By NA

Alberi genealogici: complicazioni

LEZIONE 2 1

By NA

Elevata frequenza dell’allele recessivo

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OO AO

AO AA OO AO AO OO AO

AO AA AO OO AO OO OO

M

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Concepiti maschi abortiti

Dominante X linked

3

M

By NA

Consanguineita’

Recessiva X-linked

4M

By NA

E’ relativamente facile nel caso di fenotipi noti altrimenti bisogna esaminare molte famiglie (incroci), o se si conosce il trascritto e/o il gene molecolare

Nuova mutazione

ma dato che la vita non e’ semplice ci sono complicazioni ulteriori

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M

M

By NA

NUOVA MUTAZIONENUOVA MUTAZIONE: nessuno dei genitori porta la mutazione; essa si verifica in uno dei gameti che daorigine all individuo affetto.Questo sembra essere il caso di forme gravi di OI, che non sono generalmente compatibili con la riproduzione.

MOSAICISMO

Ancora complicazioni

6

SPESSO LA MALATTIA SI PRESENTA IN FORMA SPORADICA

aa aa

aa

In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto e praticamente nullo……a meno

che non si tratti di

aa

’

’

’

☺

By NA

Mosaicismo

7

MOSAICISMO SOMATICO E/O DELLA LINEA GERMINALE: un individuo presenta alcune cellule mutate e altre no. Se le cellule mutate sono in prevalenza rispetto a quelle wild-type si possono manifestare segni clinici della malattia.

La mutazione e insorta durante lo sviluppo embrionale. Piu precocemente insorge maggiore e il numero di cellule mutate.

ESISTE UN RISCHIO DI

TRASMISSIONE DELLA MALATTIA.

Anche se non quantizzabile. Questo sembra

spiegare casi di famiglie con piu di un figlio

affetto, ma genitori sani e non portatori

della mutazione (se nota).

’

’’

’

M

By NA

la mutazione e’ presente anche nelle cellule germinali del padre

Mosaicismo germinale

N OI

La diversa intensita della banda indica che nel padre in n di cellule mutate eridotto,ecco perche non manifesta la malattia

8M

CSp PSp

225 nt

72 nt63 nt

’

°’

By NA

Eterogeneita’ genetica di locus

Eterogeneita’ allelica/Serie allelicaFenotipi diversi

Eterogeneita’ genetica

9

ML

☺

ML

Il fenotipo e’ il risultato di una catena di interazioni:il risultato finale puo’ risultare simile anche quando i locus sono diversi.

E’ importante identificare con precisione i criteri di definizione

possono essere originati da mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da tipi diversi di mutazione.

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Eterogeneita’ genetica di locus

Retinite pigmentosa ~12 locus X-linked, ~20 locus autosomici trasmessi sia come caratteri recessivi che dominantiAlterazioni del collagene di tipo1: ci sono 2 loci dal momento che questo collagene e’ formato da un eterotrimero: il fenotipo viene comunque identificato come Osteogenesi imperfetta

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&

&

Questo concetto si applica alla popolazione ed e’ un indice dellanostra ignoranza dei processi che portano all’espressione del fenotipo

Il fenotipo puo’ essere molto lontano dal gene e dal suo prodottoprimario in quanto esso risulta dall’interazione di prodotti genici. Il primo passo e’ definire le modalita’ di trasmissione:Uno stesso fenotipo puo’ mostrare tipi di ereditarieta’ diversa :questoimmediatamente segnala la presenza di piu’ loci.

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Eterogeneita’allelica/Serie allelica

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L Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da tipi diversi di mutazione.

AR : la mutazione puntiforme che provoca l’inattivazione del gene originala femminilizzazione testicolare. L’espansione di triplette l’atrofiamuscolo -spino-bulbare

Ret: Mutazioni che provocano la perdita di funzione originano la sindromedi Hirschsprung. Mutazioni puntiformi che generano un aumento di funzioneoriginano tumori familiari delle ghiandole endocrine

PMP22: la duplicazione di una regione di 1.5 Mb provoca CMT1A,distrofia muscolare neurogena con ipomielinizzazione delle fibre nervose. La delezione della stessa regione HNPP: sindrome neurologica con paralisi e ipermielinizzazione

*

*

*

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Ancora complicazioni:Serie allelica

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L

M

Fenotipi diversi possono essere originati da mutazioni in siti diversi dello stesso gene o da tipi diversi di mutazioni.

NON CONFONDERE CON ALLELIA MULTIPLA:il gene white in Drosophila, i gruppi sanguigni nell’uomo…

gruppo AB: IA IB gruppo 0: I0 I0 X… a proposito di gruppi sanguigni: come si e’ dimostrato che e’ un caso di allelia multipla?

IB I0

gruppoBIA I0

gruppoA

IB I0

gruppoBIA I0

gruppoA

IA IB

I0

I0

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Un carattere presenta penetranza pari al 100% quando tutti i portatori di un certo allele manifestano il fenotipo corrispondente: pisello verde o giallo, colore bianco, rosso, rosa o striato dei fiori, nanismo acondroplasico nell’uomo, gruppo sanguigno ….

Nel caso dei caratteri mendeliani classici il fenotipo corrisponde esattamente al genotipo (compatibilmente con la dominanza e la recessivita’). Spesso pero’ a livello del singolo individuo questo puo’non essere vero o immediamente evidente.

Un carattere presenta penetranza pari al 70% quando solo il 70% degli individui portatori dell’allele manifestano il fenotipo.

Penetranza

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&

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Sapere che un fenotipo puo’ non essere completamente penetrante, e’ critico per studiarne la genetica o fornire consulenza genetica: un certo soggetto che non manifesta il carattere puo’ essere portatore dell’allele mutato

La penetranza e’ quindi un concetto che si riferisce alla popolazione. A livello del singolo individuo il carattere ha solo due possibilita’ : si manifesta o non si manifesta. E’ piu’ frequente nei caratteri dominanti ed e’ piu’ evidente nella genetica umana perche’ la genetica umana si applica ad una popolazione “selvatica”. Gli animali da laboratorio sono geneticamente piu’ omogenei, anche se chi opera con i transgenici sa bene che un gene inserito in un ceppo invece che in un altro puo’ portare ad espressioni diverse del fenotipo e questo aspetto viene sempre tenuto presente

Es. Osteogenesi imperfetta : fragilita’ ossea, sclere blu,anomalie dei denti perdita dell’udito.Alcuni soggetti presentano solo le sclere blu. E’ critico percio’ il livello di indagine

Penetranza

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L’espressivita’ e’ il grado di gravita’ con cui fra gli individui chepresentano il fenotipo questo si esprime: puo’ costituire un sottoinsiemedegli individui “penetranti”

La penetranza ridotta non e’ da confondere con l’espressivita’ variabile

Es. Neurofibromatosi : presenza di tumori lungo i nervi periferici eregioni di pigmentazione scura (“macchie di caffelatte”)Tutti i portatoripresentano almeno uno dei segni, ma la gravita’ puo’ essere diversa ancheall’interno della stessa famiglia : un genitore con macchie e piccoli tumoricutanei benigni puo’ avere un figlio che presenta tumori estesi e maligni .(questa differenza non e’ prevedibile, si puo’ solo quantizzare il rischio di ereditarel’allele non il fenotipo )

Penetranza ed espressivita’

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&

&

&

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SINDROME: insieme di segni che nel singolo individuo possono presentarsi tutti o solo in parte

e’ tipica dei fenotipi dominanti, anche se la recessivita’ potrebbe essere interpretata come un effetto della espressivita’ variabile

l’allele a meno che non sia deleto o completamente inattivato, a livello molecolare e’ sempre “dominante”: il problema e’ avere i mezzi per vederlo

al livello di popolazione un fenotipo presenta espressivita’ variabile quando all’interno dell’insieme di soggetti sicuramente portatori il fenotipo presenta gravita’ e/o complessita’ diversa. Anche all’interno della famiglia ci puo’ essere espressivita’ variabile

PENETRANZA ED ESPRESSIVITA’ SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO AL FENOTIPO ALL’INTERNO DI UNAPOPOLAZIONE

Espressivita’ variabile

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*Se il fenotipo e’ sindromico alla base c’e’ l’ignoranza del difetto di base e/o della mutazione

&L

&

&

&

M

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SINDROME DI W AARDENBURG

Sindrome completa: sordita’ + occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento

1

1 sordita’

2

2 sordita’+ occhi di colore diverso

3 sordita’+ occhi di colore diverso + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte 4 ciuffo di capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento

5 sordita’ + ciuffo di capelli bianchi sulla fronte

Espressivita’ variabile

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&

®

®

3

3 3

4 5

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Ancora complicazioni: Insorgenza tardiva

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M

M

M

M

&

il fenotipo puo’ comparire in eta’ avanzata

il fenotipo non e’ congenito pur essendo ereditarioCONGENITO : presente alla nascita

dal punto di vista genetico raramente questi fenotipi sono dovuti a nuove mutazioni

a livello di popolazione l’allele mutato puo’ essere frequente purche’ l’ insorgenza si verifichi dopo l’inizio dell’eta’ riproduttiva enon limiti la fitness

FITNESS: IDONEITA’ BIOLOGICA,piu’ semplicemente : numero di figli

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Insorgenza tardiva

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&

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espansione di triplette: tipo di mutazioneindividuata nel 1990

premutazione : stato che aumenta il rischio di trasmettereil fenotipo patologico. Il rischio non e’ piu’ quantizzabile in termini probabilistici

Anticipazione

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L

M

L

&

alcuni fenotipi a trasmissione autosomica dominante diventano piu’ gravi nelle generazioni successive perche?

Corea di Hunghinton, X fragile, Distrofia Miotonica

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il carattere viene espresso quando ereditato dal padre

l’allele materno e’ silente

Ancora complicazioni:Imprinting materno

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**

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Penetranza elevata quando il locus e’ ereditato dalla madre

allele paterno silente

Ancora complicazioni:Imprinting paterno

22

**

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Eredità digenica

La malattia è dovuta all effetto additivo di mutazioni ETEROZIGOTI in loci diversiForma di retinite pigmentosa che si manifesta in individui DOPPI ETEROZIGOTI per i geni ROM1 e per la periferina (RDS) che codificano per i fotorecettori. Le mutazioni in eterozigosi separatamente non causano alcun fenotipo patologico

’

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Eredità digenica pedigree

ROM1+/-RDS+/-

AFFETTO

NON AFFETTOROM1+/+RDS+/+

ROM1+/-RDS+/-

ROM1+/+RDS+/+

ROM1+/-RDS+/+

ROM1+/+RDS+/-

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Eredità triallelicaSindrome di Bardet –Biedl (BBS) : sindrome dismorfica caratterizzata da obesità, polidattilia, patologia renale, deficit cognitivoCarattere autosomico recessivo, ma la condizione che si riscontra è quella di due mutazioni in un locus ed eterozigote in un altro locus associato

BBS2 BBS4 BBS6

AFFETTI NON AFFETTI

XMutazione

XX X

X XX

X XX

XX X

XX X

X XX

X

XX

X X

XX

X X

XX………………

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Eredità triallelica pedigree

AFFETTO NON AFFETTO

BBS6 wt/A242SBSS2 wt/wt

BBS6 wt/wtBSS2 wt/Y24X

BBS6 wt/A242SBSS2 Y24X/Y24X

BBS6 wt/A242SBSS2 wt/Y24X

BBS6 wt/wtBSS2 wt/wt

BBS6 wt/147XBSS2 wt/Q59X

BBS6 wt/147XBSS2 Y24X/Q59X

BBS6 wt/wtBSS2 wt/Y24X

BBS6 wt/wtBSS2 Y24X/Q59X

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MECCANISMO BI/TRIALLELICA

A B

Bx

legame meno stabile

x comparsa delfenotipo

assenza del fenotipo

A BC

xA

A

xA

B

Bx

A B

D

A BC

D x

A

B x

C

DA

B x

C

Dx

Funzione

x

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NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sullibro

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