Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus Peter Tass Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich & Forschungsschwerpunkt

Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus

Peter Tass

Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich

& Forschungsschwerpunkt Neuromodulation,

Klinikum der Universität zu Köln

Universität zu Köln

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Agenda

• Desynchronisierung durch Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation

• Akustische CR-Neuromodulation für die Behandlung des chronischen Tinnitus

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Verlernen pathologisch neuronaler Synchronität durch desynchronisierende Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation

• Coordinated Reset (CR) – Innovation aus der Neurostimulationo Abgeleitet aus der Entwicklung von Hirnschrittmachern

• Neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Erkrankungendes Gehirns mit pathologisch synchroner Überaktivität

Parkinson (elektrische CR-Neuromodulation) Tinnitus (akustische CR-Neuromodulation)

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• Pathologischen Synchronisationsprozessen durch Desynchronisation gezielt entgegen zu wirken Tass: Phase Resetting in Medicine and Biology. Springer 1999

• Verlernen pathologischer Konnektivität – lang anhaltende therapeutische Effekte Tass & Majtanik, Biol. Cybern. 2006; Tass & Hauptmann, Nonl. Phen. Compl. Sys. 2006; Hauptmann & Tass, Biosystems 2007; Tass & Hauptmann, Int. J. Psychophysiol. 2007; Maistrenko et al., Phys. Rev. E, 2007; Hauptmann & Tass, J. Neural. Eng. 2009; Tass & Hauptmann, Rest. Neurol. Neurosci. 2009

Mathematische Modelle betroffener Hirnareale

Statistische Physik & nichtlineare DynamikSelbstorganisation & Plastizität

• Stimulation mit Feedback (mit / ohne Zeitverzögerung) Popovych et al. Phys. Rev. Lett 2005; Hauptmann et al. Phys. Rev. E 2007; Pyragas et al. Europhys. Lett. 2007; Omelchenko et al. Phys. Rev. Lett. 2000; Popovych und Tass, Phys.Rev. E 2010

• Coordinated Reset (CR) Neuromodulation Tass: Biol. Cybern. 2003; Phys. Rev. E 2003; Prog. Theor. Phys. Supp. 2003

Modell-gestützte Entwicklung des Coordinated ResetZiele der Forschungsarbeit

5Quelle: Tass, Biol. Cybern (2003); Phys. Rev. E 2003; Prog. Theor. Phys. (2003)

Synchroner Nervenzellverband

• Neuronale Aktivität wird durch gezielte Impulse moduliert (nicht unterdrückt)

• Ermöglicht therapeutische Langzeiteffekte

Aufspaltung in Untergruppen

Vollständige Desynchronisation

Coordinated Reset (CR)-Hirnschrittmacher Schematische Übersicht

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NeuronaleAktivität

Synchronisation

Mittlere synaptische

Stärke

HF-Stimulation an

HF aus

Standard HF-Stimulation

Coordinated Reset anCR aus

CR -Neuromodulation

HF-Stimulation (Inhibition) vs. CR-Neuromodulation Grundlegende Unterschiede

Massive Veränderung/Unter-

drückung der neuronalen Aktivität Aktive

Neuronen

Quelle: Tass & Majtanik, Biol. Cybern (2006)

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Agenda

• Desynchronisierung durch Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation

• Akustische CR-Neuromodulation für die Behandlung des chronischen Tinnitus

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Kortikale (map) Reorganisation

Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al,

PNAS 1998

?

Pathologische SynchronisationNorena & Eggermont,

Hear. Res. 2003; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS

Med. 2005

Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation

9



PNAS 1998


Hear. Res. 2003; ; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS

Med. 2005

?

Kortikale Reorganisation• Kortikale Reorganisation ist ein langsamer Prozess (z.B. , Tage

oder Wochen) (Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989 (guinea pig))

• Kortikale Reorganisation korrelierte zwar in einer Studie mit der Tinnitus Lautheit, allerdings wurden von dieser Studie Patienten mit audiometrisch-nachweisbarem Hörverlust ausgeschlossen --> keine repräsentativen, typischen Tinnitus-Patienten (Mühlnickel et al, PNAS 1998 (human))

• Kortikale Reorganisation korreliert nicht eindeutig mit Tinnitus-Lautheit (Weisz et al, Brain 2005 (human))


10



PNAS 1998


Hear. Res. 2003; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS

Med. 2005

?

Pathologische Synchronisation• Neuronale Synchronisation entsteht sofort /innerhalb weniger Stunden

nach akustischem Trauma in der Katze (Norena & Eggermont, Hear. Res. 2003) und in Patienten mit akutem Tinnitus (Ortmann et al., EJN 2011 (human))

• Erhöhte synchrone Delta + reduzierte Alpha-Aktivität in temporalen Arealen korreliert mit Tinnitus-Belastung bei chronischem Tinnitus (Weisz et al., PLoS Medicine 2005 (human)) (Problem: normal-hörende Kontrollgruppe: EEG-Muster könnten auf fehlenden sensorischen Input zurückgeführt werden (high-frequency hearing loss); ähnliche EEG Muster während slow-wave sleep (Benoit et al. Clin. Neurophysiol. 2000))

• Akute Tinnitusreduktion durch Unterdrückung von synchroner Delta- und Anregung der Alphaband-Aktivität mittels Neurofeedback (EEG) (Dohrmann et al., RNN 2007 (human))

• Während „residualer Inhibition“ signifikant erniedrigte synchrone Deltaband-Aktivität in temporalen Arealen (MEG) (Kahlbrock & Weisz, BMC Biol. 2008 (human))

• Direkte kortikale Ableitung der Hörrinde: erhöhte synchrone (langsame) Aktivität korreliert zur Tinnituslautheit (deRidder et al., J. Neurosurg. 2011 (human))

Mit akustischer CR-Neuromodulation spezifisch der pathologischen neuronalen Synchronisation und Konnektivität entgegenwirken


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Einfluss nicht-auditorischer Regionen auf TinnitusAktuelle Erkenntnisse

• Limbische und paralimbische Strukturen im Bereich der Area subcallosa: Inhibition des Tinnitussignals auf thalamischer Ebene Tinnituswahrnehmung durch Reduktion dieser Inhibition Rauschecker, Leaver & Mühlau: Neuron (2010)

• Tinnitusbelastung mit einer erhöhten Aktivität in der Amygdala, dem Zingulum und dem Parahippocampus assoziiert S. Vanneste et al., NeuroImage (2010)

• Signifikante Korrelation zwischen „inflow“ in die aud. Kortices von z.B. präfrontalem Kortex / posteriorem Zingulum und subjektiver Tinnituswahrnehmung W. Schlee et al., BMC Biology (2009)

• Interaktionen zwischen auditorischen und limbischen Regionen scheinen entscheidend für die Entstehung des chronischen Tinnitus Leaver et al., Neuron (2011)

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Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex

Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007

Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen

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14




Ampl

itude

Akustisches CR-Stimulationssignal

Zeit (sec)

Nicht-invasive akustische Coordinated Reset Stimulation

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Quelle: Tass, Biol. Cybern. 2003; Hauptmann & Tass, J. Neural Eng. 2009; Lysyansky et al., J. Neural Eng. 2011

• 3 Zyklen ON Stimulation, 2 Zyklen OFF Stimulation• OFF Zyklen optimieren gemäß Berechnungsstudien den

desynchronisierenden Effekt

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Randomisiertn = 63 (chronisch, tonal, subjektiv)

Stimulationsgruppe 2 12 Töne / 4-6 Std. / Tag

n = 11

Placebo

n = 5

Stimulationsgruppe 3 4 Töne / 4-6 Std. / Tag,

EEG kontrolliertn = 12

Stimulationsgruppe 1 4 Töne / 4-6 Std. / Tag,

n = 22

Stimulationsgruppe 4 4 Töne / 1 Std. / Tag,

n = 12

Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation

4 Wochen, n = 62 (verblindet)

Alle Patienten wurden mit Stimulationsmuster 1 behandelt: 4 Töne / 4-6 Std. / Tag*

40 Wochen (+24 wk), n = 58 (freiwillige Nachbehandlung)

* Nach Bedarf haben einige Patienten auch nur 1-4 Std. / Tag stimuliert

12 Wochen, n = 63 (verblindet)

6 drop-outs

1 drop-out nach 8 Wochen

Quelle: Tass et al., submitted, www.clinicaltrials.gov

Daten: RESET-Studie Überblick Studiendesign

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Rückgang der wahrgenommenen Lautheit und Belastung in der VAS# in Prozent nach 12-wöchiger Behandlung relativ zum Ausgangswert ohne bzw. mit Applikation akuter CR-Stimulationssignale

# VAS – Visuelle Analogskala * Signifikant vs. Ausgangswert zu Therapiebeginn, p < 0,05

0 10 20 30 40 50 60

48,5

28.8

51,4

31.4

Lautheit

Belastung

Verbesserungin Prozent

Mit akuter CR-Stimulation

Ohne akute CR-Stimulation

*

*

*

*

CR- Stimulationsgruppe 1, n = 22

30,7

27,1

52,6

49,2

Quelle: Tass et al., submitted

Veränderung der Tinnitus-Lautheit und Belastungnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation

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Signifikante Veränderung der Hirnstromaktivitätnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation

Delta 1-4 Hz

Theta 4-8 Hz

Alpha 8-12 Hz

Beta12-30 Hz

Gamma low30-48 Hz

Gamma high52-90Hz

3D mapping der Behandlungs-induzierten Veränderungen der oszillatorischen Aktivität im EEG (Baseline vs. 12 Wochen, off-stimulation)• Um das Signal-Rauschverhältnis zu

optimieren, wurden Patienten mit bilateralem Tinnitus gemäß des reliable-change-index (RCI) (Jacobson & Truax 1991) in Bezug auf Verbesserungen im TF selektiert (n = 12)

• sLORETA Analyse (Pascual-Marqui 1999; Pascual-Marqui et al. 1994) begrenzt auf kortikalen gray matter gemäß des digitalisierten Probability Atlas (Brain Imaging Center, Montreal Neurological Institute) mit einer rämlichen Auflsöung von 5 mm (6239 voxels).

• Statistische Analyse der sLORETA Mappen gemäß des “statistical non-parametric mapping” (SnPM) (Nichols and Holmes, 2002)

Quelle: Tass et al., submitted, I. Adamchic et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA

blau = signifikante Abnahme, p < 0.05rot = signifikante Zunahme, p < 0.05

19

Auswirkungen der Akustischen CR-Neuromodulationauf die Interaktion im Netzwerk Tinnitus-relevanter Hirnareale

Analyse der effektiven Konnektivitäten in verschiedenen Frequenzbändern nach 12-wöchiger CR- Behandlung in Patienten mit bilateralem Tinnitus und Verbesserungen im TF (Goebel & Hiller) (gemäß RCI, Jacobson & Truax 1991)

Gamma band (45 − 60 Hz)

Alpha band (8 − 13 Hz)

Delta band (1 − 3 Hz) Konnektivitäts-Matrizen

• Oberflächen-EEG wurde mittels „source montage model“ (BESA) in allen gemäß Literatur bekannten Tinnitus-assoziierten Hirnarealen in Hirnströme (brain source activity) transformiert

• Analyse der funktionellen Konnektivität: empirical mode decomposition + partial directed coherence (Silchenko et al., J. Neurosci. Meth. 2010) Konnektivitätsmatrix

• Statistische Gruppenanalyse (ANOVA)A1L primary auditory cortex, left

A1R primary auditory cortex, rightA2L secondary auditory cortex, leftA2R secondary auditory cortex, right

Quelle: A. Silchenko et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA

* Signifikant vs. Ausgangswert p < 0,05 EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation

Signifikante Reduktion der Interaktionsstärke*Signifikante Erhöhung der Interaktionsstärke*

AC anterior cingulumPC posterior cingulumOFR orbito-frontal cortex, rightOFL orbito-frontal cortex, left

DPFL dorsolateral-prefrontal cortex, leftDPFR dorsolateral-prefrontal cortex, rightPACL parietal cortex, leftPACR parietal cortex, right

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Auswirkungen der Akustischen CR-Neuromodulationauf die Interaktion im Netzwerk Tinnitus-relevanter Hirnareale

Analyse der effektiven Konnektivitäten in verschiedenen Frequenzbändern nach 12-wöchiger CR- Behandlung in Patienten mit bilateralem Tinnitus und Verbesserungen im TF (Goebel & Hiller) (gemäß RCI, Jacobson & Truax 1991)

Gamma band (45 − 60 Hz)

Alpha band (8 − 13 Hz)

Delta band (1 − 3 Hz) Dynamic causal modelling

(Moran et al. Neuroimage 2009):

• Reduktion der bi-direktionalen, exzita-torischen Interaktion zwischen A1 und dem posterioren Zingulum im Delta- und Gammaband

• Zunahme einer bi-direktionalen, inhibi-torischen Verbindung zwischen A1 und dem DPFC im Alphaband

A1L primary auditory cortex, leftA1R primary auditory cortex, rightA2L secondary auditory cortex, leftA2R secondary auditory cortex, right

Quelle: A. Silchenko et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA


Signifikante Reduktion der Interaktionsstärke*Signifikante Erhöhung der Interaktionsstärke*

AC anterior cingulumPC posterior cingulumOFR orbito-frontal cortex, rightOFL orbito-frontal cortex, left

DPFL dorsolateral-prefrontal cortex, leftDPFR dorsolateral-prefrontal cortex, rightPACL parietal cortex, leftPACR parietal cortex, right

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• Signifikante Abnahme der vom Patienten wahrgenommenen Tinnitus-Lautheit und Belastung durch den Tinnitus (VAS)

• Nach 3 Monaten: 73 % der Patienten um mind. einen TF-Schweregrad (gemäß

Tinnitusfragebogen nach Goebel & Hiller, max. 84 Pkt.) verbessert

• Nach 9 aktiver CR-Behandlung Monaten: 75 % der Patienten entweder “Winner” (Abnahme um mind. 15 Pkt. im TF) oder “Responder” (Abnahme von 6-14 Pkt. im TF)

• Signifikante elektrophysiologische Veränderungen: anhaltende Desynchronisation im Delta-, Theta- und Gammaband mit gleichzeitiger Wiederzunahme der reduzierten Alphabandstärke

• Signifikante Veränderungen der Interaktionen zwischen auditorischen und nicht-auditorischen Hirnregionen: z.B. Reduktion der bi-direktionalen, exzitatorischen Interaktion zwischen A1 und dem posterioren Zingulum im Delta- und Gammaband

Akustische CR-Neuromodulation bei chron. TinnitusZusammenfassung

22

Ausblick

• EEG-Kalibration der CR-Töne in Patienten mit tonalem und nicht-tonalen Tinnitus (Studienstart Anfang 2012)

23

• Institute for Neuroscience and Medicine – Neuromodulation, Research Center Juelich: C. Hauptmann, I. Adamchic, A. Silchenko, O. Popovych, S. Al-Qadhi, J.Buhlmann, J. Coenen, M. Ebert, B. Lysyansky, N. Pawelcyzk

• Reset study group: T.v.Stackelberg , H. Hermes, W. Schütz, J. Alberty

Danksagung

24

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Universität zu Köln

25

Treatment groups:

Stimulation group 1: CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones/cycle

Stimulation group 2: noisy CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones randomly selected out of 12 narrowly spaced tones/cycle

Stimulation group 3: CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones/cycle with a repetition rate adapted to the EEG measurement

Stimulation group 4: CR stimulation for 1 h/day, 4 tones/cycle

Stimulation group 5: stimulation with 4 placebo-tones/cycle

300 Hz 600 Hz

77 % ft 140 % ft

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Abnahme der pathologisch erhöhten Aktivität im Delta-Band und Zunahme des pathologisch reduzierten Alpha-Rhythmus nach 12-wöchiger CR-Therapie

o Keine signifikanten EEG-Änderungen in der Kontrollgruppe

Ausgangswert

Nach 12 Wochen BehandlungRelative band power

Delta Alpha0

0.2

0.4

Placebo (n = 5)Relative band power

Delta Alpha0

0.2

0.4

CR- Stimulationsgruppe 1 (n = 22)

*

*



Signifikante Veränderung der Hirnstromaktivitätnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation

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Total VAS score (in Punkten)

LautheitStimulationsgruppe 1 (n = 22)

Ohne akute CR-Stimulation Mit akuter CR-Stimulation

BelastungStimulationsgruppe 1 (n = 22)


Baseline Woche 4 Woche 12 Woche 1625

35

45

55

65

75

Behandlungspause

„Anhaltender CR-Effekt“

„Akuter CR-Effekt“

Startwert = vor Behandlung / ohne CR-Stimulation

Akuteffekt nach „Anschalten“

**

**

Akuteffekt nach „Anschalten“

Nach wash-out: moderate Zunahme VAS, aber immer noch signifikant unter Baseline

Baseline Woche 4 Woche 12 Woche 1625

35

45

55

65

75

Behandlungspause

„Anhaltender CR-Effekt“

„Akuter CR-Effekt“

**

**

Nach wash-out: moderate Zunahme VAS, aber immer noch signifikant unter Baseline

** **

** **

Signifikant vs. Ausgangswert p* < 0,05, p** < 0,01

Veränderung der Tinnitus-Lautheit und Belastungnach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation und wash-out

28

Reduction in VAS loudness and annoyance after 4, 12 and 16 weeks (4-week wash-out)

Total VAS score (in points)

On-stimulation conditionOff-stimulation condition

Source: RESET Study, 2010

CR 4-6 hs/day

Noisy CR 4-6 hs/day

CR 4-6 hs/day with EEG adapted repetition rate

CR 1h/day

Placebo stim. 1h/day

stars indicate significant end-of-treatment results as compared to baseline (Wilcoxon matched pairs) p < 0.05, p < 0.01

29

Change in Tinnitus Severity (as per TQ*) After 12 and 16 Weeks (4-week wash-out)

Number of patients / severity TQ#

Tinnitus related distress level based on the tinnitus questionnaire (TQ #, ranging from 0 to 84 points)

# According to Goebel / Hiller

Light (0-30)Moderate (31-46)

Severe (47-59)Very severe (60-84)

Source: RESET Study, 2010

4

4 4 2

12

CR 4-6 hs/day

Noisy CR 4-6 hs/day

CR 4-6 hs/day with EEG adapted repetition rate

CR 1h/day

Placebo stim. 1h/day

stars indicate significant end-of-treatment results as compared to baseline (Sign test) p < 0.05, p < 0.01

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Kumulative Effekte der CR-StimulationDynamischer Prozess der Neuromodulation

Überblick Potentiallandschaft

1. Stimulationsepoche

NeuronaleAktivität

Synchronisation

Mittlere synaptische

Stärke

Relaxation

Patho-logisch

Physio-logisch

Energie

Patho-logisch

Physio-logisch

Energie

2. Stimulationsepoche

Patho-logisch

Physio-logisch

Energie

Quelle: Hauptmann, Tass, J. Neural. Eng. (2009)

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CR-Neuromodulation im MPTP-AffenmodellÜberblick Studiendesign

5 Tage 2 h CR/Tag

35(+) TageMessung der

lokomotorischen Aktivität

10 TageMessung der

lokomotorischen Aktivität

im MPTP-Affen

Stim OFF CRStim OFF

• Lokomotorische Aktivität (90 min, Messung im Lichtschranken-Käfig) • Video scores

Quelle: Tass, Qin, Hauptmann, Dovero, Bezard, Boraud, Meissner (submitted)

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CR-Neuromodulation im MPTP-Affenmodell Lokomotorische Aktivität anhaltend und signifikant verbessert

Rate

der

loko

mot

oris

chen

Akti

vitä

t

Mittelwert über alle 90 min Messungen und Affen

Mean of sessions

0

100

200

300

400

*

*p<0.05 vs. baseline and post-CR (d 36-40)

#p<0.05 vs. baseline

*

**

** * *

#

BaselineCRPost-CR

Jeder Balken entspricht einem Mittelwert über 5 Tage

*p<0.05 vs. Baseline und post-CR (Tag 36-40) #p<0.05 vs. baseline

• Akuter post CR-Effekt: die lokomotorische Aktivität um ca. 150% erhöht

• Anhaltender CR-Effekt: lokomotorische Aktivität um 50 -100% erhöht bis zu 35 Tage nach Behandlung

Akute Verbesserung mit Standard-Hochfrequenz-DBS um ca. 50 %; keine Nacheffekte mehr nach 30 min

Quelle: Tass, Qin, Hauptmann, Dovero, Bezard, Boraud, Meissner (submitted)

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Langanhaltende & kumulative CR-Effektein Patienten mit Morbus Parkinson (PD)

7 PD Patienten (akinetisch oder equivalence type) unter konstanter Medikation

Average normalized individual beta band STN activity

Average normalized Motor scores

Quelle: Institute of Neuroscience and Medicine & Dept. of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Univ. Cologne

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Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus Peter Tass Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich & Forschungsschwerpunkt