Alessandro ComandoneAlessandro Comandone Antonella Boglione Antonella Boglione

La Gestione della terapia e degli La Gestione della terapia e degli effetti collaterali: prendere in carico effetti collaterali: prendere in carico

il Paziente oltre la terapia.il Paziente oltre la terapia.

Ospedale Gradenigo TorinoOspedale Gradenigo Torino

Tossicità da Chemioterapia (CT)Tossicità da Chemioterapia (CT)

La CT è la somministrazione di farmaci citotossici La CT è la somministrazione di farmaci citotossici che distruggono le cellule tumorali o ne che distruggono le cellule tumorali o ne impediscono la divisione e la replicazione.impediscono la divisione e la replicazione.

Anche le cellule sane sono sensibili alla CT e Anche le cellule sane sono sensibili alla CT e questo evento causa la insorgenza di Tossicità.questo evento causa la insorgenza di Tossicità.

I tessuti a rapida replicazione ( midollo osseo, I tessuti a rapida replicazione ( midollo osseo, follicoli piliferi, mucose, cellule delle gonadifollicoli piliferi, mucose, cellule delle gonadi) ) sono i sono i più esposti agli effetti della CTpiù esposti agli effetti della CT

( da Manuale AiMAC)( da Manuale AiMAC)

Grafico della finestra Grafico della finestra terapeuticaterapeutica

Terapia molecolareTerapia molecolareE’ una terapia che si basa sulle E’ una terapia che si basa sulle

conoscenze della biologia dei tumori e conoscenze della biologia dei tumori e sulla identificazione di anomalie molecolari sulla identificazione di anomalie molecolari che diventano bersaglio per farmaci che diventano bersaglio per farmaci disegnati specificamente. disegnati specificamente.

Colpisce: segnali di crescita extracellulari, Colpisce: segnali di crescita extracellulari, recettori di membrana, trasduzione recettori di membrana, trasduzione intracellulare di segnali, trasduzione intracellulare di segnali, trasduzione intercellulare di segnali.intercellulare di segnali.

Ha tossicità specifiche e caratteristiche Ha tossicità specifiche e caratteristiche molto diverse da quelle da CT.molto diverse da quelle da CT.

LA TARGET THERAPY AGISCE SU:LA TARGET THERAPY AGISCE SU:

FATTORI CIRCOLANTIFATTORI CIRCOLANTIRECETTORI CELLULARI RECETTORI CELLULARI SECONDI MESSAGGERISECONDI MESSAGGERITRASDUTTORI DEL SEGNALETRASDUTTORI DEL SEGNALE INTEGRINE, CASPASIINTEGRINE, CASPASI

7

Struttura del recettore KIT

Recettore della tirosino chinasi tipo 3

Dominio extracellulare del legame con il ligando SCF

Effetti di riduzione del legame SCF al KIT (proliferazione e antiapoptosi)

Il dominio intracellulare ha – 2 domini della

tirosinochinasi

– Più siti di autofosforilazione

− Sito di legame di SCF− 5 domini IgG

Membrana cellulare

Domini della tirosino chinasi

IgG, immunoglobulina G.Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535.

LA TARGET THERAPY INIBISCE I LA TARGET THERAPY INIBISCE I PROCESSI DI:PROCESSI DI:

CRESCITACRESCITA

PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONE

MIGRAZIONEMIGRAZIONE

METASTATIZZAZIONEMETASTATIZZAZIONE

SOPRAVVIVENZA CELLULARESOPRAVVIVENZA CELLULARE

Confronto tra tossicitàConfronto tra tossicità

ADRIAMICINAADRIAMICINA Mielodepressione Mielodepressione

(60%)(60%) Nausea e vomito Nausea e vomito

(70%)(70%) Alopecia (100%)Alopecia (100%) Tossicità cardiaca Tossicità cardiaca

(20%)(20%) Mucosite (35%)Mucosite (35%)

TRASTUZUMABTRASTUZUMAB

Brividi e febbre (15%)Brividi e febbre (15%) Cardiotossicità ( 6%)Cardiotossicità ( 6%) Dispnea, Dispnea,

Broncospasmo (4%)Broncospasmo (4%)

IMATINIB TOSSICITA’IMATINIB TOSSICITA’

IMATINIB TOSSICITA’IMATINIB TOSSICITA’

SUNITINIB TOSSICITA’

ANEMIAANEMIA

SINTOMISINTOMI

STANCHEZZASTANCHEZZA DISPNEADISPNEA PALLOREPALLORE VERTIGINIVERTIGINI

RIMEDIRIMEDI

RIPOSORIPOSO DIETA BILANCIATADIETA BILANCIATA IDRATAZIONEIDRATAZIONE ERITROPOIETINA ERITROPOIETINA

(uso non approvato) (uso non approvato)

PIASTRINOPENIAPIASTRINOPENIA

SINTOMISINTOMI

Sanguinamenti Sanguinamenti gengive e nasogengive e naso

Ematuria, rettorragieEmaturia, rettorragie Ematomi, lividiEmatomi, lividi StanchezzaStanchezza Dolori muscolariDolori muscolari

RIMEDIRIMEDI

Igiene orale delicataIgiene orale delicata Non ferirsiNon ferirsi Ridurre attività fisicaRidurre attività fisica Radersi con rasoio Radersi con rasoio

elettricoelettrico Pochi farmaci attiviPochi farmaci attivi Trasfusioni < 20000Trasfusioni < 20000

LEUCOPENIA / NEUTROPENIALEUCOPENIA / NEUTROPENIA

SINTOMISINTOMI

StanchezzaStanchezza Febbre > 38° CFebbre > 38° C DisuriaDisuria Tosse produttivaTosse produttiva

RIMEDIRIMEDI

Igiene maniIgiene mani Evitare la follaEvitare la folla AntipireticiAntipiretici AntibioticiAntibiotici GCSFGCSF

ASTENIA - FATIGUEASTENIA - FATIGUE

SINTOMISINTOMI

Mancanza di forzeMancanza di forze Ridotta resistenzaRidotta resistenza Irritabilità e tristezzaIrritabilità e tristezza Calo desiderio Calo desiderio

sessualesessuale

RIMEDIRIMEDI

Riposare Riposare Organizzare Organizzare

diversamente il lavorodiversamente il lavoro RilassarsiRilassarsi Breve esercizio fisicoBreve esercizio fisico AnabolizzantiAnabolizzanti

DOLORI ADDOMINALI - DIARREADOLORI ADDOMINALI - DIARREA

SINTOMISINTOMI

Cambiamento della Cambiamento della consistenza delle feciconsistenza delle feci

Maggior numero di Maggior numero di evacuazionievacuazioni

Dolori crampiformi Dolori crampiformi MeteorismoMeteorismo

RIMEDIRIMEDI

Cibi e bevande a Cibi e bevande a temperatura ambientetemperatura ambiente

Idratazione per osIdratazione per os Cibi ricchi di potassioCibi ricchi di potassio No spezie, caffè, No spezie, caffè,

latte, fibre in eccessolatte, fibre in eccesso Loperamide e poi Loperamide e poi

idratazione e.v.idratazione e.v.

TOSSICITA’ CUTANEATOSSICITA’ CUTANEALACRIMAZIONE OCULARELACRIMAZIONE OCULARE

SINTOMISINTOMI

Cute seccaCute secca Eruzioni cutaneeEruzioni cutanee Tossicità unguealeTossicità ungueale Sindrome mano piedeSindrome mano piede DecolorazioniDecolorazioni Edemi periorbitari o Edemi periorbitari o

malleolarimalleolari

RIMEDIRIMEDI

Evitare bagni prolungatiEvitare bagni prolungati Creme idratanti. Non Creme idratanti. Non

alcolichealcoliche Abiti e calzature comodeAbiti e calzature comode Non grattarsi. Manicure.Non grattarsi. Manicure. Antiistaminici, talco Antiistaminici, talco

mentolato, creme a base mentolato, creme a base di urea.di urea.

Colliri medicati non Colliri medicati non cortisonici.cortisonici.

Tossicità Tossicità

S. Faivre et al., JCO 24: 25-35, Jan 2006S. Faivre et al., JCO 24: 25-35, Jan 2006

Tossicità Tossicità

S. Faivre et al., JCO 24: 25-35, Jan 2006S. Faivre et al., JCO 24: 25-35, Jan 2006

Tossicità Tossicità

S. Faivre et al., JCO 24: 25-35, Jan 2006S. Faivre et al., JCO 24: 25-35, Jan 2006

NAUSEA, VOMITO, NAUSEA, VOMITO, INAPPETENZAINAPPETENZA

RIMEDIRIMEDIPiccoli pasti frequentiPiccoli pasti frequentiVariare i cibi, evitare i grassiVariare i cibi, evitare i grassiBreve passeggiata postprandialeBreve passeggiata postprandialeBere fuori dai pastiBere fuori dai pastiTerapia antiemetica generalmente di Terapia antiemetica generalmente di

primo livello (Plasil o Zofran per os)primo livello (Plasil o Zofran per os)

TOSSICITA’ MENO CONOSCIUTETOSSICITA’ MENO CONOSCIUTE

TOSSICITA’ TOSSICITA’ EPATICAEPATICA

G3-4Rara G3-4Rara (4%)(4%)↑ ↑ AST ALT AST ALT ALP BilirubinaALP Bilirubina↓ ↓ AlbuminaAlbumina

Sospendere IMSospendere IMRidurre dosiRidurre dosiConcentrazioniConcentrazioniplasmaticheplasmatiche

TOSSICITA’ TOSSICITA’ TIROIDEATIROIDEA

Media Media incidenza( 15%incidenza( 15%))Ipo o Ipo o Ipertiroidismo Ipertiroidismo

Controllo Controllo esami tiroidei, esami tiroidei, non attendere i non attendere i sintomi. Cura sintomi. Cura endocrinologicendocrinologica.a.

ESAMI DA CONTROLLARE ESAMI DA CONTROLLARE PERIODICAMENTEPERIODICAMENTE

Emocromo AST ALT ALP GGT Bilirubina Emocromo AST ALT ALP GGT Bilirubina Albumine Creatinina ogni mese.Albumine Creatinina ogni mese.

TSH FT3 FT4 ogni tre mesi.TSH FT3 FT4 ogni tre mesi.

Visita clinica programmata ogni tre mesiVisita clinica programmata ogni tre mesi

ECG ogni 6 mesiECG ogni 6 mesi

Tossicità da interazione con Tossicità da interazione con farmaci.farmaci.

Interazione:Interazione: quando la risposta quando la risposta farmacologica ad un farmaco è diversa da farmacologica ad un farmaco è diversa da quella attesa se si assume in quella attesa se si assume in contemporanea un altro farmaco.contemporanea un altro farmaco.

Effetti:Effetti: dipendono da caratteristiche del dipendono da caratteristiche del Paziente, quali e quanti farmaci si Paziente, quali e quanti farmaci si associano,per quanto tempo. associano,per quanto tempo. Automedicazione. Automedicazione.

DOVE AVVIENE L’INTERAZIONEDOVE AVVIENE L’INTERAZIONE

ASSORBIMENTO:ASSORBIMENTO: antiacidi antiacidiDISTRIBUZIONE: DISTRIBUZIONE: competizione per le competizione per le

proteine del plasma.proteine del plasma.METABOLISMO:METABOLISMO: farmaci metabolizzati farmaci metabolizzati

da CYP 450 2A6 3A4da CYP 450 2A6 3A4 Altri: Succo di pompelmo, alcool, iperico.Altri: Succo di pompelmo, alcool, iperico.ELIMINAZIONE:ELIMINAZIONE: soprattutto a livello soprattutto a livello

renale.renale.LEGGERE IL FOGLIO ILLUSTRATIVOLEGGERE IL FOGLIO ILLUSTRATIVO

FARMACI CHE ALTERANO LE FARMACI CHE ALTERANO LE CONCENTRAZIONI DI IMATINIBCONCENTRAZIONI DI IMATINIB

AUMENTOAUMENTO AprepitantAprepitant ClaritromicinaClaritromicina EritromicinaEritromicina ItraconazoloItraconazolo KetoconazoloKetoconazolo SimvastatinaSimvastatina VoriconazoloVoriconazolo Succo pompelmoSucco pompelmo

DIMINUZIONEDIMINUZIONE CarbamazepinaCarbamazepina CortisoniciCortisonici BarbituriciBarbiturici IpericoIperico RifabutinaRifabutina RifampicinaRifampicina

FARMACI MODIFICATI DA FARMACI MODIFICATI DA IMATINIBIMATINIB

CICLOSPORINACICLOSPORINA ↑ ↑ Concentrazione Concentrazione plasmaplasma

ELETRIPTANELETRIPTAN ↑ ↑ Concentrazione Concentrazione plasmaticaplasmatica

FENITOINAFENITOINA ↑ ↑ Concentrazione Concentrazione plasmaticaplasmatica

LEVOTIROXINALEVOTIROXINA ↓ ↓ Attività: ipotiroidismoAttività: ipotiroidismo

PIMOZIDEPIMOZIDE ↑ ↑ Concentrazione Concentrazione plasmaticaplasmatica

COUMADINCOUMADIN↑ ↑ Concentrazione:Concentrazione:rischio emorragierischio emorragie

FARMACI CHE ALTERANO LE FARMACI CHE ALTERANO LE CONCENTRAZIONI DI SUNITINIBCONCENTRAZIONI DI SUNITINIB AUMENTOAUMENTO Atanazavir Atanazavir ClaritromicinaClaritromicina IndinavirIndinavir ItraconazoloItraconazolo KetoconazoloKetoconazolo Ritonavir, SaquinavirRitonavir, Saquinavir TelitromicinaTelitromicina VoriconazoloVoriconazolo Succo pompelmoSucco pompelmo

DIMINUZIONEDIMINUZIONE CarbamazepinaCarbamazepina CortisoniciCortisonici BarbituriciBarbiturici FenitoinaFenitoina IpericoIperico RifabutinaRifabutina RifampicinaRifampicina

ALTRI FARMACI IN USO ALTRI FARMACI IN USO NELLA TERAPIA DEL GISTNELLA TERAPIA DEL GIST

NILOTINIB TOSSICITA’NILOTINIB TOSSICITA’

FREQUENTIFREQUENTI Nausea, stipsi diarreaNausea, stipsi diarrea CefaleaCefalea AsteniaAstenia Prurito, eruzioni cutePrurito, eruzioni cute Anemia, leucopenia Anemia, leucopenia

piastrinopeniapiastrinopenia Dolori addominaliDolori addominali

RARIRARI Edemi, aumento pesoEdemi, aumento peso Dolore al torace, Dolore al torace, ↑ PAO↑ PAO IpercoagulazioneIpercoagulazione SanguinamentiSanguinamenti ↑ ↑ GlicemiaGlicemia InsonniaInsonnia Dolori ossei e articolariDolori ossei e articolari

Libretto illustrativo 2009Libretto illustrativo 2009

TOSSICITA’ SORAFENIBTOSSICITA’ SORAFENIB

FREQUENTIFREQUENTI Astenia (46%)Astenia (46%) LeucopiastinopeniaLeucopiastinopenia

(47%)(47%) Ipoalbuminemia 59%Ipoalbuminemia 59% INR elevato (42%)INR elevato (42%) Diarrea (55%)Diarrea (55%) Anoressia (29%)Anoressia (29%) Dolori addome (30%)Dolori addome (30%) Nausea vomito (40%)Nausea vomito (40%)

RARIRARI Ipertensione (17%)Ipertensione (17%) Dispnea (14%)Dispnea (14%) Stipsi (15%)Stipsi (15%) Neuropatia (13%)Neuropatia (13%) Artralgie ( 10%)Artralgie ( 10%) ↑ ↑ AST ALT (<10%)AST ALT (<10%)

INIBITORI mTOR TOSSICITA’ INIBITORI mTOR TOSSICITA’

CONCLUSIONICONCLUSIONI

La tossicità da farmaci a bersaglio La tossicità da farmaci a bersaglio molecolare non è quasi mai pericolosa per molecolare non è quasi mai pericolosa per il Paziente, ma è subdola, soprattutto il Paziente, ma è subdola, soprattutto perché la terapia viene assunta perché la terapia viene assunta cronicamente. Non conosciamo ancora cronicamente. Non conosciamo ancora bene la tossicità tardiva e remota.bene la tossicità tardiva e remota.

Per prevenire e trattare la tossicità occorre Per prevenire e trattare la tossicità occorre instaurare un aperto rapporto tra Medico e instaurare un aperto rapporto tra Medico e PazientePaziente

CONCLUSIONICONCLUSIONI I farmaci utilizzati nella cura del GIST sono I farmaci utilizzati nella cura del GIST sono

meno tossici di altri farmaci a bersaglio meno tossici di altri farmaci a bersaglio molecolare ( Bevacizumab,Trastuzumab) molecolare ( Bevacizumab,Trastuzumab)

Prima di usare altri farmaci come antidoti, Prima di usare altri farmaci come antidoti, introdurre rimedi di semplice applicazione.introdurre rimedi di semplice applicazione.

Sulla interazione tra farmaci sappiamo Sulla interazione tra farmaci sappiamo ancora molto poco. Evitare se possibile ancora molto poco. Evitare se possibile politrattamenti.politrattamenti.

La tossicità va prevista e intuita .La La tossicità va prevista e intuita .La riduzione dei dosaggi va ponderata e riduzione dei dosaggi va ponderata e discussadiscussa