ALISKIREN - Doctor Guzmán Ruiz · agentes endógenos o exógenos como la catepsina B, la catepsina 1 y la proconvertasa14. En otros sistemas como el cardiaco y el …

ALISKIREN

Inhibidor directo de la renina

Oscar Guzmán Ruiz

Octubre 2009

domingo, 14 de julio de 13

HISTORIA

• Renina descubierta en 1898

• Desde 1935 se conoce la relación de la isquemia y el daño renal con la HTA y su morbimortalidad cardiovascular

• 40s: se describe el sistema básico: renina-sustrato-angiotensina I-ECA II

• Se utilizan concentraciones plasmáticas en clínica habitual desde 1960

• Sus precursores se definen en los 90s

• Captopril (1977); Losartán (1988)


42A Rev Esp Cardiol Supl. 2009;9:41A-48A

Morales Olivas FJ et al. Aliskiren: el primer inhibidor directo de la renina introducido en terapéutica

La angiotensina 1-7 tiene efecto vasodilatador y anti-proliferativo, pero su papel en la enfermedad cardio-vascular no está definitivamente aclarado11. Además,hay otras vías para la síntesis de A-II no dependientesde la ECA, de ahí el interés de bloquear el sistema ensus pasos iniciales (fig. 1).

La renina es secretada por las células del aparatoyuxtaglomerular renal donde se sintetiza como unapreproenzima de 406 aminoácidos que posteriormentese convierte en prorrenina, forma madura, pero inacti-va de la enzima. Es una proteasa ácida constituida por340 aminoácidos y con un peso aproximado de 40.000

Da. Se compone de dos lóbulos homólogos que con-tienen una hendidura con dos residuos aspárticos. Enesta cavidad o seno se encuentra la parte activa con ac-tividad catalítica capaz de transformar el angiotensinó-geno en A-I (fig. 2). La vida media de la renina activacirculante es de 15 min.

La liberación de renina está regulada por factoreshemodinámicos renales, como la disminución de lapresión de perfusión o la hipovolemia; hidroelectrolíti-cos, como la disminución de sodio en la mácula densadel túbulo distal; neuronales, como la secreción de ca-tecolaminas y su acción en receptores específicos yhumorales dependientes de la A-II, como vasopresina,potasio y hormona antidiurética12.

La prorrenina también se sintetiza y se almacena enel aparato yuxtaglomerular y es secretada al torrentecirculatorio junto con la renina, con una relación pro-rrenina/renina de 9/1, proporción que puede modificar-se por enfermedad o por la administración de determi-nados fármacos13. La prorrenina contiene unpropéptido (fracción de 43 aminoácidos en la regiónaminoterminal) que puede tapar la parte activa de laenzima e impedir el acceso del angiotensinógeno8. Seacepta la existencia de un sistema prorrenina-renina ti-sular y otro sistémico.

La prorrenina puede activarse y convertirse en reni-na mediante dos procesos: proteinolítico y no protei-nolítico. El proteinolítico es irreversible y ocasiona eldesprendimiento del propéptido que cubre la hendidu-ra catalítica, se produce en el riñón por acción deagentes endógenos o exógenos como la catepsina B, lacatepsina 1 y la proconvertasa14. En otros sistemascomo el cardiaco y el vascular parece mediada por unaserinproteinasa15. No hay evidencia de que la calicreí-

ABREVIATURAS

A-I: angiotensina I.A-II: angiotensina II.ARA-II: antagonistas del receptor AT1 de la

angiotensina II.ARP: actividad de renina plasmática.Cmáx: concentración plasmática máxima.dTGR: rata transgénica doble.ECA: enzima de conversión de angiotensina.IAM: infarto agudo de miocardio.IDR: inhibidores directos de la renina.IECA: inhibidores de la enzima de conversión de

angiotensina.PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.SRA: sistema renina-angiotensina.TNF!: factor de necrosis tumoral alfa.

AngiotensinógenoProrrenina

Renina

Angiotensina 1-17ECA-II

Peptidasas

Angiotensina IIIAngiotensina IV

Angiotensina I

Angiotensina II

IECA

IDR

Bradicinina

Péptidosinactivos

QuimasaCatepsina

ECA

ARA-II

R AT1 R AT2

Peptidasas

Fig. 1. Esquema del sistema renina-angiotensina y de las posibilidadesfarmacológicas de inhibirlo. ARA-II:antagonistas de los receptores de laangiotensina II; ECA: enzima deconversión de angiotensina II; IDR:inhibidores directos de la renina;IECA: inhibidor de la ECA II; R AT1 yR AT2: receptores de la angiotensinaII.

03 aliskiren-41-48.qxp 25/3/09 08:35 Página 42

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FISIOPATOLOGÍA DE LA RENINA

4


NUEVO INHIBIDOR DIRECTO DE LA RENINA

• Ensayos previos:

• Ac antirrenina

• Análogos peptídicos

• Peptidomiméticos análogos

• 80s: IDRs peptídicos: enalkiren, zankiren, ciprokiren, ditekiren

• Aliskiren: IDR no peptídico.

• Frente a IECAs y ARAs no produce aumento de ARP


PRORRENINA

• Síntesis: cels mioepitaliales de apto. yuxtaglomerular renal (retina, testículo, adrenal, ovario, placenta, gl. salivales, mastocitos y cerebro)

• Es una molécula activa.

• Puede producir alteraciones cardíacas y renales independientes de la cantidad de renina o de la PA

• Su elevación se correlaciona con complicaciones microvasculares de la diabetes (pese a ARP baja)

• Los IDR podrían inhibir A-II sin también las acciones directas de la prorrenina inhibiendo su receptor


EFICACIA EN MONOTERAPIA

ciones de renina y aldosterona en plasma, distensibili-dad arterial, proteína C reactiva de alta sensibilidad(PCRs), marcadores inflamatorios, biomarcadores detrombosis y coagulación y disfunción endotelial.

Los resultados de los estudios de hipertensión arte-rial se han evaluado desde estos distintos puntos devista. Este artículo se centrará en los aspectos relacio-nados con la eficacia y la seguridad de aliskiren admi-nistrado en monoterapia y en combinación con distin-tos antihipertensivos.

EFICACIA DE ALISKIREN EN MONOTERAPIA

La eficacia de aliskiren en monoterapia se ha eva-luado mediante estudios de respuesta antihipertensivaa diferentes dosis (estudios dosis-respuesta) y estudiosen subgrupos de pacientes distribuidos por edad y sexocuyo objetivo ha sido definir y determinar la dosis idó-nea para uso clínico. Gradman et al2 diseñaron un es-tudio dosis-respuesta multicéntrico, aleatorizado, a do-ble ciego, controlado con placebo y un fármaco activode referencia (ARA-II), con el objetivo de evaluar laeficacia antihipertensiva de aliskiren en grupos parale-los. Se incluyó a 652 pacientes con HTA de grados 1 y2 (leve y moderada), definida por cifras de PAD en se-destación ! 95 mmHg y < 110 mmHg. Tras un períodode placebo de entre 2 y 4 semanas, se asignó a los pa-cientes de forma aleatoria a cinco posibles grupos detratamiento en dosis única diaria: aliskiren de 150 mg(n = 127), aliskiren 300 mg (n = 130), aliskiren 600mg (n = 130), irbesartán 150 mg (n = 134) o placebo(n = 131) durante 8 semanas. En comparación con elgrupo placebo, aliskiren a dosis de 150, 300 y 600mg/día redujo las cifras medias de PAD en –2,94 (p =

0,004), –5,43 (p < 0,0001) y –5,16 mmHg (p <0,0001), respectivamente. Por su parte, irbesartán 150mg también indujo una reducción significativa de laPAD de –2,54 mmHg (p = 0,013) en comparación conplacebo. No se observaron diferencias entre las dosisde 150 mg/día de irbesartán y aliskiren, pero la dosisde 300 mg/día de aliskiren fue más efectiva que la de150 mg/día de irbesartán en la reducción de la PADtras 8 semanas de tratamiento (p < 0,01). En cuanto ala PAS, aliskiren a dosis de 150, 300 y 600 mg/día fuemás eficaz que el placebo y la redujo en –6,07 (p =0,0004), –10,47 (p < 0,0001) y –10,44 mmHg (p <0,0001), respectivamente. Irbesartán a dosis de 150 mgtambién fue más eficaz que el placebo en la reducciónde la PAD, con un descenso de –7,21 mmHg (p <0,0001). Como puede observarse en la figura 2, la do-sis de 600 mg no aumentó el efecto antihipertensivorespecto a la dosis de 300 mg, mientras que se asoció auna mayor incidencia de efectos adversos, por lo quese concluyó que las dosis de 150 y 300 mg de aliskirenson las apropiadas para el uso clínico.

En relación con los subgrupos de edad y sexo, otroestudio demostró que la efectividad de aliskiren res-pecto al descenso de PAS y PAD y al control de ambosparámetros es similar en pacientes menores y mayoresde 65 años, así como en varones y mujeres, sin dife-rencias significativas entre subgrupos3.

EFICACIA DE ALISKIREN EN ESTUDIOSCOMPARATIVOS Y EN COMBINACIÓN

Debido a la necesidad de la terapia combinada enmás del 60% de los hipertensos para conseguir el con-trol estricto de la presión, los estudios del efecto an-

Coca A et al. Aliskiren en la práctica clínica: eficacia y seguridad en monoterapia y en combinación

Rev Esp Cardiol Supl. 2009;9:49A-59A 51A

Placebo 150 300 600

Irbesartán(mg)150

Aliskiren (mg)

**

*** ***

*

Placebo 150 300 600

Irbesartán(mg)150

Aliskiren (mg)

***

***

***

***

PAD PAS

p = 0,01

p = 0,005

0

–5

–10

–15

–20

Dife

renc

ia d

e pr

esió

n ar

teria

l(m

mHg

)

n = 130 n = 127 n = 130 n = 129 n = 130n = 133 n = 127 n = 130 n = 129 n = 133

Fig. 2. Descenso medio de la presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS) a las 8 semanas de tratamiento con distintas dosis de aliskiren enmonoterapia, en comparación con 150 mg de irbesartán y placebo. Modificado de Gradman et al2. *p < 0,02 en comparación con el placebo. **p <0,005. ***p < 0,001 en comparación con el placebo.



Grandman et al. Circulation. 2005

n=652, HTA 1 y 2, lavado 2-4 sem, t=8 sem


EFICACIA EN ESTUDIOS EN COMBINACIÓN

grupo de sujetos hipertensos, comparó los efectos dealiskiren y amlodipino en monoterapia y su combina-ción. Tras 4 semanas de placebo y un período de 4 se-manas de tratamiento con amlodipino 5 mg/día en mo-noterapia, los pacientes no controlados (PA ! 140/90mmHg) con este tratamiento (n = 545) fueron aleatori-zados a tres grupos: continuar con la monoterapia deamlodipino 5 mg, monoterapia de amlodipino a dosis

de 10 mg o recibir la combinación de aliskiren 150 mgy amlodipino 5 mg durante 6 semanas. El análisis deeficacia reveló un significativo mayor descenso de laPAD (–8,46 mmHg; p = 0,0005) y de la PAS (–10,98mmHg; p < 0,0001) con la terapia combinada, en com-paración con la monoterapia con amlodipino 5 mg. Lafigura 6 también muestra que las reducciones de PAobtenidas con la terapia combinada fueron mayores



Redu

cció

n de

la p

resi

ón a

rteria

l(m

mHg

)

0

–6

–8

–10

–12

–14

–16

–18

–20

Monoterapiaramipril

Monoterapiaaliskiren

Combinaciónaliskiren/ramipril

n = 275 n = 279 n = 274

–10,7 –11,3*** –12,8

*,**

Monoterapiaramipril

Monoterapiaaliskiren

Combinaciónaliskiren/ramipril

n = 275 n = 279 n = 274

–12,0

–14,7*,***

–16,6*

PAD PAS

Fig. 4. Reducción media de la presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS) tras 8 semanas de tratamiento con ramipril 5-10 mg/día en mono-terapia, aliskiren 150-300 mg/día en monoterapia, y la combinación de aliskiren 300-ramipril 10 mg/día. Se observa un discreto efecto aditivo an-tihipertensivo con el uso de la combinación. Modificado de Uresin et al5. *p < 0,05 para superioridad en comparación con el tratamiento con rami-pril. **p < 0,05 para superioridad en comparación con el tratamiento con aliskiren. ***p < 0,05 para no inferioridad respecto al tratamiento conaliskiren en comparación con el tratamiento con ramipril en monoterapia.

Redu

cció

n de

PAD

(mm

Hg)

–8

–10

–12

–14

–16

Aliskiren (mg)

Aliskiren HCTZ Combinación aliskiren-HCTZ

192 183 183 180 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173

HCTZ (mg) Placebo

75 150 300

6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 12,5 25

75 75 150 150 150 150 300 300

n =

–6,9

–8,7* –8,9

*–10,3***

–9,1*

–10,1*

–9,4*

–10,8*******

–11,1*** –11,5

*******

–10,4***

–11,9***

****–12,7******* –13,9

*******

–14,3***

****

Fig. 5. Reducción media de la presión arterial diastólica (PAD) tras el tratamiento con distintas dosis de aliskiren en monoterapia (75-300 mg/día),hidroclorotiazida (HCTZ) en monoterapia (6,25-25 mg/día) y la asociación de todas las combinaciones de dosis de aliskiren con HCTZ. Las combi-naciones aliskiren 300-HCTZ 12,5 y aliskiren 300-HCTZ 25 obtienen las mayores reducciones de la PAD, significativamente mayores que las conse-guidas por las dosis máximas de los fármacos en monoterapia. Modificado de Villamil et al6. *p < 0,05. **p < 0,001. ***p < 0,0001 aliskiren, HCTZo su combinación comparado con placebo. ****p < 0,05 combinación de aliskiren-HCTZ comparada con cada fármaco en pauta de nomoterapia.



Uresin et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007

• n=837. HTA y DM2. Ajuste dosis a las 4 sem.

• Efectos beneficiosos también probados con HCTZ y ACAs


EFICACIA A LARGO PLAZO

(–18,7/–12,1 mmHg). Estos resultados confirman quealiskiren es eficaz como tratamiento a largo plazo de laHTA esencial, tanto en monoterapia como en combi-nación con hidroclorotiazida (fig. 9).

Tras el período de retirada a los 11 meses, los pa-cientes que tomaban placebo experimentaron un au-mento gradual de la PA; en cambio, en los pacientesdel grupo que tomó aliskiren las reducciones conse-guidas previamente se mantuvieron y al final del perí-odo de retirada se observó una diferencia estadística-mente significativa entre los dos grupos (5,99/3,87mmHg; p < 0,0001)9.

Con el objetivo de evaluar los efectos del olvido deuna dosis del antihipertensivo, se incluyó un grupo de654 pacientes hipertensos con una media de PAD basalpor MAPA de 24 h > 85 mmHg. Los pacientes fueronaleatorizados en modo doble ciego a un tratamiento

con aliskiren 300 mg (n = 155), ramipril 10 mg (n =152) o irbesartán 300 mg (n = 171) durante 8 semanas.En la última semana de este periodo los pacientes decada grupo a su vez fueron aleatorizados a recibir unadosis de placebo («olvido de dosis») el día 42 o el día47. Al día siguiente del «olvido de dosis» se realizónueva MAPA de 24 h para evaluar el posible cambio depresión. En la figura 10 puede apreciarse que los pa-cientes tratados con aliskiren presentaron un aumentode su valor promedio de PAS/PAD de 24 h significati-vamente inferior (de 1/0,7 mmHg) en comparación conlos tratados con ramipril (4/2,6 mmHg; p < 0,0001) ocon irbesartán (3,6/2,2 mmHg; p < 0,01). Debido a es-tas diferencias de presión tras el «olvido de una dosis»,en un mayor número de pacientes tratados con aliski-ren se mantuvo el efecto antihipertensivo en compara-ción con los tratados con ramipril o irbesartán. La



155

150

145

140

135

130

125

120

115

PAS

(mm

Hg)

Aliskiren,semana 8

Placebo,semana 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horario

Fig. 7. Preservación del perfil de lapresión arterial sistólica (PAS) trasel tratamiento durante 8 semanascon aliskiren 150-300 mg/día. Mo-dificado de Oh et al8.

Aliskiren 150 mg

Asociar HCTZ de 12,5 mg

Asociar HCTZ de 25 mg

Aleatorización

Período de lavado

Visitas del estudio

Aliskiren 300 mg

Aliskiren 150 mg

Placebo

Placebo

Retiradaopcional del fármaco

–6 a –2semanas

0 2 3 4 5 6 9 11 12

Meses

Aliskiren 300 mg

Fig. 8. Eficacia a largo plazo de aliskiren, tanto en monoterapia como en combinación con hidroclorotiazida (HCTZ). Diseño del estudio de 12 me-ses de duración, abierto y aleatorizado, con un período de retirada opcional para los pacientes que se mantienen en monoterapia a los 11 meses,tras lo que son aleatorizados a su dosis habitual de aliskiren (150 o 300 mg/día) o a placebo durante 1 mes. Modificado de Sica et al9.



PAS/PAD de 24 h no se modificó significativamente enel 90,6/90,8% de los pacientes tratados con aliskiren,frente al 72,5/77,2% de los tratados con irbesartán o el63,6/65,4% de los que recibieron ramipril10.

En resumen, a tenor de los datos publicados hasta elmomento, se puede afirmar que aliskiren en monotera-pia o en combinación con otros antihipertensivos, par-ticularmente diuréticos tiacídicos y antagonistas delcalcio dihidropiridínicos, es un fármaco eficaz en elcontrol de la PA a lo largo de las 24 h, con potencia si-milar a la de los antihipertensivos conocidos cuando seutilizan a dosis equipotentes, cuya larga vida mediagarantiza el mantenimiento del control de presión trasel olvido ocasional de alguna dosis.

ESTUDIOS DE SEGURIDAD

Con respecto a la incidencia de efectos adversos,graves y no graves, no hay diferencias estadísticamen-te significativas entre placebo y dosis terapéuticas dealiskiren; sólo con dosis de 600 mg del fármaco se ob-servó un aumento del número de pacientes que presen-taron diarrea (tabla 1). Es importante destacar que, enel grupo de pacientes con regímenes de aliskiren de150 mg y 300 mg, disminuyó la incidencia de cefaleaen comparación con placebo3.

Por otra parte, en un estudio en que se comparó atres grupos de pacientes, quienes recibieron monotera-pia con ramipril, monoterapia con aliskiren o la com-



0

–5

–10

–15

–20

–25

Aliskiren ± HCTZ

Redu

cció

n de

la p

resi

ón a

rteria

l(m

mHg

)

150 mg 300 mg

Aliskiren ± HCTZ

150 mg 300 mg

n = 1.162 n = 766 n = 1.162 n = 766

–12,4 –13,3

–17,5 –18,8

PAD PAS

Fig. 9. Cambio medio de presiónarterial respecto a la situación basaltras 11 meses de tratamiento. Pa-cientes agrupados en función de ladosis inicial de aliskiren a la quefueron aleatorizados, con indepen-dencia de la dosis de HCTZ o de lasituación de monoterapia al final delestudio. Modificado de Sica et al9.

Dife

renc

ia d

e la

pre

sión

arte

rial

(mm

Hg)

5

4

3

2

1

0n = 155 n = 171 n = 152

0,7

2,2*2,6**

1

3,6*4**

PAS 24 h

n = 155 n = 171 n = 152

PAD 24 h

Aliskiren300 mg

Irbesartán300 mg

Ramipril10 mg

Aliskiren300 mg

Irbesartán300 mg

Ramipril10 mg

Fig. 10. Cambios del valor promedio de la presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS) obtenido por MAPA de 24 h tras el «olvido de una do-sis» de aliskiren 300 mg en comparación con ramipril 10 mg o irbesartán 300 mg en administración única diaria por la mañana. Puede observarseque el aumento medio de PAD y PAS a las 24 h del olvido de una dosis es significativamente inferior en los tratados con aliskiren que en los trata-dos con ramipril o con irbesartán. Modificado de Palatini et al10. *p < 0,01 en comparación con aliskiren. **p < 0,0001 en comparación con aliski-ren.



Sica et al. Eur Heart J. 2006

• n=1178. HTA grado 1-2

• 45% precisaron HCTZ

• Placebo: aumento de PA


ESTUDIOS DE SEGURIDAD

binación de ambos fármacos, se observó la apariciónde acontecimientos adversos en un tercio de los pa-cientes, aproximadamente, en los tres grupos de trata-miento. Los pacientes del grupo ramipril experimenta-ron tos con mayor frecuencia que los demás pacientes,como suele ocurrir con el tratamiento basado enIECA. Sin embargo, un hecho interesante es que la in-cidencia de tos fue menor en el grupo tratado con lacombinación de fármacos, en el cual los efectos adver-sos no se presentaron en más del 3% de los pacientes.Durante el estudio no hubo ninguna muerte, raramentese presentaron acontecimientos adversos graves y,cuando ocurrieron, la incidencia se distribuyó en lostres grupos por igual5.

Finalmente, ya hemos mencionado previamente que,para una eficacia antihipertensiva similar, se observómayor frecuencia de casos de edema maleolar en lospacientes que recibieron 10 mg de amlodipino que enlos que recibieron la asociación de aliskiren 150 conamlodipino 5 mg (el 11,2 frente al 2,1%). La combina-ción de aliskiren y dosis bajas de amlodipino es unaalternativa bien tolerada y mejor que el aumento de ladosis del antagonista del calcio en pacientes no res-pondedores7.

EFECTO EN LOS COMPONENTES DEL SISTEMA RENINA EN LOS ESTUDIOSCLÍNICOS

Aliskiren, como inhibidor del sistema renina-angio-tensina, y HCTZ inducen un aumento compensadorde la concentración de renina plasmática, en relacióndirecta con la dosis utilizada de dichos fármacos. Eluso combinado de aliskiren e HCTZ produce, comoes de prever, un aumento sinérgico de las concentra-ciones de renina plasmática (fig. 11). Sin embargo, al

evaluar la ARP se observa que el aumento de dichaactividad se produce únicamente con la monoterapiade HCTZ, pero no con el tratamiento con aliskiren11.Probablemente el aspecto más interesante es el hechode que al combinar aliskiren e HCTZ se minimiza elincremento de ARP inducido por el diurético tiacídico(fig. 12). Este aspecto fisiopatológico puede ser muyrelevante al tomar en consideración los efectos pleio-trópicos de la renina en la inducción de crecimientocelular y fibrosis. En cualquier caso, estas interesanteshipótesis deberán ser probadas en ulteriores estudios,pues en este momento es únicamente terreno de espe-culación.

CONCLUSIONES

Mediante su mecanismo de acción, consistente en lainhibición directa de la renina, aliskiren ofrece una po-tente reducción de la presión arterial que se prolongamás allá de las 24 h, tanto en monoterapia como en te-rapia combinada con diuréticos tiacídicos o antagonis-tas del calcio dihidropiridínicos. La magnitud de la re-ducción de la PA es similar a la observada con losantihipertensivos disponibles cuando se utilizan a do-sis equipotentes y su tolerabilidad es similar a la delplacebo. La combinación de aliskiren a dosis de 150 o300 mg/día y otros fármacos antihipertensivos aumen-ta su eficacia sin incrementar los efectos adversos e in-cluso puede reducir la tos inducida por IECA y el ede-ma maleolar relacionado con el uso de antagonistasdel calcio dihidropiridínicos. Aliskiren inhibe eficaz-mente la ARP aun cuando la concentración de reninaen plasma aumenta. El potencial papel terapéutico dealiskiren en el tratamiento antihipertensivo de primeraopción, como alternativa a la monoterapia con los fár-macos actuales o en combinación con IECA y ARA-II,



TABLA 1. Efectos adversos referidos para las distintas dosis de aliskiren en comparación con placebo

Placebo Aliskiren 75 mg Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Aliskiren 600 mg(n = 781) (n = 478) (n = 774) (n = 768) (n = 296)

Cualquier EAG, n (%) 5 (0,6) 3 (0,6) 3 (0,4) 4 (0,5) 1 (0,3)Cualquier EA, n (%) 314 (40,2) 193 (40,4) 290 (37,5) 309 (40,2) 130 (43,9)Interrupción de tratamiento por EA, n (%) 27 (3,5) 8 (1,7) 12 (1,6) 20 (2,6) 5 (1,7)Acontecimientos adversos, referidos por el 2% o más de los pacientes de cualquier grupo, n (%)

Cefalea 68 (8,7) 31 (6,5) 42 (5,4)a 44 (5,7)a 15 (5,1)Nasofaringitis 45 (5,8) 34 (7,1) 33 (4,3) 29 (3,8) 5 (1,7)b

Diarrea 9 (1,2) 6 (1,3) 9 (1,2) 18 (2,3) 28 (9,5)c

Mareos 17 (2,2) 6 (1,3) 9 (1,2) 19 (2,5) 8 (2,7)Cansancio 12 (1,5) 11 (2,3) 5 (0,6) 13 (1,7) 7 (2,4)Infección de las vías respiratorias superiores 12 (1,5) 4 (0,8) 7 (0,9) 13 (1,7) 7 (2,4)Edema periférico 5 (0,6) 5 (1) 6 (0,8) 7 (0,9) 6 (2)Estreñimiento 5 (0,6) 5 (1) 1 (0,1) 5 (0,7) 6 (2)

EA: efectos adversos; EAG: efectos adversos graves.Modificado de Weir et al3.ap < 0,05 en comparación con el placebobp < 0,01 en comparación con el placebocp < 0,0001 en comparación con el placebo



Weir et al. J Am Soc Hypertens. 2007• Más tos con ramipril, pero menor incidencia con combinación (<3%)


ALISKIREN EN DM

• ECA multinacional. N=599.

• Pacientes HTA, DM tipo 2 y nefrópatas (albúmina/creatinina>300 mg/g ó >200 en tratamiento con bloqueadores SRAA)

• Objetivo: reducción del cociente albúmina/creatinina a los 6 meses

de la PA, con microalbuminuria o proteinuria y dismi-nución continua del filtrado glomerular. La nefropatíaen los diabéticos tipo 2 aumenta de forma significativael riesgo de muerte cardiovascular: 10 años tras eldiagnóstico se duplica la mortalidad en pacientes conmicroalbuminuria comparados con los que no la pre-sentan7. Por el contrario, la reducción de la albuminu-ria conlleva un enlentecimiento del deterioro de la fun-ción renal y de la progresión a insuficiencia renalterminal, así como una reducción de eventos cardio-vasculares en diabéticos con nefropatía e hipertensiónarterial8,9.

El estudio AVOID fue diseñado según datos previosde reducción de albuminuria en paciente diabéticostratados con aliskiren10 y la evidencia de nefroprotec-ción, más allá del efecto antihipertensivo, del bloqueodel SRAA tanto con IECA como con ARA-II o lacombinación de ambos11.

Se trata de un estudio multinacional, aleatorizado,doble ciego que incluyó a 599 pacientes hipertensos,diabéticos y con nefropatía (definida como cociente al-búmina/creatinina en orina [UACR] > 300 mg/g o >200 mg/g en tratamiento con fármacos que bloquean elSRAA).

El objetivo primario era la reducción del cociente al-búmina/creatinina a los 6 meses; los objetivos secun-darios: proporción de pacientes con reducción ! 50%de la UACR al final del estudio, efecto del tratamientoen la tasa de excreción urinaria de albúmina (EUA) yfiltrado glomerular estimado (FGE) y efecto del trata-miento en la PA.

Tras un periodo inicial abierto de 3 meses, en quelos pacientes recibieron 100 mg de losartán, fueronaleatorizados a la combinación con aliskiren (150 mgdurante 3 meses y 300 mg otros 3 meses) o placebo.Los pacientes debían recibir terapia antihipertensivaóptima para alcanzar una cifra de presión arterial <130/80 mmHg (fig. 6). En la tabla 4 se recogen las ca-racterísticas de los pacientes, muy similares en ambos

grupos, excepto en la edad y en el tiempo de duraciónde la diabetes.

Al final del periodo de estudio, el tratamiento conaliskiren redujo el cociente albúmina/creatinina en ori-na en 20% comparado con placebo (p < 0,001) y, trasajustar según los cambios en la PA, la reducción fuedel 18% (p = 0,002) (figs. 7 y 8). Al cabo de 12 sema-nas de tratamiento, 150 mg diarios de aliskiren habíanlogrado una reducción del 11% (p = 0,01) que alcanzóel 18% al final de las 24 semanas cuando los pacientesrecibían 300 mg de aliskiren. Hubo una ligera diferen-cia en las cifras de PA al final del estudio, que fueronmenores en 2 mmHg la PAS y 1 mmHg la PAD en elgrupo que recibió aliskiren (diferencia no significati-va) (fig. 9).

Se demostró una reducción ! 50% en el cociente al-búmina/creatinina en el 24,7% de los pacientes que re-cibieron aliskiren comparado con el 12,5% de los asig-nados a placebo, sin que hubiera diferencias en lascaracterísticas clínicas entre los que mostraron dife-rente tasa de reducción. No se encontraron diferenciassignificativas en la respuesta a aliskiren entre subgru-


Mazón Ramos P et al. Aliskiren: el futuro del manejo de la enfermedad cardiovascular y renal

Aleatorización

Doble ciego

Losartán 100 mg y tratamiento antihipertensivo óptimo

Semanas

12-14 semanas 0 12 24(objetivo)

+ +

Abierto

Aliskiren 150 mg

Placebo Placebo

Aliskiren 300 mg

Fig. 6. Estudio AVOID6. Diseño delestudio.

20% reducción

–18%*

2%

Cam

bio

med

io e

n co

cien

teal

búm

ina/

crea

tinin

a (%

) 5

0

–5

–10

–15

–20Aliskiren (n = 287)Placebo (n = 289)

Fig. 7. Estudio AVOID6. Reducción del cociente albúmina/creatinina(%). *p = 0,0009.




ALISKIREN EN DM

pos de pacientes, aunque sí parece haber una tendenciabeneficiosa en todos ellos (fig. 10). El deterioro de lafunción renal, medida por el filtrado glomerular esti-mado, al final de estudio fue menor con aliskiren quecon placebo (2,4 ml/min/1,73 m2 frente a 3,8ml/min/1,73 m2, respectivamente; p = 0,07).

No hubo diferencias en la incidencia general deeventos adversos entre ambos grupos. La proporciónde eventos adversos graves fue similar (aproximada-mente, el 9%), como también el porcentaje de pacien-tes retirados del estudios por este motivo (el 5,6% enel grupo de aliskiren y el 6,4% en el grupo placebo).No falleció ningún paciente del primer grupo y hubo 2muertes en el segundo. Presentaron hiperpotasemia el5% de los pacientes que tomaron aliskiren y el 5,7%del grupo placebo.

En conclusión, aliskiren parece tener un efecto ne-froprotector independiente de su acción hipotensora enpacientes diabéticos tipo 2 con nefropatía que ya estánrecibiendo un tratamiento que ha demostrado impor-tante protección de la función renal y una terapia an-tihipertensiva óptima.

ALOFT (Effects of the Oral Direct ReninInhibitor Aliskiren in Patients WithSymptomatic Heart Failure)12

Hace más de dos décadas que se demostró el benefi-cio de bloquear el SRAA en el tratamiento de la insu-ficiencia cardiaca, y desde entonces continúa investi-gándose para conocer qué fármacos o quécombinación de fármacos que bloquean el SRAA son



TABLA 4. Principales características de los pacientes incluidos en el estudio AVOID6

Aliskiren (n = 301) Placebo (n = 298) p

DemográficasEdad (años) 59,8 ± 9,6 61,8 ± 9,6 0,009Varones (%) 68,4 4,2 0,11Raza blanca (%) 86 87,6 0,39

ClínicasÍndice de masa corporal 33 ± 7 32 ± 6 0,08Duración diabetes (años) 13,2 ± 8,4 14,9 ± 8,7 0,02PAS (mmHg) 135 ± 12 134 ± 12 0,38PAD (mmHg) 78 ± 8 77 ± 9 0,18

Historia clínica (%)Enfermedad coronaria 22,3 20,1 0,65Ictus 3 4 0,49Neuropatía diabética 18,3 16,4 0,56Retinopatía diabética 21,6 7,5 0,09Dislipemia 24,6 24 0,90Tabaquismo actual 20,3 17,8 0,48

LaboratorioCociente albúmina/creatinina (mg/g) 513 (463-569) 553 (502-609) 0,29Creatinina sérica (mg/dl)

Varones 1,3 ± 0,5 1,3 ± 0,4 0,62Mujeres 1,1 ± 0,4 1,1 ± 0,4 0,28

Filtrado glomerular (ml/min/1,73 m2) 68,5 ± 25,7 68 ± 24,5 0,41Hemoglobina (g/dl) 13,5 ± 1,7 13,3 ± 1,5 0,55Glucohemoglobina (%) 8 ± 1,4 7,9 ± 1,4 0,16Triglicéridos (mg/dl) 203,5 ± 156,6 177 ± 144,2 0,42Colesterol total (mg/d) 181,5 ± 43,6 177,6 ± 44,8 0,88cLDL (mg/dl) 104,2 ± 36,3 104,2 ± 36,7 0,77cHDL (mg/dl) 42,5 ± 11,6 42,5 ± 12,4 0,60Potasio sérico 4,5 ± 0,5 4,5 ± 0,5 0,88

Tratamiento antidiabético (%)Insulina 53,8 53 0,84Biguanidas 48,2 47,3 0,93Sulfonilureas 37,5 39,9 0,55Glitazonas 11 12,8 0,5

Tratamiento hipolipemiante (%)Estatinas 56,1 56,7 0,89Fibratos 8 7,4 0,79

Tratamiento con aspirina (%) 40,5 41,3 0,85

cLDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; cHDL: colesterol de las lipoproteínas de alta densidad; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterialsistólica.




ALISKIREN EN DMde la PA, con microalbuminuria o proteinuria y dismi-nución continua del filtrado glomerular. La nefropatíaen los diabéticos tipo 2 aumenta de forma significativael riesgo de muerte cardiovascular: 10 años tras eldiagnóstico se duplica la mortalidad en pacientes conmicroalbuminuria comparados con los que no la pre-sentan7. Por el contrario, la reducción de la albuminu-ria conlleva un enlentecimiento del deterioro de la fun-ción renal y de la progresión a insuficiencia renalterminal, así como una reducción de eventos cardio-vasculares en diabéticos con nefropatía e hipertensiónarterial8,9.

El estudio AVOID fue diseñado según datos previosde reducción de albuminuria en paciente diabéticostratados con aliskiren10 y la evidencia de nefroprotec-ción, más allá del efecto antihipertensivo, del bloqueodel SRAA tanto con IECA como con ARA-II o lacombinación de ambos11.

Se trata de un estudio multinacional, aleatorizado,doble ciego que incluyó a 599 pacientes hipertensos,diabéticos y con nefropatía (definida como cociente al-búmina/creatinina en orina [UACR] > 300 mg/g o >200 mg/g en tratamiento con fármacos que bloquean elSRAA).

El objetivo primario era la reducción del cociente al-búmina/creatinina a los 6 meses; los objetivos secun-darios: proporción de pacientes con reducción ! 50%de la UACR al final del estudio, efecto del tratamientoen la tasa de excreción urinaria de albúmina (EUA) yfiltrado glomerular estimado (FGE) y efecto del trata-miento en la PA.

Tras un periodo inicial abierto de 3 meses, en quelos pacientes recibieron 100 mg de losartán, fueronaleatorizados a la combinación con aliskiren (150 mgdurante 3 meses y 300 mg otros 3 meses) o placebo.Los pacientes debían recibir terapia antihipertensivaóptima para alcanzar una cifra de presión arterial <130/80 mmHg (fig. 6). En la tabla 4 se recogen las ca-racterísticas de los pacientes, muy similares en ambos

grupos, excepto en la edad y en el tiempo de duraciónde la diabetes.

Al final del periodo de estudio, el tratamiento conaliskiren redujo el cociente albúmina/creatinina en ori-na en 20% comparado con placebo (p < 0,001) y, trasajustar según los cambios en la PA, la reducción fuedel 18% (p = 0,002) (figs. 7 y 8). Al cabo de 12 sema-nas de tratamiento, 150 mg diarios de aliskiren habíanlogrado una reducción del 11% (p = 0,01) que alcanzóel 18% al final de las 24 semanas cuando los pacientesrecibían 300 mg de aliskiren. Hubo una ligera diferen-cia en las cifras de PA al final del estudio, que fueronmenores en 2 mmHg la PAS y 1 mmHg la PAD en elgrupo que recibió aliskiren (diferencia no significati-va) (fig. 9).

Se demostró una reducción ! 50% en el cociente al-búmina/creatinina en el 24,7% de los pacientes que re-cibieron aliskiren comparado con el 12,5% de los asig-nados a placebo, sin que hubiera diferencias en lascaracterísticas clínicas entre los que mostraron dife-rente tasa de reducción. No se encontraron diferenciassignificativas en la respuesta a aliskiren entre subgru-



Aleatorización

Doble ciego

Losartán 100 mg y tratamiento antihipertensivo óptimo

Semanas

12-14 semanas 0 12 24(objetivo)

+ +

Abierto

Aliskiren 150 mg

Placebo Placebo

Aliskiren 300 mg

Fig. 6. Estudio AVOID6. Diseño delestudio.

20% reducción

–18%*

2%

Cam

bio

med

io e

n co

cien

teal

búm

ina/

crea

tinin

a (%

) 5

0

–5

–10

–15

–20Aliskiren (n = 287)Placebo (n = 289)

Fig. 7. Estudio AVOID6. Reducción del cociente albúmina/creatinina(%). *p = 0,0009.





AliskirenPlacebo

–2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Semanas

10

0

–10

–20

–30Ca

mbi

o m

edio

en

el c

ocie

nte

albú

min

a/cr

eatin

ina

(%)

Fig. 8. Estudio AVOID6. Cambios enel cociente albúmina/creatinina conaliskiren y placebo a lo largo del es-tudio.

AliskirenPlacebo

–2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Semanas

140

130

120

110

100

90

80

70

60

PA (m

mHg

)

Sistólica

Diastólica

Fig. 9. Estudio AVOID6. Cambios enlos valores medios de la presión ar-terial (PA) con aliskiren y placebo alo largo del estudio.

SexoVaronesMujeres

RazaCaucásicaNo caucásica

Edad< media! media

Interacción, p

1 100,1

0,632

0,767

0,284

A favor dealiskiren

A favor deplacebo

UACR, mg/g

FGE, ml/min/1,73 m2

PAS, mmHg< media! media

Interacción, p

1 100,1

0,894

0,292

0,996

A favor dealiskiren

A favor deplacebo

< media! media

< media! media

Fig. 10. Estudio AVOID6. Análisis desubgrupos. FGE: filtrado glomerularestimado; PAS: presión aterial sistó-lica; UACR: cociente albúmina/crea-tinina urinario.





AliskirenPlacebo

–2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Semanas

10

0

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–20

–30

Cam

bio

med

io e

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coc

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eal

búm

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crea

tinin

a (%

)

Fig. 8. Estudio AVOID6. Cambios enel cociente albúmina/creatinina conaliskiren y placebo a lo largo del es-tudio.

AliskirenPlacebo

–2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Semanas

140

130

120

110

100

90

80

70

60

PA (m

mHg

)

Sistólica

Diastólica

Fig. 9. Estudio AVOID6. Cambios enlos valores medios de la presión ar-terial (PA) con aliskiren y placebo alo largo del estudio.

SexoVaronesMujeres

RazaCaucásicaNo caucásica

Edad< media! media

Interacción, p

1 100,1

0,632

0,767

0,284

A favor dealiskiren

A favor deplacebo

UACR, mg/g

FGE, ml/min/1,73 m2

PAS, mmHg< media! media

Interacción, p

1 100,1

0,894

0,292

0,996

A favor dealiskiren

A favor deplacebo

< media! media

< media! media

Fig. 10. Estudio AVOID6. Análisis desubgrupos. FGE: filtrado glomerularestimado; PAS: presión aterial sistó-lica; UACR: cociente albúmina/crea-tinina urinario.



-18%

Sin diferenciasdomingo, 14 de julio de 13

ALISKIREN EN FALLO CARDÍACO• Objetivo: Evaluar seguridad y tolerabilidad de Aliskiren 150 mg añadido al

tratamiento convencional de pacientes con HTA e I. Cardíaca estables

• Medición de BNP, NT-proBNP, aldosterona, función ventricular (Eco) y mejora de síntomas y signos de IC

• Pacientes (N=302) con IC estable en el último mes (II-IV NYHA), con IECA, BB y pBNP>100

más eficaces en la reducción de la mortalidad y de losepisodios de hospitalización por insuficienciacardiaca13,14.

El estudio ALOFT evalúa, en algunos aspectos re-lacionados con la insuficiencia cardiaca, el efecto dela nueva clase farmacológica que actúa inhibiendo elSRAA: el IDR aliskiren. El objetivo primario fueevaluar la seguridad y la tolerabilidad de aliskiren(150 mg) añadido al tratamiento convencional en pa-cientes con hipertensión arterial e insuficiencia car-diaca estable y los objetivos secundarios: efecto delaliskiren en BNP, NT-proBNP y aldosterona, la fun-ción ventricular izquierda medida por ecocardiogra-fía, la mejora de signos y síntomas de insuficienciacardiaca y la PA.

Se incluyó a pacientes de ambos sexos, con insufi-ciencia cardiaca que se hubieran mantenido en clasefuncional estable durante el último mes (II-IV de laNew York Heart Association), diagnosticados de hiper-tensión arterial esencial, tratados con IECA o ARA-IIy bloqueadores beta (excepto si tenían contraindica-ción) con concentraciones de BNP > 100 pg/ml. Nohabía criterio de inclusión basado en la fracción deeyección.

Un total de 302 pacientes, de 9 países, finalmentefueron aleatorizados, tras 12 semanas, a recibir el tra-tamiento estándar para insuficiencia cardiaca + place-bo o + 150 mg de aliskiren durante otras 12 semanas(fig. 11). Las principales características basales se re-cogen en la tabla 5; no hubo diferencias significativasentre ambos grupos.

En la figura 12 se expresan los resultados, con dife-rencias significativas, en la actividad de renina plas-mática (ARP), en las concentraciones de BNP y NT-proBNP y de excreción de aldosterona urinaria. No seapreciaron diferencias en los valores plasmáticos dealdosterona. Tampoco hubo diferencias entre ambos

tratamientos respecto a cambios clínicos ni en las me-didas ecocardiográficas de grosor o diámetros ventri-culares y FEVI, pero el tratamiento con aliskiren seacompañó de una disminución del grado de insuficien-cia mitral y de mejoría de parámetros de disfuncióndiastólica.

Otras variables que permanecieron similares en am-bos grupos fueron la PAS y la PAD, la frecuencia car-diaca, la calidad de vida, los marcadores inflamatoriosplasmáticos y urinarios, y medidas de metabolismo hi-drocarbonado.

En general, ambos grupos presentaron baja inciden-cia de eventos adversos (fig. 13). Un total de 4 pacien-tes del grupo placebo y 7 de los que recibieron aliski-ren discontinuaron el tratamiento prematuramentedebido a un evento adverso grave. En relación con elobjetivo primario, suspendieron el tratamiento 4 pa-cientes tratados con aliskiren: 2 por hipotensión sinto-mática, 1 por hiperpotasemia y 1 por empeoramientode insuficiencia cardiaca y 3 del grupo placebo, todospor este último motivo.

Los resultados de ALOFT indican que aliskiren pre-senta una tolerabilidad similar a la del placebo cuandose administra, junto con el tratamiento convencional, apacientes con insuficiencia cardiaca estable, incluso enlos 101 pacientes (50 del grupo aliskiren y 51 del gru-po placebo) que presentaban insuficiencia renal al ini-cio del estudio (FGE < 60 ml/min/1,73 m2) como se hademostrado en un análisis post hoc15.

Dadas las reducciones significativas de las concen-traciones de BNP y NT-proBNP observadas, el trata-miento con aliskiren puede tener potencial para redu-cir la morbilidad y la mortalidad en pacientes coninsuficiencia cardiaca16; éste es precisamente el objeti-vo, como ya hemos comentado, de otros ensayos clíni-cos con este fármaco actualmente en periodo de dise-ño.



Aleatorización

Losartán 100 mg y tratamiento antihipertensión óptimo

2 semanassimple ciego

12 semanasdoble ciego

Aliskiren 150 mg

Placebo

Placebo

+

Tratamiento estándar para insuficiencia cardiaca durante el estudio en todos los pacientes,que puede incluir un IECA o ARA-II pero no ambos

Fig. 11. Diseño del estudio ALOFT12.




IMPLICACIONES CLÍNICAS

Los prometedores resultados de estos ensayos clíni-cos con aliskiren en pacientes hipertensos, que evalúanmarcadores de daño orgánico renal y cardiaco, estánen la línea de lo demostrado hasta ahora con otros fár-macos, en los que se basa la evidencia de la importan-cia de inhibir el SRAA cuando se busca reducir lamorbimortalidad cardiovascular y renal.

Así, hay una mayor regresión de HVI con trata-miento combinado aliskiren-losartán en ALLAY a pe-sar de que la reducción de las cifras tensionales fue si-milar en los tres grupos del ensayo (en los que recibían

aliskiren o losartán en monoterapia se debía asociarotros antihipertensivos hasta lograr el objetivo) y deque eran pacientes con aumentos muy discretos deIMVI. Debemos recordar que en este estudio se com-paró la combinación contra monoterapia con 100 mgde losartán, que había demostrado en el estudio LIFE17

que la regresión de la hipertrofia ventricular izquierdase acompañaba de una reducción significativa de even-tos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto demiocardio o ictus), por lo que habría que suponer almenos un efecto similar o incluso mayor de esta com-binación. Es importante destacar el efecto en algunossubgrupos, como los diabéticos, pacientes en los queel bloqueo del SRAA adquiere especial relevancia.

Precisamente en diabéticos con nefropatía se llevó acabo el estudio AVOID, en el que la adición de aliski-ren al tratamiento con losartán, que en el estudio RE-NAAL18 había demostrado una protección significativacontra el deterioro de la función renal, consigue aúnmayor reducción de la secreción urinaria de albúmina.En ambos casos, con losartán en monoterapia en RE-NAAL o con la combinación utilizada en AVOID, esteefecto excede el esperado de la acción antihipertensivade los fármacos; de hecho, en el grupo de pacientes in-cluidos en AVOID prácticamente no hubo diferenciasen las cifras de PA al cabo de 6 meses, tanto en los queestaban recibiendo 100 mg de losartán + 300 mg dealiskiren como en el grupo placebo (100 mg de losar-tán + los fármacos necesarios para alcanzar el objeti-vo).

Los resultados de un análisis post hoc del estudioRENAAL19 refuerzan la idea de que la reducción de laalbuminuria debe considerarse un objetivo terapéuticoindependiente de la reducción de la PA en los diabéti-cos con nefropatía, por lo que es importante diseñarestrategias terapéuticas encaminadas a este fin, quesean seguras y bien toleradas, como se ha comprobadocon la combinación aliskiren-losartán.

Un dato muy interesante que se confirma en este es-tudio es la dificultad, prácticamente la imposibilidad,de alcanzar el objetivo de PAS < 130 mmHg recomen-dado en los pacientes diabéticos. A pesar del estrictocontrol clínico, y de que la mayoría (el 59,8% en elgrupo de tratamiento con aliskiren y el 67,1% en elgrupo placebo) recibía al menos 3 fármacos antihiper-tensivos, no se consiguió que la PAS fuera menor de135 mmHg (en cambio, la PAD se mantuvo durantetodo el estudio < 80 mmHg).

Respecto al tratamiento de la insuficiencia cardiaca,entidad clínica con una elevada mortalidad a pesar delos avances terapéuticos de los últimos años, los resul-tados del estudio ALOFT son muy alentadores, ya quela asociación de aliskiren, en pacientes ya óptimamen-te tratados según las recomendaciones actuales, ha de-mostrado ser segura y bien tolerada; además, única-mente se tuvo que retirar del estudio a 2 pacientes delgrupo que recibió aliskiren por hipotensión sintomáti-



TABLA 5. Principales características de los pacientesdel estudio ALOFT12

Placebo Aliskiren 150 mg(n = 146) (n = 156)

Edad (años) 68 ± 10 67 ± 11Varones (%) 76 80Raza blanca (%) 99 96Exploración fisica

Índice de masa corporal 27,3 ± 4,8 27,8 ± 4,8Presión arterial sistólica (mmHg) 128 ± 16,4 130 ± 18,3Presión arterial diastólica (mmHg) 76,4 ± 8,4 78,1 ± 10,4Frecuencia cardiaca (lat/min) 70 ± 11,3 70 ± 12,1

Historia de insuficiencia cardiacaDuración (años) 4,09 ± 5,4 4,1 ± 3,9

Etiología (%)Isquémica 54 55Hipertensiva 17 16Idiopática 20 23Otra 9 6

Fracción de eyección (%)! 40% 77 80> 40% 23 20

Clase funcional NYHA (%)I 0,7 0II 60 63III 40 36IV 0 1

Antecedentes (%)Infarto de miocardio 49 46Angina de pecho 21 21Diabetes mellitus 30 31Fibrilación auricular 32 32

LaboratorioFiltrado glomerular estimado

(ml/min/1,73 m2) 67,8 ± 19,1 70 ± 21,3Creatinina µmol/l 97,3 ± 39,4 92,4 ± 36,1Urea, mmol/l 8,89 ± 5,31 9,15 ± 5,94Potasio mmol/l 4,41 ± 0,43 4,48 ± 9,62

Tratamiento (%)IECA 84 83ARA-II 14 16Antialdosterónico 34 33Bloqueadores beta 95 94

ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidoresde la enzima de conversión de angiotensina.




ALISKIREN EN FALLO CARDÍACO

ca, y no hubo diferencias significativas en las cifras depresión arterial con el grupo placebo, aspecto muy im-portante clínicamente, pues parece que la hipotensiónarterial durante el tratamiento de la insuficiencia car-diaca se comporta como un indicador de mal pronósti-co20. También ha mostrado un efecto beneficioso en

otros marcadores pronósticos, como el BNP y la ARP,y en algunos parámetros de función diastólica.

Así, el descenso de las concentraciones de BNP fuemás precoz y muy superior al mostrado en otros ensa-yos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca21-23

(fig. 14), en los que el tratamiento activo había dismi-



p < 0,0001

n = 137 n = 145

–0,97

–5,71Activ

idad

reni

na p

lasm

átic

a0

–1–2–3–4–5–6–7–8

Terapia óptimaIC + placebo

Terapia óptima IC+ aliskiren 150 mg

p = 0,0160

n = 137 n = 148

–12,2

–6,1Redu

cció

n en

los

valo

res

de B

NP 0–10–20–30–40–50–60–70–80–90

Terapia óptima IC+ placebo


p = 0,0106n = 145

761,7

–243,6

Redu

cció

n de

NT-

proB

NP

1.500

1.250

1.000

750

500

250

0

–250

–500Terapia óptima IC

+ placeboTerapia óptima IC+ aliskiren 150 mg

p = 0,015

n = 128 n = 141

–7

–9,2

Redu

cció

n de

ald

oste

rona

urin

aria

(nm

ol/d

ía)

0

–2

–4

–6

–8

–10

–12

–14

Terapia óptima IC+ placebo


n = 127n = 137

(ng/

ml/h

)

(pg/

ml)

(pg/

ml)

Fig. 12. Resultados del estudio ALOFT12. Reducción significativa de la actividad de renina plasmática, los valores de BNP y NT-proBNP y de aldos-terona urinaria.

Paci

ente

s (%

)

8

7

6

5

4

3

2

1

0Disfunción renal Hipotensión

sintomáticaHiperpotasemia

1,9%1,4%

3,2%

1,4%

6,4%

4,8%

p = 1

p = 0,4495

p = 0,4989

Aliskiren 150 mg (n = 156)Placebo (n = 146)

Fig. 13. Eventos adversos en el es-tudio ALOFT12.



• Sin diferencias: aldosterona, clínica, medidas ecocardiográficas, PAs y PAd

• EF: Hipotensiones sintomáticas e hiperpotasemia

ARP BNP

NT-proBNP Aldosterona urinaria


BLOOD PRESSURE LOWERING EFFECT OF RENIN INHIBITOR

FOR PRIMARY HYPERTENSION

• Revisión de ECAs: 6 ensayos (n=3694) de 1988 a 2008

• Aliskiren tiene efecto hipotensor sistólico y diastólico dosis dependiente comparado con placebo:

• Aliskiren 75 mg -2.9/-2.3 mmHg,

• Aliskiren 150 mg -5.5/-3.0 mmHg,

• Aliskiren 300 mg -8.7/-5.0 mmHg

• Aliskiren 600 mg -11.4/-6.6 mmHg.

• No tiene efecto en la variabilidad de presión arterial

• No hay datos para evaluar el efecto sobre la frecuencia cardíaca y pulso

• Existen pruebas débiles de que a corto plazo haya retiradas por efectos secundarios

• El efecto hipotensor es similar al de IECAs y ARAIIs


CONTROVERSIAS

• En monoterapia Aliskiren no es superior a IECAs o ARA2s, pese al bloqueo más completo

• Aliskiren sólo actúa sobre un factor que actúa en una entidad multigénica y multifactorial

• A diferencia de IECAs, y ARA2s no parece que Aliskiren aumento algunas sustancias vasodilatadoras (bradicinina, NO)

• Produce un aumento más marcado de CRP cuyo efecto contrarresta la inhibición inicial (bloqueo 75%)


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