ALK+ NSCLC DIE ZEIT IST - Takeda-Onkologie.de · 2018. 9. 3. · Die Zeit ist entscheidend Takeda Oncology Lungenkrebs und Subtypen ALK+ NSCLC Prognose unter TKIs 1st und 2nd Line

Die Zeit ist entscheidend

Takeda Oncology

Lungenkrebs und Subtypen

ALK+ NSCLC Prognose unter TKIs

1st und 2nd Line Therapie

Hirnmetastasen

Resistenz mu ta tionen ALK+ NSCLC

Testung und Methoden

ENTSCHEIDEND

ALK+ NSCLCDIE ZEIT IST


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Hirnmetastasen



1/3

Über 235 Jahre Erfahrung

13,9 Mrd. €* Umsatz weltweit (2016)

20 % des Gesamt - umsatzes für F&E

Über 31.300 Mitarbeiter weltweit

Nr. 1 in Japan

Knapp 150 Substanzen werden derzeit erforscht

27 Produktions- und 21 Forschungsstätten weltweit

Aktiv in über 70 Ländern

Über 20 angestrebte Marktzulassungen in den

nächsten Jahren

TAKEDA – DATEN UND FAKTEN

* Umrechnung auf Basis des Wechselkurses YEN-EUR von 125,00“ (1732 Mrd. YEN = ~13,9 Mrd. EUR), Quelle: Summary of Financial Statements, https://www.takeda.com/siteassets/system/investors/report/quarterlyannouncements/ fy2016/fy-2016-q4-announcements-released-on-may-10-2017/qr2016_q4_f1_en.pdf


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WELTWEITE FORSCHUNGS- UND ENTWICKLUNGSSCHWERPUNKTE

Onkologie Chronische Myeloische Leukämie

Hodgkin-Lymphom

Kutanes T-Zell-Lymphom

Multiples Myelom

Akute Lymphoblastenleukämie

Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom

ZNS Depression

Morbus Parkinson

Impfstoffe Gastroenterologie Colitis ulcerosa

Morbus Crohn

Obstipation


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UNSERE FORSCHUNGSPIPELINE

TAK-573CD38-gerichtetes IgG4- gekoppeltes

IFNαMultiples Myelom

TAK-522(XMT-1522)****

Anti-HER2- Antikörper-

Wirkstoff-KonjugatSolide Tumoren

TAK-931 Zellzyklus-Inhibitor

Solide Tumoren

TAK-243Ubiquitin-aktivieren-der Enzym-Inhibitor

Solide Tumoren

VEDOLIZUMABAnti-α4β7 Antibody

Transplantat-gegen- Wirt- Reaktion (GvHD)

PevonedistatNedd8-

aktivierender Enzym-Inhibitor

Hochrisiko Myelodysplas-

tisches Syndrom, Chronisch

myelomonozytäreLeukämie,

Akute myeloische Leukämie,

Solide Tumoren

Brigatinib*ALK-Inhibitor

Nicht kleinzelligesBronchialkarzinom (NSCLC)

IxazomibProteasom-Inhibitor

Multiples Myleom (MM) R/RR/R AL Amyloidose,

Erstlinientherapie MMErhaltung MM post-SCT

Erhaltung MM SCT-ungeeignet**

Brentuximab VedotinCD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat

Hodgkin-Lymphom, systemisches anaplastisches großzelliges

Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom, reifes T-Zell-Lymphom***

TAK-117PI3K-Alpha-Inhibitor Nierenzellkarzinom,

Endometriumkarzinom

Sapanisertib (TAK-228)mTOR-Inhibitor

Nierenzellkarzinom, Brust-krebs, Endometriumkarzinom

TAK-659Kinase-Inhibitor

Lymphome, Akute myeloische Leukämie,

Solide Tumoren

TAK-580Kinase-InhibitorSolide Tumoren

TAK-788 (AP32788)EGFR-Inhibitor

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

(NSCLC)

ON

KOLO

GIE

PHASE 1 PHASE 2 PHASE 3

www.takeda.com

* zugelassen in den USA (FDA-Approval); ** in klinischer Entwicklung; *** in klinischer Entwicklung (wird in Zusammenarbeit von Takeda und Seattle Genetics INC. entwickelt); **** Ex-US, Ex-Kanada. TAK-522 (XMT-1522), wird in Zusammenarbeit von Takeda und Mersana Therapeutics INC. entwickelt

Wichtig: vollständige, aktualisierte Pipeline unter: http://www.takeda.com/research


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PROZENTUALER ANTEIL KREBSNEUERKRANKUNGEN IN DEUTSCHLAND (2012)

Lungenkrebs war 2012 bei Männern die zweithäufigste und bei Frauen die dritthäufigste Krebsneuerkrankung1

1 Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2011/2012; 10. Ausgabe, 2015.

Männer Frauen

0061218243036 6 12 18 24 30 36

BrustdrüseProstataDarm

LungeGebärmutter

BauchspeicheldrüseNon-Hodgkin-LymphomeEierstöcke

MagenNiereLeukämienGebärmutterhalsSchilddrüseHarnblaseMundhöhle und RachenZentrales NervensystemVulva

Malignes Melanom der Haut

LungeDarm

Harnblase

NiereMundhöhle und Rachen

Non-Hodgkin-LymphomeMagen

BauchspeicheldrüseLeukämien

LeberSpeiseröhre

HodenZentrales Nervensystem

Multiples MyelomKehlkopf

Malignes Melanom der Haut

1,4

1,6

1,8

1,9

2,1

2,4

2,4

2,9

3,3

3,3

3,8

4,6

4,8

8,0

12,6

30,8

1,6

1,6

2,0

2,4

2,8

3,3

3,4

3,6

3,7

3,8

4,1

4,5

13,4

13,7

25,3


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2/3

LUNGENKREBS IN DEUTSCHLAND

53.840 Neuerkrankungen (2014): 34.560, 19.2801 Relative 5-Jahres-Überlebensrate (2013): 16 %, 21 %2 Alter bei Diagnose (2013): ca. 69 Jahre2

Lungenkrebs ist in Deutschland die häufigste Krebstodesursache bei Männern und bei Frauen die zweithäufigste Krebstodesursache3

Lungenkrebs neuerkrankungen 20141

1 Zentrum für Krebsregisterdaten, https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Lungenkrebs/lungenkrebs_node.html, letzter Zugriff: 5.4.2018.

2 Robert Koch-Institut. Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland, 2016.

3 Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2011/2012; 10. Ausgabe, 2015.


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NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: non-small cell lung cancer); SCLC: kleinzelliges Lungenkarzinom (engl.: small cell lung cancer)

LUNGENKREBS-SUBTYPEN

1 American Cancer Society, https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html, letzter Zugriff: 5.4.2018.

2 Besse B, Adjei A, Baas P, et al. Ann Oncol. 2014;25(8):1475-1484.

SCLC 10 % –15 %

ANDERE15 % –25 %

GROSSZELLIGES KARZINOM 10 % –15 %

PLATTEN EPITHELKARZINOM25 % – 30 %

ADENO KARZINOM 40 %

NSCLC 80 % – 85 %

LUNGEN- KREBS1 NSCLC1

Zum Zeitpunkt der Diagnose befinden sich bereits 70 % der NSCLC-Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium.2


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1/2

DAS ALK-POSITIVE NSCLC

ALK-Mutationen kommen bei 2 % bis 7 % aller NSCLC-Patienten vor2

Eine Translokation im ALK-Gen (anaplas- tische Lymphom- Kinase) kann zur Entste-hung von ALK- Fusionsonkogenen (meist EML4-ALK) führen, die die Krebszellen zu vermehrtem Wachstum anregen1

Verschiedene ALK-Varianten können unter-schiedlich gut auf Therapien ansprechen3

Es gibt mindestens 15 Varianten, die unterschiedlich häufig vorkommen. Am häufigsten sind die Varianten v1, v2 und v34

1 Nix NM, Brown KS, J Adv Pract Oncol 2015;6(2):156-160.

2 Economopoulou P, Mountzios G, Transl Lung Cancer Res 2016;5(6):588-598.

3 Christopoulos P, et al. Int J Cancer 2018; (142):2589-2598.

4 Bayliss R, et al. Cell Mol Life Sci 2016; 73: 1209–1224.

TD

TD

TD

TD

TAPE

TAPE

TK

TK

TK

TK

EML4-ALKv1

EML4-ALKv2

EML4-ALKv3

EML4-ALKv5

ALK-Varianten

TD, trimerisation domain; TAPE, tandem atypical propeller domain; TK, tyrosine kinase; EML4, Echinoderm microtubule-associated protein-like 4: Das EML4-Gen kann an verschiedenen Stellen mit dem ALK-Gen fusionieren, wodurch Varianten entstehen. (Abbildung modifiziert nach Bayliss et al. 2016)

Chromosom 2

ALK EML4

Chromosom 2


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CHARAKTERISTIKA VON PATIENTEN MIT ALK+ NSCLC

Im Median ca. 52 Jahre1

Häufig Nichtraucher/leichte Raucher2

Häufigster Subtyp Adenokarzinom1

Wichtig: Häufig bilden sich beim ALK+ NSCLC Metastasen im Gehirn oder liegen bereits bei Erstdiagnose vor3

Hirnmetastasen beeinträchtigen die Lebensqualität der Patienten, z. B. durch Depression und Kopfschmerzen4

Auch in Lymphknoten, ipsi- oder kontralateraler Lunge, Skelett, Leber und Nebennieren kommt es häufig zu Metastasenbildung3

1 Chia PL, et al. Clin Epidemiol 2014;6:423-432.

2 Shaw AT, Solomon B, Clin Cancer Res 2011;17(8):2081-2086.

3 Leitlinie NSCLC (nicht kleinzelliges Lungenkarzinom) der DGHO, www.onkopedia.com (Stand: 4/2017).

4 Guérin A, et al. J Med Econ 2015;(4):312-22.


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TKIs DER NEUEN GENERATION1 Eine retrospektive Kohortenstudie zeigte:

Patienten mit ALK+ NSCLC hatten nach Progress unter Crizotinib unter Therapie mit ALK Inhibitoren der neuen Generation die beste Prognose.1

* ALK-Inhibitoren der neuen Generation: Alectinib, Ceritinib, Lorlatinib

** Andere Therapieoptionen außer ALK- Inhibitoren der neuen Generation: u. a. Chemotherapie und Crizotinib

1 Abbildung nach: Duruisseaux et al. Oncotarget 2017;8(13):-21903-21917 & Supplementary Appendix.

ALK-Inhibitoren der neuen Generation* (n=84)

Andere Therapieoptionen außer ALK-Inhibitoren der neuen Generation** (n=74)

Best Supportive Care ALKi (n=105)

100

80

60

40

20

0

0 10 20 30 40Zeit (Monate)

84 81 62 36 11

74 49 26 12 1

105 39 22 9 3

Ges

amtü

berl

eben

(%)

Anzahl der Patienten unter Risiko

ALK-Inhibitoren der neuen Generation

Andere Therapieoptionen außer ALK-Inhibitoren der neuen Generation

Best Supportive Care ALKi


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BEHANDLUNG DES FORTGESCHRITTENEN ALK+ NSCLC

First-Line-Therapie

Zugelassen bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des ALK+ fortgeschrittenen NSCLC sind die ALK-Inhibitoren Crizotinib1, Ceritinib2 und Alectinib3

Second-Line-Therapie

Zugelassen bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des vorbehandelten ALK+ fortgeschrittenen NSCLC: Crizotinib1

Zugelassen bei erwachsenen Patienten, die mit Crizotinib vorbehandelt wurden, zur Behandlung des ALK+ fortgeschrittenen NSCLC: Ceritinib2 und Alectinib3

Sollte nach Versagen eines ALK-Inhibitors eine Chemotherapie initiiert werden, wird eine pemetrexed-haltige Kombination empfohlen, wobei ALK-Inhibitoren bevorzugt eingesetzt werden sollten4

1 Fachinformation Xalkori®, Stand Juli 2017.

2 Fachinformation Zykadia®, Stand Juli 2017.

3 Fachinformation Alecensa®, Stand Dezember 2017.

4 Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/ @@view/html/index.html#ID0EFLAI; letzter Zugriff: 29.3.2018.


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HIRNMETASTASEN BEIM ALK+ NSCLC

Beim ALK+ NSCLC sollte besonderes Augenmerk auf ZNS-Metastasen gelegt werden.1

Bis zu 30 % der Patienten können bei Diagnosestellung Hirn-metastasen aufweisen.2 Unter Behandlung mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib entwickeln zwischen 40 –70 % Hirnmetastasen.3

Sie sind meist mit einer erheblichen Morbidität und einer substanziellen Verschlechterung der Lebensqualität assoziiert.4

Durch ALKInhibitoren haben Patienten heute die Chance auf Lebensverlängerung.5 Im Falle eingeschränkter Wirksamkeit im ZNS kann jedoch das Risiko, Hirnmetastasen zu entwickeln, steigen.6

Befund einer Hirnmetastase mittels MRT

1 Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht- kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html#ID0EFLAI; letzter Zugriff: 29.3.2018.

2 Hofer S, Info@onkologie 2017;2:10-13.

3 Toyokawa G, et al. Cancer Metastasis Rev 2015;DOI 10.1007/s10555-015-9592-y.

4 Economopoulou P, Mountzios G, Transl Lung Cancer Res 2016;5(6):588-598.

5 Duruisseaux et al. Oncotarget 2017;8(13):21903-21917 & Supplementary Appendix.

6 Rusthoven CG, Doebele RC, J Clin Oncol. 2016;34(24):2814-2821.


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RESISTENZMUTATIONEN

Die Therapie mit ALK-Inhibitoren ist mit dem Auftreten spezifischer Resistenzmutationen assoziiert1

Erworbene Resistenzen gegenüber ALKInhibitoren sind eine Heraus forderung in der Behandlung des ALK+ NSCLC.1

Überblick über die Resistenz-mechanismen in ALK+ Proben von Patienten, die mit Crizotinib (A), Ceritinib (B) oder Alectinib (C) behandelt wurden. Die Kuchen-diagramme bilden die Häufigkeit und Verteilung der ALK-Resistenz-mutationen und -Amplifikationen der ALK-Fusionsgene in jeder Kohorte ab

A Crizotinib-resistente Probenn = 55

B Ceritinib-resistente Proben

(nach Erstlinientherapie mit Crizotinib und Zweitlinien-

therapie mit Ceritinib)n = 24

C Alectinib-resistente Proben

(nach Erstlinientherapie mit Crizotinib und Zweitlinien-

therapie mit Alectinib)n = 17

L1196M G1202R S1206Y

G1269A G1202del E1210K

C1156Y F1174C/L ≥ 2 ALK-Mutationen

I1171T/N/S

ALK WT

V1180L ALK-Amplifikationen 1 Gainor JF, et al. Cancer Discovery 2016;6(10):1118-1133.


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EMPFOHLENE TESTUNG BEIM ALK+ NSCLC

Empfehlung laut DGHO und S3-Leitlinie:1,2

Testung vor Therapiebeginn für NSCLC-Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus sowie bei Nie- oder Leichtrauchern mit Platten-epithelkarzinom.1,2

Dabei soll eine Methodik eingesetzt werden, die innerhalb von 10 Arbeitstagen zu einer definitiven Diagnose kommt und die sensitiv genug ist, um Mutationen auch in Geweben mit nur 10 % Tumoranteil nachweisen zu können.2

1 Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html#ID0EFLAI; letzter Zugriff: 29.3.2018.

2 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. AWMF-Regelwerk „S3 Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“. Stand Februar 2018; http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/020-007OL.html; letzter Zugriff: 29.3.2018.


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METHODEN ZUR TESTUNG DES ALK+ NSCLC Zur Detektion des ALK-Fusionsgens kommen insbesondere zum Einsatz:

Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)1,2

Immun histochemie*,1,2

NextGeneration Sequencing2

* ALK evaluation in the world of multiplex testing: Network Genomic Medicine (NGM): the Cologne model for implementing personalised oncology. Heydt C, Kostenko A, Merkelbach-Bruse S, Wolf J, Büttner R, Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl 3:iii25-iii34. doi: 10.1093/annonc/mdw303. Review. PMID: 27573753.

1 Onkopedia, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC; CD10: C34), Stand April 2017; https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/ lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html#ID0EFLAI; letzter Zugriff: 29.3.2018.

2 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – Ständige Kommission Leitlinien. AWMF-Regelwerk „S3 Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms“. Stand Februar 2018. Verfügbar: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/020-007OL.html; letzter Zugriff: 10.4.2018.

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