Universidade Federal do ABC BC 0308 – Transformações Bioquímicas

- Proteínas em Exibição -

Novembro/2012 1/10

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Justificativa do Interesse na Proteína

• Escolhemos essa proteína pois a doença de “pedra nos rins” é ocasionada por uma variação na sua estrutura devido a uma mutação.

• Os pais do integrante do grupo, Charles Junior, possuem a doença crônica de pedras nos rins, intensificando ainda mais a pesquisa e interesse pelo tema.

• O interesse principal gira em torno de descobrir mais sobre a proteína que causa essa doença, analisando os motivos dessa proteína reter sais nos rins, e acabar gerando pedras no mesmo.

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Proteína

• Nome da Proteína: Alanine-glyoxylate aminotransferase / Alanina-Glioxilato Aminotransferase - AGT

• Essa proteína não é uma protéina maléfica ou algo do tipo. Ela acaba causando a doença “pedra nos rins” quando sofre uma mutação chamada G170R. Essa mutação gera uma doênca chamada hiperoxalúria, conhecida popularmente por “pedra nos rins”.

• É uma proteína essencial no metabolismo humano, metabolizando os processos renais que acontecem no fígado e nos ríns.

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AGT Comum

• A estrutura cristalina da AGT consiste de um dímero onde um segmento estendido N-terminal prolongado de 21 aminoácidos de uma subunidade se enrola como uma bobina irregular em torno do exterior da subunidade simetrica cristalográfica.

• Em adição ao segmento estendido N-terminal, a estrutura do monômero contem um grande domínio de 261 aminoácidos e um pequeno segmento C-Terminal, composto de 110 aminoácidos.

• A AGT Mutante deriva da AGT Comum, devido a presença combinada do polimorfismo comum P11L e da mutação G17R.

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Organismo de Origem / Papel Biológico

• A Alanina-Glioxilato Aminotransferase converte o glioxilato em glicina, sendo uma proteína essencial no metabolismo humano.

• Essa proteína se localiza em todo o sistema renal, como o fígado e rins.

• Quando ocorre a mutação/defeito na proteína, acaba resultando em um aumento da concentração de glioxilato, que é convertido em oxalato. Geralmente, isso acaba formando infecções, hematúria, cólicas renais ou insuficiência renal aguda devido a obstrução completa.

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Estrutura da Proteína

• Resíduo: 392 aminoácidos.

• Tipo de Cadeia: Polipeptídico.

• Peptídeos ß-Folha: 10.

• Peptídeos α-Hélice: 13.

• Número de Cadeias: 1.

• Família: Transferases Dependentes.

• Espécie: Humana(Homo Sapiens).

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Estrutura e seu Papel Biológico

• Se compararmos a estrutura da AGT mutante(G170R) com a estrutura da AGT normal, poderemos ver que as duas estrutras são praticamente idênticas, com um desvio da espinha atômica em aproximadamente 0,34 A.

• No entanto, podemos verificar locais específicos da mutação G170R que mudaram profundamente a estrutura, diminuindo significantemente a estabilidade da proteína.

• Essa instabilidade gerada pela mutação está fortemente ligada com a retenção de sais e danos no sitema renal humano.

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Compreensão de Fenômenos Biológicos

• Podemos perceber que uma simples presença do polimorfismo P11L e uma mutação G170R , pode causar uma grande mudança na proteína, mudando de essencial no organismo, para uma proteína altamente patológica.

• Como já foi analisado, a mudança entre as proteínas é extremamente pequena, afetando apenas lugares específicos e tirando a estabilidade da proteína.

• Podemos concluir então, que a estabilidade de uma proteína é simplesmente essencial para a mesma manter sua função.

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Desenvolvimento de Fármacos

• Atualmente, não se conhece desenvolvimento de fármacos para essa doença. Existem apenas alguns tratamentos que podem ameninar ou até mesmo impedir a mutação da proteína.

• Esse tratamento consiste na ingestão de grandes volumes de líquidos de forma a manter uma excreção urinária acima dos 3L/1,73m2/dia, suplementação com piridoxina (coenzima da AGT) e alcalinização da urina.

• Já em relação ao transplante renal, ele por si só não corrige a doença metabólica, que irá reaparecer no enxerto.

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Referências

• RCSB - Protein Data Bank - http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1J04

• NELSON, D. L.; COX, M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ed. São Paulo: Sarvier, 2002.

• Marion B Coulter-Mackie, PhD - Primary Hyperoxaluria Type 1

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1283/

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