Upload
neka
View
133
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
AKCİĞER KANSERİ 2006. Epidemiyoloji : Kadın ve akciğer kanseri Evre IIIA cN2 KHDAK’ li hastalarda neoadjuvan tedavi sonrası tekrar evreleme : Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ? Girişimsel olan:Remediastinoskopi veya EUS-İİA ile ? Kişiselleştirilmiş (Bireysel) kemoterapi. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
1
AKCİĞER KANSERİ AKCİĞER KANSERİ 20062006
Epidemiyoloji :Epidemiyoloji : Kadın ve akciğer kanseri Kadın ve akciğer kanseri Evre IIIA cN2 KHDAK’ li hastalarda Evre IIIA cN2 KHDAK’ li hastalarda
neoadjuvan tedavi sonrası tekrar neoadjuvan tedavi sonrası tekrar evreleme :evreleme : Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ? Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ? Girişimsel olan:Remediastinoskopi veya EUS-İİA Girişimsel olan:Remediastinoskopi veya EUS-İİA
ile ?ile ?
Kişiselleştirilmiş (Bireysel) kemoterapiKişiselleştirilmiş (Bireysel) kemoterapi
2
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Epidemiyoloji :Epidemiyoloji : Kadın ve akciğer Kadın ve akciğer kanseri kanseri
3
Kadın ve Akciğer Kanseri : Kadın ve Akciğer Kanseri : Epidemiyoloji, tümör biyolojisi,ve klinik Epidemiyoloji, tümör biyolojisi,ve klinik araştırmalarda ortaya çıkan görüşler-1araştırmalarda ortaya çıkan görüşler-1
Chandra P.Belani, Sherry Marts, Joan Schiller, Chandra P.Belani, Sherry Marts, Joan Schiller, Mark A.SocinskiMark A.Socinski
Lung Cancer 2007; 55: 15-23 Lung Cancer 2007; 55: 15-23 Seks kromozomlarının genleri farklı:Seks kromozomlarının genleri farklı: Erkek : Y kromozomunda SRY geni bulunması gibi.Erkek : Y kromozomunda SRY geni bulunması gibi. Fizyolojik ve endokrin fonksiyonların gelişimi içinde bunların farklı Fizyolojik ve endokrin fonksiyonların gelişimi içinde bunların farklı
salınımı (çocukluk, gençlik , erişkin ve postmenapozal dönemlerde)salınımı (çocukluk, gençlik , erişkin ve postmenapozal dönemlerde) Kadınlarda erkeklere göre Kadınlarda erkeklere göre
vücut yağı yüzdesi daha yüksekvücut yağı yüzdesi daha yüksek kas kütlesi daha düşükkas kütlesi daha düşük kan basıncı düşükkan basıncı düşük östrojen ve progesteronlar daha yükseköstrojen ve progesteronlar daha yüksek androjenler daha düşük düzeylerdeandrojenler daha düşük düzeylerde
Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004Turgeon JL et al. Science 2004Turgeon JL et al. Science 2004
4
Kadın ve Akciğer KanseriKadın ve Akciğer Kanseri
Kadınlarda üreme ile ilişkili (menstruasyon ve gebelikte) Kadınlarda üreme ile ilişkili (menstruasyon ve gebelikte) hormonal değişimler pek çok vücut sistemini etkiler,hormonal değişimler pek çok vücut sistemini etkiler,
Menapozda azalmış östrojen düzeyleri sadece overleri, Menapozda azalmış östrojen düzeyleri sadece overleri, uterusu ve meme’yi değil , diğer organları da (beyin, cilt, uterusu ve meme’yi değil , diğer organları da (beyin, cilt, kardiyovasküler doku ve kemikleri ) etkiler,kardiyovasküler doku ve kemikleri ) etkiler,
Dolayısıyla cins araştırma planlanırken önemli bir Dolayısıyla cins araştırma planlanırken önemli bir değişken olarak yer almalı ve göz önünde değişken olarak yer almalı ve göz önünde tutulmalıdır.tutulmalıdır.
Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004Gandhi M et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004Turgeon JL et al. Science 2004Turgeon JL et al. Science 2004Chandra P.Belani, Sherry Marts, Joan Schiller, Mark A.SocinskiChandra P.Belani, Sherry Marts, Joan Schiller, Mark A.SocinskiLung Cancer 2007; 55: 15-23Lung Cancer 2007; 55: 15-23
5
Akciğer Kanseri: Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk FaktörleriEpidemiyoloji ve Risk Faktörleri
Erkek cinsi yaygın hastalıkta kötü prognostik Erkek cinsi yaygın hastalıkta kötü prognostik faktör,faktör,
Kadınlarda tanı öncesi sigara içimi ve sigara Kadınlarda tanı öncesi sigara içimi ve sigara alışkanlığı süresi : sürvide belirleyici,alışkanlığı süresi : sürvide belirleyici,
Ölüm riski: sigara içmiş veya halen içen Ölüm riski: sigara içmiş veya halen içen kadınlarda hiç içmeyenlere göre daha yüksek,kadınlarda hiç içmeyenlere göre daha yüksek,
Akciğer kanseri tanılı kadınlar hiç sigara içmemiş Akciğer kanseri tanılı kadınlar hiç sigara içmemiş erkek hastalara benzer özellikte ve daha genç erkek hastalara benzer özellikte ve daha genç hastalar.hastalar.
Fu JB Chest 2005 O’Connell JP JCO 1986 Ferguson MK JCO 1990 Shinkai T Can Chemoth Phar 1992 Albain KS JCO 1991
Paesmans M JCO 1995 Johnson BE AJM 1988 Ebbert JO Lung Cancer 2005 Goodman MT Cancer 1990
De Perrot M JTh Card Surg 2000Visbal AL Ann Th Surg 2004Nordquist LT Chest 2004Ringer G Cl Lung Cancer 2005
6
Akciğer Kanseri: Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk FaktörleriEpidemiyoloji ve Risk Faktörleri
Önceki dönemlerde erkek hastalar kadınlardan daha Önceki dönemlerde erkek hastalar kadınlardan daha çok ( 1975 E/K= 3.65) iken, günümüzde daha az (1999 çok ( 1975 E/K= 3.65) iken, günümüzde daha az (1999 yılında E/K= 1.99), yılında E/K= 1.99),
Erkeklerde insidans azalırken kadınlarda artış devam Erkeklerde insidans azalırken kadınlarda artış devam ediyor, bu primer olarak sigara tüketimi artışı ile paralel, ediyor, bu primer olarak sigara tüketimi artışı ile paralel,
Akciğer kanser ölümleri kadınlarda 1960’ lı yıllarda Akciğer kanser ölümleri kadınlarda 1960’ lı yıllarda ( 5/100.000 ) , 2000 yılında (40/100.000 ) artıyor,( 5/100.000 ) , 2000 yılında (40/100.000 ) artıyor, Bugün için kadınlarda kanser ölümlerinin en sık nedeni Bugün için kadınlarda kanser ölümlerinin en sık nedeni
( % 27 ) akciğer kanseri.( % 27 ) akciğer kanseri.
Fu JB Chest 2005 O’Connell JP JCO 1986 Ferguson MK JCO 1990 Shinkai T Can Che Phar1992 Albain KS JCO 1991
Paesmans M JCO 1995 Johnson BE AJM 1988 Ebbert JO Lung Cancer 2005 Goodman MT Cancer 1990
De Perrot M JTh Card Surg 2000 Visbal AL Ann Th Surg 2004 Nordquist LT Chest 2004 Ringer G Cl Lung Cancer 2005
7
Akciğer Kanseri: Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk FaktörleriEpidemiyoloji ve Risk Faktörleri
Kadınlarda sigara içme oranları 1960’dan beri Kadınlarda sigara içme oranları 1960’dan beri azaldı,azaldı,
2004 yılında2004 yılında > 18 yaş kadınların % 19’u halen içiyor iken,> 18 yaş kadınların % 19’u halen içiyor iken, > 18 yaş erkeklerde bu oran % 23,> 18 yaş erkeklerde bu oran % 23,
Adolesan dönemde sigara içimi E=K ,Adolesan dönemde sigara içimi E=K , Genç kadınlarda sigaraya depresyon ve kilo tesir Genç kadınlarda sigaraya depresyon ve kilo tesir
ediyor.ediyor.
CDC 28 May 2006,Warren CW Lancet 2006Simantov E Arch Pediat Adolesc Med 2000,Saules KK Addict Behav 2004
8
NSCLCNSCLC SCLCSCLCErkekErkek (%)(%) KadınKadın (%) (%) ErkekErkek(%)(%) KadınKadın
%%
Tüm evrelerTüm evreler 14.914.9 19.619.6 5.65.6 7.27.2
LoLokal kal 46.646.6 56.056.0 20.720.7 21.621.6
BölgeselBölgesel 15.915.9 18.518.5 9.99.9 11.711.7
MetastatiMetastatikk 2.02.0 2.32.3 1.81.8 2.22.2
Tablo 1A
KHAK ve KHDAK’li erkek ve kadın’larda evrelere göre 5 yıllık sürvi oranları
9
Tablo 2A Skuamöz hücreli karsinom ve adenokarsinom’lu
hastaların cinse bağlı dağılımları
AdenoAdenokkararssininomomSkuamöz hüc. Skuamöz hüc. karsinom karsinom
ErkekErkek (%) (%) KadınKadın (%)(%)
ErkekErkek (%)(%)
KadınKadın (%) (%)
Moore Moore ve ve ark.ark.
4040 5050 3030 2020
Fu Fu ve arkve ark. . 3333 4545 3030 2121
Visbal Visbal veve arkark. .
4848 5959 3232 2222
Chen Chen ve ve arkark. . 4242 7373 4141 1616
Ringer Ringer ve ve arkark. .
3838 4747 3838 2424
10
Tablo 2B Akciğer kanserli hastaların cins, histolojik tip ve
sigara durumlarının dağılımı( Muscat ve Wynder)
ErkekErkek KadınKadın
Halen Halen içiyoriçiyor (%)(%)
ÖncedÖnceden en içmişiçmiş (%)(%)
Hiç Hiç içmemiiçmemişş(%)(%)
Halen Halen içiyoriçiyor (%)(%)
ÖncedeÖnceden içmişn içmiş(%)(%)
Hiç Hiç içmemişiçmemiş((%)%)
AdenoAdenokkararssinominom
3232 3434 5858 4242 4444 5959
SSkkuamuamözöz hüc.hüc. kkararssinominom
3535 3737 1919 2020 2020 1212
Küçük hüc.Küçük hüc. kkararssinominom
1515 1111 00 1919 1212 33
DiğerDiğer 1818 1818 2323 1919 2424 2626
11
Akciğer Kanseri: Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk FaktörleriEpidemiyoloji ve Risk Faktörleri Sigara majör risk faktörü olmasına rağmen akciğer Sigara majör risk faktörü olmasına rağmen akciğer
kanseri içenlerin sadece azında gelişiyor,kanseri içenlerin sadece azında gelişiyor, Hastaların yaklaşık % 10-15’ i hiç sigara içmeyenler,Hastaların yaklaşık % 10-15’ i hiç sigara içmeyenler, Hiç sigara içmeyen akciğer kanserli hastalarda K/E= Hiç sigara içmeyen akciğer kanserli hastalarda K/E=
3/13/1 Muhtemelen sigara içen-içmeyenlerde akciğer Muhtemelen sigara içen-içmeyenlerde akciğer
kanserinin artmış riski ile karsinogenez kanserinin artmış riski ile karsinogenez metabolizmasıyla ilişkili genlerdeki genetik metabolizmasıyla ilişkili genlerdeki genetik polimorfizm ilişkili,polimorfizm ilişkili,
Genetik yatkınlık akciğer kanserinin aile öyküsüne Genetik yatkınlık akciğer kanserinin aile öyküsüne yönelik çalışmalardan kaynaklanıyoryönelik çalışmalardan kaynaklanıyor
Visbal AL Ann Th Surg 2004, Gorlova OY Int J Cancer 2006, Thun MJ JNC Inst 1997Visbal AL Ann Th Surg 2004, Gorlova OY Int J Cancer 2006, Thun MJ JNC Inst 1997Stellman SD Cancer 1997, Wenzlaff AS Carsinogenesis 2005, Miller DP İnt J Cancer 2003Stellman SD Cancer 1997, Wenzlaff AS Carsinogenesis 2005, Miller DP İnt J Cancer 2003Wu AH Am J Epid 1996, Schwartz AG Am J Epid 1996, Matakidou A Br J Cancer 2005Wu AH Am J Epid 1996, Schwartz AG Am J Epid 1996, Matakidou A Br J Cancer 2005Li X Lung Cancer 2005, Liu Y İnt J Cancer 2005, Xu H Hum Genet 2005Li X Lung Cancer 2005, Liu Y İnt J Cancer 2005, Xu H Hum Genet 2005Schwartz AG AJRCCM 2006Schwartz AG AJRCCM 2006
12
Akciğer Kanseri: Akciğer Kanseri: Epidemiyoloji ve Risk FaktörleriEpidemiyoloji ve Risk Faktörleri
Pozitif aile öyküsü sigara içmeyenlerdeki risk faktörünü Pozitif aile öyküsü sigara içmeyenlerdeki risk faktörünü belirliyor (Özellikle daha genç kadınlarda adenokarsinom belirliyor (Özellikle daha genç kadınlarda adenokarsinom gelişmesinde). gelişmesinde).
Östrojen salınımı ve KHDAK sıklığı arasındaki ilişki son Östrojen salınımı ve KHDAK sıklığı arasındaki ilişki son olarak Japonya’da sigara içmeyen kadınlarda gösterildi. olarak Japonya’da sigara içmeyen kadınlarda gösterildi.
Daha genç , özellikle premenapozal kadınlar yaşlı Daha genç , özellikle premenapozal kadınlar yaşlı kadınlardan daha kısa sürviye sahip bulunmuş.kadınlardan daha kısa sürviye sahip bulunmuş. SWOG çalışması: 1 yıl sürvi kadınlarda > 70 yaş ise % 34 SWOG çalışması: 1 yıl sürvi kadınlarda > 70 yaş ise % 34
< 45 yaş ise % 11< 45 yaş ise % 11
Visbal AL Ann Th Surg 2004, Gorlova OY Int J Cancer 2006, Thun MJ JNC Inst 1997Visbal AL Ann Th Surg 2004, Gorlova OY Int J Cancer 2006, Thun MJ JNC Inst 1997Stellman SD Cancer 1997, Wenzlaff AS Carsinogenesis 2005, Miller DP İnt J Cancer Stellman SD Cancer 1997, Wenzlaff AS Carsinogenesis 2005, Miller DP İnt J Cancer 20032003Wu AH Am J Epid 1996, Schwartz AG Am J Epid 1996, Matakidou A Br J Cancer 2005Wu AH Am J Epid 1996, Schwartz AG Am J Epid 1996, Matakidou A Br J Cancer 2005Li X Lung Cancer 2005, Liu Y İnt J Cancer 2005, Xu H Hum Genet 2005Li X Lung Cancer 2005, Liu Y İnt J Cancer 2005, Xu H Hum Genet 2005Schwartz AG AJRCCM 2006Schwartz AG AJRCCM 2006
13
Akciğer Kanseri Biyolojisinde Akciğer Kanseri Biyolojisinde Cins FarklılıklarıCins Farklılıkları
Sigaraya bağlı akciğer kanserine akciğer epitel Sigaraya bağlı akciğer kanserine akciğer epitel hücrelerinde DNA ürünleri oluşması neden oluyor,hücrelerinde DNA ürünleri oluşması neden oluyor,
Bu ürünlerin oluşması, tümör büyümesini başlatan veya Bu ürünlerin oluşması, tümör büyümesini başlatan veya kolaylaştıran tümör supresör gen olan p53 gibi genlerde kolaylaştıran tümör supresör gen olan p53 gibi genlerde mutasyonlara yol açıyor.mutasyonlara yol açıyor.
PAH aktivasyonu sitokrom P450 enzimi CYP1A1 ve PAH aktivasyonu sitokrom P450 enzimi CYP1A1 ve CYP1B1 ile katalize ve glutatyon-S transferaz (GSTs) ile CYP1B1 ile katalize ve glutatyon-S transferaz (GSTs) ile inaktive edilir.inaktive edilir.
Akciğer dokusunda CYP1A1 ve CYP1B1 ekspresyonu Akciğer dokusunda CYP1A1 ve CYP1B1 ekspresyonu önceden sigara içmiş ve hiç içmemişlerle halen içenler önceden sigara içmiş ve hiç içmemişlerle halen içenler karşılaştırılırsa belirgin yüksektir.karşılaştırılırsa belirgin yüksektir.
DeMarini DM Mutat Res 2004, Smith LE J Natl Cancer Inst 2000DeMarini DM Mutat Res 2004, Smith LE J Natl Cancer Inst 2000Mollerup S İnt J Cancer 2006, Ng DP Cancer Causes Control 2005Mollerup S İnt J Cancer 2006, Ng DP Cancer Causes Control 2005
Hung RJ Carcinogenesis 2003, Dresler CM Lung Can 2000Hung RJ Carcinogenesis 2003, Dresler CM Lung Can 2000
14
Akciğer Kanseri Biyolojisinde Akciğer Kanseri Biyolojisinde Cins FarklılıklarıCins Farklılıkları
Akciğer DNA ürün düzeyleri ile CYP1A1 Akciğer DNA ürün düzeyleri ile CYP1A1 düzeyleri koreledir.düzeyleri koreledir.
Sigara içen kadın hastalarda CYP1A1 düzeyleri Sigara içen kadın hastalarda CYP1A1 düzeyleri erkeklere göre 3.9 kat daha yüksektir.erkeklere göre 3.9 kat daha yüksektir.
Sigara içmeyenlerde CYP1A1 polimorfizmi Sigara içmeyenlerde CYP1A1 polimorfizmi artmış akciğer kanseri riski ile ilişkilidir.artmış akciğer kanseri riski ile ilişkilidir.
Sigara öyküsünden bağımsız erkeklerle (2.36) Sigara öyküsünden bağımsız erkeklerle (2.36) karşılaştırıldığında kadınlarda artmış akciğer karşılaştırıldığında kadınlarda artmış akciğer kanseri riskine (6.54) CYP1A1 ve GSTM1 ‘in kanseri riskine (6.54) CYP1A1 ve GSTM1 ‘in değişik genotiplerinin kombinasyonu katkıda değişik genotiplerinin kombinasyonu katkıda bulunur.bulunur.
DeMarini DM Mutat Res 2004, Smith LE J Natl Cancer Inst 2000DeMarini DM Mutat Res 2004, Smith LE J Natl Cancer Inst 2000Mollerup S İnt J Cancer 2006, Ng DP Cancer Causes Control 2005Mollerup S İnt J Cancer 2006, Ng DP Cancer Causes Control 2005Hung RJ Carcinogenesis 2003, Dresler CM Lung Can 2000Hung RJ Carcinogenesis 2003, Dresler CM Lung Can 2000
15
Akciğer Kanseri Biyolojisinde Akciğer Kanseri Biyolojisinde Cins FarklılıklarıCins Farklılıkları
Akciğer kanserlerinde EGFR TK mutasyonları kadınlarda ve Akciğer kanserlerinde EGFR TK mutasyonları kadınlarda ve hiç sigara içmeyenlerde daha sıktır.hiç sigara içmeyenlerde daha sıktır.
EGFR patolojik yolunda bir aşağı akım sinyal molekülü olan EGFR patolojik yolunda bir aşağı akım sinyal molekülü olan K-ras mutasyonları kadınlarda daha sıkK-ras mutasyonları kadınlarda daha sıktirtir , sigara içimi ve , sigara içimi ve
DNA ürün düzeyleri ile belirgin ilişkilidir.DNA ürün düzeyleri ile belirgin ilişkilidir. Östrojen meme ve overler gibi hormona bağımlı dokularda, Östrojen meme ve overler gibi hormona bağımlı dokularda,
alfa veya beta östrojen reseptörleri ile ilişkiye girerek target alfa veya beta östrojen reseptörleri ile ilişkiye girerek target genlerin transkripsiyonunu düzenler.genlerin transkripsiyonunu düzenler.
Östrojen normal doku fizyolojisi için önemli olmakla birlikte, Östrojen normal doku fizyolojisi için önemli olmakla birlikte, reseptör ilişkili sinyal EGFR gibi büyüme faktörlerinin salınımı reseptör ilişkili sinyal EGFR gibi büyüme faktörlerinin salınımı ile tümörgenezisi düzenler.ile tümörgenezisi düzenler.
Östrojen hem normal solunum fizyolojisinde , hem de KHDAK Östrojen hem normal solunum fizyolojisinde , hem de KHDAK biyolojisinde rol oynar. İnvitro çalışmalar ile KHDAK biyolojisinde rol oynar. İnvitro çalışmalar ile KHDAK hücrelerinin östrojen ve antiöstrojenlere cevabı doğrulanmıştır.hücrelerinin östrojen ve antiöstrojenlere cevabı doğrulanmıştır.
Lynch TJ NEJM 2004, Hsieh RK Chest 2005, Paez JG Science 2004Sugio K BJC 2006Lynch TJ NEJM 2004, Hsieh RK Chest 2005, Paez JG Science 2004Sugio K BJC 2006 Nelson HH J Natl Can İnst 1999, Soung YH Virchows Arch 2005, Levin ER Mol Endoc 2005Nelson HH J Natl Can İnst 1999, Soung YH Virchows Arch 2005, Levin ER Mol Endoc 2005 Pietras RJ Steroids 2005, Stabile LP Cancer Res 2005, Razandi M J Biol Chem 2003Pietras RJ Steroids 2005, Stabile LP Cancer Res 2005, Razandi M J Biol Chem 2003 Bunone G EMBO 1996, Massaro D Am JPhys Lung Cell Mol Physiol 2005, Wu CT JTCardiovas Surg 2005Bunone G EMBO 1996, Massaro D Am JPhys Lung Cell Mol Physiol 2005, Wu CT JTCardiovas Surg 2005
16
GÜNÜMÜZ TEDAVİGÜNÜMÜZ TEDAVİSEÇENEKLERİSEÇENEKLERİ
Halen lokal, erken evrede KHDAK’ de tedavi Halen lokal, erken evrede KHDAK’ de tedavi cerrahi rezeksiyondur.cerrahi rezeksiyondur.
Kısıtlı akciğer rezervi olanlarda RT uygulanır.Kısıtlı akciğer rezervi olanlarda RT uygulanır. Erken evrede tedavide kadın-erkek arasında Erken evrede tedavide kadın-erkek arasında
farklılıklar belirgindir.farklılıklar belirgindir. Erkeklerde RT daha sık uygulanmaktadır.Erkeklerde RT daha sık uygulanmaktadır. Erkeklere göre daha çok sayıda kadın hasta Erkeklere göre daha çok sayıda kadın hasta
cerrahi için uygun olup, cerrahi tedavi sonrası cerrahi için uygun olup, cerrahi tedavi sonrası sürvi kadınlarda erkeklere göre daha iyidir.sürvi kadınlarda erkeklere göre daha iyidir.
Schiller JH NEJM 2002, Fossella F JCO 2003,
Smit EF JCO 2003, Georgoulias V Lancet 2001, Gridelli C JCO 2003, Hoang T JCO 2005 ..
17
Sadece CerrahiSadece Cerrahi KadınKadın
(%)(%)ErkekErkek
(%)(%)P-P-değerideğeri
SSüürvirvi
Moore Moore ve arkve ark. . 27.427.4 24.724.7 .031.031 ortalaortalamama::
: 55.4 : 55.4 ay /ay / 37.2 37.2 ay ay (P< .001)(P< .001)
Radzikowska Radzikowska ve ve arkark. .
23.323.3 18.818.8 .0001.0001 NANA
Fu Fu ve arkve ark. .
LoLokal/bölgeselkal/bölgesel 63.763.7//2323.4.4
56.4 56.4 //22.222.2 <.0001<.0001 2 –y2 –yıl ıl ::
% % 74.3 74.3 /% /% 66.66.0 0 (P<.0001)(P<.0001)
Sadece Sadece RadRadyoyoterapterapii
Moore Moore ve arkve ark. . 17.717.7 19.619.6 .031.031 OrtalaOrtalamama
: 10.1 : 10.1 ayay // 8.0 8.0 ayay (P= .004)(P= .004)
Radzikowska Radzikowska ve ve arkark. .
14.514.5 14.614.6 NSNS NANA
Fu Fu ve arkve ark. .
LoLokal/bölgeselkal/bölgesel 18.218.2// 39.439.4
23.4 23.4 //42.542.5 <.0001<.0001 2-y2-yıl ıl ::
%%12. 2 12. 2 /%/%15.515.5 (P<.0001)(P<.0001)
TablTabloo 3 3 Cinse bağlı tedavi modellerindeki farklılıklarCinse bağlı tedavi modellerindeki farklılıklar
18
TEDAVİTEDAVİ Akciğer kanserlerinde tümör progresyonunda anjiogenezisin Akciğer kanserlerinde tümör progresyonunda anjiogenezisin
rolü çok iyi anlaşılmıştır.rolü çok iyi anlaşılmıştır. VEGF proanjiogenik faktörün salınımı ve yüksek mikrodamar VEGF proanjiogenik faktörün salınımı ve yüksek mikrodamar
dansitesi, metastaz ve kötü sürvi ile ilişkilidir.dansitesi, metastaz ve kötü sürvi ile ilişkilidir. VEGF inhibisyonuVEGF inhibisyonu (Bevacizumab) yeni tümör kanlanmasına (Bevacizumab) yeni tümör kanlanmasına
engel olmaktadır.engel olmaktadır. ECOG E4599 çalışmasında yaygın veya tekrarlayan KHDAK ECOG E4599 çalışmasında yaygın veya tekrarlayan KHDAK
(skuamöz hücreli dışı )’ de: (skuamöz hücreli dışı )’ de: Beva+Carbo+Paklitax grubunda (%27) Beva (-) gruba göre Beva+Carbo+Paklitax grubunda (%27) Beva (-) gruba göre
(%10) önemli cevap artışı (p<0.001) ve(%10) önemli cevap artışı (p<0.001) ve Progresyonsuz sürede ve genel sürvide artış gösterilmişProgresyonsuz sürede ve genel sürvide artış gösterilmiş,, Erkek olgularda + Beva tedavi ile 11.7 ay, Beva(-) 8.7 ay Erkek olgularda + Beva tedavi ile 11.7 ay, Beva(-) 8.7 ay
(p=0.001) ve(p=0.001) ve Kadınlarda her iki kolda aynı sürvi elde edilmiştir.Kadınlarda her iki kolda aynı sürvi elde edilmiştir.
Fontanini G Cl Can Res 1997, O’Byrne KJ BJC 2000, Willett CG Nat Med 2004, Fontanini G Cl Can Res 1997, O’Byrne KJ BJC 2000, Willett CG Nat Med 2004, Sandler AB ASCO 2005 JCO 2005, Brahmer JR ECOG 4599 ASCO 2006 JCO 2006,Sandler AB ASCO 2005 JCO 2005, Brahmer JR ECOG 4599 ASCO 2006 JCO 2006, Thatcher N Lancet 2005, Herbst RS INTACT 2 JCO 2004, Giaccone G INTACT 1 JCO 2004,Thatcher N Lancet 2005, Herbst RS INTACT 2 JCO 2004, Giaccone G INTACT 1 JCO 2004, Shepherd FA NEJM 2005, Herbst RS TRIBUTE JCO 2005, Bell DW IDEAL/INTACT JCO 2005Shepherd FA NEJM 2005, Herbst RS TRIBUTE JCO 2005, Bell DW IDEAL/INTACT JCO 2005
19
TEDAVİTEDAVİ
EGFR inhibitörleriEGFR inhibitörleri (Erlotinib/gefitinib) (Erlotinib/gefitinib) 2. veya 3.sıra KT ile veya tek başına 2. veya 3.sıra KT ile veya tek başına
sürviyi arttırırsürviyi arttırırlarlar, (özellikle kadın, japon ırk , (özellikle kadın, japon ırk , sigara içmeyen ve adenokanserli , sigara içmeyen ve adenokanserli hastalarda)hastalarda)
Çalışmalarda EGFR mutasyonlarının Çalışmalarda EGFR mutasyonlarının olması ile Gefitinib’e hassasiyet arasında olması ile Gefitinib’e hassasiyet arasında ilişki gösterilmiş ve mutasyonlar kadın ilişki gösterilmiş ve mutasyonlar kadın olguların %20 ‘inde, erkeklerin sadece %9’ olguların %20 ‘inde, erkeklerin sadece %9’ unda mevcut bulunmuştur.unda mevcut bulunmuştur.
Fontanini G Cl Can Res 1997, O’Byrne KJ BJC 2000, Willett CG Nat Med 2004, Fontanini G Cl Can Res 1997, O’Byrne KJ BJC 2000, Willett CG Nat Med 2004, Sandler AB ASCO 2005 JCO 2005, Brahmer JR ECOG 4599 ASCO 2006 JCO 2006,Sandler AB ASCO 2005 JCO 2005, Brahmer JR ECOG 4599 ASCO 2006 JCO 2006, Thatcher N Lancet 2005, Herbst RS INTACT 2 JCO 2004, Giaccone G INTACT 1 JCO 2004,Thatcher N Lancet 2005, Herbst RS INTACT 2 JCO 2004, Giaccone G INTACT 1 JCO 2004, Shepherd FA NEJM 2005, Herbst RS TRIBUTE JCO 2005, Bell DW IDEAL/INTACT JCO 2005Shepherd FA NEJM 2005, Herbst RS TRIBUTE JCO 2005, Bell DW IDEAL/INTACT JCO 2005
20
TEDAVİTEDAVİ Paklitaksel poliglumexPaklitaksel poliglumex (PPX) (PPX)
makromoleküler bir taksan,makromoleküler bir taksan, sistemik dolaşımda stabil, tümör dokusunda birikir vesistemik dolaşımda stabil, tümör dokusunda birikir ve lenfatik klirensi ve permeabiliteyi değiştirir.lenfatik klirensi ve permeabiliteyi değiştirir.
KHDAK yaygın hastalıkta ve PS 2 KT görmemiş KHDAK yaygın hastalıkta ve PS 2 KT görmemiş olgularda Karboplatin ile kombine veya tek ajan olgularda Karboplatin ile kombine veya tek ajan olarak etkinliği 800 olgu üzerinde Faz III olarak etkinliği 800 olgu üzerinde Faz III 2 2 çalışmada sürvi değerlendiriliyor, PPX alan çalışmada sürvi değerlendiriliyor, PPX alan kadın olgularda sürvi daha iyi iken erkeklerde kadın olgularda sürvi daha iyi iken erkeklerde aynı bulunmuş.aynı bulunmuş.
Östrojen PPX’in etkinliğini ER-b salınımı olan Östrojen PPX’in etkinliğini ER-b salınımı olan dokulara dağılımını arttırarak sağlıyordokulara dağılımını arttırarak sağlıyor..
Singer JW J Control Release 2005, O’Byrne K EurJCan 2005, Langer CJ ASCO 2005 JCO 2005
21
TARTIŞMATARTIŞMA Akciğer kanseri tümör histolojisi ve biyolojisi Akciğer kanseri tümör histolojisi ve biyolojisi
sigara dumanı inhalasyonu ve cinsle değişebilir.sigara dumanı inhalasyonu ve cinsle değişebilir.
Kadın cinsiyet ve genetik hassasiyet hem sigara Kadın cinsiyet ve genetik hassasiyet hem sigara içen hem de içmeyen kişilerde akciğer kanseri içen hem de içmeyen kişilerde akciğer kanseri gelişimi ile ilgili risk faktörleridir. gelişimi ile ilgili risk faktörleridir.
Akciğer tümör biyolojisindeki cinse dayalı Akciğer tümör biyolojisindeki cinse dayalı farklılıklar göz önünde tutularak erkeklere farklılıklar göz önünde tutularak erkeklere oranla kadınlarda bazı tedaviler daha etkili oranla kadınlarda bazı tedaviler daha etkili olabilir .olabilir .
Singer JW J Control Release 2005, O’Byrne K EurJCan 2005, Langer CJ ASCO 2005 JCO 2005
22
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Evre IIIA cN2 KHDAK’ li Evre IIIA cN2 KHDAK’ li hastalardahastalarda
neoadjuvan tedavi sonrası tekrar neoadjuvan tedavi sonrası tekrar evreleme:evreleme:
Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ?Girişimsel olmayan : BT veya PET ile ?
23
24
NAKT/ NAKRTNAKT/ NAKRT
KHDAK KHDAK (c N2)’(c N2)’ de NAKT ve sonra cerrahi de NAKT ve sonra cerrahi tedavi ile 5 yıl sürvi : % 20-40 tedavi ile 5 yıl sürvi : % 20-40
İndüksiyon KT verilmemiş ise : % 5 - 20 İndüksiyon KT verilmemiş ise : % 5 - 20 Operabl IIIA cN2 : Operabl IIIA cN2 :
İndüksiyon tedavisi ( NAKRT> NAKT) İndüksiyon tedavisi ( NAKRT> NAKT) Neoadjuvan tedavi sonrası yanıt Neoadjuvan tedavi sonrası yanıt
değerlendirilmesi: nasıl yapılmalı ve hangi değerlendirilmesi: nasıl yapılmalı ve hangi hastalara cerrahi tedavi ??hastalara cerrahi tedavi ??
25
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Girişimsel olmayan : Girişimsel olmayan : BTBT veya PET ile veya PET ile ??
26
EvrelemeEvreleme Standart yaklaşım: BT’de lenf bezi >1cm çapta ise , invaziv Standart yaklaşım: BT’de lenf bezi >1cm çapta ise , invaziv
tekniklerle örnekler alınıp patolojik olarak bakılır, tanı konur,tekniklerle örnekler alınıp patolojik olarak bakılır, tanı konur, BT standart olmakla beraber sensitivitesi yeterli değil,BT standart olmakla beraber sensitivitesi yeterli değil, Çap malignite yönünden kötü belirleyici, doğruluk % 60-80, Çap malignite yönünden kötü belirleyici, doğruluk % 60-80, BT %21-33 oranında mediastinal malign lenf bezlerini BT %21-33 oranında mediastinal malign lenf bezlerini
yanlış değerlendirir, lokal ileri hastalıkta %11’i pN2 !!yanlış değerlendirir, lokal ileri hastalıkta %11’i pN2 !! Ancak BT mediastinal metastatik lenf bezlerini yaklaşık Ancak BT mediastinal metastatik lenf bezlerini yaklaşık % 13 oranında belirleyemez (yanlış negatif) ve% 13 oranında belirleyemez (yanlış negatif) ve Yaklaşık %50 oranında da yanlış değerlendirir (yanlış Yaklaşık %50 oranında da yanlış değerlendirir (yanlış
pozitif).pozitif).
Wang KP et al. Chest 1983, Line BR et al Curr Treat Options Oncol 2004Wang KP et al. Chest 1983, Line BR et al Curr Treat Options Oncol 2004Herth F et al. Chest 2004, Yasafuku K et al. Chest 2004Herth F et al. Chest 2004, Yasafuku K et al. Chest 2004Rintoul RC et al. Eur Respir J 2006., Eloubeidi MA et al. Ann Thorac Surg 2005 Rintoul RC et al. Eur Respir J 2006., Eloubeidi MA et al. Ann Thorac Surg 2005 De Leyn et al J Clin Oncol 2006, Stamatis G et al Pneumologie 2005De Leyn et al J Clin Oncol 2006, Stamatis G et al Pneumologie 2005Goldstraw P J Clin Oncol 2006, Bruzzi JF Lung Cancer 2006, Yamamoto Y Eur J Nucl Med Imagıng 2006Goldstraw P J Clin Oncol 2006, Bruzzi JF Lung Cancer 2006, Yamamoto Y Eur J Nucl Med Imagıng 2006
27
NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASINEOADJUVAN TEDAVİ SONRASIKISA SÜREDE RESTAGİNG-1KISA SÜREDE RESTAGİNG-1
Amaç:Amaç: KHDAK’ li hastalarda tedaviye KHDAK’ li hastalarda tedaviye cevabın erken değerlendirilmesinde cevabın erken değerlendirilmesinde tedavinin ilk ayı içinde yapılan “kısa zamanlı” tedavinin ilk ayı içinde yapılan “kısa zamanlı” BT ölçümleri faydalı mı? BT ölçümleri faydalı mı?
Hastalar ve Yöntem:Hastalar ve Yöntem: Nisan 2001 - Haziran 2005 tarihleri Nisan 2001 - Haziran 2005 tarihleri
arasındaarasında Sadece bir siklus KT sonrası 31 gün Sadece bir siklus KT sonrası 31 gün
(ortalama 24, sınır 9-31 gün) içinde BT(ortalama 24, sınır 9-31 gün) içinde BT 2 radyolog tarafından yapılan 2 radyolog tarafından yapılan
ölçümlerde konsensus ve tedaviye ölçümlerde konsensus ve tedaviye tümörün cevabı tümörün cevabı RECİSTRECİST kriterlerine kriterlerine göre yapılıyorgöre yapılıyor
30 erkek/ 27 kadın (57 hasta), ortalama 30 erkek/ 27 kadın (57 hasta), ortalama yaş 63 (37-85), Adeno(30), Skua(17) ve yaş 63 (37-85), Adeno(30), Skua(17) ve diğer(10), evre: II(2), III(11) ve IV(44)diğer(10), evre: II(2), III(11) ve IV(44)
John F Bruzzi, Mylene Truong, Ralph Zinner et al. J Thorac John F Bruzzi, Mylene Truong, Ralph Zinner et al. J Thorac Oncol 2006; 1: 425-29Oncol 2006; 1: 425-29
28
NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASINEOADJUVAN TEDAVİ SONRASIKISA SÜREDE RESTAGİNG-2KISA SÜREDE RESTAGİNG-2
Sonuçlar :Sonuçlar : Tümör çapında belirgin değişiklik %14 (8)Tümör çapında belirgin değişiklik %14 (8) Total tümör çapında %30’dan fazla azalma regresyon %3 (2)Total tümör çapında %30’dan fazla azalma regresyon %3 (2) %20’den fazla artış progresyon %11 (6)%20’den fazla artış progresyon %11 (6) Progresyonlu hastalarda erken dönemde KT’ e Progresyonlu hastalarda erken dönemde KT’ e
duyarsızlık/direnç veya KT’ e devam etmeme/farklı rejim duyarsızlık/direnç veya KT’ e devam etmeme/farklı rejim kararı alınması gündeme geliyor.kararı alınması gündeme geliyor.
CevapCevap Total Tm çapında Total Tm çapında değişiklik –sayı(%)değişiklik –sayı(%)
Tümör cevabınınTümör cevabının
Büyüklüğü-Büyüklüğü- sayısayı(%)(%)
P.CevapP.Cevap çapta %30çapta %30>> azalma azalma 22 (3)(3) 36 (32-40)36 (32-40)
StabStabil hastalıkil hastalık
Çapta %Çapta %20 – 3020 – 30 azalma azalma 11 (2)(2) 2828
Çapta %Çapta %10 – 1910 – 19 azalma azalma 66 (11)(11) 1313 (10-18)(10-18)
Çapta %10Çapta %10<< azalma azalma 34 (59)34 (59) 2 (-9-6)2 (-9-6)
Çapta %Çapta %10 – 2010 – 20 artış artış 88 (14)(14) 13 (10-15)13 (10-15)
TTüümmöör progresr progresyyononuu
Çapta Çapta >>%% 20 20 artış artış 66 (11)(11) 2626 (21-33)(21-33)
29
30
TARTIŞMATARTIŞMA
KHDAK’ de erken restaging BT:KHDAK’ de erken restaging BT: Tedaviye cevabın erken dönemde Tedaviye cevabın erken dönemde
değerlendirilmesinde vedeğerlendirilmesinde ve Daha uygun tedavilerin (2. veya 3. basamak) Daha uygun tedavilerin (2. veya 3. basamak)
düzenlenmesinde faydalıdır.düzenlenmesinde faydalıdır.
(Farklı KT ile farklı hızlı-erken/geç yanıt ?, (Farklı KT ile farklı hızlı-erken/geç yanıt ?, farklı tiplerde ? Çap küçük : metastaz? çap farklı tiplerde ? Çap küçük : metastaz? çap büyük: infeksiyon veya skar dokusu mu ?)büyük: infeksiyon veya skar dokusu mu ?)
31
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Girişimsel olmayan : Girişimsel olmayan : BTBT veya veya PETPET ile ile ??
32
NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASI NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASI
PET/ PET-CT RESTAGİNGPET/ PET-CT RESTAGİNGRyu JS Lung Cancer 2002; 35(2): 179-87Ryu JS Lung Cancer 2002; 35(2): 179-87
Evre III 26 hasta Evre III 26 hasta FDG PET: KRT öncesi ve sonrasıFDG PET: KRT öncesi ve sonrası SUV: 3 alındığında rezidü tümör veya tam cevap: SUV: 3 alındığında rezidü tümör veya tam cevap: Sensitivite : % 88, Spesifite: % 67Sensitivite : % 88, Spesifite: % 67 Mediastinal lenf bez: sensitivite % 58, spesifite % 93, doğruluk % 85Mediastinal lenf bez: sensitivite % 58, spesifite % 93, doğruluk % 85
Weber WA J Clin Oncol 2003; 21(14): 2651-2657Weber WA J Clin Oncol 2003; 21(14): 2651-2657 Evre IIIB-IV 57 hastaEvre IIIB-IV 57 hasta FDG PET : Tedavi öncesi ve ilk KT siklusunun 21.günü FDG PET : Tedavi öncesi ve ilk KT siklusunun 21.günü Metabolik cevap : SUVs tedavi öncesi ve sonrası fark % 20> azalma, Metabolik cevap : SUVs tedavi öncesi ve sonrası fark % 20> azalma, Sensitivite % 96, Spesifite % 84Sensitivite % 96, Spesifite % 84 1 yıllık sürvi: Metabolik cevap verenlerde % 44, vermeyenlerde % 101 yıllık sürvi: Metabolik cevap verenlerde % 44, vermeyenlerde % 10 PET cevap: % değişikliği = SUV(sonraki—önceki)X 100/ SUV öncekiPET cevap: % değişikliği = SUV(sonraki—önceki)X 100/ SUV önceki
33
FDG PET
Tedavi sonrası PET (+) veya max SUV ne kadar yüksek ise prognoz o kadar kötü
2 yıl sonra sürvi= PET(+) ise % 23, veya max SUV 16.6> % 37, negatif ise % 67 veya max SUV 0.4-6.4 ise % 61
Pandit N 2003, Davies A Lung Cancer 2007
Tedavi sonrası prognostik değeri
34
Evre III KHDAK ‘li hastalarda Neoadjuvan Evre III KHDAK ‘li hastalarda Neoadjuvan KT monitorizasyonu için tekrar FDG-PET-1KT monitorizasyonu için tekrar FDG-PET-1
YöntemYöntem Evre III KHDAK 65 hastaEvre III KHDAK 65 hasta 3 defa FDG PET 3 defa FDG PET
( evrelemede başlangıçta , ( evrelemede başlangıçta , ilk KT sonrası RT öncesi ilk KT sonrası RT öncesi ortalama 15 gün sonra ve ortalama 15 gün sonra ve RKT 15 gün sonrası )RKT 15 gün sonrası )
Primer tümörde FDG uptake Primer tümörde FDG uptake değişikliklerideğişiklikleri
Eschmann SM, G.Friedel, F.Paulsen et al. Eschmann SM, G.Friedel, F.Paulsen et al. Lung Cancer 2007; 55: 165-171Lung Cancer 2007; 55: 165-171
35
Evre III KHDAK ‘li hastalarda Neoadjuvan KT Evre III KHDAK ‘li hastalarda Neoadjuvan KT monitorizasyonu için tekrar FDG-PET-2monitorizasyonu için tekrar FDG-PET-2
NARKT esnasında belirgin azalmış ortalama NARKT esnasında belirgin azalmış ortalama maksimum FDG uptake (standart uptake değeri, maksimum FDG uptake (standart uptake değeri, SUVmax), başlangıç SUVmax PET1: 14.9+-4.0, SUVmax), başlangıç SUVmax PET1: 14.9+-4.0, indüksiyon KT 2 hafta sonrası PET2: 8.7+-4.8 ve indüksiyon KT 2 hafta sonrası PET2: 8.7+-4.8 ve RKT bitiminden 15 gün sonra PET3: 5.5+-2.4RKT bitiminden 15 gün sonra PET3: 5.5+-2.4
FDG PET SUVmax FDG PET SUVmax (PET1-PET2) azalma>%60 ise sürvi belirgin (PET1-PET2) azalma>%60 ise sürvi belirgin
uzun (5 yıl %60)uzun (5 yıl %60) < %60 ise kısa %15 (p=0.0007)< %60 ise kısa %15 (p=0.0007) bu azalma <%25 ise sürvi daha da kısa <%5bu azalma <%25 ise sürvi daha da kısa <%5
36
TARTIŞMATARTIŞMA
FDG PET evre III hastaların tedavi FDG PET evre III hastaların tedavi monitorizasyonu için yararlıdır. monitorizasyonu için yararlıdır.
İndüksiyon tedavisi esnasında FDG İndüksiyon tedavisi esnasında FDG uptake azalması sürviyi belirlemede uptake azalması sürviyi belirlemede ve tedaviye karar vermede büyük ve tedaviye karar vermede büyük öneme sahiptir.öneme sahiptir.
37
FDG PET (Sonuçlar)FDG PET (Sonuçlar) T evre: sensitivite % 90, spesifisite % 67, T evre: sensitivite % 90, spesifisite % 67, N evre: sensitivite % 67, spesifisite % 93,N evre: sensitivite % 67, spesifisite % 93, M evre: sensitivite % 100, spesifisite % 100M evre: sensitivite % 100, spesifisite % 100 Mediastinal lenf bezlerinde restaging için tedavi Mediastinal lenf bezlerinde restaging için tedavi
görmemiş hastalarda doğruluk oranı düşüktürgörmemiş hastalarda doğruluk oranı düşüktür.. PET/PET-BTPET/PET-BT (=fonksiyonel imaging, metabolik yanıt (=fonksiyonel imaging, metabolik yanıt
değerlendirilmesi)değerlendirilmesi) tedaviye cevabı değerlendirme ve tedaviye cevabı değerlendirme ve sürviyi belirleme de BT’densürviyi belirleme de BT’den (anatomik imaging)(anatomik imaging) daha erken zamanda ve daha iyi (p<0.0001) daha erken zamanda ve daha iyi (p<0.0001)
NAKT sonrası NAKT sonrası TmTm santral, N1+santral, N1+ ise ise RemediastinoskopiRemediastinoskopi Tm Tm periferik, N1 negatif ise periferik, N1 negatif ise Remediastinoskopi’ye Remediastinoskopi’ye
gerek yok !! gerek yok !!
Eschmann SM Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, Akhurst T Ann Thorac Surg 2005 , Vansteenkiste J Lancet Oncology 2004Eschmann SM Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006, Akhurst T Ann Thorac Surg 2005 , Vansteenkiste J Lancet Oncology 2004
38
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Girişimsel olan : Girişimsel olan :
RemediastinoskopiRemediastinoskopi veya EUS-İİA veya EUS-İİA ile ? ile ?
39
Mediastinal lenf bezlerine yayılmış indüksiyon tedavisi Mediastinal lenf bezlerine yayılmış indüksiyon tedavisi görmüş KHDAK ‘li hastalarda tekrarlanmış görmüş KHDAK ‘li hastalarda tekrarlanmış
mediastinoskopide lenf bezi durumu sürviyi belirlermediastinoskopide lenf bezi durumu sürviyi belirler
De Waele M, J Hendriks, P Lauwers et al. De Waele M, J Hendriks, P Lauwers et al. European Journal of Cardio-thoracic Sur 2006;29: 240-43European Journal of Cardio-thoracic Sur 2006;29: 240-43
Amaç:Amaç: KHDAK’de remediastinoskopi (reMS) indüksiyon KHDAK’de remediastinoskopi (reMS) indüksiyon tedavisi sonrası mediastinal lenf bezleri yayılımını ve tedavisi sonrası mediastinal lenf bezleri yayılımını ve tedaviye patolojik cevabı belirlemede , tekrar tedaviye patolojik cevabı belirlemede , tekrar evrelendirmede ve torakotomi için hasta seçiminde evrelendirmede ve torakotomi için hasta seçiminde faydalı bir girişimdir. Bununla birlikte reMS sonrası uzun faydalı bir girişimdir. Bununla birlikte reMS sonrası uzun süreli sürvi verileri yok denecek kadar azdır.süreli sürvi verileri yok denecek kadar azdır.
Metod:Metod: Kasım 1994-Nisan 2003 arasında toplam 32 Kasım 1994-Nisan 2003 arasında toplam 32 (29 erkek, 3 kadın), lokal ileri evre KHDAK’ li hasta, (29 erkek, 3 kadın), lokal ileri evre KHDAK’ li hasta,
İndüksiyon KT sonrası reMS, ortalama yaş 67.8 (47-83),İndüksiyon KT sonrası reMS, ortalama yaş 67.8 (47-83), 26 hastaya NAKT, 6 hastaya KRT verilmiş, hastalar 26 hastaya NAKT, 6 hastaya KRT verilmiş, hastalar
Ocak 2005’e kadar takip edilmiş. Ocak 2005’e kadar takip edilmiş.
40
REMEDİASTİNOSKOPİREMEDİASTİNOSKOPİSonuçlarSonuçlar
5 yanlış negatif reMS5 yanlış negatif reMS Sensitivite % 71, spesifite Sensitivite % 71, spesifite
%100, doğruluk % 84%100, doğruluk % 84 Ortalama sürviOrtalama sürvi : 21 ay : 21 ay ReMS pozitif ise : 7 ay, ReMS pozitif ise : 7 ay,
negatif ise: 41 ay (p=0.003)negatif ise: 41 ay (p=0.003) Yanlış negatif reMS’ de : 24 Yanlış negatif reMS’ de : 24
ayay Pozitif ve yanlış negatif Pozitif ve yanlış negatif
reMS’ de : 8 ayreMS’ de : 8 ay PrognozPrognoz : yaş, cins, histoloji : yaş, cins, histoloji
ve lenf bezi durumu? ve lenf bezi durumu? lenf bezi durumu lenf bezi durumu önemli faktör (p=0.015)önemli faktör (p=0.015)
41
reMS TartışmareMS Tartışma
ReMS indüksiyon tedavi sonrası değerli ReMS indüksiyon tedavi sonrası değerli bir “restaging” işlemidir.bir “restaging” işlemidir.
Tekrarlanan mediastinoskopide Tekrarlanan mediastinoskopide saptanmış persistan yaygın saptanmış persistan yaygın mediastinal lenf bezleri olan mediastinal lenf bezleri olan hastalarda prognoz kötüdür.hastalarda prognoz kötüdür.
42
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Girişimsel olan:Girişimsel olan:
Remediastinoskopi veya Remediastinoskopi veya EUS-EUS-İİAİİA ile ?ile ?
43
BT’de mediasten normal KHDAK ‘li hastalarda BT’de mediasten normal KHDAK ‘li hastalarda Transözofajial ultrason eşliğinde ince iğne Transözofajial ultrason eşliğinde ince iğne
aspirasyonu mediastinal evrelemeyi iyileştiriyoraspirasyonu mediastinal evrelemeyi iyileştiriyor
Fernandez-Esparrach G, A.Gines, J.Belda et al.Fernandez-Esparrach G, A.Gines, J.Belda et al.Lung Cancer 2006; 54: 35-40Lung Cancer 2006; 54: 35-40
Mediastinal lenf bezleri BT’de negatif KHDAK’li hastalarda Mediastinal lenf bezleri BT’de negatif KHDAK’li hastalarda EUS-İİA mediastinal evrelemede sen.%50, spe.%100, EUS-İİA mediastinal evrelemede sen.%50, spe.%100, PPV %100, NPV %88, doğruluk % 89,PPV %100, NPV %88, doğruluk % 89,
EUS-İİA mediastinoskopi gibi cerrahi daha invaziv EUS-İİA mediastinoskopi gibi cerrahi daha invaziv metodlardan daha “cost-effective” ‘dir.metodlardan daha “cost-effective” ‘dir.
KHDAK’de lenf bezlerinin küçük metastatik odaklar veya KHDAK’de lenf bezlerinin küçük metastatik odaklar veya mikrometastazlar halinde olabileceği bilinmeli “yanlış mikrometastazlar halinde olabileceği bilinmeli “yanlış negatiflik “ ve bunları belirlemede daha ileri yeni negatiflik “ ve bunları belirlemede daha ileri yeni incelemelere gereksinim var !!incelemelere gereksinim var !!
Wallace MB et al. Ann Thorac Surg 2004, Leblanc JK et al. Am J Respir Crit Care Med 2005, Toloza EM et al. Chest 2003 Eloubeidi MA et al. Ann Thorac Surg 2005
44
Endoskopik ultrason rehberliğinde iğne Endoskopik ultrason rehberliğinde iğne aspirasyonu ile alınan mediastinal lenf bezi aspirasyonu ile alınan mediastinal lenf bezi örneklerinden KHDAK’ nin moleküler tanısıörneklerinden KHDAK’ nin moleküler tanısı
M.Al-Haddad and M.B.WallaceM.Al-Haddad and M.B.Wallace
Cytopathology 2006;17:3-9Cytopathology 2006;17:3-9
Küratif cerrahi rezeksiyon sonrası takipte 5 yıllık sürvi evre I Küratif cerrahi rezeksiyon sonrası takipte 5 yıllık sürvi evre I hastalıkta (No) sadece % 62’ , evre II’de (N1) % 42’ dir.hastalıkta (No) sadece % 62’ , evre II’de (N1) % 42’ dir.
Görüldüğü gibi KHDAK’li hastaların büyük bir kısmında Görüldüğü gibi KHDAK’li hastaların büyük bir kısmında metastatik hastalık histolojik tetkiklere rağmen gözden metastatik hastalık histolojik tetkiklere rağmen gözden kaçabilir.kaçabilir.
Son çalışmalar göstermektedir ki metastatik hastalığın Son çalışmalar göstermektedir ki metastatik hastalığın gösterilmesinde seri kesitler ve immünohistokimyasal boyalar gösterilmesinde seri kesitler ve immünohistokimyasal boyalar sensitivite’yi arttırır. Bu tetkikler zaman tüketici, pahalı ve sensitivite’yi arttırır. Bu tetkikler zaman tüketici, pahalı ve rutinde henüz kullanılamaz !!rutinde henüz kullanılamaz !!
45
Moleküler evrelemeMoleküler evreleme Lenf bezi dokusunun moleküler karakterizasyonu araştırılan Lenf bezi dokusunun moleküler karakterizasyonu araştırılan
yeni bir alandır.yeni bir alandır. Lenf bezlerinde erken mikrometastazlar standart sitolojik veya Lenf bezlerinde erken mikrometastazlar standart sitolojik veya
histolojik metodlarla belirlenemez .histolojik metodlarla belirlenemez . Tümör hücrelerinin çoğu akciğer epitel hücresine spesifik Tümör hücrelerinin çoğu akciğer epitel hücresine spesifik
proteinlerin varlığı veya lenf bezlerinde mRNA analizleri ile proteinlerin varlığı veya lenf bezlerinde mRNA analizleri ile tesbit edilebilir.tesbit edilebilir.
Moleküler teknikler “immünohistokimya veya reverse Moleküler teknikler “immünohistokimya veya reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) “ transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) “ kullanarak mikrometastazlar belirlenmektedir.kullanarak mikrometastazlar belirlenmektedir.
Bu metod kullanılarak sitopatolojik negatif lenf bezlerinde Bu metod kullanılarak sitopatolojik negatif lenf bezlerinde metastatik hastalığı gösteren çeşitli “marker’lar” telomeraz, KS metastatik hastalığı gösteren çeşitli “marker’lar” telomeraz, KS ¼ gibi saptanmıştır.¼ gibi saptanmıştır.
Bu çalışmada histolojik normal lenf bezleri olan hastaların Bu çalışmada histolojik normal lenf bezleri olan hastaların %50’den fazlasında moleküler tekniklerle mikrometastazlar %50’den fazlasında moleküler tekniklerle mikrometastazlar tesbit edilmiştir. tesbit edilmiştir. Patolojik olarak normal lenf bezleri olan Patolojik olarak normal lenf bezleri olan hastalarda mikrometastazların olması uzun süreli sürviye hastalarda mikrometastazların olması uzun süreli sürviye belirgin etkili olmaktadır.belirgin etkili olmaktadır.
Mori M et al. Cancer Res 1995 Wallace MB et al. Am J Respir Crit Care Mori M et al. Cancer Res 1995 Wallace MB et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 Wallace MB et al. Chest 2005Med 2003 Wallace MB et al. Chest 2005
46
Moleküler evrelemeMoleküler evreleme RT-PCR ve gen marker ekspresyonuRT-PCR ve gen marker ekspresyonu Normalde lenf bezlerinde olmayan epitelyal Normalde lenf bezlerinde olmayan epitelyal
kökenli mRNA transkript’leri olan maliğn kökenli mRNA transkript’leri olan maliğn hücrelerin lenfoid hücrelerde olması örneğin : hücrelerin lenfoid hücrelerde olması örneğin : cytokeratin , mukopolisakkarit (MUC1 cytokeratin , mukopolisakkarit (MUC1 transkript), lunx, KS ¼ (Ber-EP4), EGFR ve transkript), lunx, KS ¼ (Ber-EP4), EGFR ve hTERT genleri, p53 ve K-rashTERT genleri, p53 ve K-ras varsa epitelyal varsa epitelyal kökenli metastatik hücrelerin lenf bezlerinde kökenli metastatik hücrelerin lenf bezlerinde varlığından ve kötü sürvi’den sözedilir.varlığından ve kötü sürvi’den sözedilir.
Bu marker’ların varlığı hastalığın Bu marker’ların varlığı hastalığın tekrarlaması ve sürvi açısından önemli !! tekrarlaması ve sürvi açısından önemli !!
Salerno CT et al. Chest 1998, Hashimoto T et al. Cancer Res 2000, Iwao K et al. Int J Cancer 2001, Perez MS et al. J Immunol 1989,Latza U et al. J Clin Pathol 1990. Saretzki G et al. Cancer Lett 2002. Han S-W et al. J Clin Oncol 2005
47
AKCİĞER KANSERİ 2006AKCİĞER KANSERİ 2006
Kişiselleştirilmiş Kişiselleştirilmiş
““BireyselBireysel”Kemoterapi”Kemoterapi
48
Genetik özelliğe göre tedaviGenetik özelliğe göre tedavi : : Ger Gerççek mi yoksa sek mi yoksa söözde mi?zde mi?
Gerold BeplerGerold Bepler. . Lung Cancer 2006: 54 Lung Cancer 2006: 54 ((suppl 2suppl 2):): 3-7 3-7
49
AkciAkciğğer er Kanserinde G Kanserinde Genetik enetik AAnormalliklnormallikleerr
Kanser de genetik bozukluğun en önemli tipleri: DNA çift Kanser de genetik bozukluğun en önemli tipleri: DNA çift sarma kırık hasarının tamiri esnasında oluşan sarma kırık hasarının tamiri esnasında oluşan kromozomların “silinme,yer değiştirme ve eklemeler” gibi kromozomların “silinme,yer değiştirme ve eklemeler” gibi yapısal bozukluklarıdır.yapısal bozukluklarıdır.
HeterozigoHeterozigozzite kaybite kaybıı (LOH) analizi genetik bozukluklar (LOH) analizi genetik bozukluklarıı ööllçmede çmede en sık en sık kullankullanıılan teknikdir.lan teknikdir.
MolekMoleküüler genetik ler genetik ççalalışışmalar malar ileile akci akciğğer kanserinde ser kanserinde sıık k heterozigozite kaybı olan heterozigozite kaybı olan birçok kromozom (birçok kromozom ( 3, 5, 8, 9, 3, 5, 8, 9, 11 ve 1711 ve 17.. kromozomlardakikromozomlardaki )) bölgeleribölgeleri belirlendi. belirlendi.
KHDAK’de kromozom 11p15.5 ‘de sık allel kaybı, bu KHDAK’de kromozom 11p15.5 ‘de sık allel kaybı, bu hastalığın gelişimi ve progresyonu ile ilgili tümör suprese hastalığın gelişimi ve progresyonu ile ilgili tümör suprese genleri karakterize eden ve belirleyen araştırmaları genleri karakterize eden ve belirleyen araştırmaları arttırdı.arttırdı.
Bu bölgedeki heterozigozite kaybı KHDAK ‘de hasta Bu bölgedeki heterozigozite kaybı KHDAK ‘de hasta sonucuna etki etti ve sürvinin kötü olmasında çok yüksek sonucuna etki etti ve sürvinin kötü olmasında çok yüksek bir belirleyici oldu.bir belirleyici oldu.
50
RRM1 RRM1 RRM1 11p15.5 bölgesinde bir tümör supresör RRM1 11p15.5 bölgesinde bir tümör supresör
gendir.gendir. RRM1 (RRM1 (=ribonukleotid reduktaz M1=ribonukleotid reduktaz M1) geninin) geninin
Metastaz oluşumunu, migrasyon ve invazyonu inhibe Metastaz oluşumunu, migrasyon ve invazyonu inhibe ettiği ettiği
KHDAK’ de sKHDAK’ de süürvi tahmininde iyi yrvi tahmininde iyi yöönde bir belirleyici nde bir belirleyici olduğu invivo ve invitro çalışmalardaolduğu invivo ve invitro çalışmalarda gösterildi.gösterildi.
Bu hipotez rezeke KHDAK’ li hastalarda Bu hipotez rezeke KHDAK’ li hastalarda retrosretrospektifpektif/prospektif veriler ile ara/prospektif veriler ile araşşttıırrııllmış ve mış ve RRM1RRM1 d düşüüşük dk düüzeyleri malign davranzeyleri malign davranışıışın biolojik n biolojik ve klinik ve klinik olarak öolarak önemli bir belirleyicisi bulunmunemli bir belirleyicisi bulunmuşş
O’Briant K ve ark, Anticancer Res 1997;17:3243-52O’Briant K ve ark, Anticancer Res 1997;17:3243-52, , Gautam A ve ark, Oncogene 2003; 22: 2135-42 Gautam A ve ark, Oncogene 2003; 22: 2135-42Gautam A ve ark, Cancer Res 2006; 66: 6497-502Gautam A ve ark, Cancer Res 2006; 66: 6497-502,, Bepler G ve ark, J Clin Oncol 2004; 22: 1878-85Bepler G ve ark, J Clin Oncol 2004; 22: 1878-85
51
52
RRM1 ve GemsitabinRRM1 ve Gemsitabin Sitostatik ajanlara karsı tümörSitostatik ajanlara karsı tümörlerinlerin doğuştan veya sonradan doğuştan veya sonradan
olan olan direnci önemli bir klinik problemdir. direnci önemli bir klinik problemdir. Günümüzde birçok Günümüzde birçok calısma KHDAK’ de RRM1 ekspresyon calısma KHDAK’ de RRM1 ekspresyonuu
ile antimetabolit Gemsitabin’e ile antimetabolit Gemsitabin’e artan artan direnç arasındaki direnç arasındaki muhtemel ilişkimuhtemel ilişkiyeye ışık tutmuştur.ışık tutmuştur.
RR (ribonukleotid reduktaz) DNA sentezinde rolü olan ve RR (ribonukleotid reduktaz) DNA sentezinde rolü olan ve DNA sentezi ve tamiri icin gerekli ribonukleotidleri DNA sentezi ve tamiri icin gerekli ribonukleotidleri deoksiribonukleotidlere çeviren bir enzimdir. 2 alt grudeoksiribonukleotidlere çeviren bir enzimdir. 2 alt grubu bu RRM1 ve RRM2RRM1 ve RRM2’ dir.’ dir.
Gemsitabin direncinin esas belirleyicisi RRM1 ‘in artmış Gemsitabin direncinin esas belirleyicisi RRM1 ‘in artmış ekspresyonudur. (Davidson ve ark. 2004).ekspresyonudur. (Davidson ve ark. 2004).
İlk defa 2005 yılında Bergman ve ark. İn vivo modelde İlk defa 2005 yılında Bergman ve ark. İn vivo modelde Gemsitabin direncini göstermişlerGemsitabin direncini göstermişler
Hasta sonucunun belirlenmesinde (sürvi ve tedavi cevabının Hasta sonucunun belirlenmesinde (sürvi ve tedavi cevabının iyileştirilmesinde ) RRM1 ‘in önemli rol oynadığı belirtiliyoriyileştirilmesinde ) RRM1 ‘in önemli rol oynadığı belirtiliyor
Bergman AM ve ark, Drug Resist Updat Bergman AM ve ark, Drug Resist Updat 2002;5:19-332002;5:19-33Davidson JD ve ark, Cancer Res Davidson JD ve ark, Cancer Res 2004;64: 3761-62004;64: 3761-6Bergman A ve ark, Cancer Res Bergman A ve ark, Cancer Res 2005;65: 9510-62005;65: 9510-6Bepler G ve ark, J Clin Oncol Bepler G ve ark, J Clin Oncol 20062006
53
54
RRM1 ve ERCC1 ilişkili KT seçimiRRM1 ve ERCC1 ilişkili KT seçimi
RRM1 daha yüksek miktarda eksprese oluyor RRM1 daha yüksek miktarda eksprese oluyor ise Gemsitabin direnci artıyor, daha düşük ise ise Gemsitabin direnci artıyor, daha düşük ise Gemsitabin’e hassas hale geliyor.Gemsitabin’e hassas hale geliyor.
Artmış RRM1 düzeyleri hücreleri Karboplatin’e Artmış RRM1 düzeyleri hücreleri Karboplatin’e daha dirençli hale getiriyor.daha dirençli hale getiriyor.
Bu veriler platinle kombine tedaviler için önemli !! Bu veriler platinle kombine tedaviler için önemli !! Bu konuda 2 retrospektif çalışmaBu konuda 2 retrospektif çalışma
1. çalışma: evre IV KHDAK, Gem+ Sis tedavisi, 1. çalışma: evre IV KHDAK, Gem+ Sis tedavisi, RRM1 mRNA ekspresyonu ölçülüyorRRM1 mRNA ekspresyonu ölçülüyor
2. çalışma ERCC1 (=excision-repair cross-2. çalışma ERCC1 (=excision-repair cross-complementing grup 1) cisplatin aktivitesi ile ilişkili complementing grup 1) cisplatin aktivitesi ile ilişkili gen ölçülüyorgen ölçülüyor
Bepler JCO 2006, Rosell R Oncogene 2003 , Rosell R Clin Can Res 2004Bepler JCO 2006, Rosell R Oncogene 2003 , Rosell R Clin Can Res 2004Reed E C Can Res 2005, Lord RV C Can Res 2002, Soria J JCO 2006Reed E C Can Res 2005, Lord RV C Can Res 2002, Soria J JCO 2006
55
KHDAK’de Sisplatin+Gemsitabin KHDAK’de Sisplatin+Gemsitabin kemoterapisinden sonra uzayan sürvi ile kemoterapisinden sonra uzayan sürvi ile düşük ERCC1 ekspresyonunun ilişkisidüşük ERCC1 ekspresyonunun ilişkisi
R.V.N Lord, J Brabender, D Gandara et al.R.V.N Lord, J Brabender, D Gandara et al. Clinical Cancer Research, 2002; 8: 2286-2291Clinical Cancer Research, 2002; 8: 2286-2291 Yaygın hastalık KHDAK ‘de Gem+Sisp tedavisi sonrası Yaygın hastalık KHDAK ‘de Gem+Sisp tedavisi sonrası
ERCC1ERCC1mRNA ekspresyon düzeyleri mRNA ekspresyon düzeyleri Evre IIIB-IV KHDAK 56 hastaEvre IIIB-IV KHDAK 56 hasta Tüm hastalarda ERCC1 ekspresyonuTüm hastalarda ERCC1 ekspresyonu ERCC 1 düzeyleri ile Yaş, cins, PS, kilo kaybı ve evre arasında ERCC 1 düzeyleri ile Yaş, cins, PS, kilo kaybı ve evre arasında
ilişki yokilişki yok Düşük ERCC1 olan hastalarda ortalama sürvi: % 44.7Düşük ERCC1 olan hastalarda ortalama sürvi: % 44.7 Ortalama sürviOrtalama sürvi
ERCC1 düşük ise daha uzun ( 61,6 hafta )ERCC1 düşük ise daha uzun ( 61,6 hafta ) yüksek ise daha kısa ( 20.4 hafta )yüksek ise daha kısa ( 20.4 hafta )
TARTIŞMA TARTIŞMA Yaygın evre KHDAK’li hastalarda Sis+Gem tedavisinden sonra Yaygın evre KHDAK’li hastalarda Sis+Gem tedavisinden sonra
sürvide belirleyici faktör ERCC1 ekspresyonusürvide belirleyici faktör ERCC1 ekspresyonu
56
57
KHDAK TEDAVİSİ ve KHDAK TEDAVİSİ ve FARMAKOGENOMİ: Neredeyiz ve FARMAKOGENOMİ: Neredeyiz ve
Nereye GidiyoruzNereye Gidiyoruz R.Rosell, Cuello M, Cecere F et al.R.Rosell, Cuello M, Cecere F et al. Current Opinion in Oncology. 2006;18: 136-43Current Opinion in Oncology. 2006;18: 136-43 1993-99, 1436 hasta, Evre IIIB-IV , platin bazlı Paklitaksel,1993-99, 1436 hasta, Evre IIIB-IV , platin bazlı Paklitaksel, Dosetaksel, Vinorelbin veya Gemsitabin kombine tedaviDosetaksel, Vinorelbin veya Gemsitabin kombine tedavi Cevap oranları % 20, ortalama sürvi 8.2 ay, Cevap oranları % 20, ortalama sürvi 8.2 ay,
1-2 yıllık sürvi % 33-% 111-2 yıllık sürvi % 33-% 11 Düşük PS 0 en önemli prognostik faktörDüşük PS 0 en önemli prognostik faktör Sisplatin rezistansı ERCC1 geninin artmış ekspresyonu ile Sisplatin rezistansı ERCC1 geninin artmış ekspresyonu ile
ilişkilidir.ilişkilidir. Gem+Cis tedavisi gören yaygın KHDAK ‘li hastalarda ERCC1 Gem+Cis tedavisi gören yaygın KHDAK ‘li hastalarda ERCC1
mRNA düzeylerinin rolünün araştırılması: düşük ERCC1 mRNA mRNA düzeylerinin rolünün araştırılması: düşük ERCC1 mRNA hastalar cevap oranı % 52, daha yüksek ERCC1 ile cevap hastalar cevap oranı % 52, daha yüksek ERCC1 ile cevap oranı % 36, bu fark önemli değil.oranı % 36, bu fark önemli değil.
ERCC1 ekspresyonu için 5.8 cut-off ise , düşük düzeylerde ERCC1 ekspresyonu için 5.8 cut-off ise , düşük düzeylerde sürvi 15 ay, yüksek düzeylerde ise sadece 5 ay (p< 0.001)sürvi 15 ay, yüksek düzeylerde ise sadece 5 ay (p< 0.001)
58
BİREYSEL KTBİREYSEL KT 400’den fazla hasta, 2 kol400’den fazla hasta, 2 kol Kontrol: Dosetaksel+SisplatinKontrol: Dosetaksel+Sisplatin EksperimentalEksperimental
ERCC1 mRNA düzeyleri düşük ise Dose+ SisERCC1 mRNA düzeyleri düşük ise Dose+ Sis Yüksek ise Dose+ GemsitabinYüksek ise Dose+ Gemsitabin
Cevap oranları kontrol: % 56.6, diğeri % 40.4Cevap oranları kontrol: % 56.6, diğeri % 40.4 BRCA1 düzeyleriBRCA1 düzeyleri ve Sisplatin direnci : DNA tamir geni ve Sisplatin direnci : DNA tamir geni
düzeyleri ne kadar yüksek ise sürvi o kadar kötü ve düzeyleri ne kadar yüksek ise sürvi o kadar kötü ve sisplatin’e dirençli.sisplatin’e dirençli.
K-ras mutasyonlarıK-ras mutasyonları Evre II’de adjuvan tedavi (vino+sis) sürvi artışı, izlem Evre II’de adjuvan tedavi (vino+sis) sürvi artışı, izlem
grubu 41ay, kemoterapi grubu 80 ay, ras mutasyonları grubu 41ay, kemoterapi grubu 80 ay, ras mutasyonları var ise Adj.KT ile sürvi avantajı yokvar ise Adj.KT ile sürvi avantajı yok
KHDAK’in % 20’sinde, özellikle Adeno Ca ve kötü KHDAK’in % 20’sinde, özellikle Adeno Ca ve kötü prognoz ile koreleprognoz ile korele
59
60
BİREYSEL KEMOTERAPİBİREYSEL KEMOTERAPİ
Moleküler marker’ların Moleküler marker’ların belirlenmesi tedavilere belirlenmesi tedavilere cevabın tahmin edilmesinde cevabın tahmin edilmesinde yardımcı , bu da yeni bir yardımcı , bu da yeni bir yaklaşım olan yaklaşım olan kişiselleştirilmiş “Bireysel” kişiselleştirilmiş “Bireysel” KT’nin yaygın kullanımına KT’nin yaygın kullanımına neden olmakta,neden olmakta,
KHDAK ‘de evre IIIB ve KHDAK ‘de evre IIIB ve IV’de kemoterapötik ilaçların IV’de kemoterapötik ilaçların seçiminde RRM1 ve ERCC1 seçiminde RRM1 ve ERCC1 düzeylerine bakılarak düzeylerine bakılarak Gemsitabin ve Sisplatin Gemsitabin ve Sisplatin kullanılabilir .kullanılabilir .
61
BİREYSEL KTBİREYSEL KT
Kemoterapötik ilaçlara cevabı belirleyen Kemoterapötik ilaçlara cevabı belirleyen genetik belirleyicilergenetik belirleyiciler Beta-tubulin IIIBeta-tubulin III ( Paklitaksel direnci ) ( Paklitaksel direnci ) StathminStathmin (vindesin’e hassas) (vindesin’e hassas) RRM1RRM1 (Gemsitabin direnci) düşük değerlerinde (Gemsitabin direnci) düşük değerlerinde
sürvi uzunsürvi uzun COX-2 ve GSTP1 ekspresyonu ile sürvi COX-2 ve GSTP1 ekspresyonu ile sürvi
ilişkisi yokilişkisi yok
R.Rosell et al. Transcripts in pretreatment biopsies from a three-arm randomized trial in metastatic NSLC. R.Rosell et al. Transcripts in pretreatment biopsies from a three-arm randomized trial in metastatic NSLC. Oncogene 2003;22:3548-53.Oncogene 2003;22:3548-53.
62
63
KHDAK - HedeflerKHDAK - Hedefler
KT ve RT ile elde edilen sonuçların plato çizmesiKT ve RT ile elde edilen sonuçların plato çizmesi
Toksisite sorunlarıToksisite sorunları
Hastalığın agresif doğasıHastalığın agresif doğası
Hedefe Yönelik TedavilerHedefe Yönelik Tedaviler
64
KHDAK’de HedeflerKHDAK’de Hedefler
65
KHDAK’de HedeflerKHDAK’de Hedefler
66
INTACT 1-2 INTACT 1-2 (Sonuç)(Sonuç) Gefitinib’in kemoterapiye Gefitinib’in kemoterapiye
eklenmesinin yanıt oranı eklenmesinin yanıt oranı ve sağkalıma katkısı yokve sağkalıma katkısı yok
Adenokanser alt tipinde Adenokanser alt tipinde sağkalım avantajısağkalım avantajı sağlıyorsağlıyor
Kemoterapinin Kemoterapinin toksisitesini arttırmıyortoksisitesini arttırmıyor
TALENT veTRIBUTETALENT veTRIBUTE(Sonuç)(Sonuç) Erlotinib kemoterapiye Erlotinib kemoterapiye
eklenmesinin yanıt oranı ve eklenmesinin yanıt oranı ve sağ kalıma katkısı yok sağ kalıma katkısı yok
Alt grup analizinde Alt grup analizinde sigara sigara içmeyenlerde içmeyenlerde
ve EGFR mutasyonu ve EGFR mutasyonu olanlarda sağkalım avantajıolanlarda sağkalım avantajı sağlıyorsağlıyor
Kemoterapinin toksisitesini Kemoterapinin toksisitesini arttırmıyor.arttırmıyor.
67
Hiç sigara içmemiş olanlar (% 50.8)Hiç sigara içmemiş olanlar (% 50.8) Önceden sigara içmiş, ya da halen içenler (% Önceden sigara içmiş, ya da halen içenler (% 99))
Kadınlar (% Kadınlar (% 37.537.5))
Erkekler (%Erkekler (%113)3)
AdenoAdenokkararssinom inom (% (% 31.331.3))
Non-adeno Non-adeno (% (% 2.32.3))
AsAsya ırkındaya ırkında (% (% 29.129.1))
Non-AsNon-Asya ırkı (% ya ırkı (% 7.97.9))
EGFR TK Mutasyonları (Fenotip)EGFR TK Mutasyonları (Fenotip)
Pao W, Miller VA. J Clin Oncol. 2005, 10:2556-68. Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:123-132
68
Anti-EGFR Tedavi: Prediktif Anti-EGFR Tedavi: Prediktif faktörlerfaktörler
Cinsiyet (K>E)Cinsiyet (K>E) Asya kökenli olmakAsya kökenli olmak Adeno caAdeno ca Döküntü gelişmesi Döküntü gelişmesi Hiç sigara içmemiş olmakHiç sigara içmemiş olmak Exon 19-21’de mutasyon varlığıExon 19-21’de mutasyon varlığı EGFR gen amplifikasyonuEGFR gen amplifikasyonu
69
EGFR MutasyonuEGFR Mutasyonu
Takano T, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6829-6837.
70
EGFR MutasyonlarıEGFR Mutasyonları TRIBUTE (Pakli+Carbo+/- Erlotinib):+TRIBUTE (Pakli+Carbo+/- Erlotinib):+
Daha iyi cevap Daha iyi cevap (% 53/ % 21, progresyon zamanı 12.5/ 6.6 ay)(% 53/ % 21, progresyon zamanı 12.5/ 6.6 ay)
K-ras mutasyonları: +K-ras mutasyonları: + Erlotinib grupta cevap % 8, KT grubunda %23Erlotinib grupta cevap % 8, KT grubunda %23
Östrojen ve progestron reseptörleriÖstrojen ve progestron reseptörleri EGFR protein ekspresyonu östrojen ‘e EGFR protein ekspresyonu östrojen ‘e
cevapta azalma (kötü cevap)cevapta azalma (kötü cevap) Progestron reseptör immün reaktivitesi daha Progestron reseptör immün reaktivitesi daha
iyi klinik ile ilişkili.iyi klinik ile ilişkili.
71
Anti-EGFR tedavi: DirençAnti-EGFR tedavi: Direnç
72
Anti-anjiojenik tedavilerAnti-anjiojenik tedaviler
Monoklonal antikorlarMonoklonal antikorlar Bevacizumab (Avastin, RhuMAb VEGF)Bevacizumab (Avastin, RhuMAb VEGF)
Küçük moleküllerKüçük moleküller SunitinibSunitinib
SorafenibSorafenib
ZD6474ZD6474
73
KHDAK TartışmaKHDAK Tartışma
Tedavi Tedavi
DönemiDönemi
Sağ kalım sonuçlarıSağ kalım sonuçları
MedMedyyanan SK SK (ay)(ay)
11 YYıllık SKıllık SK((%%))
2 Y2 Yıllık SKıllık SK((%%))
1980s1980s 4-64-6 1010 ----
20002000 88 30-3530-35 10-1510-15
20052005 1212 5050 2020
20102010 ?? ?? ??
74
KHDAK Tartışma KHDAK Tartışma (Yavaş fakat İstikrarlı Gelişme)(Yavaş fakat İstikrarlı Gelişme)
TTedavi edavi
DönemiDönemi
Sağ kalım sonuçlarıSağ kalım sonuçları
MedMedyyanan SK SK(ay)(ay)
1 Y1 Yıllık SKıllık SK
((%%))2 Y2 Yıllık SKıllık SK
((%%))
1980s1980s 4-64-6 1010 ----
20002000 88 30-3530-35 10-1510-15
20052005 1212 5050 2020
20102010 Bireyselleştirilmiş Tedavi ve Bireyselleştirilmiş Tedavi ve
Kombine Hedefe Yönelik TedaviKombine Hedefe Yönelik Tedavi
75
İleri Evre KHDAK Tedavi Algoritması İleri Evre KHDAK Tedavi Algoritması (Genotipe Dayalı Tedavi)(Genotipe Dayalı Tedavi)
PSPS
3-43-4
0-20-2
( - )( - )
TedaviTedavi
Sigara içmemiş
EGFR mut. (+)
Yüksek Gen Kopya
Sigara içmemiş
EGFR mut. (+)
Yüksek Gen Kopya
( + )( + ) EGFR İnhibitörü
EGFR İnhibitörü
BSCBSC
ERCC-1ERCC-1
YüksekYüksek
DüşükDüşük Platinli KTPlatinli KT
Platinsiz KTPlatinsiz KT
BRCA-1 ↑BRCA-1 ↑Anti-mikrotübül
Paklit/Doce/vinor
Anti-mikrotübülPaklit/Doce/vinor
14-3-3 gen del14-3-3 gen del GemsitabinGemsitabin
Timidilat Sentaz Timidilat Sentaz PemetrexedPemetrexed
Anti-anjiyogenik tedaviAnti-anjiyogenik tedavi
↓
76