ADDISON’S DISEASE

PENDAHULUAN

Kelenjar adrenal merupakan bagian dari sistem endokrin yang menghasilkan hormon

yang saling berkaitan. Hipotalamus menghasilkan CRH (Corticotropin-releasing hormone), yang

merangsang kelenjar hipofisa untuk melepaskan kortikotropin, dimana kortikotropin tersebut

mengatur pembentukan kortikosteroid oleh kelenjar adrenal. Fungsi kelenjar adrenal bisa

berhenti jika hipofisa maupun hipotalamus gagal membentuk hormon yang dibutuhkan oleh

kelenjar adrenal tersebut dalam jumlah yang sesuai. Salah satu penyakit yang berhubungan

dengan penurunan fungsi kelenjar adrenal adalah Addison’s disease.

Penyakit Addison atau Addison’s disease merupakan suatu kelainan hormonal yang

ditandai dengan insufisiensi korteks adrenal. Penyakit Addison pertama kali dipaparkan oleh

Dr. Thomas Addison dari Inggris pada tahun 1855 dan ditandai dengan berat badan yang turun,

kelemahan otot, kelelahan, kulit yang gelap (hiperpigmentasi) baik di bagian yang tertutup

pakaian maupun tidak (Liotta EA, 2010).

Pada tahun 1920, tuberkulosis merupakan penyebab utama dari penyakit Addison. Sejak

tahun 1950, adrenal autoimun dengan adrenal atrofi dijumpai pada sekitar 80% dari kasus

penyakit Addison (Price, 2006).

DEFINISI PENYAKIT ADDISON

Penyakit Addison adalah kelainan yang disebabkan oleh ketidakmampuan kelenjar

adrenal, yang dalam hal ini adalah korteks adrenal, memproduksi hormon kortisol sehingga bisa

disebut juga dengan hipokortikolisme, dan pada beberapa kasus didapatkan ketidakmampuan

korteks adrenal memproduksi hormon aldosteron yang cukup bagi tubuh. (Loscalzo, 2013)

ANATOMI FISIOLOGI

Korteks adrenal terdiri dari daerah yang secara anatomi dapat dibedakan (Ganong WF,

1983). Lapisan luar zona glomerulosa, merupakan tempat dihasilkannya mineralokortikoid

(aldosteron), yang terutama diatur oleh angiotensin II, kalium dan ACTH. Juga dipengaruhi oleh

dopamine, atrial natriuretic peptide (ANP) dan neuropeptides. Zona fasciculate pada lapisan

1

tengah, dengan tugas utama sintesis glukokortikoid, terutama diatur oleh ACTH. Juga

dipengaruhi oleh beberapa sitokin (IL-1, IL-6, TNF) dan neuropeptida. Lapisan terdalam zona

reticularis, tempat sekresi androgen adrenal (terutama dehydroepiandrostenedion (DHEA),

DHEA sulfat dan androstenedion juga glukokortikoid (kortisol and corticosteron).

Secara anatomis kelenjar adrenal berbentuk triangular kecil, terletak di ekstraperitoneal

pada ujung atas kedua ginjal dan mempunyai berat masing-masing 4-14 gram. Kelenjar adrenal

sebelah kanan berbentuk piramidal atau triangular, bagian posterior berbatasan dengan

diafragma, bagian superior dengan tepi postero-inferior lobus kanan hepar, bagian medial dengan

tepi kanan vena kava inferior.

Alas piramida terletak pada permukaan anteromedial ujung atas ginjal kanan. Kelenjar

adrenal kiri berbentuk semilunar sedikit lebih besar daripada kelenjar yang kanan. Bagian medial

berbatasan dengan lateral aorta abdominal, bagian posterior berbatasan dengan diafragma dan

nervus splanknikus.

Secara histologis korteks adrenal terdiri dari sel-sel epitel besar yang mengandung lipid

dinamakan sel foam yang tersusun melingkari sinusoid-sinusoid. Korteks adrenal berasal dari

mesodermal dan sudah dapat dikenal sebagai organ yang terpisah pada janin berumur 2 bulan.

Pada kehamilan 2 bulan komposisi korteks terdiri dari zona fetal dan zona defenitif yang serupa

dengan korteks adrenal pada dewasa. Waktu kehidupan fetal, adrenal manusia besar dan dibawah

pengawasan hipofisis, tetapi zona dari korteks yang permanen hanya terdapat pada 20% kelenjar,

sisanya yang 80% adalah korteks adrenal fetal yang besar dan cepat mengalami degenerasi pada

saat kelahiran (Ganong WF, 1983).

EPIDEMIOLOGI PENYAKIT ADDISON

Secara global, penyakit Addison jarang terjadi. Hanya di beberapa negara tertentu yang

memiliki prevalensi penyakit ini. Seperti di Amerika Serikat, penyakit Addison terjadi pada 40-

60 kasus dalam satu juta penduduk. Di Inggris terdapat 39 kasus dalam satu juta penduduk,

sementara di Denmark mencapai 60 kasus pada satu juta penduduk. Onset penyakit ini dapat

terjadi pada semua usia, namun paling sering terjadi pada usia 30-50 tahun. Faktor etnis

disebutkan tidak signifikan dalam epidemiologi penyakit Addison (Liotta EA, 2010).

2

ETIOLOGI PENYAKIT ADDISON

Penyakit Addison merupakan akibat dari kerusakan secara progresif kelenjar adrenal

(>90%) sebelum terjadinya insufisiensi dari kelenjar adrenal. Adrenal merupakan lokasi tersering

terjadinya penyakit kronis granulomatous, dimana sebagian besar diakibatkan oleh tuberculosis,

namun bisa juga diakibatkan oleh histoplasmosis, coccidioidomycosis dan cryptococcosis. Pada

tahap awal, tuberculosis menyumbang 70-80% dari total kasus, tapi sekarang yang tersering

adalah diakibatkan oleh idiopatik atrofi dan mekanisme autoimun. Kasus jarang lainnya yang

bisa ditemui adalah adrenoleukodystrophy, CMV, amyloidosis, adrenomyeloneuropathy, familial

adrenal insufficiency, atau sarcoidosis (Loscalzo, 2013).

Penyebab terbanyak (75%) atrofi otoimun dan idiopatik, penyebab lain: operasi dua

kelenjar adrenal atau infeksi kelenjar adrenal, TB kelenjar adrenal. Penghentian mendadak terapi

hormon adrenokortika akan menekan respon normal tubuh terhadap stress dan menggangu

mekanisme umpan balik normal. Terapi kortikosteroid selama dua sampai empat minggu dapat

menekan fungsi korteks adrenal. Insufisiensi adrenal terdiri dari kelainan dari kelenjar-kelenjar

adrenal itu sendiri (insufisiensi adrenal primer) atau oleh pengeluaran yang tidak cukup dari

ACTH oleh kelenjar pituitary (insufisiensi adrenal sekunder) (Loscalzo, 2013).

Insufisiensi Adrenal Primer

Sebagian besar penyakit Addison disebabkan oleh destruksi korteks adrenal yang

disebabkan oleh sistem imun tubuh kita sendiri. Keadaan ini menyebabkan kurangnya produksi

hormon glukokortikoid dan mineralokortikoid. Penyebab insufisiensi adrenal primer lainnya

adalah infeksi kronis, metastasis keganasan dan pengangkatan kelenjar adrenal (Loscalzo, 2013).

Insufisiensi Adrenal Sekunder

Bentuk penyakit Addison ini merupakan tanda kurangnya hormon ACTH. Kurangnya

hormon ACTH disebabkan kurangnya produksi hormon kortisol kelenjar adrenal namun

produksi hormon aldosteron normal. Contoh dari insufisiensi adrenal sekunder dapat terjadi

ketika seseorang mendapat asupan hormone glukokortikoid, misalnya prednisone dalam jangka

waktu yang lama, dimana akan kembali normal apabila pengobatan tersebut dihentikan.

Penyebab lain dari insufisiensi adrenal sekunder adalah pengangkatan kelenjar adrenal, adanya

3

hormon ACTH yang diproduksi oleh sel tumor kelenjar hipofisis (sindroma Chusing) (Loscalzo,

2013).

PATOGENESIS PENYAKIT ADDISON

Walaupun separuh dari pasien dengan atropi idiopatik ditemukan adrenal antibodies pada

sirkulasi, destruksi autoimun mungkin penyebab sekunder oleh cytotoxic T limfosit. Antigen

adrenal spesifik yang autoantibodinya meliputi 21-hidroksilase (CYP21A2) dan enzim pemecah

rantai mungkin bertanggung jawab atas serangkaian proses yang menyebabkan insufisiensi

meskipun tidak diketahui apakah antibody ini secara signifikan dapat menyebabkan insufisiensi

kelenjar adrenal, akantetapi antibody yang terlibat dalam pathogenesis yang menyebabkan

insufisiensi kelenjar adrenal tetap tidak diketahui. Beberapa antibody penyebab insufisiensi

adrenal dengan cara mengeblok ikatan ACTH dengan reseptor. Beberapa pasien juga memiliki

antibody terhadap kelenjar thyroid dan parathyroid. Keberadaan dari antibody tersebut

meningkatkan terjadinya chronic lymfositiktiroiditis, premature ovarian failure, DM type 1 dan

juga hipo/hyperparatiroidism. Adanya dua atau lebih kelainan autoimmune endokrin pada orang

yang sama mengakibatkan polyglandular autoimmune endokrin tipe 2 dimana dengan gejala

anemia pernisiosa, vitiligo, alopecia danmietenia gravis (Loscalzo, 2013).

Kombinasi dari insufisiensi hormone paratiroid dan adrenal dan juga chronic

mucocutaneus candidiasis merupakan type 1 polyglanduler autoimmune syndrome. Beberapa

penyakit autoimmune pada keadaan ini termasuk anemia pernisiosa, chronic aktif hepatitis,

alopecia, primary hypothyroidism, dan premature gonadala failure. Semua ini tidak berkaitan

dengan HLA (Human Lymphocyte Antigen), dimana sindrom ini diturunkan sebagai autosomal

resesif. Ini diakibatkan karena adanya mutasi pada gen autoimmune polyendocrinopathy

candiasis ectodermal dystrophy (APECEDED) yang lokasinya pada kromosom 21q22.3. Gen ini

mengkode factor transkripsi dan fungsi dari limfosit. Type 1 biasanya terjadi saat masa anak –

anak, lalu type 2 saat dewasa (Loscalzo, 2013).

4

PATOFISIOLOGI PENYAKIT ADDISON

Insufisiensi adrenal dapat bermanifestasi sebagai defek pada sumbu hypothalamus-

hipofisis-adrenal. Insufisiensi adrenal primer merupakan akibat dari destruksi korteks adrenal.

Zone glomerolusa, lapisan terluar kelenjar adrenal menghasilkan aldosterone. Kortisol

diproduksi di zona fasikulata dan zona retikularis, bagian tengah dan dalam kelenjar adrenal

(Loscalzo, 2013).

Karena mineralokortikoid dan glukokortikoid menstimulasi reabsorbsi natrium dan

eksresi kalium, defisiensinya akan menyebabkan peningkatan eksresi natrium dan penurunan

eksresi kalium, terutama pada urin, selain itu juga pada keringat, saliva, dan saluran

gastrointestinal. Terjadi konsetrasi natrium yang rendah dan kalium yang tinggi dalam serum.

Ketidakmampuan untuk mengkonsetrasikan urin disertai gangguan elektrolit menyebabkan

dehidrasi berat, hipertonisitas plasma, asidosis, penurunan volume sirkulasi, hipotensi, ahirnya

kolaps sirkulasi. Bila insufisiensi adrenal disebabakan produksi ACTH yang tidak adekuat, maka

kadar elektrolit biasanya normal atau sedikit berkurang. Defisiensi glukokortikoid menimbulkan

hipotensi dan menyebabkan sensitivitas insulin berat, gangguan metabolism karbohidrat, lemak

dan protein. Tanpa adanya kortisol, kekurangan karbohidrat dibentuk dari protein akibatnya

adalah terjadi hipoglikemia dan penurunan glikogen hati. Terjadi kelemahan karena ganguan

fungsi neuromuskular. Ketahanan terhadap infeksi, trauma dan stress lainnya juga berkurang.

Kelemahan otot jantung dan dehidrasi menurunkan output jantung, kemudian terjadi kegagalan

sirkulasi. Penurunan kortisol darah menyebabkan peningkatan produksi ACTH hipofisis dan

peningkatan beta-lipoprotein darah, yang memiliki aktivasi stimulasi melanosit bersama ACTH,

menyebakan hiperpigmentasi kulit dan membran mukossa khas pada penyakit Addison

(Loscalzo, 2013).

Gambaran kinis ditemukan setelah 90% korteks adrenal mengalami kerusakan oleh peran

autoimun, infeksi, neuplastik, traumatik, vaskular dan metabolik. Dengan destruksi korteks

adrenal, inhibisi umpan balik hypothalamus dan kelenjar hipofisis anterior terganggu sehingga

kortikotropin disekresikan secara terus menerus. Kortikotropin dan melanocyte stimulating

hormone (MSH) merupakan komponen hormon progenitor yang sama. Ketika kortikotropin

hilang dari prohormon, MSH dilepaskan menyebabkan hiperpigmentasi khas kecoklatan seperti

5

perunggu. Hiperpigmentasi umunya ditemukan pada insufisiensi adrenal primer yang

berhubungan dengan peingkatan kadar kortikotropin dan MSH (Loscalzo, 2013).

Defisiensi glukokortikoid

Contoh : kortisol yang menurun menyebabkan peningkatan produksi ACTH oleh hipofisis, serta

menyebabkan hiperpigmentasi (khas pada penyakit Addison) (Loscalzo, 2013).

GEJALA KLINIS PENYAKIT ADDISON

Insufisiensi dari korteks adrenal menyebabkan gradual adrenal destruction yang

dikarakteristikan dengan fatigability (rentan terhadap kelelahan atau mudah lelah) ,lemas,

6

Etiologi

Defisiensi :

- Mineralokortikoid

- Glukokortikoid

- Meningkatkan ekskresi natrium

- Menurunkan ekskresi kalium

Ketidakmampuan urin untuk mengkonsentrasikan urin disertai gangguan

keseimbangan elektrolit

1. Hipertonisitas plasma2. Asidosis3. Penurunan volume sirkulasi4. hipotensi

- Gangguan sensitivitas insulin yang berat- Gangguan metabolism karbohidrat, lemak dan

protein

anorexia, mual dan muntah, loss weight, cutaneous and mucosal pigmentation, hypotensi dan

terkadang hypoglycemia. Tergantung dari durasi dan derajat dari adrenal hypofungsi dan

manifestasinya juga berbeda dari mild chronic fatigue sampai fulminating shock yang

diasosiasikan dengan acut destruction of gland (Loscalzo, 2013).

Asthenia merupakan gejala utama. Awalnya gejala ini jarang terjadi, biasanya akan

semakin sering terjadi ketika stress yang meningkat, dimana fungsi adrenal menjadi semakin

terganggu. Pada kondisi ini pasien semakin lemah dan membutuhkan istirahat total (Loscalzo,

2013).

Hiperpigmentasi pada kulit dianggap sebagai ciri khas penyakit Addison dan dijumpai

dalam 95% pasien dengan insufisiensi adrenal kronis primer. Namun, hiperpigmentasi bukanlah

tanda universal ketidakcukupan adrenal. Tampilan kulit normal tidak menyingkirkan diagnosis

penyakit addison. Pigmentasi pada penyakit Addison disebabkan karena timbunan melanin pada

kulit dan mukosa. Pigmentasi juga dapat terjadi pada penderita yang menggunakan

kortikosteroid jangka panjang, karena timbul insufisiensiadrenal dengan akibat meningkatnya

hormon adrenokortikotropik. Hormon adrenokortikotropik ini mempunyai MSH-like effect. Pada

penyakit Addison terdapat peningkatan kadar beta MSH dan hormon adrenokortikotropik

(Loscalzo, 2013).

Kulit mungkin tampak normal, atau vitiligo mungkin hadir. Peningkatan pigmentasi

menonjol di daerah kulit seperti lipatan kulit. Hiperpigmentasi ini juga menonjol pada puting,

aksila, perineum. Wanita mungkin kehilangan androgen yang menstimulus pertumbuhan rambut,

seperti rambut pubis dan aksila, karena androgen diproduksi di korteks adrenal (Loscalzo, 2013).

Pria tidak memiliki kehilangan rambut karena androgen pada laki-laki diproduksi

terutama di testis.

7

Abnormalitas dari fungsi gastrointestinal sering menyertai pasien dengan penyakit

Addison. Gejalanya bervariasi mulai penurunan nafsu makan yang ringan dengan penurunan

berat badan sampai mual, muntah dan diare yang berat serta terdapat nyeri abdomen (Loscalzo,

2013).

DIAGNOSIS PENYAKIT ADDISON

- Elektrolit

- Serum Cortisol

- Serum ACTH

- Tes Stimulasi ACTH (terkadang) (Porter, 2011)

Serum Elektrolit :

- Na <135 mEq / L

- K >5 mEq / L

- HCO3 <15-20 mEq / L

- BUN >20 mg / dL

- Rasio serum Na : K < 30 : 1

- GDP <50 mg/Dl (Porter, 2011)

Dari Pemeriksaan Hematologi, ditemukan :

- Hematokrit meningkat

- WBC rendah

- Limfositosis

- Eosinofil meningkat (Porter, 2011)

Gambaran radiologi :

- Kalsifikasi di area adrenal

- Renal TB

- TB Paru

8

Diagnosis insufisiensi adrenal seharusnya dibuat hanya melalui Tes Stimulai ACTH

untuk menilai kapasitas penyimpanan adrenal untuk produksi steroid. Screening test terbaik yaitu

pada saat respons cortisol 60 menit setelah 250 g cosyntropin diberikan secara IM atau IV.

Level cortisol >495 nmol / L.

Bila respon abnormal, insufisiensi adrenal primer dan sekunder dapat dibedakan dengan

pengukuran level aldosterone dari sampel darah yang sama.

Pada insufisiensi adrenal sekunder, peningkatan aldosterone dapat dikatakan normal (>=

150 pmol / L)

Sedangkan pada insufisiensi adrenal primer, plasma ACTH dan -LPT meningkat

dikarenakan hilangnya ikatan timbal balik cortisol-hypothalamic pituitary (Porter, 2011)

ALUR DIAGNOSIS PASIEN DENGAN SUSPEK INSUFISIENSI ADRENAL

Sign and symptom :

- Lemah seluruh tubuh

- Hipotensi

- Penurunan berat badan

- Hiperpigmentasi

Screening Test :

- Cortisol plasma 20-60 menit setelah 250 g cosyntropin IM atau IV

- Bila hasil subnormal maka kemungkinan insufiensi primer atau sekunder sehingga

dilakukan pemeriksaan peningkatan plasma ACTH dan / atau Plasma Aldosterone

selama 30 menit setelah pemberian cosyntropin 250 g IM atau IV

- Insufisiensi primer bila : ACTH tinggi, peningkatan aldosterone subnormal

- Insufisiensi sekunder bila : ACTH rendah-normal, peningkatan aldosterone normal

9

DIFERENSIAL DIAGNOSIS PENYAKIT ADDISON

Hiperpigmentasi yang dapat dikarenakan :

- Bronchogenic carcinoma

- Ingesti logam berat

- Hemokromatosis

- Kondisi kulit kronis

Hiperpigmentasi sering bersamaan dengan vitiligo merupakan indikasi Addison’s

Disease. Hipoglikemia setelah puasa dikarenakan penurunan glukoneogenesis (Porter, 2011)

TERAPI PENYAKIT ADDISON

Terapi penyakit Addison meliputi pergantian, substitusi hormon yang tidak diproduksi lagi

oleh kelenjar adrenal. Kortisol digantikan dengan glukocorticoid sintetik seperti hidrocortisone,

prednisone atau dexamethasone. Hidrokortison bisa diberikan secara per oral 15-25 mg/hari dan

pemberiannya dibagi dalam 2 kali pemberian yaitu 2/3 dosis diberikan pagi hari dan 1/3 dosis

diberikan sore hari. Selama periode “intercurrent illness”, dosis hidrokortison harus diberikan 2

kali dosis biasa. Selama terjadi krisis adrenal, hidrokortison dosis tinggi (10 mg/hari iv atau 100

mg bolus iv 3x1) diberikan dengan normal saline. Pada pasien dengan krisis adrenal akut, infus

sodium klorida isotonik diberikan untuk mengoreksi hipotensi, kadang diperlukan suplementasi

glukosa. Jika kondisi pasien membaik dan tidak ada febris, dosis dapat diturunkan 20-30% setiap

hari (Loscalzo, 2013).

Selain itu pemberian Fludocortisone 0,05-0,1 po pada pasien dengan adrenal insufisiensi

primer dimaksudkan sebagai pengganti mineralokortikoid. Fludocortisone tidak perlu diberikan

pada pasien dengan adrenal insufisiensi sekunder, yaitu kegagalan adrenal dalam memproduksi

ACTH. Beberapa pasien tidak membutuhkan fludocortisone secara intensif, kadang hanya

dibutuhkan saat cuaca panas saja (Emedicine, 2010).

10

KOMPLIKASI PENYAKIT ADDISON

Komplikasi dapat terjadi jika mengambil terlalu sedikit atau terlalu banyak suplemen

hormon adrenal. Komplikasi juga dapat terjadi akibat penyakit terkait berikut:

- Diabetes

- Tiroiditis Hashimoto (tiroiditis kronis)

- hipoparatiroidisme

- Hipofungsi ovarium atau kegagalan testis

- anemia pernisiosa

- tirotoksikosis

PROGNOSA

Sebelum terapi glukokortikoid dan mineralokortikoid ada, insufisiensi adrenokortikal

primer tanpa kecuali akan fatal, dengan kematian biasanya terjadi dalam 2 tahun setelah onset.

Mereka yang bertahan hidup sekarang tergantung pada dasar penyebab insufisiensi adrenal. Pada

pasien dengan autoimun Addison disease, kelangsungan hidup mencapai normal populasi, dan

pasie terbanyak tetap hidup normal. secara umum, kematian dari insufisiensi adrenal sekarang

terjadi hanya pada pasien dengan onset penyakit cepat sebelum didiagnosa tegak dan mendapat

terapi standar.

Insufisiensi adrenal sekunder memiliki prognosis yang baik dengan terapi glukokortikoid.

Insufisiensi adrenal akibat perdarahan adrenal bilateral tetap sering fatal, dengan paling banyak

kasus didapat hanya saat autopsy.

KESIMPULAN

Penyakit Addison adalah kelainan yang disebabkan oleh ketidakmampuan kelenjar

adrenal, yang dalam hal ini adalah korteks adrenal, memproduksi hormon kortisol sehingga bisa

disebut juga dengan hipokortikolisme, dan pada beberapa kasus didapatkan ketidakmampuan

korteks adrenal memproduksi hormon aldosteron yang cukup bagi tubuh.

11

Secara global, penyakit Addison jarang terjadi. Hanya di beberapa negara tertentu yang

memiliki prevalensi penyakit ini.

Diagnosis penyakit Addison dapat dibuat melalui gambaran klinis dan keluhan penderita

diantaranya berat badan yang turun, kelemahan otot, kelelahan, kulit yang gelap, pemeriksaan

laboratorium maupun pemeriksaan radiologis.

Terapi penyakit Addison yaitu dengan substitusi hormon kortisol untuk memperbaiki

defisiensi glukokortikoid dengan glukokortikoid sintetis seperti hidrokortison. Sementara

defisiensi aldosteron dapat digantikan dengan mineralokortikoid.

12

DAFTAR PUSTAKA

Fauci S, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL. Harrison's Principles of internal

medicine Seventeenth Edition. On part 15 endocrinology and metabolism section 1

Disorder of adrenal cortex. McGraw – Hill companies copyright 2008. 336.

Ganong WF. Medula dan korteks adrenal. Dalam: Ganong WF. Editor. Fisiologi kedokteran.

Edisi 10. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC, 1983;309-34

Liotta EA, Elston DM, Brough A, Travers R, Wells MJ, Callen JP. et all. Addison Disease.

Medscape reference drug, disease & procedure. 2010. Available at

http://emedicine.medscape.com/article/1096911-overview#showall

Price, Sylvia A. Wilson, Lorraine M. Patofisiologi, Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Ed 6.

Jakarta; EGC; 2006

Loscalzo, J. Harrison’s manual of medicine. Mc Graw Hill. New York City. 2013

Emedicine.medscape.com/article/11647-treatment

Porter. Robert S. Kaplan. Justin L. Addison’s Disease. The Merck Manual of Diagnosis and

Therapy. Ed 19. Merck Sharp and Dohme Corp. New Jersey. 2011

13