméleticsoportjának munkatársai

MTA, SZBK Enzimológiai Intézet

Alessandro Laio

SISSA, Trieszt, Olaszország

Csányi Gábor

Noam Bernstein

University of Cambridge

23