11
Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport Jeffrey R. Brown, Kenneth Cornell,* and Paul W. Cook Department of Dermatology and Division of Molecular Medicine, The Oregon Health Sciences University, and *Veterans Affairs Medical Center, Portland, Oregon, U.S.A. Extracellular adenosine and its related nucleotides have been referred to as retaliatory metabolites that can be released into the extracellular environment during in¯ammation, wounding, and other patho- logic states. We have previously reported that these compounds reversibly inhibit the proliferation of normal keratinocyte cultures and we now demon- strate that these compounds also arrest the prolifer- ation of transformed keratinocytes. Although our study shows that keratinocytes express mRNA corresponding to the A2B purinoreceptors and that adenosine or AMP treatment elevates intracellular cAMP in these cells, our study also demonstrates that dipyridamole-inhibitable transport of adenosine into the keratinocyte is central to the mechanism by which adenosine and adenine nucleotides arrest proliferation in these cells. In support of this mechanism, our results demonstrate that human keratinocytes express mRNA corresponding to the recently cloned dipyridamole-sensitive human equilibrative nucleoside transporter. Interestingly, coincubation with adenosine deaminase reverses the antiproliferative action of adenosine and exerts no effect on the antiproliferative activity of the adenine nucleotides, thus supporting a model in which ade- nine nucleotides are enzymatically converted to adenosine and transported into the keratinocyte in a tightly coupled and adenosine-deaminase-resistant manner. Analysis of adenosine- and adenosine- monophosphate-treated keratinocytes demonstrated that quiescence is induced within 12±24 h, and ¯uorescence-activated cell sorter analysis suggests that treatment with these compounds may result in the inhibition of keratinocyte proliferation at both G1 and S phases of the cell cycle. In addition to their documented antiproliferative action on other cell types, adenosine, adenine nucleotides, and related analogs may also represent a potential new class of pharmacologic regulators of keratinocyte prolifer- ation in vivo. Key words: adenine nucleoside/adenine nucleotide/cell cycle/keratinocyte/transport. J Invest Dermatol 115:849±859, 2000 A denosine (ADO), adenosine monophosphate (AMP), adenosine diphosphate (ADP), and adenosine triphos- phate (ATP) are adenine-based metabolites that are typically thought of as precursors of RNA, or as participants in various metabolic processes. Under both normal and pathologic biologic states, however, these compounds can be externalized to physiologically signi®cant levels and accumulate to low micromolar concentrations at the sites of tissue destruction or under conditions of hypoxia and in¯ammation (Gordon, 1986; Williams, 1987; Dubyak, 1991; Linden, 1991; El- Moatassim et al, 1992; O'Connor, 1992; Stiles, 1992; Gadangi et al, 1996; Blay et al, 1997; Kochanek et al, 1997; Kubonoya and Power, 1997; Halejcio-Delophont et al, 1998; MacLean et al, 1998; Mei et al, 1998; Zou et al, 1999). Extracellular AMP, ADP, and ATP can be converted ultimately to adenosine through spontaneous hydrolysis and/or through the activity of 5¢-ectonucleotidases, ecto-ADPases, or ecto-ATPases. Adenosine is typically cleared from the extracellular and intracellular environment by conversion to inosine via the action of adenosine deaminase (ADA), or by uptake into the cells through nucleoside transporters. When externalized, adenosine and its nucleotides can participate in physiologic processes. Examples of these purine nucleoside/tide- dependent activities include the regulation of vascular tone and blood pressure, cardiac electrophysiology, neurotransmission, in¯ammatory cell action, and renal function (for reviews see Gordon, 1986; Williams, 1987; Dubyak, 1991; Linden, 1991; El- Moatassim et al, 1992; O'Connor, 1992; Stiles, 1992; Cronstein, 1994). It is believed that the primary mechanism by which these compounds mediate their cellular effects occurs through binding and activation of adenosine, ADP, and ATP cell surface purinoreceptors (Gordon, 1986; Williams, 1987; Linden, 1991; El-Moatassim et al, 1992; O'Connor, 1992; Stiles, 1992; Sitkovsky, 1998). Previous investigations have shown that activated neutrophils associated with intestinal in¯ammation produce an extracellular factor (neutrophil-derived secretagogue or NDS) that is capable of Manuscript received February 9, 2000; revised July 3, 2000; accepted for publication August 18, 2000. Reprint requests to: Dr. Paul W. Cook, Division of Molecular Medicine NRC 3, The Oregon Health Sciences University, Portland, OR 97201. Email: [email protected] Abbreviations: ADA, adenosine deaminase; ADO, adenosine; hENT1, human equilibrative nucleoside transporter; NBTI, nitrobenzylthioinosine; NDS, neutrophil-derived secretagogue; NECA, 5¢-N-ethylcarboxamide adenosine. 0022-202X/00/$15.00 ´ Copyright # 2000 by The Society for Investigative Dermatology, Inc. 849

Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

  • Upload
    paul-w

  • View
    217

  • Download
    1

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

���������� �� ���������� �������������� ���������� ����� �� ���������� ����������� ��� �������� ����������� ���� ��������� ����������� ��������� ��������

������� �� ���� ������ �������� ��� ���� �� ������������ � ��������� ��� ������� � ��� ���� ���� ���� !�� "���� #����� $ ��� �� %���������� ��� �&������� '������ ���� �� �������

�������� "����� %�$�'�

������ � � �������� �� ��� �� ��� ��� ���������� ���� �������� �� � ��� ����� ����� ���� ����� �� �� ���� ���� ��� ������ � � ���������������� ��!������" #������ " �� ����� ����� � �� �����$ %� ��� �������� � �������� ��� �������������� �������� � ������� ��� ��� �������� ������ &���������� �� ����� �� #� ��# ����������� ��� ����� ��������� �� ����� ��� ��� ��������� �� ���������� &�����������$ � ���� � �������� ���#� ��� &����������� ������� �'������������� �� ��� �() ��������������� �� ����������� �� ��� �������� � ����� ������ � ����� �� ����� �� �" ��� ����� �� �������������� ��������� ���������� � �������� �� ������������ ��� &���������� �� ����� �� ��� �������� ��#���� �������� �� ������ ��� ������� �������� �������� �� ����� �� �$ �� ������� �� ������������" ��� ���� �� ���������� ��� ����&����������� ������� �'� ������������ �� ��������� � � ���� ��������� ����������� �����*�� ������� ��� ������ ����������$ ���������� �"

����������� #��� �������� ������� �������� ��������� �������� ����� �� �������� �� ������ �������� �� ��� ������ �������� ������� �� ��� ��������� �������" ���� ��������� ���� �� #���� ������� ��� ������� �� ��+����� � ��������� ���������� �� ���������� ���� ��� &���������� �� �� �� � ���� �� �� ������������������������������$ �� ���� �� ��������� �� ���������������������������� &����������� �������������� *��������� �� ������� #����� ,(-(. �" ��!������������������ �� ������ � ���� �� ������� �������� #��� ����� ��������� �� ���� � ����� ���������� �� &���������� ��� �������� � ����/, �� � ����� �� ��� �� ��� �$ �� ������� �� ��������������� ������ �������� ����� �� ����� �� �����" ��������" ������ ��� �������" �� �� ���� � � �� �� ��������� ������� ��# � �� �������� � �� �� � ���� �� &���������� ��� ��������� �� ����$ ��� ���� ����� ���������� ������������������� �������� ���������� ������ � ��������� ��� ����������� !"""

'������� ('�")� �������� ���������� ('��)��������� ���������� ('��)� ��� �������� ������*����� ('!�) ��� �������*+���� ����+����� ���� ������� ���� ������ � �� ��� ����� � �,'� � ������� ������ �� ������ ����+�� �� ������ %����

+�� ����� ��� ������� +���� ������� ������ ����� ������ �� +� �-�������.�� � �������� ���� �����/ ��� ��������� � ������� � � �� ����� � ��������� �� ��� ����� ������� ������ ��� � ����� ������� � ���-�� ��� ��0�������(1���� 23456 ��������� 23476 ��+���� 23326 8������ 23326 9�*�������� �� ��� 233:6 ";����� 233:6 $������ 233:6 1������ �� ���23356 ���� �� ��� 23376 ����� �� ��� 23376 �+��� ��� ����23376 #���< �*������� �� ��� 23346 �� 8��� �� ��� 23346 ���

�� ��� 23346 =� �� ��� 2333)� 9-��� ������� '��� '��� ��� '!� �� +� ������� ���������� � �������� ������ ������������������ ���>� ������ ��� � ������ � ?�*� ��� ����������� �*'������� � � �*'!������ '������� �� ���� ���� ��������� ��� �-��� ������� ��� ����� ������� ���������� +� �������� ������ ��� ��� � ��� � �������� ��������� ('�')� � +������� ��� ��� ���� ������ �� ������ ������������ �����-�������.��� �������� ��� ��� �� ������� �� ����� ����� ���������� �� ������ 9-������ � ����� ������ �� ������>����*��������� � �������� �� ���� ��� ��������� � ��� ���� ��� ���+�� ��������� ����� ��� ����������� ������������������0������� ��� � ���� ��� ����� ��� ��� (�� ������ ���1���� 23456 ��������� 23476 ��+���� 23326 8������ 23326 9�*�������� �� ��� 233:6 ";����� 233:6 $������ 233:6 ���������233@)� A� �� +������� ���� ��� ������� �� ������ +� �� � ����� ������ ������� ����� ������� ���� �� ��� ������ +��������� � ������� � ��������� '��� ��� '!� ��� ����� �������� ����� (1���� 23456 ��������� 23476 8������ 233269�*�������� �� ��� 233:6 ";����� 233:6 $������ 233:6 $��������2334)�

������� ������������� ���� ��� ���� � ������� ������������� ����� ��� ���������� ��0������� ���� � �� �-��� ��������� �� (���������*������� �� �������� � ,�$) ���� �� ���+�� �

����� ���� �� ����� B�+����� 3� :CCC6 ������� ���� D� :CCC6 � ����� ����+�� ���� '����� 24� :CCC�

������� ��E����� �F ��� ���� �� ��� ������� � ��� ���� ���� ���,�� D� !�� "���� #����� $ ��� �� %���������� �������� "� 37:C2�9����F ��G�������

'++���������F '�'� �������� ���������6 '�"� ��������6 �9,!2������ �E����+������ �� ������ ����������6 ,�!A� ����+��.�����������6,�$� ���������*������� �� ��������6 ,9�'� ?�*,*����� ��+-��������������

CC::*:C:H>CC>I2?�CC J �������� � :CCC +� !�� $ ���� �� A������������ ���������� A� �

0.1

Page 2: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

������� ���� �� ������� ��K �� ����� ��� ��� ��� �� ����� � ����������� ���������� ����� $�+��E���� ������������� �������� ����,�$ �� ������ �� � '�� (������ �� ��� 233D6 ����� � �� ��� 233D6#�� � ��� ������ 233?6 $�������� �� ��� 233?)� !���� ����������� ������ ����������� ����� ��� � �������� �����������-�������.� '��� ��� ���� '�� �� ���������� ������� � ���+���� ���� �� �������� +� ?�*� ��� �������� �� ��� �������������������� ��� ��� �� ����� �� �� ��� ������������� ���� ��� � ����� ���� �������� �� ��� � ���� ��� � ,�$� ��� ���� ���+���� ���� �� � �������� ��� �������� +� '��*��������� ':�������� ����� �-������� +� ��� ������ ���������� ���������� ����� A������ ������� �� �� ��� ��������� ���� �������� ��� ���������*������� '�� ��� ���� �� �������� ��� �� �� �������� ����*��0������� ����� �� ���������� ���������� ��0������� ��� � ���������� ���������������� � ��� � ����������� �� ����������� ! ����� ����� ������� ������������� ���� ��� ��������� ��������� �� � �� �������-��� (����������� >�������� ) ��� ���������.����-��� ����� ���������� � ��� ��� � �� ������ ���� �� ������ �������� � �-��� ������� �������*�� ������*������� �������� �� ������ ������ ��0������� (�������� �� ��� 233D� 233@�6 ���������233?�� +6 1������ �� ��� 23356 ���+�� �� ��� 2334)� ���� ���������� ������������ ������� ������� ���� ��������� � ��������������� ��� ������� �� �������� �� �������� �� ����� � ������������ ��� � ��0������� ��� ��� � � �� ���������� ����+������� �������� ����*��0������� ������� ���� �� ������ ������������� ������� ��� ���� ��� ����� ��� ����� �������

' ���+�� � ������������� ���� ��� ���� ��������� ��������� �������� � ������� ������� �������� ��� ����������� � � �������� ����� ��� ���������� ��� ������ ��� �-������ � +������������ ��� ����+���� � ��� ����������� ���� +��� ����*������� (#����� �� ��� 237@6 B��-��� ��� #������ 237?6 %����� �� ���23756 �������� 234D6 ������� �� ��� 234D�6 ����� ��� !+� ��234?6 ����� �� ��� 23476 #���� �� ��� 23436 23326 233D6 ���� �� ���233C6 23326 B��� �� ��� 233:6 #�� �� ��� 233:6 �� ��� ���������� 233:6 ������ ��� ������ 233:6 ����+�� �� ��� 233:�� +� 6$ ���.�*8��� �� ��� 233:6 !�� �� ��� 233:6 &�� ����� �� ��� 233:6#����� �� ��� 233D6 !����� �� ��� 233@6 ��� �� �� ��� 23376 8����� ��� 2337)� '������ ��� � ��� ���� �� � ����� ������ � ��� ����������� ���� +��� �����+���� � ��� � ������ � ��� ����� �������� ������ ������� �� ��� ��� ���� ������������� ��������������� ���� �-��� ������� ��������� � �������� ���������� ������� �� �������� �� ������ ��� ����������� ��� ������� � ������� � ��� ������ ��� �� ��������*��������*��������� �� ������ (%����� �� ��� 23756 !����� �� ��� 233@6��� �� �� ��� 23376 8��� �� ��� 2337)�

A������������ �������� ��� :? � �� ��������� ���� �����������-���������� '��� '��� ��� '!� ��� ���������������� ��+�� ����� ��� �� ��� ������� ��� �-������� ��+���� �� ��� ����� �� ���� � ��������� � ��� ������� �� �������>�����(#����� �� ��� 237@6 B��-��� ��� #������ 237?6 !���� �� ��� 234C6A�.��� �� ��� 234@)� '������ ��� � ��� �+��* ���� ������� ������������� ���� �������� ��� ������� ��� ���������������� ���� ��� �-����� ��������� ��� ������� +� ��������� ����� ������� '��(A�.��� �� ��� 234@)� ��� �� ������� +� �� � �������� ��� '���-��� ����� ����+���� ���� �� � ������� ��� ����������� ����������� ����������� ������ ��� �� ������ � ���� ����*������� ���� ������� ��������� ��� ������� �� ������� ��������� ���� ����� ������� ��� ���� ����+����� ������ ����*����� '!�� '��� ��� '�� �� � ��������� � �� ����� DC����� ��� � +� ���������������� �� ���� �� ��� �+��� � ������� � � �-����� ��������� ���� �� �� (91B) (�� �� ���233?)� ������� ������ ��� ������� �� ���� � ��*����������� �� � �������� � ���� ������� ���� (%����� �� ��� 23756!����� �� ��� 233@6 ��� �� �� ��� 23376 8��� �� ��� 2337)� ��������������������� ���� �� ��� ��� � +� �������+�� ��� ��� ��+������ � �� ����� ��� ���+����� � ��� ������� ��� �������� "������ ������� ��� �������� ��� ���� ���� �������� ��� ��������� ������� �� � � �� ���������� ����+����� � ��������� ���� +��������� ����� ����������� ������ ������� ������� A� ���� ����� �� ���������� ���� �������� ��� ������� �� ������� ����+��

����� ��� ���������� ������� ��� ����������� ��� � �� ���������� �� ��������� ��� ������ ��� ���� ����+���+�� �������� ��������� ��� ��� ��������� ����� ��� ���� ��������� � ������������ ���� ��� �������� � ������� �� ������� ��� ������������� ��� ����������� ����� 2:K:@ � �� 12 ��� $ ������ � ��� ��� � ���

�'!9�A'8$ ',� �9!#"�$

����� � ������ 2?@ (���/�� ���� 2?2) �� ��� ����� ������ ��� ����� � (�������� "�) ��� �� ���� � ���� ������ �������� �������� ������� ������� ���� �� ��������� ��� ��+�� (�� � ��� #���23456 ������� ��� $ ��� 23456 $������ ��� �������� 23476 $������ �� ���2343)� ������ 2?@ �� ������������ ��� ����� �� �+����� 91B����� ������� +���� �������� ����� ������������ ��� +���� ����������-��� � �� � �+���� ���������� �������� � �� ����� ������� ������� ���������� � ����� �������� ������������ ������� �2?@������ ���� ���� ������ ��� �� �������� � �� �������� ������� '�"�'!�� '��� '��� ��� ?�*,*����� ��+-����� �������� (,9�')�'�'� �������� ������������ ���0�.���� ����+��.�����������(,�!A)� ����.��� ?�*������������������ ��� �������� ����� ��� ������ ����� ��� $���� ($�� 8���� �")� L�D:�M�'!� (:?�� ��� ���) ���L:�4*D#M�������� (:3�@�� ��� ���) ��� ��� ����� ��� ,� 9������,� ���� (����� �')�

2� � �� �� �� ���� ������� ������� � ����� ����� �������������� ���� ��� ����+������ ��� ��+�� ������� ������ �� ������������ ��+�� (�� � ��� #��� 23456 ������� ��� $ ��� 23456 $������ ����������� 23476 $������� 2343)� ������ ���� ��� �������� ������� �� �������� ������������ ������ 2?@ �� ��� ��+�� �+��� ��� �����.�� ��������� :KD �� ��� �-��������� ��� ��+�� �� ��� ��-�� !�� $��*:?���������� ����� ��������� ��� ���� �� ��������� �� ?CN �������������������� ������ 2?@ ��� ?CN ���+� ;� ���/�� 9����;� ������������������ ��� 2CN ����� +���� ����� (B�$)� ���� �'8�>� *: ���� ��� �������� ������� �� ��������� ��� ��+�� (�� �� ��� 2332)�����.��� �������� ������������ � ������ (������ 2?@� 2C ������� 91B� 2C�� ����� �������� ��� C�:?N B�$)�

2 �� ��#�� ���� �����*������� ����������� ������ � �������������� ���� ��� ��� ���������� $��*:?� ,B*23:?� ��� #� *2���������� ��� ����� ��� �������� �� ��������� ��� ��+�� (��������� ��� 233D)� ����0�� ���� ��� ������ �� DCC ���� ��� ��� (:@ ��� ������������) �� �������� ������������ ������ 2?@� '���� :@ � � ��������-���������� �� ��� ��� ����� �� ���� ���� �� ��� ��-�� '� ������� ������ ��� ��� ������� ��� ������ ������ ��� ����� +�� �� ���������� ��� �-���������� ������� ���� ������� ��� ���������� ����� 3 � � ������ +� /-���� �� 2CN �������>��������*+������� ������ (��$)������� ��� ������� ��� ������ ������ B� �������.����� ������� ��� ����� ��� ������ ���������� � � ����� ������� � ���� +� ������� �������� ������� �������

�����*������� �'8�>� *: ��� ����������� ������ ��� �������� ��� ���/ ���� � � ��������� ��� ��+�� ��� � (�� �� ��� 2332)�����0�� � ���� ��� ������ �� 5CC ���� ��� ��� (:@ ��� ������ ������) �� �������� ������������ � ������� ����� ��� �������� �������� ����������.�� �� ��� ��+�� �+�� �� ����*������� ����� ������� �����

3��� &���������� �� ��������� ��� �������� ��� ,������������� ���� ��� ������ ��� ��- ��� ������ �� 2C�CCC ���� ��� �: ��:�� �������� ������������ ������ 2?@� !�� ���� ��� ���� ��������� :@ � ����� �� � ������������-��� (��$") ���� ( ���� ����)��������� �� ��$"� � '�� �� ��$ ��� ����� � ��� ���� �� � ���� ���/��� � ��������� � ��$" ��� ��������>'�� ��� C�2N ���DCC ��� ����� ������� '���� ��� ���� ���� ������� � ������ (CKD5 �)� ��������� ��� �-���������� ���� ��� ��������.�� ��� ��� ���+�� � ���� ������ �� ���������� +� ������ �� � ��� ��������

�� ������ �������� ��� #���� ������� ���� ��� ������� �3CN �0��� � �� :@ ��� ������ �� �������� ������������ �2?@� C�27� C�2�� L:�4*D#M�������� �� ����� � �� � ��� �� ��� ������ � ��+��� � � ��� ���� ���� � ��������� � ����������� (����������)����0�.���� ,�!A� ����.��� ?�*������������������ ����+���� ���������'��� '��� ��� '!�� '���� DC��� �� D7��� ��� ���� ��� ��� �� � � ���� ����� ����� ����� ��� �� ��$ �������� DC �� �����������(���>��� +�����)� !�� ���� ��� ���� ��.�� +� ��� ������� � :?C��C�2, ,�"# � �� � ���� ��� 2CC�� � �� � ������ �� ���� ����� ���E��� � ��������� ��� ����� � ��������� �� ������� � ���������+���� ��������� 9� � �-���������� ���� �� �������� ��

045 ��"�, �� � !#9 �"%�,'8 "B A,&9$!A1'!A&9 �9��'!"8"1O

Page 3: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

������ ��� ��� �� ����������� �� ��� ��� ������ ��-���� ����+���� � L:�4*D#M�������� �� �������� ��-���� ����+���� �� ��/��� �� ��� ����������� ������ � L:�4*D#M�������� ��� ��� �� ��� ������ � � 2CCC*����- ��� ����+���� ���������

3��� &���������� ������ � � ���� ��� #���� ������� ������� ������ ��� ��- ��� ������ ������ �� ������ ������ 2?@ ��� ���� 4CN �0��� �� !�� ������ �� ��� ��� � 2?@ �������� ���������� 2�� ��������������� ����+��� �� 7D@C2 �� ��� ������ � ��+��� � � ��� '2>': �������� �� ���� ��������� ����������� �� � � �������� � :CC��� �� ���� ���� �� ��� /������ B������ (?C��) ���� ���� ���� �� �������>����� (��������� ?�*'��� ,9�') ��� ����� ����� ���� ���� � ��������� �� � ����� � 2C���� !�� ���� ��� ��������� +���0� ��� ��$ ������ ��� /-�� ��� 2�� � 2CN ����� ���� ��� � ��� ����� ��� ��� ���� ��� � �� ������ ��� ��� �� ����� � ��������� ��+�� ��� �� ����� �� ����� ��� �� �������������������������� � '�� (,9 *CDD) �� ��� ��+�� +� ��� ��� ������ �����;���� � (,� 9������ ,� ����)� 9� � ���� ���� �� ������ �� ������ ������ � ��-���� '�� ����� �������� +� ��������� ��� �������(?C��) ��� ���������� ��� ������� � � ���� � ��� ������

��� ���� �� ���� &���������� �'� �� �������� � ��� ���� #���� ������� ���� ��� ������� �� �������������������� ������ 2?@ �� 2?C �: ������ ��� ��� � 4CN �0��� �� ���*'P ��,' �� ������� �����.��� � ����� ��� ��������� ����� ��� ��+��E���� ���*�! ��/���� ����������� ��� ����+<� ��� � ������� �������� �� ��������� ��� ��+�� (�� �� ��� 233C62332)� B����� ������ � ��,' �� �����.�� �� �-������� ������ ����� ���������� � ��� ����� ':� �������� �� ���� (���� ��� ��� 233:) ��� ��� ����� �E����+������ �� ������ ���������� (�9,!2)(1���/��� �� ��� 2337)�

����0�� �-������� �� �� �� >':� �� ������ ������� +� ��� ������� $ �/��� ��� ��� ��� $���� (1����� A�������� � ���� �� ������ ��$������ '��������) ��� �� ����� � 2�7 �+ �,' ��E��� � ���������� ���� ����� ':� �������� �� ���� (1���+��� � ����� ���+�� �377?3��� ���� � �� ��� 233:)� ' D� 4CC +� �������� � ��� ����� ':� �,' ��������� +� #��*A>H+�*A �������� � �� >':�� ��� ����/��� ��� �����.���� � ������+���� ��+� �� ��� ������� ��������� ' �,' ��+� ���������� � ��� �� ����� ���� �����������* ��� ,�!A*����������9,!2 (1���/��� �� ��� 2337) �� ������� +� ��������� ���� ��� ���(���) �����/ ���� � ������� ����� ��+�� ��,' ������� ��� ������������ ���� �� ��� ��+�� �+��� ����0�� 2�� � ���*'P ��,' ����+<� ��� � ��*����� �!*��� �������� �����.��� ���*�! (24���) �� �������� ����� ������� ������� ! ����������� � ��� ������� ����� ������� ����� �����/�� �����.��� ����*/������ ��� ��������� ($���������� 8� ������') ��� ����� (�'�'��!�����!1!1''!�'�) ��� �������(1''!��!�'��!1'1��1'1!'!�) ����� ������� ��� �/ ����� �9,!2 �,' ��E��� � (1���+��� � ����� ���+�� %42D7? ���1���/��� �� ��� 2337)� ���� � ����������� � ����� � :��� 3@����������.���� ���� �� �������� � ��- ����� ��� ��� ��� ����� (�������)� ��� DC � ��� � �����/ ���� ��� �������� (3@��� 2 ���6 ?3��� 2���6 7:��� :���)� !��� ��� � �����/�� ��� ����� ��� 2DCC +� �9,!2*��� �/ �!*��� ���� �� !�� �9,!2 ��� ���� � �� ��� ��*������� ��� �� ����� ��� ������ ��� +� ����� +��� �+������ (?�*D��������� �") ��� ������ �� !���*+������� ��������������� ������ ��� � ��� !�� 2DCC +� �9,!2 ��� ���� � �� '*������ ��� �'!� ��� !�E��������� �� 7:�� ��� ���� ��� ��� �19�*! ����� �� ��(������� ������� �A)� ��� ��� ��E��� � �� ����/��� ' ?75 +��������� � ��� ���� �9,!2 ������ �� ��������� +� ������ ��� ����������� , 2 ��� ,�2 ��� ��+��E���� ��� ����/ ����� !����*/���������� � ��� �9,!2 ��� ':� �,' ��������� ��� ���� �� ��������� �������� ������+���� ��+�� ��� ����� ������ �-������ �� ��������� � � LD:�M�'!� (�����*�� ���6 $���������)� ,������ �������������.��� ����� �,' ��+�� �� �������� �� ��� ��+�� �+���

3��� &���������� !�# ��������� #���� ������� ������� ������� ������ ��� ��- ��� ������ �� @C�CCC ���� ��� ��� �� :�� � ������������ 2?@� !�� ������� ���� ��� ���� ������� �� 2: �� B���*��������� ���� � ���� ����� ��� ��� � �� ��������� DCC �� '�"� '���'��� � '!� �� ����� � ��� ������� ��� �������� '����������� C�2 ������ � ��� �� ����� :@ � ���� � ���� ����� ��� ��� � �� �������������� ��� ��������.��� ��������.�� ��� C�:?N B�$ ��� ��+��� �����������+���� ��������� ����������� �� !���*+������� (�# 7�@) ����� ������ �������� :�� ����:� 2�� ����:� C�:N ,����� �*@C� :N B�$� ���:�� ����� �,'���� ��� ��+��E������ �� �+���� �� D7�� �� 2?������������ ����� �� ���� ����� � ��� ��� ���������� �� � /��� � �������� � ?C�� ����� ��� ��� ���� ��� �� �+���� �� �� �����

2?��� �� �� ������������ 9� � �-���������� ���� �� �������� �������� ��� � ����� �������� �������� $������ ���� ��� ���� ��+<� ��� �0 ������� (�� �� �� ����� B'�$*� ��) ��� ����� ������� ����?4? �� �� ��� ��� � �������� �� � ��� � �� �������� ��/��� 9� ���/�� ���������� 2:CCK:CCC ����� ������� B� ������� ���� ��������.�� ����� ����Q���� D�C�2 ������ (�� �� �� �����)�

�9$%8!$

�� ������ � ������ � ������� ���� ���� ���� ���� ������� �� ��������������� +� � ������� ��0������� ���� ���>� ������� ���� ���+� ������� � �������� ��� ���� � ������ ��� �� �� ������������������ ����*��0������� ����+���� � ���� ������ ��������*+������ �� ����� (������ �� ��� 233D6 ����� � �� ��� 233D6 #�� ���� ������ 233?6 $�������� �� ��� 233?)� A� ������� �����*������������ ��������� �� � �� ��������� ����� ������� ��������� �� � ������� ����������������� ��*��0������� ( ���������� ���) ����� (�� ����� ��� �������� 2334)� A� ���� ����� ������ � ��������� ������ �� ������� �� ������� ����������������*�� ����*��������� ���������������� ����� �-��� ������� ����������������� ��������� ������� ���� � �� �� ! �������� � �������� �-��������� � ��������� ������ ������������ ���� �-����� ��������*+������ �� ������ ��� ���������������� � ����� �� ����� ����� +� ������� �� ��� �� ������+� �� � �������� ��� ������� �� ������� ����+�� ��� �������*���� � ����� �����

3��� &����������� ������� �() �������������� �'��� ���� � ���������" ���� �� ������������������ ��������������� � ������ �� ������ � � ���� 9-����*���� � ������� ���*������� ��,' ����� ������� �������� ����������� ����� ������� ���� � �� �-����� �����/ ��� ������ � '2� ':'�� 'D ���� ������� ���� ��,' (���� �� ���)� +�� � �-���������� ����� ���������� �':�������� ����� (6� ,)�"�� ���������� ������� ���� ����� ':� ������� ���� ����� ����� ��� ��0� ����� �������� ���� �������� ������ � ��� ���������� ':�������� ����� �� +�� ��� ': ���� ������� ���� �������(,9�') ��� ��������� ��� ��� ��������� ���� ������ '������ +������ � ������� ����� ������� '�� �� ����� ���� (6� (#�$)� '����������� ��� ���*��������� ���� ��� � �������� ���'�� �� ����+���� +� ��� ':� ������� ���� �������������������� (6� (#�$)� '� '�� ��� �� +��� ��� ���/ ������ ������ � ��� ��� ���� ����.�� ������� ����� ��������� ��� ���� ��� ���� ����� ������� ����� ���� �������������������� ���� (������ �� ��� 233D6 ����� � �� ��� 233D6 #�� ���� ������ 233?6 $�������� �� ��� 233?)� ��� �-����� ��� ����� �?�*� ��� �������� ��� ����� '�� � ��� � ���� ������� ����*+������ ����+���� ���������

�� ���� �� ������� ������� ���� ����� ������� ���� �-�������� ����� �����������*���������� ���������* � ����*� �������� ':�������� ����� (6� � ,� ()� � ��� ����� ���� �������� ���������� ��� ���������������� ������� �� ����� ������� ���� ������� ��������*+������ ������� ����� !��� ������������ ���� �������� ,9�' �� ��� ��� ����� ���� �� � ����� ������� '�� ��

6� ��� ,$ 3��� &����������� ������� �() ���������������'�$ #���� ������� ���� ��� ������� ��� ��+<� ��� � �������+�� �������� � ���� � ��,' ���������� � ��� ����� ':� ���������� ����� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� ���� ��� �������������� ���� ������� ��� ����� ��������� ������� � ����� ����� ������� �����

&"8� 22?� ,"� ? ,"&9��9� :CCC '�9,"$A,9 !�',$�"�! ',� 9�'!A,"�O!9 ��"8AB9�'!A", 04,

Page 4: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

������� ����� ������ ������ �� ������� ����������������������� ���� ,9�' �� �� � ����� ����+��� � ������� �������������� (�� �� ��� 233?)� ���� ������� ����� ��� ���� �������(�� �� ��� 233?) ���� ��� ���� � �����/ ��� �������� �-����+����� ��������*�� ����*������*���� �� �������� � �����* ������� '�� (,9�'� 9�?C R C�:��6 ��������� 9�?C RC�7��) �� ������� ���� ��� ��� � ��������*��������� ��������+���� �������� +� ,9�' (A�?C R 2CC��) ��� ��������(A�?C R 2C��)� !���� ��� ������ ������� ������� ���� ��� ����*������������ � ��� � �������� ��� �� +� �������� ������ ':�������� ���� � ������� ��� ��+��E���� �������� � ����� ������� '�� �� ����� ������� �����

! ��������� ������ ':�*������� ����*�������� ��������� '�� �� ������� �� ������� ��� ���� ����+����� � �������� '2>': ���� ������� ���� ��������� (�����������) �� ����+����� � ������� ��� ���������������� ���� �� � �������� �� ���� �������� !�� ������� � ����� �-��������� ���������� ����� ��������� ����������� ���������� ��� �+����� � �������� ��� '�� �������� ����� ������� '�� (6� (#�%)� ����������� (:��) ���� ���� ��+�� ���� � � ��� � ��������*��������� ��������*�������� ���� ����+���� �� �� ������� ��� ������� (������� �����)� ���� ������� ����� ������� ������� ���� ':�*������� ��*��*��������� �������� � ����� ������� '�� �� �� ���� � �������� ������� ������ ������� ��� ������ �������+�� �� ������*��������� �� ���� ��� ����� !�� +�������� ���� ��������* ���'��*��������� �������� � ����� ������� '�� ��� �� +� �������� � ���� ����+���� �� �� ������� ��� ������� ��� �� �� ���� �-�������� � ��� �������� ��� � �� ������ (��������)�������� �� ����� �����

3��� &����������� ������� ���,������7� �'� ��������� ��������� ����������� �������� �������� ,� ���������������.���� ��� +��� ��� � �� �� ���� ��� ��� ����������� ������ �� ������ ����������� ���� ���� +��� ���� ����.���� ���� +� ����� �������� ������������� � ������ ��� ������ �������� ������ +� � ������ � �������� ��� ����� '����� �� � ��

����������� (����������)� ,�!A� ����.��� ��� ���0�.��� ���� ���+��� ��� � ��� �/ ���� ��������� ����������*����������������� ������ ��� ���� �� +��� ������� � +� ��/ ����������� � ���������� �� ������� ������ ' ����� �,'�� ���� � �����������*��������� �9,!2 ��� +��� �� ������������ (1���/��� �� ��� 2337) �� ���� ��� ������� �������� �������� ���*������� ��,' �������� ���� ����� ������� �����-����� ����� ����� ��� �/ � ��� �9,!2 ���� ���� � (6� 8)�

! ��+���� ��� ������� ��������� � ��� ���������� ��������� ������� ���� ������ �����������*��������� ���������������� � ������� !�� ������� � ������+���� �������� �-����*����� ����� ���� �0���� �������� � ����� ������� ����(6� .#) ���������� ���� ����� ������� ���� �-����� ��� ����������������*��������� �������� ������������ %����� � ����*��+���� �������� �� ���������� +� �� �+���� ��� �- �������+���� ��������� '��� � ��� �� ������ �������� +� ���������� ������������ ,�!A� ��� ����.��� A������������� ������� �'�� ��� �+������ �������� ������ �� ��� ����� ������� ��� ������� ��� � ��� ������� ���� �� ������� � ���� +������ ������+���� �������� (6� .$)� '� '�� �� �� ��/ ������ �����*����� ��� ����� ����� +��������� ����� ���� ����� ������� �����-����� ��� ����� � ?�*� ��� ��������� �� � ������ '�� � ������������+�� ����+���� ��������� !��� +�������� �� ��� ����������� ��� ��� ������� � 6� (� �� � ���������� ���� '����������� (�� ����/ ���� ������� ���� ������) ������� �� ����*���� ���������� � ':� ������� ����� ��� � � �������������� � ����� ������� '��� B���������� �������� �������� ��� ����� ������� ��� ������� ������� � +� ��� �/ ����������� �� ��������� ������ ������ +������ ������� ����� ���������� � �������� ('��� '!�� ��� ?�*���������*�������� �� 2CCK2CCC��)� +�� �� ������� � +� ���������.�� ����������� ������������ ��� ��� ��� �������� � �������������� (6� .#� $)� !�� ���*��������� ���� � � � ��� �/ �������� �������� +� ���� ������� ����������� ��� ���0�.���(6� .%)� ���������� ���� ����������� �� � ����� ����+��� ��������� �������� (A�?C R 2�7 ��)� 8��0�.���� � �������� � +� � ����� ��������� ����+��� � �������� ����������-��+���� �� A�?C � ?C �� �� ��� ����� ������� ��� �������������� ������

�� ������ �������� � ��&�� ���� ���� ��� � ������� ��������� �������� ������� �� �������� �� ������ ��� �������� �� ���� &����������� !�� ':� ������� ������������� ����������� ����+���� ��� ��������* ��� '��*�������� �������� � ����� ������� '��� ��� ������ � ���������� ���������������� ���� � � �������� � ��� ������������ ����� !�� �������� �������� ����+���� ������������,�!A� ����.��� ��� ���0�.��� ��� ��� ������ �� ����� �+����� �������� ��� ���������������� ���� � � �������� � ����*������������ ������� ����� A������������� ��� � ����� ������ ���+������ � �������� ������� ��� ��-���� �������������������� � � ?C�� �������� (6� 4#��) �� � ���������

6� ��� ($ 3��� &����������� ���� � ���������" ���� ����������� ��������� ��������������� � ������ �� ������ � �����$ #���� ������� ���� ��� ������� ��� ������� �� ����� ������� '�� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� (�)*(�) :CC�� �����������(!��) �� ����� ���� � ��� ������� � ���� �-���������� ������ ������ ���� �� ��� /����� 9� � ���� ���� �� ������ �� ��� ��� ������ ���-���� '�� ����� �������� +� ��������� ��� ������� (B���� ?C��)���� ���������� ��� ������� � � ������������� � ��� ������

6� ��� 8$ 3��� &����������� ������� ���,������7� �'�$#���� ������� ���� ��� ������� ��� ��+<� ��� � ������� +�� ��������� ���� � ��,' ���������� � �9,!2� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ����������� ���� ��� �������������� � ��� ������� ��� ����� ��������� ������� ������ ����� ������� �����

04( ��"�, �� � !#9 �"%�,'8 "B A,&9$!A1'!A&9 �9��'!"8"1O

Page 5: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

����-������� 2CCC*��� (������������ ,�!A� ����.��) � ?C*���(���0�.���) ���� ���� ���� � ��������� ����������� �� ������ � ������� ��� ���������������� � ��� � ��������� �� ��� ����� ���������������� � ������ � '��� '��� ��� '!� (6� 9#)�!�� �� ������ �������� +� ���� ������ ,�!A ��� ����.�� ���*����������� �������� ��� ���������������� � ������ � '��� '������ '!� �� ��� (6� 9%� $)� ��� �������� � �������� ������� � �����+������ ��������� ���� �� � ��������*������� ������� ����(6� 4%� $)� '� ����� �������� �������� ����+���� ���� ��+��� ��� � +� ��/ ���� ������� ���� ����������� ����� �������������� ���� �������� �������� �� ��+�+�� � �� ������ ���� ��+�� ��������* ��� �������*�� ������* ('��� '��� '!�)�������� ���� ����+���� �� ����� ������� �����

��� ��� ��� ��� ������ �������� ������� �� ��������"��� ��� ������ ��� �������" �� ���� &����������� '�'�� �� ��.��� ���� �����.�� ��� ���������� � �������� � �������� ����� ���� �� �� ������ ���� ���������������� ����� �� ������������ ���� (�� �� ��� 233?)� ! ��������� ������ ������������������� ���� � � �������� ��� ������� �� ������� ������ ������� ���� ��� +� �������� +� '�' ���������� ����*������� ������� ���� ��� �-���� � �� ������� � ��������� ��������� ��� ������� �� �������� �� ��� �+��� � (6� :#) ������� � (6� :%) � :% ����� '�'� '� �-�� ���� �� �+������� '�' �������� �+������ ��� ���������������� ���� � ���������� ��� �-����� ����� � ���� � � ��� ����������������� ������ � ��� ������� �� ������� (6� :%)� "�� ������� ������ �+� �������� ��� � ���� �� �� � ������� �� ������� �����.����� ���� ������� � ��������� ��� ��� ������� �������� ����+��E������ ���������� ��� ��� ������� ��� ������ � ��� ������ ��� ���� �������� ��� ��.����� ���� ������� �������� � ��� ������ ���������� �� �� '�'*��������� �������

��������� �� ������ ��� ������� ������� ��� ��� ���������� ���������� ������� �� � �� ���� �������� ���������� �� ������� ��� ���������������� �� ����� ������� ������ ����� � ��������� ������ ����� ������ ����� ����+����� ��� ����������� � ���������� ����� ������� ��� ��������� '� ��� �� 6� 0(#)� ����*������� ��������.�� ������E����� ��� �� ���� ���� ($��*:?) ��� ������� ��� ������� � ��������� � �������� � '��� !�� ������� ����������� ����� ����������� ���������� ����� ��������� ���� ��� ���� ����� ��������� � ��� ���������������� � ��� � �������� ���������� �� ������� �� � ��������� �����+�� � ���� ���������� ��� ���� � ����� ������� ���� (6� � 4" 9)� !������������������ � ��� � �������� ��� '�� �� ��� ��� �+� �������� �� ��� ������ � � ����������� (6� 0%)� '���������� '�� ��� �������+�� ����+���� ��� ����*������� ������������ � ������� ���������� (,B*23:? ��� #� *2�) ��������� �������� �� ��� (���� �� ���)�

6� ��� .$ 3��� &����������� ���� � ��������� ����������� �������� ��������$ #���� ������� ���� ��� ������� ��� ������� �� ���������������� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� (�) ����� ��� ������� ��� C�27 �� L:�4*D#M�������� �� ��� ������ � � �+��� � � ����+���� �� ���������� �� ������� (27C��) � ����+���� �� ������ �������� +� ���� ������ (27��)� ���� ��������� ��� ������� ��� ������ ��-���� ����+���� � L:�4*D#M�������� �� �������� (�)� (�) ����� ��� ������� ��� C�2�� L:�4*D#M�������� �� ��� ������ � � �+��� � � ����+���� �� ������� ��� �� ��������� ��� ���� ���� � ���������� ��� ������ ����+���� � L:�4*D#M�������� ������ �� �������� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� ������� ��� �� (�)� 9� ����� �� ��� ������� ������������ ��� ����� ��������� ��� ������ ��� �������� ���� � ��� ���� ($9�)�

6� ��� 4$ �� ������ �������� � ��&�� ���� ���� ��� � ���������� ������ �������� ������� �� �������� �� ���� &�����������$#���� ������� ������� ���� ��� ������� �� ��� ��+�� ����� SS��������� ������;; �� ���� ��� ��� �������� (�)*(�) '�" �� ����� � ���������� ��� ������� � ���� � � /��� � �������� � ?C���'�������*������� ���� ��� ������� �� ��� ������ � � �+��� � � ����� ������ �������� +� ���� ������ ������������ ,�!A� ����.��� ������0�.���� �� ��� ���� ���� � ���������� '���� ��+��E���� ������ �� 3 ����� ���� ��� /-��� �������� ��� ������ �� ��� ��+�� �� ���� ��� ����������� 9� � ��� �� �������������� � ����� ��� ���� ��������������

&"8� 22?� ,"� ? ,"&9��9� :CCC '�9,"$A,9 !�',$�"�! ',� 9�'!A,"�O!9 ��"8AB9�'!A", 048

Page 6: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

� ������ &����������� �&� �� ��� �� �� ��������� �� ��������� �������� ������� �� �������� �� ������ ��� ��������; ��� ������ ������ �������� ��� ������ �� � �� ���#�� �� ������ ����� ������ �������� ������� "�������������� ����� � ��������� ������ ������ ������� ��������� ��� ������� ������� �������� � �������� ��� ��������� �������� ��� ������ � �� �� ��� +� ����+�� � ���� � �������� ������ � � ��������* ��� �������*�� ������*������������������������ ! ���� ���� � ������� ����*������� ������������� ���*���� �'8� � *: ���� ��� �� ������� � ���������� ��������� '��� '��� ��� '!�� ��� ��+��E������ ������� ��� ������� ����� 3 � � ������ (6� 1#)� !�� ����������������� ���� ���� ������ ������� ��� ��� ���� ���������������� � ����� ������ ���� ��� ������� � ���� +�������� ����� ������� ��� �������� �� ��� �-������ �����������.�� ������� � ���� ��� ���� � ���� �� ��� � 5 ����� ������ � �������� � ������� � *: ���� ���� ��� ���������� ��� ���������������� ���� �� � ��������� !�� ������� ���������� ���� �-������ �� ������������� � �������� ��� ��������� ������� �� ��� ���*������ ����������� ������ '� �-�� ����

��� �������� � ���� ���� ��� �� �������� �� ��������� � ������������������� ���� �� � ��������� A������������� ��� ���� ������ ��������� � ��� ����*����+���� ���� �� � ��� ��������� ������� �� ��� (6� 1%)� !���� ������� ������� ���� ���� ��� ���������� � � ��������*�������� ���� ����+���� ��� ���� ����-������ � ���� ���� ��� ������� �� ������ ������������ ���� ��� ��� � +�� ��������* ��� �������*�� ������*������������������������ !���� ����� +��������� ��� ��� � *: ��������� ���� +�� ��������* ��� �������*�� ������*�������������� ����+���� ��� +� ����� ������ � ��� � ��� � ����������� +���� ���� ��� ���������

6� ��� 9$ �� ������ �������� � ��&�� ���� ���� ��� � ������� ��� ������ �������� ������� �� ������ ��� ������� �� ����&�����������$ #���� ������� ������� ���� ��� ������� �� ��� ��+�� ����� SS����� ���� ������;; �� ���� ��� ��� �������� (�)*(�) '�������� ������� ('��� '��� '!�) ��� ����� � ��� ������� ��� ������� � ���� � � /��� � �������� � ?C��� '������*�� ������*������� ���� ��� ������� �� ��� ������ � � �+��� � � �� ������ �������� +� ���� ������ (������������ ,�!A� ����.��)� �� ��� ���� ���� � ���������� '���� ��+��E���� ������ �� 3 �� ��� ���� ��� /-��� �������� ��� ������ �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� 9� � ��� �� �������������� � ����� ��� ������������������

6� ��� :$ ��� ��� ��� ��� ������ �������� ������� �� ��������"��� ��� ������ ��� �������" �� ���� &�����������$ #����������� ������� ���� ��� ������� �� ��� ��+�� ����� SS����� ����������;; �� ���� ��� ��� �������� (�) '�"� '��� '��� � '!� �� ������ ��� ������� ��� ������� � ���� � � /��� � �������� �� ���� ���� ����� /����� (�) '� (�) �- ��� ���� '�' �� ����� �� � � �������� � :%������ '���� ��+��E���� ������ �� 3 �� ��� ���� ��� /-��� �������� ��������� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� 9� � ��� �� �������������� ������ ��� ���� ��������������

6� ��� 0$ ��������� �� ������ ��� ������� ������� ��� ��� ��������� �� ���������� ������� �� �$ !�� ���������� ��������� ������� $��*:? �� ������� �� :@ � �� ��� ��+�� ����� SS����� ����������;; �� ���� ��� ��� �������� (�) '�"� '��� '��� � '!� �� ������ ��� $��*:? ���� � ���� � � /��� � �������� �� ���� ���� �� ���/����� (�) ?C�� '�" � '�� �� ����� � ��� $��*:? ���� �� ��������� � � �+��� � � DCC �� ������������ �� ���� ���� �� ��� /�����'���� ��+��E���� ������ �� 3 �� ��� ���� ��� /-��� �������� ��� ������ ����� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� 9� � ��� �� �������������� � ����� ��� ���� ��������������

04. ��"�, �� � !#9 �"%�,'8 "B A,&9$!A1'!A&9 �9��'!"8"1O

Page 7: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

��������� �� ������ ��� ������ �������� �� ����&���������� �� ����� �������� ��� ������� � �� /(<������ �� � �� �������� ��� ������� � �� �������� � "�� ������� ������� (�� �� ��� 233?) ����������� ������������� � ����� ������� ���� ��� �������� ��� ��������� ������� ���������� ��� ����������� ��� �������� +� �� �������� ��� ���+��� ����*������� ��� �������� ��� �,'���������� �� �������� �-��������� � ��������� ��� ���� ���� ��� �� � ������ ������� E���� �� � �� ���� ���������� ����� ��+ �0���� ������� ���� ��� ������� ����������� � ������� �� �������� ��� ��� ���+�� �� ������������ +����� C ��� D5 � ���*���������� !�� ������������������ ���� ��������� ���� ������� ���� ������� ���������������� ������������ ������ ��������* ��� '��*�������������� ���� +� ��� �������� E���� ��� ����� 2:K:@ �� ������ ������� � ����-������� C�@C �������� ��+����� ���������� � �� ������ � �� ������� (6� ,5)� %����.���0���� ���*� ������� 0 �������� � ����� � ��������������� ��������� � ����� ������� ���� ��� �������� ���������� �� ������� ����� ������ �� ��� ������ � ���� �� 1: � ���������� � ��� ��� � ��� ! ���� ���� ������������ ������������ ���� ������� �� ����� ������������ ������ ���������� ��� ��������� '��� '�� '!�� �� @4 �� ����� � ��� (� ���������*��������� �����) �� :@ �� !��������� ���� ��� ���� ��+<� ��� � �������� ����� ����������� 0���� �� �*� ������� 0 ������� � ��������� ��� �,' ����� � ���� �� �� � �-���������� ��������� !�� ������� � ������������ ��� ��� �� 6� ,,� ��� ���� ��� ���� ��������� � ������� ������ �������� � ������� �� ������� �������� �� � �� ������ 1:>�*����� ���� ��� �� �� ����� �� ��� ��� ������ � $*����� �����

�A$�%$$A",

"�� ������������ ��� ��/��� ��� ��-���� ����� � ��� ���������� �������� ��� ������� �� ������� �����.� � ����+�� �������������� � ������� ����� ����� ������� ����� �� ����+�� �������� ��� ������� �� ������� ���� +��� �������������������� � ������� ����� ������� '�� �� ����� ������� ����(A�.��� �� ��� 2375)� � �-����� ��� ����+����� ���� ������������������� � ��� � ����� ������ �� ����� ������� ������� +� �������� +� ��+��E���� �������� � ����� ������� '�� ������ ��� ����� "�� ������� ���������� ����� � ��� �����������*+������ �� ����� ('2� ':'� ':�� 'D)� ������������ ���� ��� �-����� ��,' ��� �/ �� ��� ':� ���������� ����� ��� ���� ��������� ��� ':� ������� ���� ������� �� �

�� ,9�' ��� ��������� � ��������*�������� '��� ������� �� ���������� �� ����� ������� '�� �� ����� ����� !���� ������� ����������� ������� ���� �-����� ��� ����� ':� ������� ����� ��� ������������� � �������� ������� ��� ?�*� ��� ��������*�������� ������� � '��� ��� � � �� ������� �� ��� ':�������� ����� �-������� +� ����� ����� "�� ������� ������������� ���� ':� ������� ���� ���������� �� � �� �������*���� �+������ +�� ��������* ��� '��*�������� �������� � '�� �� ��� ����� ������� ��� �������� ��� ��� � �+����� �������� ��� ���������������� ���� � � �������� ��� ��������� ������� � ����� ����� ���� ������� ����� ������� ����� ����':� ������� ����*��������� �������� � ����� ������� '�� ���� �������+�� �� ��������� ��� ���������������� � ��� ��������� ��� ������� �� ������� �� ��� ������� ��� ��������

�������� ��� ��� +�������� ���� ':� ������� ����*��������� �������� � ����� ������� '�� ��� �� +� ������� ����� ��������*��������� ������ ������� � ������� � �������* ��� ������������ �� ����� �-������ ��� ��� � �� ������(��������) �������� �� ���� ��������*��������� ����������������������� ,� ������ ���������.���� ��� +��� ��� � �� ������ ��� ��� ������ ����� ������ �� ������ ����������� ���� ����+��� ���� ����.�� �� ���� +� ����� �������� ������������� � ������������ ��� ������ ���� ���� ������ +� � ������ � ����������� ����� '����� �� � �� ����������� (����������)� ,�!A� ����.������ ���0�.��� ���� ��� +��� ��� � ��� �/ ���� �������������������*��������� �������� ������ ��� ���� �� +���������� � +� ��/ ���� ������� � ���������� �� ��������*+������ �� ������ ! ��������� ������ ����� ������� ���������� ������ ��� ���� ����+���+�� �������� ������������ ��������� �� �������� ��������� ��� ������ � �������� �������� ������� ��� �������� !�� ������� ���������� ���� ������������ ���� ��+�+�� �-����� �������� ����������� ���� ������������ � �������� �������� +� ���� ������ �� � �� ��������*��� (����������) ��� ,�!A� �� ���� ��� ��� ���� ������������ ���� �-����� ����� ����� ���������� � ��� �� �����

6� ��� 1$ � ������ &����������� �&� �� ��� �� �� ��� ���������� ��� ������ �������� ������� �� �������� �� ������ ��� ��������$ �'8� � *: ���� ��� ��� ������� ��������*��������� ����������� ������� �� ��� ��+�� �� ��� ��-� ��� ����� SS����� ���� ������;; ������ ��� ��� �������� (�) '�"� '��� '��� � '!� �� ����� � ����'8� � *: ���� � ���� � � /��� � �������� �� ���� ���� �� ���/����� (�) '�"� '��� '��� � '!� �� ����� � ��� ��������*����������'8� � *: ���� � ���� � � /��� � �������� �� ���� ���� �� ���/����� '���� ��+��E���� ������ �� 3 �� ��� ���� ��� /-��� �������� ��������� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� 9� � ��� �� �������������� ������ ��� ���� ��������������

6� ��� ,5$ ��������� �� ��� ����� ��� ��� �������� �� ����&���������� �� ����� #����� ,(-(. �$ #���� ������� ������� ������� ������� �� ��� ��+�� ����� SS#���� ������� ��� ����*������������������ �����;; �� ���� ��� ��� �������� '���� :@ � � ������� DCC����������� '��� � � �� ������>���� (�����) �� ����� � ��� ��� ������� �� ��� ���������� ����� � ����� �� ���� ���� �� ��� /����� '�� ������� �� ����� C�2N ��$"� 9� � ���� ���������� ��� ������� ������+�� ��� ����� ��������� ��� ������ ��� �������� ���� � ��� ����($9�)�

&"8� 22?� ,"� ? ,"&9��9� :CCC '�9,"$A,9 !�',$�"�! ',� 9�'!A,"�O!9 ��"8AB9�'!A", 044

Page 8: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

���� �����������*��������� �9,!2 (1���/��� �� ��� 2337)� ������� +�������� �������� ���� �9,!2 ��� +� ��� ��� ����� � ������������ �� � �������� (� �������� ������� ��� ��������� �������) ����� ����� ��� ��� ������� ����

�� ��� ������ ��� �������� �������� ����+���� �� ����� �+������ ������� ��� ���������������� ���� � � �������� � ������������ ����� '�� � ����� ������ ��� +������ � ��������������� ��� ���������������� ���� � � �������� �� � ������������� ��� ������� ����� � ��������� ���� ���� ���� � ���������'����������� ����� �������� �������� +� ���� ������ ������ � ������� ��� ���������������� � ��� � +�� ����������� ��� ������� �� ������� ('��� '��� '!�)� !���� �������������� �������� ���� �������� �������� �� ��E����� ����������* ��� �������*�� ������*��������� ���� ����+������ ����� ������� ����� ������� ��� ��������� � ��� � ����� ������ �������� +� ���� ������ � ������� �� ������� ����������� ���� ����� ������ ��� ��.����� ���� ������� +�������� ��� ?�*� ��� ��������� ���>� � �'��>'!����� � ���+���� ���� � ���� ���������������� ������ ��������� "�� ���������� �������� ��� � ��� � �������� ��� ������� �� ������� ������ ��� ������� �� �� � ���� ��� � ���� ����+���� ���>�������� ��� ��� +� ��������� ��� ��� ��0�- � �������� (��������� ������� ��� ������� �� �������) ������ ��� ����� ��� ������ ����������� (!����� �� ��� 233@6 ������ �� ��� 233?6��� �� �� ��� 23376 8��� �� ��� 23376 ������ �� ��� 2334)� %�������� ��������*���� �� ������� ��� ��� ����� +������ �� ����������� (%����� �� ��� 23756 !����� �� ��� 233@6 ��� �� �� ��� 233768��� �� ��� 2337)� �� ����������� �-��������� � ��������*������� ����� ������� ���� ������ ���� :@ � ��������� ����������� ��� �� ������ � ���� � ������� �� �������� +��,' ������������ (���� �� ���) � � ���� � ���-� ���(�� �� ��� 233?)� ��� ���� ��������*�������� ���� ������ ��

����� ������� ���� ��� �� +� ��� ��� � �� ����� ��� ������� ��� � ��� ������ !���� �� �� � +���� ���� ����� ��� +�+�� ������� ����* ��� ��������*��������*�������� �� ���*���� �������+�� �� ��� ���������������� ���>� �� ���� ���� ��+������ +� ��� ������ ������������� ��� ���� ����� ���� �� ��� +���� �/ � ����� ���� ��� ������ ������� �� �������� � ������ �����+��E���� ��+������ � �������� ��� +��� ��������� ������� �+� ������ � ���������� � ��0������� (������� �� ��� 233:6�������� �� ��� 233D6 233@�6 ������ �� ��� 233D6 ����� � �� ���233D6 ��������� 233?�� +6 #�� � ��� ������ 233?6 $���������� ��� 233?6 1������ �� ��� 23356 ���+�� �� ��� 2334)� ��� ��+��������� �� ������� ��� ������� ��� ������� ���� �������.����� � �������� ��� ��+��E���� �������� �������� ���������� ����*��0������� ��� ���������������� ������ �� ��� ������� ���� ������� �� ����

�����-� ����� �� ������������ ����������� ���� �� �+������� � ����� ����� '�' �������� �+������ ��� ������������*���� ���� � � �-����� ��������� ��� �-����� ����� � ���� � ���� ���������������� � ������ � ��� ������� �� �������� !��� ��������� ��� �� � ��� ����� ����� �� ����� ������� ��� ����������� �-����� �������� �� ��������� � ��� ������� +� '�'������� �������� ��������� ��� ��� ��.����� ������ ���������� ��� ������� �� ������� ��� +� ������� ����� ��������� �� �� � � ������ �� � ������ ��� �������� ������� �������� ��� �� ��� ����+�� � �-����� '�'� !�� ���� ����������� ����� � ��� �������� ��.���*�� ������ ������ (�����*�����) ����-�� �-��� ��� +��� ��������� ������ �� ������������� ���� (������ ��� $������ 23456 ��� �� ��� 233:6����<� ��� ������� 233:)� ��� ���� �� ������� �������������� ���� ���� ���� ��������� � ������� �� ������� �� ���-����� ������ ��� � � ��������� ���� ����� ������� ������� ������ ��� (������)� ���-��� � ��0��������

6� ��� ,,� ��������� �� ������ ��� ������ �������� �� ���� &���������� �� ����� �������� ��� ������� � �� /(����� �� � ���������� ��� ������� � �� ������ �� �$ B���*����� ���� ���� � ���� ����� ��� ��� � �� ��������� DCC�� '�"� '��� '��� � '!� �� ������ ��� ������� ��� �������� '������������ C�2�� ���� � ��� �� ����� :@ � ���� � ���� ����� ��� ��� � �� ��������� ������ ���� ��� ��+<� ��� ��,' �������� ��� 0 ������� �� ��� ��+�� �� ���� ��� ��� �������� (�)*(�) B� ������� ��/��� � '�"*� '��*� '��*� '!�* � ���� � ���*������� ������� ����� ����� ������� 9� � ��/�� ���������� � ������� ���� �� �������������� � ����� ����������� ��������������

049 ��"�, �� � !#9 �"%�,'8 "B A,&9$!A1'!A&9 �9��'!"8"1O

Page 9: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

A���������� ����� ��.���* ������ ����-�� ��� ������ ��� ������ �� ������� ���� � ���� � ����� ������� ������ ������ ��� ��������� ��������� ���� � ������ � ������� +����� ��� +�� ������ �-������� (�� �� ��� �� ����������) ��������������� �� ���� �� ������� ���������� ���� '�� ��� '!�� �� ��/ ������ ����+�� ������+���� �������� ������ �� ������������ ����� ��� ������� � �� ������������ ������� ���� � ����� �� ������ ����- ����� �-���� !�� /��� �� � ���� �������� ��� �������� � �-����� �������� � �������� ���������� �-����� '�� ��� �- ����� ��� �������� � ��������������� ��� �-����� '�� ��� '!� (6� ,(#)� ������ ����� �� ������ ���� �� �� ���� �- ����� ��� �������� ��-������� �������� �������� ��� �������� ������� ��� '����� ���� ��� �������� � �������� ������� ��� �-����� '����� '!� (6� ,(%)� "�� � ������ ����� ��� ��� ����������� ������� ������� ������������ ���� ����� ���� ���� �� +���������� � ��� ���������������� ���� � � �������� ��� '��� ������������ � ��� ���������������� � ��� � '�� ��� '!� (��������234D6 ������� �� ��� 234D�)� �������� ������ ��������������-������� ��� ��� ��� ������ � ��� ����� � � ��� ���������� �� ������ ����������� �� ����� ������� ����� �� ��� �� ���� ��� ������ ��� ���� � +� �������� �� ���� � ��� ��� �������/�� ��� ���� ����.� ����� �������� ����-���

B������ ������ ���� ��� +���� ���� �� � +�� �������� ���������� �� ������� � ������� ���� ��� +� ������ ���� ������ ��� ��� �� +�������� ���� ���� ��� �� �������� � ���������*�������� ���� ����+���� �� �'8� � ���� �������� ��� �-������ � ��� ���� ���� ��� ��������� � �������*�� ������*�������� ���� ����+����� !�������� �'8� � ���� ���� ��� ���� ��� �� �������� � � �������� ��� +� ������� �������� ������������ ���� ��� ��� � +�� ��������* ����������*�� ������*�������� ���������������� !���� ����� +����*����� ��� ��� ��������*��������� �'8� � *: ���� ����� ����+�� ��������* ��� �������*�� ������*���������� ���� ����+�*��� ��� +� ����� ������ � ��� � ��� � ��� �������� +���� ���� ��� ��������� A������������� ��+ ���� ����� ���� ��������������� ��� ���� � +� ������� ���� �� � ��� ��� ������-������� � ���� ���� �� (���� �� ������ ������������ ��������������� ?�*'��*��������� �������) ������� �� ��� ��������*��������� ������ ������� ��� ������� ��������� ��������*��������� ��������������� �� ������� ����� A������������ ������� � �������� � �-����� ����� �������� ������ ���� �� ����� �� ��������*�������� ����� ������� ������ �� ����� ���������

���� �� ���� � ��/�� ��� ���������� ���� ����� ������� ���������������� ��������* ��� �������*�� ������*��������� ����+�*��� � ��������� ��� ������������

A������������ �����.��� ���� �-����� ������� ���� ����������� ��� :? � �� ��������� ���� ��������� � ���������������� ���� ��� �������� � ������� �� ������� �������� ������+���� � ����������� (#����� �� ��� 237@6 B��-��� ��� #������237?)� !���� ������� ��� ��������� ���� ����� ������ ���� �� �1:*��� �/ ��� � �� ������ �� �������� +� ������� ������ ���+�� � ���� ��� ��� ���������� �� ������ � �� �������%����.��� � ��� ����� ��� ������ ������ ��� 0���� ���*� ������� 0 ������� � ���� ����������� ���� ��������� �������� ���� ��� ������ �������� � ������� �� ������� ���������� � �� ����� � 1:>�*����� ���� ��� �� �� ����� �� ��� ��� ������� $*����� ����� ���� ������� ����� ������� ��� �������� ����������� ��� ������� �� ������ ��������� ��������� ������� �������������� �� 12� $ ��� ����+�� ����� 1: ��� � �� �� �������"�� ������� ��� �� ���� �������� ��� ��� ������� � B��-��� ���#������ �� � ��������� ���� ����� ������ �� ���� � �� �����1:*��� �/ ��� � �� ������ �� ������� ��� �-����� �������(#����� �� ��� 237@6 B��-��� ��� #������ 237?)� !�� ������� ��� ��� � �� �������� ��� ��� �������� ��� ��� ������ � �������������� ������������ ���� '�� � '!� ��������� ���� �� $*����� ��� � �� ������ �� ������� ����� ��� ����� ��� �� ���� �������� (�������� 234D)�

���� ������� �� ������������ ������� ���� �������� ���������� �� ������� �� �-��� � ����������� ���������������� � ������� ������� ����� ������� ���� ������ � �� ������ ����������� ��.����� ������� � ������� �� ������� � �������� ����� ������� ��� ��� ����� �� ��� ��� ��+��E���� �������� ��������� ��� ��� ��� ��� �����������>��������� �� ������������������ 9����� ���������� ��� ��������*�������� �������� ��� ����������� �� ����� ������� ���� ������ ������A���� ������� �������� � �������� ��� ������ �� ��� ?������������� � �������� ��� � � ������ �������� �� ��� � �������� � ������� �� �������� A� �� ����+�� ���� ������+*���� �� ��� ����� ������� ������ � ��� �/ ������� �� �������� �� ��� '��� '��� � '!�� ��� ����� ������� ��� ��� �������� ��������� ��� ����� �� ������ ���� � � E���� ��� ������ A� ���+��� ������� ���� �������� � ����� ������� '��F'!� ����� �������� �� ��� � ������� � ������� '��*� ������� ������� (#������23336 ��� �� ��� 2333)� 9������� '��F'!� ����� ��� ������ �+� ��� ����� +� ��� ��� �� � ��������*������� � �� ���� ����� ���

6� ��� ,($ ���� � �� ���� &���������� ������� ���������������� �������� ���� �� �� ���� &�����������$ ! �������� �� ����� �� ��� ����� � � ��� ��������*�������� �������� ������ �� ����� ������� �����

&"8� 22?� ,"� ? ,"&9��9� :CCC '�9,"$A,9 !�',$�"�! ',� 9�'!A,"�O!9 ��"8AB9�'!A", 04:

Page 10: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

��� ��������� � ������� � ����� '��*��������� ������� ��� +������ � ������� ������*��������� ������� �� ������ �� � ����� ���� �,' ����� ���� ��� ��� �������� �� ��� �� ���� �� ������� � �� ���� ��� � ������� �� ������� � ��*��0��������������� $�+��E���� ������������ ��� ���� � +� �������� ���� ����� ��� �� ������ +� �� � �������� (� �������� ���������� ������� �� �������) ������� ��� ����������� �� �������������� ����� "�� ������� ���� ��� ���� �������� ��� ��������� ������� �+����� ������� ��� ����������� �� ��+��������� � ���������� ��� ��� ��������� � �� ���� � ������ ��� ���� ����+���� ���� � ������ ���� ����*����������� ������������� ��� ������� �� +�� ����� ��� ���������� ���������� ����� '����������� ��������� ������� �� �������� � ������� ������ ��� ���������� ���� ����� ���� �� �-�������������������� �� +�� ��������� ������������ ��� �����*�������*����� ��������� �� � �� ��������� ����� ��� � ���� ��������� ������������ ���*������� ���� �� ����

��� �� � ��� ����� ��� � �� � �� � ���� � �� ��� �� �������� ��������� ���

������ ��� �� !���� � � ��� "#$�%& ��� ����� � ���� ��� �� ����� � &

� ���� '& !� �� �� � �� ������� ��� ��� � �� �� ��� �� �� �� ���

����������&

�9B9�9,�9$

���� �� ����� !�� #���� ��F !�� �-��� ������� 0��� � ���� �� ����� ���������������������� � ��������� � ��������� ��� � !�� ?7F:5C:K:5C?�2337

�� � $!� #�� �1� ,���� ����� ��������� ������� ����� A�F ��+�� ���$����� 8F ���� (� )� � ������ �� ��� � !���� �� &� D � � ����F ��������� 2345F :@?K:7@

������ ��� $����� #&�F '������� ���� ��� ��� ������� +� ����� ��� ���� �����* ��� ���� �� � 24F?3?K5C?� 2345

��� �� ,������ !� 1�������� =� '���� A�F ' �� ������ ���������� �� ��� ������������� � � ��� ��������� �� ��� ����� ����� ���� ���+����� * ��� ����:57F354@K3544� 233:

�� ��� ����� ��� ����� �9� ������� ��� $������ 1�F 9-������� ������������ � ��,' ���� �� � ��� ��� +��� /+�+���� ���� �� �� �������������� ���� �� �� ����*����� �� ���� ������� ��� ����� ����� ������� @F2D77K2D4?� 233C

�� ��� ����- �'� ��+�� ��� �� ��F ' ������� �������*��������� ������������ ��� ��� ���� �� �� �� ������� � ������ �� � ������������� ��� ������� 22F:?@7K:??7� 2332

�� �� '���� ,�� ������� ��F '������� ��� ������� �� ������� ����+�� ���������� ��� 91B*�������� ����������� � ����� ������� ������� ����� �� �� * (����� �� � 2C@F375K342� 233?

�������� �,F '�������� �� �������� ����*��0������� ������ * ���� #�����75F?K2D� 233@

�������� �,F !�� ������������ ������ ����������.��� ��� �������-��� ����� ������*��0������� �� ������� � * !���� D@ ($����� :)FDCKD:� 233?�

�������� �,F ' ���� ����� � � ��� ���������� � ����*��0������� ������F�������� ������� �� ��0���� ������ * (����� ��� @DF?CK?7� 233?+

�������� �,� ,���� �� "���� 9F !�� ������0������� �� ������ ��������-���F �� ������ �������� ������� �� ��0���� ����� �������������� ��� � �������� �� �� � ��� ���� � ��0�������� * ��� (�����3:F:57?K:54:� 233D

�������� �,� ,���� �� "���� 9F !�� ������0������� ���� �� � �������-��� ����������� +� ��������� ��� �+� ��� ��� D7CF@22K@25� 233@

��� �� ��� �������<�� �� �� �� �� ����� $F 9-��� ������� '!� ��� �������� ���� ������� � �������� ������ ���������� ����� �� * #����� :7DF8@4?K8@3@� 2337

��+��� 1�F $����� ������� ��� +� �:*��������� �� ����� �� �-��� ������� '!���� * !��� ���� ��� ��� @F:3?KDCC� 2332

9�*�������� �� ����� �� ���� ��F 9-��� ������ '!� ��� ��� ����������� �� ��������� � �� 22D@FD2K@?� 233:

B��� �*1� ������ B� ���� O*�� ����� �9� !����� ��F �:*��������� �� ����������� ����+�� ��� ���� � �������*����������� ������� �� ���� ����� *��� (����� 43F232K235� 233:

B��-��� '�� #����� �'F (� �� � �������� � ��� ���� � ������� ��� ������������� ����� ��������� +� �������� ��� ������ ��� ������� * (����� �� �����5?F?:K?3� 237?

1������ �� 8������ �� ,���� �� �� ��F !�� ����*��0������� �� ������ ����������.��� �� ������� � �������� ������� �� ��0���� ������ * (������2?5F23D7K23@2� 2335

1��� �8� 9-��� ������� '!�F ���� ��� ��� �� ��� ����� �� ��� * :DDFDC3KD23� 23451���/��� �� ������� ,� O� $O� �� ��F ������ � � ����� �� ������ ����������

����� ���� �� ��� ������� ������ � �������� ��� ������������� ����� L��� ������M� ,�� ��� DF43K3D� 2337

#���< �*������� �� $����� 9�� �����- O� �� ��F A� ����� �� �� ������ ������������

�������� ��� ��� �� ���� ���� ��� �� +����*���� ����F �� � ��� �� ��������������� � ������������ 55F2:74K2:4@� 2334

#�� � �8� ����� A�F B�� ����� ���� ����.���� � ��� �������� �� ������������� ����+���� � ���������� �� ������ � * #�� � 22@F2?:K2?5� 233?

#����� #� !�� #� ������ '� $�.��� $� $����� OF 9-��� ������� '!�*���� ����������� � ��������� ���� �� �� ���������� �� ������� ����� 88�*� 2 ����� �� * #����� :5@F�3?5K�35C� 233D

#����� �1F ���� � ��� '��*� �������>$,B2 ������ ������ ������ �� ��� �������� ������� ������� �� ��� -� -��� 5@F2DK:7� 2333

#����� �'� B��-��� �'� ����� ��F 9��� � � ������ ��� �� ������ � ������������ ��� ������ � �� � A� A���+���� +� ������� �� �������� # � -� �+���� ��� 2@5F2CD:K2CD5� 237@

#���� ,� ���� �� #����� 8'F 9-��� ������� '!� �� � ������ �� D!D� D!5� ���'@D2 ���� ��� � �� ���������� ���� ��� ���� ���� �� ���� # � ,��� � �� - .-� 45F73C@K73C4� 2343

#���� ,� ���� �� 1�.���. B� #����� 8'F �������� ������ ������� ��� ����������� � �-��� ������� '!�*���������� ���������� �� ��������� ����� :� '������ �������� ��� ����� � �� �������� ������������ ��������� ��� � �� '�� � ��������� * ���� #������ 2@5F@4DK@3@� 2332

#���� ,*,� ���� �*�� #����� 8'F $��������� � ���� ����� ���� /+�+����� +��-��� ������� '!� ��� ���������� � ��� ������� ����+����� * ��� ����:54F2C743K2C73?� 233D

#�� B� ��.���� $� =����� %� 9����+��� 9F (� �� � ���� � � �-��� ������� '�� ���B*7 +����� �� �� ����F ����+���� � ��� ����� ��� ��� ������������ * ����#����� 2?DF?D3K?@3� 233:

A�.��� #� '�� �� � #������ �� 8����� &F '������� ��� ������� �� ���������������� � ���� (���������) ��������� � ����� �� �� ������ � �� @@@F54?K53D� 2375

A�.��� #� '�� �� �� �.��� #� '���� !� "������ '� ����� OF 9��� �� ��������� ��� :�*��-��������� � ��������� ������� ��� �����������F ���������� � � �� '�� �������� * (����� �� ����� 4:F5C4K52:� 234@

�� ��� �'� ������ 9�F A���+���� � +���� ������� �� ���� ���� ���� �������������� � �� � +� ��������� �� * #����� :5D (: ���� :)F#5D@K#5@C�233:

����� $� !+� � B1F ������ �� ������� ��������� �,' ��������� �� ���������������� ���� �� ������� �� * #����� :@3FB357KB37:� 234?

����� $� $������� &�� !+� � B1F '�� � ������� ���� ���� �-������� ������� ���������� ����� �� * #����� :?:FB227?KB2273� 2347

��� �9� ��� ������� A� $������� �� �� ���� ��� ���� =�� ������� 8'F ���������� ������ ������F ��� '��*� ������� ������ ������� � ���� �� ��� - :@F::K:?� 2333

����� ��� ����� �$� "+���� ��� �� ��F !�� ��� � �������� ������ ��� ������ ������� ���+��� ������� ����� ������ �������� +���� ��<��� �� ������& � ��,�� � � "-����&% "$��% 7CF2C3K222� 2337

�+��� � ��� 11F ������ �������� �������� ������ �������� ������� ���+��� �� �� ������ �� * /����� 0��� �� 277FD3?K@C2� 2337

8��� ��� #��+��� ��� $ ���� �BF 9�������� ���� �� �� ���� �� 1#D ������� �������� ���� �� ���� ������� ��� ���� ���� ��� 2:7F2D7K2@:� 2337

8����� �F $��� ���� ��� ��� ��� � '2 �������� �� ������ ��-�� * ?F:554K:575�2332

�� 8��� �'� $���� 8A� 8����+����� %F $������ ���-�� �������� �������� ��� �������������� �������� ������ �� ������� � ������ 34F233CK233:� 2334

������ �8� ������� !�� 1���� �*����� �� ����� $�� ����� �'� ���� �� �������F ?�*�������� ���������� �� ��� ���������*������� ���� ���� �� ������ ��� ��� ������ �� ����� ��� !4@ ���������� ���������� ��� ���������* ��� (����� 32F:D:CK:D:?� 233D

����<� �� ������ ��� $����� 88F ��������� � �-��� ������� �������� ���� ���+� � ��� ��������� � ����� ��� ������ ���� �� ����� �� * #����� :5D (2 ����:)F#@CK#@7� 233:

��� �'� ,���������� � 8����� ��� 1��� 1�F �� ������ ��� ������������� �� +� �� ������ ���-��� ��� � '!� ������ �����F ���� �� ������������� �������� �� ���� * ��� ���� �� ��� DCF2::?K2:D5� 2334

���+�� 8� �������� ��� $ ����+��� ��� �� ��F �������-��� ��� ���������.�������� �������� ������� +� � �� ������ ���� ��E����� � �*?�*�� ��������*�������� ������� � ������� �� �������� * ��� (����� 2C2F:3?KDCC� 2334

";���� $9F �� ��� ����������� �� ��� �����/ ���� ��� ��� ����� �����/ �� �� �� ����� �� '!� ��� %!�� ������ � �� �� ������ �� ������ �� - ?CF25?7K255@� 233:

���� � �� B����� !�� $��+�� 8'� $���� �F ��� ���� ����� ��� �-������� � ���������� ':� �� ���� ��� ����� +����� �� ��� ������ !�� ������247F45K3D� 233:

������ $� ����� ��F '������� ����������� ���������� ������������� ����+������+���.�� ����� ������� �� ���� ��� ����+��� �������� �������������� � �������������� ������� ����� * ��� (����� 3CF@:K?2� 233:

������� ��F ������ ��� �+���������� ��� ��������� �������� A�F ������ ��##� ���+� � #A (���)� #�� ���� D�� ���� ,� O��F ��� �� ������� 2334���� ::?K:@?

������� ��� $ �� �9F ,� �� ���E��� �� ��� � �� � ������ � ����� ����������� ���� ��� ������ ����� � ����� ��� �� �������� � �������� ����-������� +����� ���� ��� # � 52F772K777� 2345

������� ��� �� ��� $������ 1�� ����� � �� ����� ���F '���������� � ����� ������� ���� ��E����� ��������� ���� �� �� �� ���� ���� �� ���� 0 ���� ���� ��� @F?2DK?:2� 233D

������� � #����� 9�� ������ �B� #����� ��� ������ ��F �������� � ����*!��2 ��������� �� ��� ��� +� ������� �� �������� 9����� � �� �� ����*��0������� ��� �� �� ���������� ��� ��� � (����� 55F???K?5D� 233:

040 ��"�, �� � !#9 �"%�,'8 "B A,&9$!A1'!A&9 �9��'!"8"1O

Page 11: Adenosine- and Adenine-Nucleotide-Mediated Inhibition of Normal and Transformed Keratinocyte Proliferation is Dependent upon Dipyridamole-Sensitive Adenosine Transport

������� 9F !�������� � ����� ���� ���� ��� '�� � '!� ������ ������ ����� �� $ ����� � ��� ��� � ��� * ���� #����� 22@F:73K:4D� 234D

������� 9� B������ �B� 1�� �� �F 1��� ����+���� � ����� ���� ���� �� ���*���� ������� +� ��������� ��� � ������ � �������� ?�*������������ ��� � !�� @DF@@C:K@@C5� 234D�

����+�� ��� ��B��� $� ���� � �� 1�+�� �� 8��������� �F ��������� ����������� ��� ������� ��� ��������������F �� ������� ��� ������ ��� ������� ������ ��� 1��������� D7F:2DK:23� 233:�

����+�� ��� ���������� ��� 1��+��� ��� ��B��� $� ������ �� ��� ������ �BF������ �� ������� ��� �� ������� ��������� ����������� � � ��� ����� � ��� ������ (� )� � ���� ��� ��� :4�F?:3K?D5� 233:+

����+�� ��� ���������� ��� �� � � 1��+��� ��� ��B��� $�� $���� ���#����� ��F '������� ��� ��� �� ������� ��������� ����������� � �� ����� ���� ��� ����� ���� ���� ����� ,�� �� !�� 2DF2K27� 233:

����� � ��� ����� $�� ������� !�� �� ��F ' ������� ��������� ���� �������� ����� �� ���� ���������� ��������� ��������� ��� ��������� ������� � ?�*'��� * (������ 2?2F?725K?7:D� 233D

$ ���.�*8��� 9� =����� $� "������ '� $���.�� ��F 9-��� ������� '!� ��������������������� � ������� ��������� ���� ��� �:*�������� �� ������ �� *#����� :5D (D ���� :)FBD7@KBD4D� 233:

$������ 1�� ������� ��F ����� � ���� ��� �������������� � �� � � �������������� ���� ������� �� �����*���� ������� � � �� ����� 2:DF2?@2�K2?@@�� 2347

$������ 1�� ��+�� ��� #����� ��� �9� ����� ��� ������� ��F 1��� ������ ����� ������� ���� ��� /+�+����� �� �����*���� ������ �� ����������+� � ��� ��� +��� /+�+���� ���� �� ��� * ���� #����� 2D4F?22K?24� 2343

$������� �&F 9-��� ������� ������� ��� ����� �� ����� �� �������������������� � �� ��� ����� ��� ,���� (�� ������ 2���� 5?FD?2KD?7� 2334

$����� 18F '������� �� ������ * ��� ���� :57F5@?2K5@?@� 233:$�������� 1�� ������� $�� 8�� �� �A� ������ �8F !�� ':� �������� �� ����

�������� '�� �������� � �������� �� ���� ������� �� ����� �������������������� * ��� ���� :7CF:D47K:D3@� 233?

!����� O� O������� � !������ �� ����� !F '������ ���� �� +� �������� ������� �������� #8*5C ����� �+� ���� !�� :2DF:@:K:?:� 233@

!���� ��� #������ �� 8����� &F �,' ��������� �� ��������� ��� ���� �� �����* (����� �� ����� 7@F2:?K2DC� 234C

!�� #�� � #9� !�� �#F '������� �������� ��� ���� �� �������������� �� ���� ('@D2) ����� �� � ������ !�� ������ 247F2@45K2@3:�233:

%����� �� ���� '� ������ ��F ����� ����.���� � � ��� ������ ���� �� �������� � �������� ���������* ��� ������ �����������*��/ ������������ �������� ���� 3F:C?K:22� 2375

&�� ����� �� &�� ������� '� ���� ��� �������� ��F 9��� �� � ��������� ������� � ��� ����������� � ���� ���������� ����� � !�� 7CF4:K3C�233:

������ !�� ������ �� � ������ �� ��.���� �'� ������ '�F '�������*���� �� ������� �� �� � ��+���� ���������� ������F � ���������� �� ��� �� ��������� * #����� @44 (2)F2:DK2D4� 233?

���� �� #���� ,� #����� 8'F 9-��� ������� '!� ��� ���������� ����� ����� ��,' ��������� ��� �+���� ��� ������ ���� ��� � ���� �� ��� ������� ��� ����������������� �� ��� ����� !�� ������ 255F:?2K:?4� 233C

���� �� #���� ,� 1�.���. B'� #����� 8'F �������� ������ ������� ��� ����������� � �-��� ������� '!�*���������� ���������� �� ��������� ����� 2�A��������� � ������ ������ �*��������� ��� ����������� �������� * ����#����� 2@5F@7DK@4:� 2332

������ #$� $ ������� �� "������ 'F ,� ������ ����+��.��� � ���.���� �������������� �� '@D2 ���� ������ ���� ������� ��� ������� '!� ������� �������� �������� � ����� ���������� �������� �� �� ������ � �� 2@C@F:4:K:34� 2334

�������� �F ������ �� ����� �� ��������� �������F ������ ��� ��� ��� ����������/ �� �� ���� !�� #�� �� �� ��+ �� :7FD2?KD@?� 2347

=� '�� ,���������� � 8� �8� ���� '� ��F ��� � ����� ��������� ���������� ��� ���� � +�� 0 ��� ����� �- ����� LA� �� ��� �������M� �� *#����� :75F�73CK�734� 2333

&"8� 22?� ,"� ? ,"&9��9� :CCC '�9,"$A,9 !�',$�"�! ',� 9�'!A,"�O!9 ��"8AB9�'!A", 041