Actualidad y controversias en psiquiatría · 2020. 7. 27. · temprana a las psicosis dentro de la red sanitaria. Esta integración ha hecho que surja una nueva necesidad: el desarrollo

La opiniónde los expertos

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Actualidad y controversias

en psiquiatríaPrimeros episodios

psicóticosnúmero 5

Dirección:Ana González-Pinto Arrillaga

EVIDENCIA CLÍNICA A PRECIO DE GENÉRICO¿LA MEJOR ELECCIÓN?

Tratamiento de la esquizofrenia aguda1

Tratamiento mixto de síntomas negativos y positivos1

Tratamiento de síntomaspredominantemente negativos1

Bajo aumento de peso independientemente de la dosis2

Funcionamiento mejorado3

Disminuciónde la severidad de los síntomas3

SOLIAN 100 MG60 COMPRIMIDOS


SOLIAN 400 MG30 COMPRIMIDOSRECUBIERTOS CON PELÍCULA

SOLIAN 100 MG/ML60 ML SOLUCIÓN ORAL

1. Ficha técnica Solian® Marzo 2018. 2. Leucht S, et al. Amisulpride is an “atypical” antipsychotic associated with low gain. Psychopharmacology. 2004;173:112-115. 3. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreni-form disorder: an open randomized clinical trial. Lancet. 2008;371:1085-97.

La opinión de los expertos

Actualidad y controversias en psiquiatríaPrimeros episodios psicóticos

DirectoraAna González-Pinto ArrillagaProfesora titular de Psiquiatría. Hospital Universitario de Álava. CIBERSAM. Vitoria-Gasteiz.

Editorial Glosa, S.L.Avinguda de la Meridiana, 358, 10.ª planta08027 BarcelonaTeléfonos: 932 684 946Telefax: 932 684 923www.editorialglosa.es

ISSN 1579-6574Actualidad y controversias en psiquiatría, n.º 5. Primeros episodios psicóticos, de diciembre de 2019, corresponde a la colección La opinión de los expertos, n.º 107Soporte válido

© Editorial Glosa, S.L.Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenamiento de información, sin la autorización por escrito del titular de los derechos.

índice

2 Mejora asistencial a través de las unidades de primeros episodios psicóticos

Ana González-Pinto Arrillaga

4 Intervención temprana y funcionalidad a largo plazo en primeros episodios psicóticos

Rosa Ayesa Arriola

10 Influencia del cannabis en la evolución de los pacientes con psicosis de inicio reciente

Iñaki Zorrilla Martínez

15 Diferencias y similitudes entre los primeros episodios de esquizofrenia y de trastorno bipolar

Estela Salagre Muñoz e Iria Grande Fullana

19 Estratificación y predicción de la remisión en pacientes con un primer episodio psicótico

Covadonga Martínez Díaz-Caneja, Laura Pina Camacho y David Fraguas Herráez

23 Tratamiento antipsicótico de los primeros episodios psicóticos resistentes al tratamiento

Miquel Bioque Alcázar

© Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el ámbito académico o docente según lo previsto por la Ley de Propiedad Intelectual.

EVIDENCIA CLÍNICA A PRECIO DE GENÉRICO¿LA MEJOR ELECCIÓN?

Tratamiento de la esquizofrenia aguda1

Tratamiento mixto de síntomas negativos y positivos1

Tratamiento de síntomaspredominantemente negativos1

Bajo aumento de peso independientemente de la dosis2

Funcionamiento mejorado3

Disminuciónde la severidad de los síntomas3



SOLIAN 400 MG30 COMPRIMIDOSRECUBIERTOS CON PELÍCULA

SOLIAN 100 MG/ML60 ML SOLUCIÓN ORAL

1. Ficha técnica Solian® Marzo 2018. 2. Leucht S, et al. Amisulpride is an “atypical” antipsychotic associated with low gain. Psychopharmacology. 2004;173:112-115. 3. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreni-form disorder: an open randomized clinical trial. Lancet. 2008;371:1085-97.

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editorial


Los programas de primeros episodios psicóticos se asientan en la consideración de que el diagnóstico de primer episodio psicótico

(PEP) no es equivalente al diagnóstico de esquizofrenia1. Esta visión no restrictiva de estos episodios ha permitido trabajar en un

ambiente terapéutico más optimista que el que existía previamente en la psiquiatría. Tal y como destaca Rosa Ayesa en su artículo, el

modelo de programa de PEP surge del iniciado a cabo por Patrick D. McGorry a mediados de la década de 1980, el programa EPPIC.

Estos programas se basan en dispensar una atención a los pacientes lo más temprana e intensiva posible; en ofrecer una asistencia

multidisciplinar y personalizada en función de las necesidades del paciente; en brindar una atención flexible y adaptada a cada persona;

y en prescribir menos dosis de antipsicóticos que a los pacientes más crónicos —las llamadas «dosis mínimas eficaces»—, asociadas

siempre a los tratamientos psicoterapéuticos necesarios en cada caso. Esas dosis mínimas conllevan un menor número de efectos

secundarios.

Sobre esta base, se comenzaron a desarrollar en España programas de atención temprana a PEP, con resultados dispares. Las unidades

para estos programas, surgidas mayoritariamente en centros sanitarios que se dedicaban a la investigación, detectaban en el curso

de esta tasas de falta de adherencia a los tratamientos altísimas2 y evoluciones funcionales muy diversas.

En una etapa posterior, y gracias a este primer impulso, en algunas comunidades se han ido implementando programas de atención

temprana a las psicosis dentro de la red sanitaria. Esta integración ha hecho que surja una nueva necesidad: el desarrollo de programas

de transición de la psiquiatría infantil a la psiquiatría del adulto. Otra importante necesidad detectada en las redes sanitarias españo-

las es la de la atención simultánea de tratamiento del consumo de sustancias y de la patología psicótica. Estamos aún en una fase de

desarrollo de esas necesidades a nivel global.

Ana González-Pinto ArrillagaProfesora titular de Psiquiatría. Hospital Universitario de Álava. CIBERSAM. Vitoria-Gasteiz.

Mejora asistencial a través de las unidades de primeros episodios psicóticos

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Los resultados positivos de los programas de atención temprana son indiscutibles: las tasas de recuperación funcional son muy su-

periores a las descritas anteriormente, con niveles de recuperación completa de en torno al 40 %. En este sentido, no podemos olvidar

la influencia que tienen en los resultados positivos la especialización y formación de los profesionales, la capacidad de detección de

síntomas afectivos tal y como señalan Iria Grande y Estela Salagre en su artículo o el necesario abordaje del consumo de sustancias

como propone Iñaki Zorrilla3 en el suyo, sin olvidar la necesidad de buscar marcadores que permitan anticipar el pronóstico y ayuden

a dar el mejor tratamiento lo antes posible de forma individualizada.

Así como en programas convencionales las tasas de recaídas en los primeros episodios psicóticos llegan al 50 %4, en los centros de

intervención temprana se sitúan en un 38 %. La remisión tras el tratamiento inicial de acuerdo al estudio OPTiMiSE, presentado por

Miquel Bioque y por Covadonga Martínez, Laura Pina y David Fraguas, se alcanza a las cuatro semanas en casi el 60 % de los pacientes.

Sin embargo, no podemos olvidar que un pequeño porcentaje de pacientes no consigue la remisión completa a pesar de utilizar

diversas estrategias de sustitución o combinación, siendo necesario continuar avanzando en el estudio de este subgrupo de pacien-

tes. El hecho de que estos pacientes probablemente tengan niveles inflamatorios más elevados que el resto hace necesario plantear

innovaciones terapéuticas de combinación, de terapia electroconvulsiva y de asociación a estabilizadores del ánimo, algunas con

resultados preliminares prometedores.

Como conclusión, las unidades de PEP han supuesto una mejora en el pronóstico, siendo necesario considerar que existen subgrupos

de pacientes basados en síntomas afectivos, consumo de sustancias, edad de comienzo e, incluso, infecciones previas y factores infla-

matorios que hacen que sea preciso individualizar los tratamientos.

Bibliografía

1. McGorry PD. Early intervention in psychosis: obvious, effective, overdue. J Nerv Ment Dis. 2015;203(5):310-8. 2. Barbeito S, Vega P, Ruiz de Azúa S, Sáenz M, Martínez-Cengotitabengoa M, González-Ortega I, et al. Cannabis use and involuntary admission may mediate long-term

adherence in first-episode psychosis patients: a prospective longitudinal study. BMC Psychiatry. 2013;13:326. 3. González-Pinto A, Alberich S, Barbeito S, Gutiérrez M, Vega P, Ibáñez B, et al. Cannabis and first-episode psychosis: different long-term outcomes depending on

continued or discontinued use. Schizophr Bull. 2011;37(3):631-9. 4. Fusar-Poli P, McGorry PD, Kane JM. Improving outcomes of first-episode psychosis: an overview. World Psychiatry. 2017;16(3):251-65.

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Desde que a mediados de la década de 1980 en Australia, de la

mano de Patrick D. McGorry, el programa Early Psychosis Preven-

tion and Intervention Centre (EPPIC) comenzase su andadura

como primer programa documentado de intervención temprana

en psicosis (ITP), se han ido implementado en la mayoría de los

países desarrollados numerosos programas, lo que viene a con-

firmar, por un lado, el interés internacional en el tratamiento de

los primeros episodios psicóticos (PEP) y, por otro, que la detección

y la atención temprana de esta enfermedad —que afecta al 3 %

de la población— logra la recuperación completa en un alto por-

centaje de los casos.

El propio McGorry revela, en un artículo publicado en 20151, que

uno de los primeros cambios que se introdujeron fue el aumento

del número de camas destinadas a los pacientes PEP en la unidad

de hospitalización, y la creación de un espacio separado para ellos

con el objetivo de evitar que los mensajes pesimistas de los pa-

cientes con un curso crónico recurrente afectasen a la esperanza

de los nuevos casos. Asimismo, señala que se empezó a tratar a

los PEP con dosis mínimas eficaces (DME) de antipsicóticos para

alcanzar la remisión de los síntomas con los mínimos efectos se-

cundarios, y cómo se desarrollaron intervenciones psicosociales,

terapia cognitiva e intervenciones familiares adaptadas a cada

etapa de la enfermedad. Finalmente, comenta que se procuró

reducir los retrasos en el acceso a la atención, y que esta se llevase

a cabo preferiblemente de forma ambulatoria y en la comunidad.

Uno de los objetivos principales de la ITP es reducir el tiempo en

que una persona permanece psicótica para mejorar sus posibi-

lidades de alcanzar una recuperación completa. Los estudios han

demostrado que a menudo hay un retraso de meses —o, incluso,

años— entre la aparición de los síntomas psicóticos y el inicio

del tratamiento adecuado. Este retraso se denomina «duración

de la psicosis no tratada», o DUP (duration of untreated psychosis),

y puede derivar hacia una recuperación sintomática y funcional

más deficiente. Además, si los síntomas no se tratan durante mu-

Rosa Ayesa ArriolaInvestigadora. Instituto de Investigación Sanitaria Marqués de Valdecilla (IDIVAL). Santander (Cantabria).

la opinión del psicólogo

Intervención temprana y funcionalidad a largo plazo en primeros episodios psicóticos

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cho tiempo, la psicosis puede afectar a todas las áreas de la vida

de una persona: a la capacidad de pensar y sentir, de alcanzar

logros académicos y laborales, y de disfrutar de relaciones satis-

factorias con la familia y los amigos. Además, pueden surgir difi-

cultades adicionales: aislamiento social, abuso de sustancias,

problemas con la justicia, depresión e, incluso, el suicidio. La ITP

busca minimizar el riesgo de que se den estas situaciones.

El modelo de «programa de recuperación» propuesto por McGo-

rry2 es el pilar sobre el que se asentaron las bases del movimiento

internacional de ITP y, a pesar de que en el artículo mencionado

anteriormente1 no se haga referencia a ningún programa español,

y de que la International Early Psychosis Association (IEPA) clasi-

fique a España como un país con una red limitada de servicios

de ITP, nos consta que tenemos programas que se vienen desa-

rrollando desde el año 20003 y cuya implementación representa

en los últimos años una prioridad en los planes y las políticas

sanitarias, como se señala en el recientemente publicado Libro

blanco de la intervención temprana en psicosis en España4.

Tres décadas después de su nacimiento oficial, los beneficios de

la ITP no dejan lugar a cuestionarse las ventajas que supone a

corto y a medio plazo5. Entre otras cosas, proporciona un extenso

tratamiento clínico multidisciplinar durante las fases tempranas

de la psicosis, con el objetivo principal de lograr la recuperación

de los individuos afectados, y demuestra beneficios en la reduc-

ción del impacto adverso de las psicosis a la vez que aumenta la

funcionalidad5,6. Su superioridad sobre el tratamiento habitual se

ha confirmado en el seguimiento a dos años de los PEP7. Los

primeros años (entre los dos y los cinco) después del inicio de la

psicosis son un «período crítico» en el que los síntomas respon-

den mejor al tratamiento, y este tiempo es, por tanto, una ventana

de oportunidad para conseguir mejores resultados.

El concepto de «período crítico» es fundamental para compren-

der que los pacientes con un PEP no deben ser dados de alta

prematuramente de los programas de atención especializada,

con vistas a optimizar su recuperación, limitar el riesgo de recaí-

das y prevenir la discapacidad. Los progresos de la ITP son muy

significativos en la reducción del tiempo en que un PEP tarda en

ser atendido, en la utilización de DME de antipsicóticos y a la hora

de conseguir la remisión de los síntomas y la recuperación fun-

cional, a la vez que su implantación redunda en un menor coste

y un mayor beneficio que el tratamiento convencional8. Sin em-

bargo, el debate en estos momentos gira en torno a si las ganan-

cias de la ITP se mantienen o desaparecen a largo plazo, cuando

los PEP son dados de alta de los programas de ITP especializados

y continúan su tratamiento en dispositivos de atención primaria.

Esta cuestión requiere una investigación longitudinal más allá

del periodo crítico, durante años o incluso décadas. Este tipo de

trabajos son todo un reto, ya que, a la naturaleza multidimensio-

nal de los datos, se le suman cuestiones metodológicas sobre la

mejor manera de comparar los resultados de estudios con dife-

rentes criterios de inclusión y diferentes duraciones (entre 5 y 25

años), cuestionando la validez de la comparación entre estudios

con diferentes periodos de seguimiento9. Incluso cuando se com-

paran cohortes prospectivas de programas de ITP con un segui-

miento similar a largo plazo similar (entre 8 y 10 años), varias

cuestiones relacionadas con los resultados quedan sin respuesta.

Según nuestro conocimiento, solo seis programas de ITP han

llevado a cabo estudios en sus cohortes diez años después de

un PEP: EPPIC en Australia10,11; TIPS (Early Treatment and Interven-

tion in Psychosis), que cubre cuatro regiones escandinavas12;

AESOP (Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and Other Psy-

choses) en Reino Unido13; OPUS (Extended Specialised Assertive

Intervention for First Episode Psychosis) en Dinamarca14; EASY

(Early Assessment Service for Young People with Psychosis) en

Hong Kong15; y PAFIP (Programa de Atención a las Fases Iniciales

de Psicosis) en España16. Como puede observarse en la tabla 1,

estos estudios son heterogéneos en sus resultados.

Los seis agregados (clusters [C]) de funcionalidad hallados en el

estudio llevado a cabo diez años después de haber debutado

con un PEP, y de haber sido incluidos en el programa PAFIP, que

proporciona ITP durante tres años, representan a: aquellos

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pacientes con una evolución normalizada (C1); aquellos que pre-

sentan ligeros déficits interpersonales (C2) o instrumentales (C3);

los que presentan déficits instrumentales graves (C4); los que

presentan déficits instrumentales e interpersonales graves (C5);

y, por último, los que presentan déficits funcionales generalizados

(C6) (fig. 1).

Nuestros resultados muestran que un alto porcentaje de pa-

cientes (42 %) han alcanzado hitos funcionales en los ámbitos

educativo, vocacional y social, que vienen a cuestionar que las

tasas de recuperación a largo plazo (que algunos indican que

se logran solo en el 15,4 % de los pacientes con esquizofrenia17)

no hayan cambiado. Utilizando las palabras de Zipursky18, treinta

años de estudios de individuos con PEP han modificado nues-

tra visión de la esquizofrenia como una enfermedad progresiva

y degenerativa por la de una condición manejable en la gran

mayoría de los casos. Pero nuestros resultados también sugieren

que el éxito de los programas de ITP puede verse comprometido

TABLA 1. Revisión de artículos de programas de intervención temprana en psicosis (ITP) con seguimiento a ocho y a diez años

Nombre Año de inicio

Publicación Seguimiento (años)

N basal

N seguimiento

Principales resultados

EPPIC 1997Mihalopoulos

et al.117-8 723 65

La ITP es eficiente a largo plazo.

EPPIC 1997 Henry et al.10 7-8 723 484Confirma los beneficios de

la ITP.

TIPS 1997 Hegelstad et al.12 10 281 174La ITP puede atajar el

curso degenerativo de la enfermedad.

AESOP 1997 Morgan et al.13 10 532 219Heterogeneidad en la

clínica y en la evolución.

OPUS 1998 Secher et al.14 10 275 181Los efectos positivos de la

ITP desaparecen a largo plazo.

EASY 2001 Chan et al.15 10 148 107Los beneficios de la ITP se mantienen, pero no son

tan destacables.

PAFIP 2001Ayesa-Arriola

et al.168-12 307 209

Se observan seis agregados (clusters) de

funcionalidad independientes.

AESOP: Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and Other Psychoses; EASY: Early Assessment Service for Young People with Psychosis; EPPIC: Early Psychosis Prevention and Intervention Centre; OPUS: Extended Specialised Assertive Intervention for First Episode Psychosis; PAFIP: Programa de Atención a las Fases Iniciales de Psicosis; TIPS: Early Treatment and Intervention in Psychosis.

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cuando se acepta un escenario único para todos los PEP, ya que

posiblemente proporciona el tratamiento adecuado solo a un

grupo particular, mientras que puede resultar deficiente para

otros. Conocer las características de los individuos en cada uno

de estos agregados y comprender la diversidad de los resultados

puede ayudar a diseñar intervenciones más específicas e indi-

vidualizadas de las que tanto los pacientes y sus familias como

los clínicos y la sociedad en general puedan obtener más be-

neficios.

Otro aspecto sobre los resultados de nuestros análisis que con-

sideramos importante comentar es qué sucede con la medicación

cuando los pacientes son dados de alta de la atención especia-

lizada proporcionada por el programa PAFIP y se los deriva a sus

unidades de salud mental y centros de atención primaria. Como

se puede observar en la figura 2, una vez alcanzada la remisión

de los síntomas agudos (tercer mes) las dosis equivalentes de

clorpromacina19 se mantienen alrededor de los 400 mg en los

hombres y disminuyen hasta alrededor de 200 mg en las mujeres.

Estos valores corresponden a las DME recomendadas por los

programas de ITP. Sin embargo, entre los tres y los diez años las

dosis aumentan (en el caso de las mujeres, hasta casi el doble de

los valores anteriores).

Figura 1. Agregados, o clústeres (C), de funcionalidad a los diez años de evolución en pacientes con un primer episodio psicótico.

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Estos datos nos llevan a pensar que tal vez los principios estable-

cidos sobre DME no siempre son atendidos cuando el control

del tratamiento antipsicótico se pone en manos de profesionales

menos familiarizados con la ITP, y abren el debate sobre si sería

conveniente extender la cuarta etapa de los programas más allá

del período crítico.

Un último aspecto que consideramos imprescindible mencionar

es el papel de los programas ITP en la prevención de recaídas.

Los datos de la revisión sistemática publicada por Fusar-Poli20

destacan las diferencias entre el tratamiento habitual y la ITP. En

los casos atendidos con tratamiento habitual, las tasas medias de

recaída fueron del 14 % a los 9 meses, del 49 % a los 24 meses y

del 76 % después de 10 años; mientras que en aquellos atendidos

por servicios especializados ITP fueron del 17 % a los 9 meses, del

38 % a los 24 meses y del 54 % más allá de 10 años. Estos datos

coinciden con los de uno de nuestros estudios, publicado recien-

temente21, en el que encontramos una tasa de recaídas del 56 %

en el seguimiento a tres años, siendo uno de los principales pre-

dictores de las mismas la falta de adherencia al tratamiento. Las

recaídas son el aspecto que más dificulta la recuperación com-

pleta, y su tasa continúa siendo alta incluso en los programas de

ITP, por lo que su prevención es posiblemente el aspecto que

más mejoras necesita.

En conclusión, reiteramos que no hay dudas de que la difusión

de la ITP en muchos países ha conducido a mejoras en el trata-

miento y en la evolución de los PEP. Sin embargo, estas mejoras

no significan necesariamente que el curso de la enfermedad se

cambie radicalmente o que el resultado global de la enfermedad

pueda ser descrito como positivo. Continúa habiendo una nece-

sidad crucial de nuevos enfoques de tratamiento para mejorar la

funcionalidad a largo plazo.

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Mujer

Do

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equ

ival

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g) d

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Tiempo

1 año 2 años 3 años 10 años

Figura 2. Evolución a diez años del tratamiento con antipsicóticos en pacientes con un primer episodio psicótico.

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Bibliografía

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Puntos clave

• Uno de los objetivos principales de la intervención temprana en psicosis (ITP) es reducir el tiempo que una persona

permanece psicótica para mejorar sus posibilidades de alcanzar una recuperación funcional completa.

• El debate en estos momentos gira en torno a si las ganancias de la ITP se mantienen o desaparecen a largo plazo,

cuando los pacientes son dados de alta de los programas de ITP especializados y continúan su tratamiento en

dispositivos de atención primaria.

• Las recaídas son el aspecto que más dificulta la recuperación completa, y su tasa continúa siendo alta incluso en los

programas de ITP, por lo que su prevención es posiblemente el aspecto que más mejoras necesita.

• El éxito de los programas de ITP puede verse comprometido cuando se acepta un escenario único para todos los

primeros episodios de psicosis, ya que posiblemente proporciona el tratamiento adecuado solo a un grupo particular

de pacientes.


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En las personas que sufren un primer episodio psicótico (PEP) se

registra una alta tasa de prevalencia de consumo de cannabis,

desde el 29 % del Child and Adolescent First-Episode Psychosis

Study (CAFEPS)1 hasta el 50 % en otros estudios2, observándose

una mayor puntuación en sintomatología positiva de la Positive

and Negative Syndrome Scale (PANSS) y una mejoría más acusada

una vez que cesaba el consumo.

Este consumo puede actuar como un factor ambiental que influye

en la edad al inicio de la psicosis, aumentando el riesgo de sufrirla

tanto en la población en general como, en particular, en las perso-

nas vulnerables (se ha postulado recientemente el polimorfismo

del sistema endocannabinoide como factor de riesgo3, así como

su efecto negativo en la evolución de los pacientes4).

En relación con el consumo de cannabis, los predictores inde-

pendientes más fuertes de inicio de trastorno psicótico son el

patrón de uso diario y el consumo de presentaciones de alta

potencia5.

Otra consideración importante es la interacción entre el género

y el consumo de cannabis con la edad de inicio de la psicosis. Tal

y como se ha señalado anteriormente, los consumidores registran

una edad más temprana en el momento en que se declara la

enfermedad. La diferencia de género en la edad del PEP se ve

reducida en los fumadores de cannabis en comparación con los

no consumidores6.

Los resultados de los trabajos que analizan el consumo comór-

bido en pacientes con inicio de enfermedad psicótica son des-

alentadores: mayor reducción de volumen cerebral7, peores re-

sultados en funcionalidad8,9, mayor número de recaídas10 y mayor

gravedad de los síntomas11, junto con una edad más temprana

de inicio del proceso patológico12. Sin embargo, un campo de

especial interés es el impacto que tiene el cese de consumo en

pacientes que han sufrido un PEP.

En este sentido, son especialmente relevantes los resultados arro-

jados por estudios de seguimiento a largo plazo, como el de

Iñaki Zorrilla MartínezFacultativo especialista de área. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario de Álava. Vitoria-Gasteiz. Profesor asociado. Universidad del País Vasco. Vitoria-Gasteiz.

la opinión del psiquiatra

Influencia del cannabis en la evolución de los pacientes con psicosis de inicio reciente

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González-Pinto et al. (2011), un ensayo observacional prospectivo

de ocho años de duración cuyo objetivo era examinar la influen-

cia del consumo de cannabis en los resultados a largo plazo en

pacientes con un PEP, y que establecía una división entre: a) pa-

cientes que consumían cannabis y luego dejaron de hacerlo; b)

pacientes que no llegaron a consumirlo; y c) pacientes que si-

guieron consumiéndolo durante el propio seguimiento13.

El hallazgo más importante de este estudio fue que el resultado

funcional de los pacientes que abandonaron el consumo mejoró

más que el de los pacientes que nunca habían consumido

(fig. 1), y disminuyó significativamente los síntomas negativos

(fig. 2) en este grupo. Un dato destacable es que estas diferencias

fueron evidentes a largo plazo, pero no así en el primer año de

seguimiento. La evolución de los síntomas positivos fue similar

en los tres grupos, en los que disminuyó progresivamente (fig. 3).

Tanto el efecto negativo del consumo continuo como los efectos

positivos de la cesación pueden verse más claramente a largo

plazo, y las diferencias entre los grupos son más marcadas después

de tres años de seguimiento.

Los síntomas subdepresivos pueden ser uno de los elementos

que condicionan estos resultados negativos en los pacientes con

un PEP durante el seguimiento a largo plazo. Según un estudio,

llevado a cabo en Vitoria14 y publicado en 2015, que había seguido

durante cinco años una muestra representativa de pacientes con

Pun

tuac

ion

es

80

75

70

65

60

55

50

45

Al inicio 1 año 3 años 5 años 8 años

Exconsumidores

Consumidores habituales

No consumidores

Tiempo

Figura 1. Resultados de la escala Global Assessment of Functioning (GAF) según el patrón de consumo de cannabis13.

© 2009 Ana González-Pinto, Susana Alberich, Sara Barbeito, Miguel Gutierrez, Patricia Vega, Berta Ibáñez, Mahmoud Karim Haidar, Eduard Vieta y Celso Arango.González-Pinto A, Alberich S, Barbeito S, Gutierrez M, Vega P, Ibáñez B, et al. Cannabis and first-episode psychosis: different long-term outcomes depending on continued or discontinued use. Schizophr Bull. 2011; 37(3):631–9.

12

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un PEP, es menos probable que los pacientes que presentan sin-

tomatología subdepresiva abandonen el consumo. Este estudio

presenta tres hallazgos destacables:

1. Los pacientes con abuso de cannabis con síntomas de depre-

sión subclínica durante los cinco años de seguimiento exhiben

un resultado clínico y funcional más pobre en comparación

con los pacientes que no muestran síntoma alguno de depre-

sión subclínica durante el seguimiento.

2. Los síntomas depresivos subclínicos durante el seguimiento a

largo plazo se asocian con el consumo continuado de cannabis.

3. El consumo continuado de cannabis se asocia con un resultado

funcional más deficiente.

En el caso del trastorno bipolar, en torno a un 7 % de los pacien-

tes que participaron en el estudio European Mania in Bipolar

Longitudinal Evaluation of Medication (EMBLEM) mostraban un

consumo activo de cannabis, una cifra similar a la observada en

la sociedad de Estados Unidos15. En este contexto, se ha llevado

a cabo un análisis a posteriori de los datos del EMBLEM cuyo ob-

jetivo era examinar el curso del trastorno bipolar en pacientes

según sus hábitos de consumo; partiendo de la hipótesis de que

los pacientes que dejan de consumir cannabis exhibirían mejores

resultados funcionales y clínicos, fue el primer estudio que exploró

las consecuencias a largo plazo de la continuación o el cese del

consumo en la remisión, la recuperación, la recidiva y la recaída

en pacientes con trastorno bipolar16.

Pun

tuac

ion

es25

20

15

10

Al inicio 1 año 3 años 5 años

Exconsumidores


No consumidores

Tiempo

Figura 2. Resultados de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), subescala «Síntomas negativos», según el patrón de consumo de cannabis13.


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Los hallazgos de este estudio indican que el efecto negativo del

consumo de cannabis en el curso del trastorno bipolar desapa-

reció cuando los pacientes lo abandonaron, y que aquellos que

dejaron de consumir durante un episodio maníaco agudo o mixto

obtuvieron resultados clínicos y funcionales similares a los dos

años respecto a aquellos que nunca habían consumido. El con-

sumo sostenido se asoció a tasas más bajas de remisión sinto-

mática y recuperación funcional y a un mayor riesgo de recaída

del trastorno bipolar, independientemente de las características

iniciales; también se relacionó con resultados funcionales más

deficientes en comparación con los que no presentaban historia

de consumo; sin embargo, los resultados funcionales fueron si-

milares en aquellos que lo habían abandonado o que ni siquiera

lo habían llegado a iniciar.

La peor evolución de estos pacientes consumidores puede estar

mediada por una peor adherencia al tratamiento17, ya que el con-

sumo de cannabis tras la aparición de un PEP predice de manera

significativa tanto la adherencia deficiente al cumplimiento como

la no remisión del tratamiento, siendo este cumplimiento pobre

el elemento que media entre el consumo de sustancias (concre-

tamente, el cannabis y la nicotina) y la mala evolución sintomática

(no remisión). Es más, el abandono del consumo promueve una

mejoría en la adherencia al tratamiento18.

Pun

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es

30

25

20

15

10

Al inicio 1 año 3 años 5 años

Exconsumidores


No consumidores

Tiempo

Figura 3. Resultado de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), subescala «Síntomas positivos», según el patrón de consumo de cannabis13.


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Puntos clave

• El abandono del consumo de cannabis tras un primer episodio psicótico implica una mejoría en el pronóstico de la

enfermedad, tanto a nivel clínico como a efectos de funcionalidad.

• El consumo sostenido de cannabis se asoció con tasas más bajas de remisión sintomática y recuperación funcional,

y con un mayor riesgo de recidiva del trastorno bipolar.

• Los síntomas depresivos subclínicos son posibles dianas terapéuticas en los pacientes con un primer episodio

psicótico para prevenir el desarrollo de un curso clínico y funcional desfavorable, especialmente en los consumidores

de cannabis.

• El consumo de cannabis se asocia a una adherencia al tratamiento más débil y que da lugar a una evolución menos

favorable de la enfermedad.


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La dicotomía kraepeliana separó el trastorno bipolar y la esqui-

zofrenia en dos entidades bien diferenciadas: la demencia tem-

prana y la psicosis maníaco-depresiva. Desde entonces, la eviden-

cia acumulada ha hecho que estos dos procesos se empiecen a

plantear como un continuo debido, por un lado, al solapamiento

clínico y genético observado entre las dos alteraciones psiquiá-

tricas y, por otro, al hecho de que las diferencias entre ambas son

más cuantitativas que cualitativas1. Aun así, el enfoque terapéutico

es muy distinto en cada una, por lo que sigue siendo primordial

el diagnóstico diferencial temprano. El presente artículo pretende

revisar las diferencias y similitudes entre primeros episodios de

esquizofrenia y de trastorno bipolar.

Una de las diferencias más replicadas es la distinta distribución

de géneros en los primeros episodios psicóticos (PEP) afectivos

en comparación con los no afectivos, por la cual el género mas-

culino es más frecuente en este último grupo2,3. Varios estudios

informan también de una duración de la psicosis no tratada más

prolongada4,5 y puntuaciones más bajas en el cociente intelec-

tual3,6 en pacientes con psicosis no afectiva en comparación con

los pacientes con psicosis afectiva (tabla 1).

El trastorno bipolar y la esquizofrenia suelen diferir también en

su pronóstico. Por ejemplo, en una cohorte de 374 primeros epi-

sodios de esquizofrenia y 46 primeros episodios maníacos, estos

últimos presentaban mejores puntuaciones en la Occupational

Functioning Assessment Scale (OFAS) y mayores tasas de empleo

y de remisión funcional a los tres años de seguimiento que los

pacientes con esquizofrenia4.

El rendimiento neurocognitivo es una de las áreas más estudiadas

en pacientes afectivos respecto a los no afectivos. Ha quedado

bien establecido que los pacientes con trastorno bipolar presen-

tan una disfunción cognitiva menor que los pacientes con esqui-

zofrenia crónica, si bien las diferencias son más cuantitativas que

cualitativas6,7. Hay evidencia de que en algunos sujetos con es-

quizofrenia estos déficits neurocognitivos están presentes ya

Estela Salagre MuñozServicio de Psiquiatría y Psicología. Hospital Clínic. IDIBAPS. CIBERSAM. Barcelona.

Iria Grande FullanaServicio de Psiquiatría y Psicología. Hospital Clínic. IDIBAPS. CIBERSAM. Barcelona.


Diferencias y similitudes entre los primeros episodios deesquizofrenia y de trastorno bipolar

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antes del inicio de la enfermedad, mientras que en el trastorno

bipolar el rendimiento cognitivo premórbido suele ser igual, o

incluso superior, que el de los controles sanos6,8.

Un metaanálisis de Bora et al.6 analizó las diferencias neurocogni-

tivas entre pacientes con un PEP y un primer episodio bipolar,

incluyendo velocidad de procesamiento, memoria verbal, memo-

ria visual, atención, razonamiento, memoria de trabajo y fluidez

verbal. Sus resultados indicaron que ambos grupos presentaban

alteraciones en comparación con el grupo de controles sanos, si

bien los déficits cognitivos eran más marcados en el grupo de PEP.

En concreto, los pacientes con un PEP puntuaron peor que los

pacientes con un primer episodio bipolar en velocidad de proce-

samiento, fluencia verbal, memoria verbal y memoria de trabajo.

La figura 1 muestra el tamaño del efecto de las diferencias encon-

tradas en el rendimiento de ambos grupos en las distintas pruebas

neuropsicológicas. Estos resultados están en la línea de los hallaz-

gos comunicados en una reciente revisión desarrollada por Pare-

llada et al.8 centrada en las diferencias en el neurodesarrollo entre

esquizofrenia y trastorno bipolar. Los resultados de esta revisión

recogen que se han hallado alteraciones neuromotoras y cogni-

tivas tanto en esquizofrenia como en trastorno bipolar, aunque

más marcadas en esquizofrenia8. En pacientes con trastorno bipo-

lar, estas alteraciones parecen ser más pronunciadas en aquellos

casos de inicio temprano de la enfermedad8.

Los estudios de neuroimagen se han centrado sobre todo en pri-

meros episodios maníacos con síntomas psicóticos en contraste

con primeros episodios de esquizofrenia. Aunque los resultados

no son concluyentes, algunos experimentos de resonancia mag-

nética nuclear han encontrado un menor grosor cortical en áreas

como la circunvolución frontal inferior izquierda o la corteza tem-

poral en pacientes con esquizofrenia de debut en comparación

con pacientes bipolares con un PEP9, siendo estas diferencias más

marcadas en los pacientes con esquizofrenia de inicio más tem-

prano10. Además, los pacientes con esquizofrenia de debut presen-

tarían volúmenes de sustancia gris menores en la circunvolución

temporal superior, el lóbulo temporal posterior, y las regiones fron-

tomedial y frontolateral9. También se han hallado alteraciones si-

milares en ambos trastornos. Kasai et al.11 describen una reducción

TABLA 1. Principales diferencias entre primeros episodios bipolares y primeros episodios de esquizofrenia

Primeros episodios bipolares Primeros episodios de esquizofrenia

Género masculino + ++

DUP + ++

Sintomatología negativa −/+ ++

Alteraciones neuropsicológicas + ++

Alteraciones en el neurodesarrollo + ++

Alteraciones neuroanatómicas + ++

Alteraciones funcionales + ++

Antecedentes familiares afectivos ++ +/−

DUP (duration of untreated psychosis): duración de la psicosis no tratada.

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del volumen de sustancia gris en el polo temporal izquierdo tanto

en pacientes con un PEP afectivo como no afectivo, donde también

incluyen una minoría de pacientes con depresión psicótica. Otros

dos estudios han encontrado reducciones similares en ambos

trastornos respecto a controles sanos en el volumen de sustancia

gris de la circunvolución del cíngulo, una región implicada en una

amplia variedad de funciones, incluidas la cognición, las emociones

y tareas motoras9.

Uno de los principales indicadores diferenciales entre ambos

trastornos son los antecedentes familiares. Estudios genéticos

sugieren una importante agregación familiar12. Así, los familiares

de pacientes con trastorno bipolar presentan más frecuente-

mente trastornos depresivos o del espectro bipolar, mientras que

los familiares de pacientes con esquizofrenia suelen sufrir con

más frecuencia trastornos psicóticos, trastorno de personalidad

del grupo (cluster) A o trastornos del espectro autista13. Un reciente

estudio del Bipolar Disorder and Schizophrenia Working Group

of the Psychiatric Genomics Consortium14 ha ayudado a avanzar

en el conocimiento de los factores genéticos que contribuyen a

los síntomas comunes a la esquizofrenia y al trastorno bipolar, y

a los síntomas específicos de cada trastorno. En este ensayo mul-

ticéntrico internacional se analizaron datos genéticos de 20 129

pacientes con trastorno bipolar, 33 426 pacientes con esquizofre-

nia y 54 065 voluntarios sanos, y se identificaron cuatro regiones

genómicas que contribuyen a las diferencias biológicas entre

ambos trastornos. Pero entre ellos se observa también un sola-

pamiento genético sustancial. En este mismo estudio se identi-

d d

e C

oh

en

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

CI pr

emór

bido CI VP

Fluen

cia ve

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Mem

oria

verb

al

Razo

nam

iento

Mem

oria

de tr

abajo

Mem

oria

visua

l

Aten

ción

Tamaño del efecto pequeño Tamaño del efecto moderado

Figura 1. Tamaño del efecto de las diferencias cognitivas entre pacientes con un primer episodio de trastorno bipolar y esquizofrenia6.

CI: coeficiente intelectual; VP: velocidad de procesamiento.

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ficaron múltiples firmas genéticas que correlacionan un trastorno

y un síntoma clínico característico del otro trastorno. Por ejemplo,

se halló que los marcadores de riesgo poligénico, o PRS (polyge-

nic risk score), para trastorno bipolar se asociaban con la presencia

de síntomas maníacos en pacientes con esquizofrenia. Los PRS

para esquizofrenia, por su lado, se asociaban con la presencia de

síntomas psicóticos y una edad de inicio más temprana del tras-

torno bipolar14.

En conclusión, el trastorno bipolar y la esquizofrenia presentan

diferencias y similitudes desde las fases más iniciales de la enfer-

medad, lo que apunta a que se trata de trastornos diferenciados

pero no totalmente independientes, y donde las diferencias son,

en muchos casos, más cuantitativas que cualitativas. Una ade-

cuada caracterización del paciente en función de los síntomas,

antecedentes familiares y funcionalidad es imprescindible para

guiar el diagnóstico y adaptar el manejo terapéutico.

Puntos clave

• Los primeros episodios de esquizofrenia se caracterizan por síntomas negativos más pronunciados, una duración

de la psicosis no tratada más prolongada y mayores dificultades funcionales tras el primer episodio.

• Los pacientes con un primer episodio de esquizofrenia y de trastorno bipolar presentan diferencias a nivel

neuroanatómico y de rendimiento neurocognitivo, mostrando los del primer grupo mayores alteraciones.

• Los estudios clínicos, de neuroimagen, de cognición y genéticos informan de diferencias entre ambos diagnósticos,

pero también de cierto solapamiento, lo que sugiere que estas diferencias son más cuantitativas que cualitativas.


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Contexto

A pesar de los numerosos estudios realizados sobre la neurobio-

logía de los trastornos psicóticos y los fármacos disponibles para

su tratamiento, su pronóstico clínico y funcional no se ha modi-

ficado de forma significativa en las últimas décadas, y un porcen-

taje importante de los pacientes no responde a los tratamientos

habituales1. La identificación de marcadores biológicos asociados

a la respuesta al tratamiento podría facilitar el desarrollo de es-

trategias de medicina estratificada y de precisión para el trata-

miento de los trastornos psicóticos, estrategias que permitirían

una asignación más eficiente de los recursos terapéuticos en las

diferentes fases de la enfermedad2.

Este proceso se ha visto limitado por la insuficiente validez bio-

lógica de las categorías diagnósticas actuales, que incluyen po-

blaciones heterogéneas desde un punto de vista clínico y bioló-

gico3. Durante los últimos años se ha propuesto la implicación

de los mecanismos de la inflamación y el estrés oxidativo en la

fisiopatología de los trastornos psicóticos4. En este sentido, se han

descrito alteraciones en la activación de las respuestas inflama-

torias y antiinflamatorias en pacientes con psicosis, que se asocian

con alteraciones en el funcionamiento de los sistemas antioxi-

dante e inmunitario4,5. Estudios previos han asociado los niveles

de algunos parámetros inflamatorios con la respuesta al trata-

miento antipsicótico y sugieren que estos niveles pueden servir

de biomarcadores para la estratificación de pacientes, aunque la

información disponible continúa siendo insuficiente, sobre todo

en primeros episodios psicóticos (PEP)6.

¿En qué consiste el estudio actual?

El estudio actual se basa en una submuestra de 325 participantes

(70,2 %, varones; edad media: 26,2 años) del proyecto OPTiMiSE

(OPtimization of Treatment and Management of Schizophrenia

en Europe; NCT01248195), un proyecto europeo multicéntrico

en el que se incluyeron participantes de 18 a 40 años de edad

Covadonga Martínez Díaz-Caneja Servicio de Psiquiatría del Niño y el Adolescente. Instituto de Psiquiatría y Salud Mental. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. IiSGM. CIBERSAM. Madrid.

Laura Pina CamachoServicio de Psiquiatría del Niño y el Adolescente. Instituto de Psiquiatría y Salud Mental. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. IiSGM. CIBERSAM. Madrid.

David Fraguas Herráez Servicio de Psiquiatría del Niño y el Adolescente. Instituto de Psiquiatría y Salud Mental. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. IiSGM. CIBERSAM. Madrid.


Estratificación y predicción de la remisión en pacientes con un primer episodio psicótico

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con PEP con diagnóstico DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) de esqui-

zofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno esquizoafectivo

de menos de dos años de evolución y con una exposición a

antipsicóticos mínima antes de su inclusión en el estudio7. Los

autores emplean los datos procedentes de la primera fase del

ensayo, en la que los participantes recibieron tratamiento abierto

con amisulprida en dosis de hasta 800 mg/día durante cuatro

semanas, con el objetivo de evaluar la asociación entre paráme-

tros relacionados con la inflamación y respuesta al tratamiento.

Después, analizan los resultados procedentes de la evaluación

clínica durante la primera fase del ensayo y de las determinacio-

nes de niveles séricos de numerosas citoquinas, quimioquinas y

otros marcadores relacionados con la inflamación en la visita

inicial8.

¿Cuáles son los resultados principales?

En un primer análisis basado en la muestra completa de 325 pa-

cientes, los autores no detectan diferencias significativas en los

niveles de ninguno de los parámetros biológicos entre aquellos

pacientes que alcanzan la remisión clínica tras cuatro semanas

de tratamiento con amisulprida y aquellos en los que no se da

tal remisión. Teniendo en cuenta que estos hallazgos pueden ser

debidos a la heterogeneidad clínica o biológica de la muestra,

en un segundo análisis los autores plantean identificar subpo-

blaciones más homogéneas desde un punto de vista clínico

empleando técnicas de agrupamiento (clustering), y obtienen así

cuatro subgrupos basados en sus puntuaciones en la Positive

and Negative Syndrome Scale (PANSS). Uno de estos subgrupos,

el C1A, presenta mayor gravedad clínica y peor funcionalidad, así

como menores tasas de remisión durante el seguimiento (57,7 %),

que el resto de los subgrupos considerados en su conjunto. Por

el contrario, el C2B exhibe mayores tasas de remisión que el resto

de los subgrupos (90,4 %). Para validar estas subpoblaciones desde

un punto de vista biológico, los autores analizan sus posibles

correlatos con las variables relacionadas con la inflamación dis-

ponibles. En el subgrupo C1A se detectan niveles más elevados

de algunas interleuquinas (IL) proinflamatorias y otros marcado-

res asociados con la inflamación (como IL-7, IL-15, IL-17, interfe-

rón γ o factor de necrosis tumoral α [TNF-α]), respecto a los subgrupos restantes. En el subgrupo C1A (no así en el resto), los

autores detectan una asociación significativa entre los niveles de

algunos parámetros relacionados con la inflamación (IL-15 y qui-

mioquina 12) y la probabilidad de no alcanzar la remisión clínica

tras cuatro semanas de tratamiento con amisulprida.

Interpretación y discusión

Los autores proporcionan resultados relevantes sobre la relación

entre los niveles de parámetros relacionados con inflamación y

la respuesta al tratamiento, lo que tiene claras implicaciones clí-

nicas2. Al contrario de lo que se había comunicado en algunos

estudios previos en PEP9, no se detecta una asociación significa-

tiva entre parámetros inflamatorios basales y respuesta al trata-

miento en la muestra considerada en su conjunto. Sin embargo,

sí se identifica una asociación significativa entre marcadores in-

flamatorios y respuesta al tratamiento en un subgrupo más ho-

mogéneo identificado a partir de variables clínicas. Este subgrupo,

que presenta mayor gravedad psicopatológica y menor proba-

bilidad de respuesta al tratamiento durante las primeras semanas,

registra mayores alteraciones en parámetros inflamatorios en la

visita inicial. Estos resultados sugieren que, como han apuntado

publicaciones previas6,10, hay un subgrupo de pacientes con es-

quizofrenia con peor respuesta a los tratamientos antipsicóticos

convencionales en el que los parámetros inflamatorios ejercerían

un papel relevante y tendrían un valor predictivo de la respuesta

clínica.

En los últimos años se han llevado a cabo varios ensayos clínicos

de evaluación de la eficacia de sustancias antioxidantes o anti-

inflamatorias como tratamiento coadyuvante en pacientes con

esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Hasta el momento, los

resultados han sido inconsistentes, aunque los datos sugieren un

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efecto significativo, de tamaño del efecto pequeño-mediano, para

algunas de estas estrategias11. Otros estudios previos sugieren

que algunas estrategias antiinflamatorias o antioxidantes podrían

mostrar más eficacia en el subgrupo de pacientes que presentan

mayores alteraciones en marcadores oxidativos o inflamatorios,

lo que apoya la utilidad clínica de las estrategias de estratificación

basadas en este tipo de parámetros12. En el estudio actual, el

subgrupo que presenta peor evolución clínica muestra niveles

elevados de marcadores relacionados con la inflamación, lo que

orienta a que el uso de estrategias antioxidantes o antiinflama-

torias podría proporcionar beneficios adicionales en esta subpo-

blación de pacientes. Sin embargo, es necesario replicar estos

hallazgos en una muestra independiente y desarrollar ensayos

clínicos que evalúen de forma específica la eficacia de este tipo

de estrategias empleando diseños de medicina estratificada para

valorar la posibilidad de traslación de estos resultados a la práctica

clínica.

El estudio actual apoya el uso de técnicas de agrupamiento en

función de variables clínicas o biológicas para optimizar la inves-

tigación en el campo de los trastornos psicóticos3. Este estudio

apoya la hipótesis de que los métodos que reducen la heteroge-

neidad clínica permiten reducir la heterogeneidad biológica. Los

autores emplean un enfoque novedoso respecto a estudios an-

teriores, al identificar subpoblaciones en función de parámetros

clínicos y buscar la validación externa mediante los parámetros

biológicos8. Algunos estudios previos que han empleado aproxi-

maciones de agrupamiento se han basado en variables neuro-

biológicas para la identificación de biotipos, con una validación

externa posterior fundamentada en variables clínicas y funciona-

les y en otras variables biológicas no empleadas para la construc-

ción de los agregados (clusters)13, o han identificado subtipos

basados en variables clínicas con relevancia limitada a nivel bio-

lógico, por lo que este aspecto supone un avance de interés

metodológico8.

El estudio muestra, sin embargo, algunas limitaciones. La principal

es la necesidad de replicación de los resultados en una muestra

externa. Esta replicación sería necesaria para poder generalizar

los resultados a otras muestras similares y plantear una traslación

al plano asistencial. A pesar de estas limitaciones, el estudio cons-

tituye un ejemplo de aproximación novedosa a la búsqueda de

poblaciones más homogéneas dentro de los trastornos psicóticos,

con una clara orientación traslacional. Los autores utilizan una

muestra amplia, representativa de la población de estudio, que

recibe tratamiento con el mismo antipsicótico de segunda ge-

neración. Los valores de algunas citoquinas parecen modificarse

con el tratamiento antipsicótico14. Por ello, la inclusión de una

muestra homogénea en cuanto al tiempo previo de exposición

a antipsicóticos constituye una fortaleza adicional.

Los resultados apoyan la necesidad de continuar investigando la

relación entre parámetros relacionados con la inflamación y la

respuesta clínica y evolución en pacientes con psicosis. Además,

sugieren que la identificación de poblaciones más homogéneas

desde un punto de vista clínico puede facilitar la investigación

sobre la biología de los trastornos psicóticos y contribuir al de-

sarrollo de estrategias guiadas de tratamiento, empleando, como

sugieren los resultados de este estudio, tratamientos antiinflama-

torios o antioxidantes.

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Puntos clave

• En una muestra amplia de pacientes con primeros episodios de un trastorno del espectro de la esquizofrenia

con mínima exposición previa a antipsicóticos, se identifican cuatro subgrupos basados en la gravedad de la

sintomatología psicótica.

• El subgrupo que muestra mayor gravedad clínica y menor probabilidad de remisión tras cuatro semanas de

tratamiento con amisulprida presenta, respecto al resto de subgrupos, niveles elevados de algunas interleuquinas y

de otros marcadores relacionados con la inflamación.

• En dicho subgrupo, algunos parámetros relacionados con la inflamación se asocian de forma significativa a la

probabilidad de alcanzar la remisión durante el seguimiento.

• El empleo de métodos para reducir la heterogeneidad clínica puede favorecer el avance del conocimiento sobre la

biología de los trastornos psicóticos y la identificación de biomarcadores de respuesta al tratamiento.

• La replicación de estos hallazgos en muestras independientes podría facilitar el desarrollo de aproximaciones

estratificadas al tratamiento de los trastornos psicóticos en el futuro.


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Uno de los principales retos para los profesionales que trabajan

en salud mental es el tratamiento de las personas que han sufrido

un primer episodio psicótico (PEP). A pesar de que los pacientes

con un PEP suelen responder bien a la monoterapia antipsicótica,

solo un tercio alcanzan la remisión completa1,2. Hasta un 80 %

sufrirán una recaída en los cinco años siguientes al PEP, con un

riesgo importante de asociar una resistencia al tratamiento3. Así

pues, conviene recalcar que un porcentaje elevado de estas per-

sonas están expuestas a un gran riesgo de recaer si no interve-

nimos de manera adecuada y a tiempo. Además, una reciente

revisión sistemática demostró que no se han podido replicar las

características clínicas o demográficas que ayuden a predecir qué

pacientes recaerán o no tras interrumpir el tratamiento4. Por todo

ello, los clínicos debemos advertir adecuadamente a los pacien-

tes que tras un PEP desean abandonar el tratamiento y a su en-

torno del gran riesgo de recaer que esto supone, y de las conse-

cuencias que sucesivas recaídas tienen en la evolución de su

trastorno.

En relación con los aspectos terapéuticos, conviene constatar

cómo los objetivos funcionales que nos planteamos actualmente

al tratar esta población han cambiado en las últimas décadas, y

ahora varían en función de cada paciente y la fase en que este

se encuentre. En general, podemos decir que estos objetivos son

mucho más ambiciosos que los que se planteaban décadas atrás.

Tanto los pacientes y su entorno como los propios profesionales

que atendemos a estas personas esperamos no solo la mejoría

de algunos de los síntomas; también una remisión del cuadro

que permita que el paciente continúe con su proyecto de vida.

Para optimizar en la medida de lo posible este tratamiento y, en

consecuencia, tratar de reducir la proporción de pacientes que

no van a beneficiarse de él, la intervención modelo que plantee-

mos debería ser: 1) temprana, evitando largos períodos de psico-

sis sin tratar; 2) personalizada, escogiendo el tipo de intervención

en función de las características personales y de la fase que se

encuentre el paciente; 3) especializada, llevada a cabo por equipos

de profesionales de salud mental expertos en fases tempranas; y

Miquel Bioque AlcázarPsiquiatra. Hospital Clínic de Barcelona. Universitat de Barcelona. CIBERSAM. IDIBAPS.


Tratamiento antipsicótico de los primeros episodios psicóticos resistentes al tratamiento

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4) interdisciplinar, combinando actuaciones de tipo médico, psi-

cológico y social.

En cuanto al abordaje farmacológico, la mayoría de las guías clí-

nicas recomiendan que el algoritmo habitual de tratamiento para

personas con un PEP se inicie con un fármaco antipsicótico de

segunda generación (ASG) en monoterapia, generalmente en

dosis bajas o moderadas5-8. En general, se considera que, aunque

los ASG no son más eficaces que los fármacos de primera gene-

ración (APG) para el tratamiento de los síntomas psicóticos, sí que

se asocian de manera inequívoca a menos efectos secundarios

motores9, junto a otras potenciales ventajas con respecto al per-

fil de síntomas negativos, afectivos y cognitivos, y a una mayor

adherencia al tratamiento2,9. De hecho, en el European First Epi-

sode Schizophrenia Trial (EUFEST), un ensayo pragmático, natu-

ralístico y de financiación pública con fondos europeos, constató

cómo algunos ASG, especialmente la amisulprida y la olanzapina,

conseguían menores tasas de abandono que el tratamiento con

haloperidol2.

A la vista de estos datos, el mismo grupo de investigadores eu-

ropeos del EUFEST, liderado por René Kahn en Países Bajos, pro-

pusieron un nuevo ensayo clínico, el llamado OPTiMiSE (Optimi-

zation of Treatment and Management of Schizophrenia in Europe),

para poner a prueba un algoritmo óptimo de tratamiento en tres

etapas para personas que sufren un primer episodio de esquizo-

frenia. Este proyecto ha sido un ensayo clínico internacional, lle-

vado a cabo en veintisiete centros de investigación repartidos

por catorce países de Europa e Israel y financiado con fondos

públicos por la Unión Europea (www.optimisetrial.eu). El principal

objetivo era intentar responder a algunas de las principales pre-

guntas que nos hacemos en la práctica diaria cuando un paciente

con un PEP no responde al primer ensayo terapéutico: ¿debería-

mos aumentar la dosis del antipsicótico o esperar más tiempo?;

¿es eficaz el cambio a otro ASG (y, en ese caso, a cuál)?; ¿cuándo

debemos indicar la clozapina, el tratamiento que ha demostrado

ser más eficaz en casos de resistencia?

El pasado mes de octubre se publicaron en Lancet Psychiatry los

resultados principales del estudio10. Finalmente se incluyeron

446 participantes, diagnosticados con un primer episodio de es-

quizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno esquizoafec-

tivo, con una edad media de 26 años, siendo un 70 % de la mues-

tra pacientes varones. La media de duración de la psicosis no

tratada fue de 4 meses, y ninguno de los participantes había

estado usando previamente medicación antipsicótica durante

más de 2 semanas, ya que era un criterio de exclusión. Con una

puntuación media de 78 en la Positive and Negative Syndrome

Scale (PANSS), se podría decir que la muestra presentaba una

gravedad clínica moderada al inicio del estudio y, por tanto, re-

flejaba bastante bien la población con un primer episodio de

esquizofrenia que atendemos en nuestro entorno clínico.

Cada participante inició el estudio con una fase abierta de trata-

miento con amisulprida de 4 semanas, en dosis flexibles (fase 1).

Se justificó la elección de amisulprida como primera línea del

algoritmo por el mejor balance entre eficacia y tolerabilidad que

había obtenido en el estudio previo EUFEST2, antes mencionado.

Después de esta primera fase de 4 semanas, los pacientes que

no respondieron al tratamiento se distribuyeron al azar, con en-

mascaramiento doble (double-blind), para cambiar a otro anti-

psicótico con un perfil receptorial diferente (en este caso, olan-

zapina) vs. continuar con amisulprida durante 6 semanas más

(fase 2). Después de estas 6 semanas adicionales, a los que no

respondieron se los cambió a clozapina durante otras 12 semanas

(fase 3).

Los 446 participantes comenzaron la fase 1 con una dosis flexible

de 200-800 mg/día de amisulprida durante 4 semanas. De ellos,

250 (el 56 %) cumplieron los criterios de remisión de Andreasen

et al., basados en ocho ítems de la escala PANSS, replicando el

hecho que los PEP suelen responder bien al primer tratamiento

antipsicótico. Esta fase registró una tasa de abandono del estudio

del 20 %. Los efectos secundarios fueron leves, con un aumento

de peso medio de 2,7 kg. Al final de la primera fase, 121 pacientes

no cumplieron los criterios de remisión. De los que continuaron

www.optimisetrial.eu

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en la fase de tratamiento de enmascaramiento doble (cambio a

olanzapina vs. seguir con amisulprida), el 35 % alcanzó la remisión

clínica. Uno de los resultados más destacados del estudio fue que

no hubo diferencias significativas entre los dos brazos de trata-

miento con respecto a la tasa de remisión ni con respecto a la de

abandonos. Como era de esperar, sí hubo diferencias en las tasas

de efectos secundarios, ya que los pacientes aleatorizados a olan-

zapina ganaron significativamente más peso en comparación

con la rama que se mantuvo con amisulprida 6 semanas más.

Al finalizar esta segunda fase, 40 pacientes seguían sin cumplir

criterios de remisión. De estos, 28 continuaron en la fase abierta

de tratamiento con clozapina. De ellos, 18 completaron esta te-

rapia de 12 semanas, y solo 5 llegaron a cumplir los criterios de

remisión, lo que se tradujo en una tasa de remisión de solo el

18 %. Sin embargo, en el grupo de pacientes que no progresaron

sí se observaron mejorías clínicas significativas, aunque no llega-

ran a cumplir los estrictos criterios de remisión clínica10.

Estos resultados confirman que un ASG como la amisulprida es

una buena opción para iniciar la farmacoterapia de pacientes

que sufren un primer episodio de esquizofrenia, ya que exhibe

una alta tasa de remisión cercana al 60 % en las primeras 4 sema-

nas de tratamiento. Para los pacientes que no respondieron a esta

primera fase, no hubo ninguna ventaja relacionada con las tasas

de remisión o de abandono al cambiar por un antipsicótico de

perfil receptorial diferente (en este caso, olanzapina) vs. continuar

con amisulprida durante 6 semanas más, que además se tolera

mejor. Finalmente, y a pesar de una baja tasa de remisión después

del cambio de tratamiento con clozapina, los que no mejoraban

sí mostraban una reducción sustancial de los síntomas, lo que

demuestra que la clozapina debería ser una opción para los pa-

cientes psicóticos que no mejoran al principio de la enferme

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Actualidad y controversias en psiquiatría · 2020. 7. 27. · temprana a las psicosis dentro de la red sanitaria. Esta integración ha hecho que surja una nueva necesidad: el desarrollo