Ophthalmologe 2013 · 110:1197–1200DOI 10.1007/s00347-013-2894-yOnline publiziert: 1. September 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A.G. Schnaidt · Z. Gatzioufas · B. Seitz · B. Käsmann-KellnerKlinik für Augenheilkunde und Hochschulambulanz, Universitätsklinikum des Saarlandes UKS, Homburg/Saar

Aderhaut-Netzhaut-Kolobom und auffällige Fazies bei einem 16-jährigen Mädchen

Vorgeschichte

Bei einem 16-jährigen Mädchen bestand bei multiplen somatischen Anomalien der Verdacht auf eine zugrunde liegende Fehlentwicklung. In der Kinderklinik war das Mädchen bereits nach Geburt durch eine Ösophagusatresie Typ III, Innenohr-schwerhörigkeit, Ohrmuscheldysplasie und Mikrozephalus aufgefallen.

Regelmäßige Untersuchungen in unse-rer Kinderophthalmologie erfolgten seit dem 5. Lebensmonat.

Ein auffälliger dissoziierter Rucknys-tagmus mit rotatorischer Komponen-te wurde im 12. Lebensmonat festgestellt. Seit dem 1. Lebensjahr wurde eine Ok-klusionstherapie des rechten Auges bei Strabismus convergens et verticalis links durchgeführt.

Klinischer Befund und Diagnostik

Bei dem Mädchen zeigte sich eine auffal-lende Fazies (. Abb. 1) mit beidseits tief-sitzenden Ohren und Ohrmuscheldyspla-sie (. Abb. 1, 2). Des Weiteren fielen ge-sichtsdysmorphisch ein Hypertelorismus und ein Epikanthus auf (. Abb. 1). Die Sehschärfe beider Augen beträgt mit bes-ter Korrektur 0,05. Spaltlampenbiomikro-skopisch zeigten sich unauffällige vordere Augenabschnitte, binokularophthalmos-kopisch zeigte sich beidseits ein sehr aus-gedehntes Aderhaut-Netzhaut-Papillen-Kolobom, typischerweise nasal inferior lokalisiert, ohne Makulabeteiligung, mit einer Ausdehnung von 5 Papillendurch-messern vertikal und 6,5 Papillendurch-messern horizontal (. Abb. 3). Von kin-derchirurgischer Seite wurde eine Öso-

phagusatresie Typ III bereits operativ ver-sorgt. Weitere Befunde sind eine Mikro-zephalie und Autismus, Innenohrschwer-hörigkeit und Genitalhypoplasie. Ein Vor-hofseptumdefekt des Herzens (ASD) ist nicht behandlungsbedürftig.

Das Mädchen ist mit Korrektionsglä-sern der hohen Myopie [rechtes Auge (RA): −6,5/−1,25/73°; linkes Auge (LA): −7,25/−2,25/42°] und bei deutlicher Licht-empfindlichkeit mit einer Lichtabsorption der Brille von 20% versorgt.

Abb. 1 8 16-jähriges Mädchen mit auffälliger Fazies (Epikanthus, Hypertelorismus, tief sitzen-den Ohren, Ohrmuscheldysplasie, Myopia ma-gna). (Mit freundl. Genehmigung des Autors)

1197Der Ophthalmologe 12 · 2013  | 

Bild und Fall

 D Wie lautet Ihre Diagnose?

Diskussion

Unsere Patientin weist die bei einer CHARGE-Assoziation typischerweise auftretenden ophthalmologischen Beson-derheiten auf:F  morphologisch:1 Netzhaut-Aderhaut-Kolobom;F  funktionell:1 frühkindlicher Strabismus,1 dissoziierter Rucknystagmus mit

rotatorischer Komponente,1 Lichtempfindlichkeit,1 wesentliche Sehbehinderung.

Eine CHARGE-Assoziation konnte bei unserer Patientin durch eine humange-netische Untersuchung bestätigt wer-den [Mikrodeletion des Chromo-Helika-se-DNA-bindenden (CHD) 7-Gens auf Chromosom 8q12]. Die Patientin wur-de über nun insgesamt 15 Jahre in unse-rer Sektion für Kinderophthalmologie, Neuroophthalmologie und Low Vision mitbetreut.

»  Diagnose: CHARGE-Assoziation

Aufgrund des Netzhaut-Aderhaut-Papil-len-Koloboms konnte trotz Brillenversor-gung ab dem 1. Lebensjahr und Okklu-sionstherapie des rechten Auges mittels Bangerter-Okklusion über einen Zeit-raum von 6 Jahren nur ein bestkorrigier-

ter Visus beidseits von je 0,05 erreicht werden. Durch konsequente augenärztli-che Betreuung, Aufnahme in Frühförder-maßnahmen und interdisziplinäre The-rapie der Patientin ist es gelungen, dem Mädchen den Besuch einer Körperbehin-dertenschule mit Hauptschulzug zur er-möglichen. Sie kann lesen und schreiben, erlernte sogar eine Fremdsprache. Zurzeit besucht die Patientin eine betreute Werk-statt und absolviert eine Lehrausbildung.

Terminologie

Die CHARGE-Assoziation [Online Men-delian Inheritance in Man (OMIM) Nr.: 214.800; oder CHARGE-Syndrom] wur-de 1979 erstmals von dem Kinderarzt Hall [5] beschrieben. Eine endgültige Defini-tion erfolgte jedoch erst im Jahr 1981 von Pagon [10]. „CHARGE“ ist ein Akronym der häufigsten Symptome: F  „C“ steht hierbei für Kolobom der

Iris/Netzhaut,F  „H“ für Herzfehlbildungen,F  „A“ für Choanalatresie,F  „R“ für retardiertes Wachstum,F  „G“ für urogenitale Anomalien und F  „E“ für Ohrfehlbildungen.

Bei der CHARGE-Assoziation handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung. Zugrunde liegt in den meisten Fällen ein genetischer Defekt, eine Mikrodeleti-on des Chromo-Helikase-DNA-binden-den (CHD) 7-Gen auf Chromosom 8q12

[11]. Zumeist handelt es sich um eine De-novo-Spontanmutation ohne erblichen Hintergrund. Die Inzidenz schwankt zwi-schen 0,1 und 1,2 pro 10.000. Diese An-gaben sind ungenau, da es sich bei der CHARGE-Assoziation um ein noch nicht seit Jahrzehnten bekanntes Fehlentwick-lungsbild mit möglicher Unterschätzung der Auftretenswahrscheinlichkeit handelt [6, 8, 10]. In Deutschland werden pro Jahr ca. 75 Kinder mit CHARGE-Assoziation geboren. Wir betreuen in unserer Sektion für Kinderophthalmologie, Neurooph-thalmologie und Low Vision neben dem oben vorgestellten Mädchen noch 5 weite-re Kinder mit CHARGE-Assoziation mit sowohl ophthalmologisch als auch allge-mein sehr variabler Symptomatik.

Genetik

Jongmans et al. [7] untersuchten 107 Pa-tienten mit CHARGE-Assoziation. Sie stellten eine hohe klinische Variabilität der Ausprägungsmerkmale bei genetisch gesichertem Befund fest.

Die klinische Variabilität erklärt sich, wenn man sich die molekulargenetischen Grundlagen der CHARGE-Assoziation ansieht. Bajpai et al. [1] belegten in einer Studie, dass sich während der Embryo-genese CHD 7 mit PBAD („polybromo- and BRG1-associated factor-containing complex“) verbindet und zusammen die Genexpression und Migration der Zel-len des Neuralrohrs steuert. Diese Neu-

Abb. 3 9 Nasal infe-riores Aderhaut-Netz-haut-Kolobom links der vorgestellten  Patientin

Abb. 2 8 Linke Ohrmuscheldysplasie der vorge-stellten Patientin

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Bild und Fall

ralrohrzellen, ursprünglich ektoderma-len Ursprungs, durchlaufen umfangrei-che Transkriptionsprozesse und fördern das Wachstum kraniofazialer Knochen und Knorpel, des peripheren Nervensys-tems und die Entwicklung der Herzstruk-turen. CHD 7 scheint eine umfassende Rolle bei der Steuerung der embryologi-schen Zellmotilität zu spielen.

Batsukh et al. [2] fanden in einer um-fangreichen humanbiologischen Studie ein mögliches Zusammenspiel zwischen dem CHD 8- und dem CHD 7-Gen he-raus. Eine Störung der Interaktion zwi-schen dem CHD 8- und dem CHD 7-Gen könnte eine Ursache für die Entstehung der CHARGE-Assoziation sein.

Die aktuellen Studienergebnisse wei-sen auf einen erhöhten Forschungsbedarf der exakten genetischen Grundlagen und embryologischen Pathomechanismen der CHARGE-Assoziation hin. Mit weiteren humanbiologischen Ergebnissen auf die-sem Gebiet ist in den nächsten Jahren zu rechnen.

Manifestation

Die Manifestation der CHARGE-Asso-ziation ist vielgestaltig, betrifft mehrere Organsysteme und ist durch ein sehr va-riables Spektrum an Merkmalsausprägun-gen gekennzeichnet. Nicht alle Merkmale dieses Fehlentwicklungsbilds sind bei je-dem Betroffenen vorhanden. Die Diagno-sekriterien werden in Haupt- und Neben-merkmale unterteilt. Zu den 4 Haupt-merkmalen zählen folgende Fehlbildun-gen: Atresie der Choanen, Iriskolobom (. Abb. 4) oder Netzhaut-/Aderhautko-lobomen, die typischerweise nasal inferior lokalisiert sind (. Abb. 3), Ohrmuschel-dysplasie, bedingt durch einen Knorpel-mangel (sog. CHARGE-Ohr; diese ist oft mit einer Innenohrschwerhörigkeit ver-bunden, verursacht durch eine Fehlfunk-tion intrinsischer Ohrmuskeln). Vier-tes Hauptmerkmal sind Fehlanlagen der Gesichtsnerven [Trigeminusparese, Fa-zialisparese (. Abb. 5)], Verlust des Ge-schmacksinns, Schluckprobleme. Zu den Nebenmerkmalen gehören eine motori-sche und mentale Entwicklungsverzöge-rung, ein retardiertes Längenwachstum bis hin zum Kleinwuchs, Spaltbildun-gen im Gesichtsbereich [wie z. B. Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte (. Abb. 5)], Tra-

chealfisteln, Ösophagusatresien, Anoma-lien der Urogenitalorgane (z. B. Kryptor-chismus), schwere Herzfehler (wie z. B. ein persistierender Ductus arteriosus Bo-talli, ein Ventrikelseptum- oder Atrium-septumdefekt), das charakteristische CHARGE-Gesicht [Asymmetrie des Ge-sichts, eckige Gesichtsform, breit hervor-stehende Stirn, Ptosis, flaches Mittelge-sicht, kleines Kinn (. Abb. 1, 5), [4, 8]].

Diagnosekriterium

Um die Diagnose CHARGE-Assoziation stellen zu können, ist das Auftreten aller 4 Hauptmerkmale oder das Auftreten von 3 Haupt- verbunden mit 3 Nebenmerk-malen notwendig. Der Verdacht auf Vor-liegen einer CHARGE-Assoziation sollte allerdings bei jedem Kind, das eines der Hauptmerkmale aufweist, differenzialdia-gnostisch in Betracht gezogen werden [3, 8].

Therapie

Die Therapie der CHARGE-Assoziation erfordert eine enge interdisziplinäre Zu-sammenarbeit mit dem Fachgebiet der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, mit kin-derherz- und kinderchirurgischen Zent-ren und selbstverständlich den Kinderärz-ten selbst. Eine operative Korrektur einer Choanalverengung ist oft zur Erleichte-rung der Atmung nötig. Ebenso müssen tracheoösophageale Fisteln operativ ver-sorgt werden. Dies ist für die Atmung und Ernährung des Kindes wichtig, um ein al-tersentsprechendes Wachstum und somit eine normale Entwicklung des Kindes si-cherstellen zu können. Allerdings wer-den bis zu 20% aller CHARGE-Patienten dauerhaft Tracheostomaträger sein. Herz-chirurgische Eingriffe wiederum sind für das Kind überlebensnotwendig [4, 8].

Eine sensomotorische Frühförderung ist wichtig, um die Entwicklung der Seh- und Hörfunktion der syndromalen Kin-der gezielt zu unterstützen. Durch die Ein-pflanzung eines Cochleaimplantats konn-te in einer Studie von Meinzen-Derr et al. [9] bei 4 Kindern mit CHARGE-Assozia-tion eine deutlich frühere Sprachentwick-lung beobachtet werden [8].

Aufgrund dieses sehr variablen Er-scheinungsbilds ist die Diagnose CHAR-

Abb. 4 9 Iriskolobom einer anderen Patien-tin mit CHARGE-Asso-ziation

Abb. 5 8 Fazialisparese links mit Zustand nach Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte eines weiteren Patienten mit CHARGE-Assoziation. (Mit freundl. Genehmigung des Autors)

1199Der Ophthalmologe 12 · 2013  | 

GE-Assoziation nicht immer einfach zu stellen. Die Auftretenshäufigkeit wird von behandelnden Kinder- und Augen-ärzten unterschätzt [6]. Blake et al. füh-ren dies darauf zurück, das es sich bei der CHARGE-Assoziation um ein relativ jun-ges Fehlentwicklungsbild handelt [3].

Fazit für die Praxis

F  Die Erkennung syndromaler Auffäl-ligkeiten stellt eine große Heraus-forderung in der Kinder- und Neuro-ophthalmologie dar.

F  Bei Kindern, die sich mit einem Iris- und/oder Netzhautkolobom, Spaltbil-dungen, Facialisparese oder einer auf-fälligen Physiognomie des Gesichts (z. B. dem sog. „CHARGE-Ohr“) augen-ärztlich vorstellen, sollte differenzial-diagnostisch an eine CHARGE-Asso-ziation gedacht werden. 

F  Eine interdisziplinäre Zusammen-arbeit mit anderen Fachrichtungen ist bei Diagnosestellung und Therapie dieses seltenen Syndroms aufgrund der multiplen sensomotorischen Be-einträchtigungen von großer Bedeu-tung. 

F  Therapeutisch ist eine symptombezo-gene Frühförderung der Kinder ange-zeigt.

Korrespondenzadresse

Dr. A.G. SchnaidtKlinik für Augenheilkunde und Hochschulambulanz, Universitätsklinikum des Saarlandes UKSKirrberger Str. 1, 66424 Homburg/Saararnulf.schnaidt@gmx.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  A.G. Schnaidt, Z. Gatzioufas, B. Seitz und B. Käsmann-Kellner geben an, dass kein  Interessenkonflikt besteht. 

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. 

Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweiti-ge Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizie-ren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung ge-geben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigen oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.

Literatur

  1.  Bajpai R, Chen DA, Rada-Iglesias A et al (2010) CHD7 cooperates with PBAF to control multi-potent crest formation. Nature 18:958–962

  2.  Batsukh T, Pieper L, Koszucka AM et al (2010) CHD8 interact with CHD 7, a protein which is mutated in CHARGE syndrome. Hum Mol Genet 19(14):2858–2866

  3.  Blake KD, Davenport SLH, Hall BD et al (1998) CHARGE association: an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr 37:159–173

  4.  Blake KD, Prasard C (2006) CHARGE syndrome. Or-phanet J Rare Dis 9:1–34

  5.  Hall BD (1979) Choanal atresia and associated mul-tiple anomalies. J Pediatr 95:395–398

  6.  Issekutz KA, Smith IM, Prasad C et al (2005) An epi-demiological analysis of CHARGE syndrome: pre-liminary results from a Canadian study. Am J Med Genet A 133 A:309–317

  7.  Jongmans MC, Admiraal RJ, Donk KP van der et al (2006) CHARGE syndrome: the phenotypic spec-trum of mutations in the CHD7 gene. J Med Genet 43:306–314

  8.  Käsmann-Kellner B, Seitz B (2011) Ocular fin-dings and visual perception in CHARGE-Syndrome. In: Horsch U, Scheele A (Hrsg) Compendium on CHARGE-Syndrome. Median, Heidelberg, S 97–117

  9.  Meinzen-Derr J, Wiley S, Grether S, Choo DI (2010) Language performance in children with cochlear implants and additional disabilities. Laryngoscope 120:405–413

10.  Pagon RA, Graham JM Jr, Zonana J, Yong SL (1981) Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies: CHARGE associati-on. J Pediatr 99:223–227

11.  Sanlaville D Prieur M, Bois MC de (2006) Phenoty-pic spectrum of CHARGE syndrome in fetuses with CHD7 truncating mutations correlates with expres-sion during human development. J Med Genet 43:211–217

1200 |  Der Ophthalmologe 12 · 2013

Diabetische Retinopathie schwer zu therapieren

Die durch diabetische Retinopathie ver-

änderten retinalen Proteinkonzentrationen 

lassen sich nicht vollständig durch eine 

Standardmedikation mit Metformin nor-

malisieren. Zu diesem Ergebnis gelangen 

Wissenschaftler des Helmholtz Zentrum 

Münchens durch ihre Studie an Mäusen mit 

Typ-2-Diabetes.

Die häufigste Folgekomplikation bei 

Diabetes ist die diabetische Retinopathie, 

betroffen sind 90% der Typ-1- und 75% der 

Typ-2-Diabetiker. Sie ist laut Weltgesund-

heitsorganisation (WHO) der häufigste 

Grund für eine Erblindung bei Erwachse-

nen im berufstätigen Alter.

Am Prozess der Signalübertragung vom 

Auge zum Gehirn sind zahlreiche Proteine 

beteiligt. Bei Experimenten mit Typ-2-Dia-

betes-Mäusen  war die Konzentration von 

knapp 100 retinalen Proteinen krankhaft 

verändert. 

Die Medikation mit Metformin konnte 

allerdings nur die Hälfte der Proteinkon-

zentrationen wieder auf den Normalwert 

bringen. Auch eine blutzuckersenkende 

Therapie scheint nicht auszureichen, um 

die Netzhautschäden zu therapieren. In 

Zukunft bleibt zu klären, ob und inwiefern 

sich eine Kombinationstherapie auf die 

Konzentrationen der retinalen Proteine 

auswirken kann. 

Literatur: Ly A et al (2013) Retinal proteome 

alterations in a mouse model of type 2 dia-

betes. Diabetologia. doi: 10.1007/s00125-

013-3070-2

Quelle:

Helmholtz Zentrum München

www.helmholtz-muenchen.de

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