Poppy Anjelisa Z. Hsb., M.Si., Apt.

Kuliah Farmasi Klinis

“All substances are poisons; there is none which is not a poison; the right dose differentiates a poison and a remedy.”

Key Principle of Pharmacology

Paracelsus (1493-1541)

No drug has a single action.

What is an What is an Adverse Drug Reaction Adverse Drug Reaction

((ADRADR)?)?

“an unwanted or harmful reaction experienced following the administration of a drug or combination of drugs under normal conditions of use and suspected to be related to the drug”

WHO mendefenisikan ROTD sebagai “respon terhadap suatu obat yang berbahaya dan tidak diharapkan serta terjadi pada dan dipakai oleh manusia untuk tujuan profilaksis, diagnosis maupun terapi”.

FDA: Respon yang tidak diharapkan terutama berhubungan dengan pemakaian obat, yang dapat terjadi sebagai bagian dari tindakan farmakologis obat ataupun kejadiannya tidak bisa diprediksikan.

Penghentian pemakaian

Obat

Ketergantungan Obat

Over Dosis:Accidental,bunuh

diri, kriminalLaporan Pada FDA

Dosis lazim

Examples of ADRsExamples of ADRs

Common ADRs– Constipation with opioids– Sedation with antihistamines– Nausea when starting fluoxetine– Gastrointestinal upset with non

steroidal anti-inflammatory drugs

Examples of ADRsExamples of ADRs

Uncommon but well recognised ADRs– Achilles tendonitis caused by

quinolone antibiotics– Visual field defects with vigabatrin

Why are ADRs a Why are ADRs a problem?problem?

Because….Because….

• they account for around 5% of hospital admissions

• they cause death in 1 in 1000 medical inpatients

• they complicate drug therapy • they decrease compliance and

delay cure

Kenapa ROTD Penting

MORBIDITAS MORTALITAS BIAYA PERAWATAN

PASIEN RAWAT INAP (Tahun1987)

ADR 2,3%

3,5% Mortalitas

174%Waktu Opname

Biaya dari $5.535 hingga

$ 10.010Dilaporkan ke FDA12.000 Mortalitas

Dari 15.000 R.Sakit Tahun 1987

50

% B

isa

dih

ind

ari

PROMOSI AMAN

TH

ALID

OM

IDE

8000 BA

YI C

AC

AT

D

I 46 NE

GA

RA

MCA

FDA

BPOM

ME

NG

EV

ALU

AS

I OB

AT

BA

RU

YA

NG

M

AU

BE

RE

DA

R D

AN

SU

DA

H

BE

RE

DA

R

DO

KT

ER

,AP

OT

EK

ER

,PE

RA

WA

T

ROTDTIPE A(1) (AUGMENTED)

TIPE B(2)(BIZARRE)

TIPE A TIPE B

Dapat diramalkan (dari pengetahuan farmakologinya)

Tidak dapat diramalkan (dari pengalaman farmakologinya)

Tergantung dosis Jarang tergantung dosis

Morbiditas tinggi Morbiditas rendah

Mortalitas rendah Mortalitas tinggi

Dapat ditangani dengan pengurangan dosis

Dapat ditangani hanya dengan penghentian pengobatan

Angka kejadian tinggi Angka kejadian rendah

3. TIPE C (Berkelanjutan), disebabkan penggunaan obat yang lama, misalnya analgetik, nefropati dan diskenesia tardif.

4. TIPE D: adalah reaksi tertunda, misalnya teratogenesis dan karsinogenesis

5. Tipe E: Penghentian penggunaan,misalnya timbul kembali karena ketidakcukupan adrenokortikal.

Reaksi tipe APrimer Sekunder

Bradikardia:-BlokerHipotensi:Anti hipertensi

Hipoglikemia:Anti diabetes

Mulut kering:Antidepresi trisiklik(aktivitas anti muskarinik)

PENYEBAB

Farmaseutik Farmakokinetik Farmakodinamik

ADMEDipengaruhi

variasi individu,biologis,

lingkungan

Peningkatan Kuantitas obat

Pelepasan obat yang diperkuat

Bertambahnya aktivitas atau bertambahnya jumlah

reseptor, ketidakseimbangan

mekanisme haemostatis , keadaan penyakit

misalnya efek propranolol pada penyakit asma

REAKSI TYPE BPENYEBAB

Farmaseutik Farmakokinetik Farmakodinamik

Pembebasan metabolit abnormal:cth:Beberapa individu mengembangkan

methemoglobinemia hebat setelah pemberian fenasetin dosis kecil.

1. Dekomposisi unsur aktif Mis:Tetrasiklin kedaluarsa menyebabkan sindrom Fanconi

2. Pengaruh additif. Solubilizer,stabilizer,colorizer dan excipicient dapat memicu reaksi anaphylactoid

1. Genetik: Hemolisis akibat pemberian obat malaria atau metil dopa, trombositopenia dengan penghambat ACE, induksi sintase asam d-amino laevulinik hepatis oleh banyak obat, hyperpyrexia malignan (hyperthermia) pada pemberian anestesia,anemia aplastik pada pemakaian kloramfenikol,

2. Immunologis: Kejadian Anaphilaksis, sitotoksis, kompleks imun, atau yang dimediasi sel.Reaksi-reaksi alergik dapat terjadi karena adanya antibodi spesifik antigen. Reaksi alergi juga karena pelepasan mediator yang dipicu oleh obat.

POLIFARMASI

JENIS KELAMIN

KONDISI PENYAKIT

USIA

RAS DAN GENETIKA

Wanita lebih seringBlood Dyscrasias

menggunakan phenilbutazon dan kloramfenikol

Hati & Ginjal,hamil, melahirkan

Lanjut Usia & Neonatus

Interaksi Obat

Lanjut Usia; Perubahan FarmakokinetikaNeonatus: Enzim metabolisme belum berkembang sempurna,gray baby syndrome akibat kloramfenikol.

Defisiensi G6PDHemolisis menggunakan primakuin,kuinin,aspirin,sulfon, 4-kuinolon.

Beresiko ROTD

Beresiko ROTD

FA

KT

OR

-FA

KT

OR

YA

NG

ME

MP

EN

GA

RU

HI R

OT

D

PENYAKIT GINJAL

FARMAKOKINETIKA

FARMAKODINAMIKA

a. Kegagalan ekskresi obat dapat atau metabolitnya dapat menimbulkan toksisitas,

b. Kepekaan terhadap beberapa obat akan meningkat meskipun eliminasinya tidak terganggu;Cth penderita uremia cenderung mengalami peningkatan pendarahan.

PENYAKIT HATI FARMAKOKINETIKA

a. Menurunnya fungsi metabolisme sehingga dapat menimbulkan efek toksisitas pada dosis terapi

b. Terjadinya hipoalbuminemia akan mempengaruhi distribusi obat,sehingga untuk obat-obat yang terikat kuat pada protein plasma kadarnya akan naik.

HA

MIL

(M

EM

PE

NG

AR

UH

I JA

NIN

DA

N N

EO

NA

TU

S)

TERATOGENIS

Dicurigai/terbukti:Androgen,Obat sitotoksis, Karbimazol,dietilstilbestrol,etanol/etretinat,isotertinoin

Teratogenik:litium,penisilamin,fenitoin, tetrasiklin,talidomid,vitamin A, warfarin

PERPINDAHAN OBAT MELALUI SAWAR URI

EFEK FARMAKOLOGIS DAN IDIOSINKRASI

Obat yang memasuki sirkulasi janin menunjukkan efek farmakologis yang kuatEfek idiosinkrasi sering mengakibatkan kelainan bawaan yang serius dan menetap

Waktu terjadinya paparan obat

Trimester 1 yang paling beresiko besar terhadap janin(tahap perkembangan seluruh struktur tubuh(kecuali SSP,mata,gigi,telinga)Trimester 2 dan 3 dipengaruhi pertumbuhan serta perkembangan fungsional janin dan memberi efek toksis pada jaringan janin. Contoh:ACE inhibitor mengakibatkan gangguan ginjal yang parah.

Obat baru

Obat Efek yang mungkin

Gol ACE inhibitor Gagal ginjal pada janin dan neonatus

Obat antitiroid Hipertirodisme pada janin

Benzodiazepin Ketergantungan obat pada janin

Beta bloker Hambatan pertumbuhan jika

Barbiturat Ketregantungan Obat

AINS Konstriksi pada ductus arterious

Tetrasiklin Pewarnaan gigi, hambatan pertumbuhan tulang

Warfarin Pendarahan dalam otak jantung

Penggunaan Obat bagi yang menyusui juga perlu mendapat perhatian untuk meminimal ROTD

Obat Efek yang mungkin

Tetrasiklin Resiko perwarnaan gigi

Karbimazol Hipotiroidisme

Benzodiazepin Letargia

Aspirin Resiko sindroma reye

Barbiturat Mengantuk

Are ADRs avoidable?

30-50% are preventableObvious interactions

– many drugs interact with warfarin

Use of contra-indicated drugs– use of a non-selective beta-blocker in an

asthmatic bronchospasm

Drug use in an inappropriate clinical indication or medically unnecessary

– antibiotics for a viral infection antibiotics for viral infections

How do I How do I recognise ADRs?recognise ADRs?

KRITERIA MENGIDENTIFIKASI

ROTD

WAKTU DOSISSIFAT PERMASALAH PENGALAMANPENGHENTIAN/KETERULANGAN

WAKTU SEGERA

BUTUH WAKTU

SETELAH OBAT DIHENTIKAN BENZODIAZEPINEWITHDRAWAL SYNDROME

INSOMIA,ANSIETAS, ↓BB,TREMOR,BERKERINGAT,TELINGA BERSDENGUNG, GANGGUAN PERSEPSI

ANAFILAKSIS

KATARAK(KORTIKOSTEROID),FIBROSIS RETROPERITONEAL (METISERGIT),PERITONISIS SKEROSING (PRAKTOLOL)

2. Penghentian(Dechallenge)/Keterulangan(Rechallenge):Apabila gejala ROTD berhenti setelah penghentian pemakaian obat dan terjadi lagi pada pemakaian obat berikutnya maka ada hubungan penyebab ROTD.

3. Sifat Permasalahan: Apakah ciri-ciri reaksi yang diduga sebagai ROTD sama dengan sifat farmakologi obatnya.

4. Pengalaman:Apakah reaksi yang muncul mirip dengan reaksi yang pernah dilaporkan di pustaka? (Meyler’s Side Effects of Drugs, BNF, Martindale,AHFS Drug Information.

5. Dosis:Apakah dosisnya terlalu besar.(misal untuk pasien usia lanjut,atau penyakit ginjal. Atau terjadi interaksi obat?Misalnya metabolisme teofilin dihambat simetidin

DOKTER

APOTEKER

PERAWAT

PASIEN

PENCEGAHAN ROTDPemantauan pasienPengurangan dosisPemantauan kadar serumPemantauan kerja farmakologi

Who might get an ADR?Who might get an ADR?

• Anyone who takes a medicine – Differential diagnosis should include

the possibility of an ADR if the patient is taking any form of medication

Who is most at risk from Who is most at risk from ADRs? ADRs?

Patients who;• are young, or old or female• are taking multiple therapies

– 50% of patients on 5 drugs or more

• have more than one medical problem

• have a history of allergy or a previous reaction to drugs

ROM yang dicurigai

Kajian pustaka untuk reaksi yg diketahui. Data dari respon interaksi

penyakit-obat,interaksi obat-obat

Memperoleh data pasien. Membuktikan reaksi. Tetapkan hubungan sementara antara obat dan

reaksi. Identifikasi penyakit dan obat lain

Bandingkan Pustaka dengan Pasien

Evaluasi Keparahan

Hentikan Obat(Dechallenge)

Amati respon pasien

Tantang kembali (Rechallenge)

Pilih terapi alternatifObat teruskan

Tambah Obat Lain

Ubah Dosis

Pencegahan ROTD MENURUT BRITISH NATIONAL FORMULARY1. Jangan menggunakan obat bila tidak diindikasikan dengan jelas.jika pasien sedang

hamil jangan gunakan obat kecuali benar-benar diperlukan.2. Alergi dan idiosinkrasi merupakan penyebab penting ROTD. Ditanya pasien apakah

pasien pernah mengalami reaksi sebelumnya.3. Ditanya pasien apakah menggunakan obat-obat lainnya termasuk obat yang dipakai

sebagai swamedikasi, hal ini dapat menimbulkan interaksi obat.4. Usia dan penyakit hati atau ginjal perlu penyesuaian dosis.5. Resepkan obat sesedikit mungkin dan memberikan petunjuk jelas kepada pasien

lanjut usia dan pasien yang kurang memahami petunjuk yang rumit.6. Jika memungkinkan gunakan obat yang sudah dikenal. Dengan menggunakan obat

baru perlu waspada akan timbulnya ROTD atau kejadian yang tidak diharapkan.7. Jika memungkinkan terjadinya ROTD yang serius, pasien perlu diperingatkan.

Model Pemeriksaan ResepMemeriksa keabsahan resepPeninjauan resep-status penyakitObat-obat yang mendapat perhatian khususKesesuaian obat dengan kelompok pasienKemungkinan terjadinya interaksiDiskusi dengan dokter dan tenaga kesehatan lainDiskusi dengan pasien

PENANGANAN ROTD

1. Laporan kasus:Misalnya terjadinya sindroma okulomukokutaneus yang ditimbulkan oleh praktolol. Juga timbulnya gatal-gatal seperti psoriasis, mata kering, fibrinous peritonitis dan sindroma yang menyerupai lupus; akhirnya obat ini ditarik dari pasaran

2. Penelitian kohort merupakan infestigasi longitudinal dengan membandingkan kelompok pasien yang menggunakan obat dan kelompok yang tidak menggunakan tertentu. Perbandingan angka kejadian pada kelompok yang menggunakan dengan kelompok yang tidak menggunakan obat akan memberikan perkiraan resiko terjadinya ROTD

3. Metode Penelitian kasus kontrol dilakukan dengan membandingkan penggunaan obat pada pasien, baik yang disertai atau tanpa adanya status penyakit yang spesifik.

4. Pelaporan spontan. Sistem pelaporan formal yang dirancang untuk mencatat, mengolah dan menganalisa terjadinya ROTD. Umumnya digunakan untuk mengidentifikasi munculnya reaksi-reaksi yang baru muncul.

Alasan Dilaporkan

Pada uji klinik jumlah subjek terlalu kecil

Sebagai subjek penelitian adalah subjek normal, anak-anak, wanita hamil,lanjut usia,pasien komplikasi tidak ikut

CARA PELAPORAN

ARTIKEL PRODUSEN LOKAL(R.SAKIT)

NASIONAL(BPOM)

INFORMASI YANG DIPERLUKAN DALAM FORMULIR LOKAL1. Nama Pasien2. Nomor rekam medik3. Ruangan dan nomor tempat tidur4. Obat yang diduga sebagai penyebab ROTD5. Rincian ROTD yang diduga6. Nama pelapor7. Status pelapor (dokter,farmasis,perawat.dll)8. Telepon pelapor