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Aciclovir
Propiedades Químicas y actividad antiviral
Estructura química de Aciclovir
Es un análogo del nucleósido aciclíco guanina, que no posee el radical 3’ hidroxil de
la cadena lateral. El Aciclovir se expende en una cápsula, en pomada o en polvo
para reconstruir y usar por vía intravenosa. Su espectro antiviral clínicamente útil se
limita a los virus herpéticos. In Vitro es más activo contra HSV-1 (0.002 a 0.9 µg/ml)
y unos dos tantos menos activo contra HSV-2 (0.003 a 2.2 µg7ml); alrededor de 10
veces menos potente contra VZV (0.08 a 4.0 µg/ml) o al virus de Epstein-Barr y
menos activo contra citomegalovirus (CMV) o el virus herpético humano.
Clasificación de los fármacos antivíricos
Mecanismo de Acción y resistencia
El Aciclovir bloquea la síntesis de DNA viral. Su selectividad de acción depende de
su interacción con dos proteínas virales diferentes. La captación celular y la
fosforilación inicial son facilitados por la timidincinasa del virus de herpes simple
(HSV). La afinidad del Aciclovir por dicha enzima es unas 200 veces mayor que la
muestra por la misma enzima de la célula de mamíferos.
Las enzimas celulares transforman el monofosfato en aciclovirtrifosfato que aparece
a concentraciones 40 a 100 veces mayores en las células infectadas por HSV, que
en las no infectadas y establece competencia por el desoxiguanosintrifosfato
endógeno (dGTP). El inmunosupresor micofenolato mofetilo potencia la actividad del
Aciclovir y de fármacos relacionados, contra herpes, al agotar los fondos comunes
de dGTP intracelulares. El trifosfato de Aciclovir mencionado también es incorporado
en el DNA viral, sitio en que actúa como un “terminador de cadena” porque carece
del grupo 3’-hidroxil. Por un mecanismo llamado inactivación suicida, la plantilla de
DNA terminada que contiene Aciclovir se liga a la enzima polimerasa de DNA y, en
forma irreversible, la inactiva.
La resistencia del virus de herpes simple al Aciclovir se ha vinculado con alguno de
los tres mecanismo siguientes: producción nula o parcial de la timidincinasa viral,
alteración de la especificidad del sustrato de la timidincinasa, o alteración de la
polimerasa de DNA viral. Las alteraciones en la enzimas virales son causadas por
mutaciones puntuales o inserciones o deleciones de bases en los genes
correspondientes. En las poblaciones de virus nativos, aparecen variantes
resistentes y, en material aislado se sujetos tratados, se identifican mezclas
heterogéneas de virus. El mecanismo de resistencia más frecuente en cepas de
HSV es la deficiente actividad de timidincinasa. Con menor frecuencia se altera la
actividad de la enzima mencionada; son infrecuentes los mutantes de la polimerasa
e DNA. En forma característica, se define a la resistencia fenotípica por la aparición
de concentraciones inhibidoras in vitro mayores de 2 a 3 µg/ml, que predicen la
ineficacia del tratamiento de inmunodeficientes.
La resistencia al Aciclovir en cepas de VZV es causada por mutaciones en la
timidincinasa de dichas partículas o, con menor frecuencia, por mutaciones en la
polimerasa de DNA viral.
Mecanismo de acción del Aciclovir como ejemplo de los restantes análogos de
los nucleósidos
Ciclo de replicación de virus DNA
Absorción, distribución y eliminación
La biodisponibilidad del Aciclovir oral varía de 10 a 30% y disminuye conforme se
aumenta la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 0.4 a 0.8 µg/ml
en promedio después de consumir dosis de 200 mg, y de 1.6 µg/ml luego de ingerir
dosis de 800 mg. Después de aplicación intravenosa, las concentraciones
plasmáticas máxima y mínima promedian 9.8 y 0.7 µg/ml, luego de aplicar 5mg /kg
de peso durante 8 h, y 20.7 y 2.3 µg/ml luego de administrar 10 mg/kg de peso
durante 8 h, respectivamente.
La biodisponibilidad relativa del Aciclovir oral se incrementa de tres a cinco veces
hasta llegar a 70%, aproximadamente, después de la administración de valaciclovir.
Las concentraciones máximas de Aciclovir varían de 5 a 6 µg/ml después de dosis
única de 1000 mg de valaciclovir oral y se detectan 2 h después de administrarla.
Proporcionar 2000 mg de valaciclovir cuatro veces al día genera concentraciones
máximas y mínimas de Aciclovir en estado estable de 8.4 y 2.5 µg/ml,
respectivamente, que son similares a las observadas con dosis intravenosas de
Aciclovir. Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir corresponden
solo al 4% de las cifras correspondientes de Aciclovir. Menos de 1% de la dosis
administrada de valaciclovir se recupera en la orina y gran parte de la sustancia
eliminada está en la forma de Aciclovir.
El Aciclovir se distribuye ampliamente en los líquidos corporales que incluyen el de
vesículas, humor acuoso y cefalorraquídeo. En comparación con sus cantidades de
plasma, las concentraciones en saliva son pequeñas y las que se encuentran en las
secreciones vaginales varían sobremanera. Se concentra en leche materna, líquido
amniótico y placenta, y los valores plasmáticos en neonatos son semejantes a los de
la madre. Es pequeña la absorción del fármaco por vía percutánea después de
aplicación local.
La vida media en plasma de Aciclovir es de unas 2.5 h con límites de 1.5 a 6 h en
adultos con función renal normal. La vida media plasmática del Aciclovir es de unas
4 h en neonatos y aumenta a 20 h en sujetos anúricos.
El mecanismo principal de eliminación es la excreción del Aciclovir no metabolismo,
por filtración glomerular y secreción tubular. Menos de 15% se excreta en la forma
de 9-carboximetoximetilguanina o metabolitos menores. La farmacocinética del
Aciclovir y del valaciclovir por vía oral parecen ser similares en embarazadas y no
embarazadas.
Efectos adversos
En términos generales el Aciclovir, es tolerado satisfactoriamente. El fármaco local,
en una base de polietilglicol, puede irritar la mucosa y ocasionar ardor transitorio si
se aplica a las lesiones en los genitales.
La ingestión de Aciclovir se ha acompañado en contadas ocasiones de náusea,
diarrea, erupciones o cefalea y, a veces, todavía más infrecuentes, de insuficiencia
renal o neurotoxicidad.
En hijos de mujeres expuestas al Aciclovir durante el embarazo, no se ha detectado
una mayor frecuencia de anormalidades. Las toxicidades principales que limitan la
dosis de Aciclovir intravenoso son insuficiencia renal y efectos adversos en sistema
nervioso central. Entre los factores de peligro para que surjan ambos problemas
están la insuficiencia renal preexistente, el uso de grandes dosis y los valores altos
de Aciclovir en plasma (mayores a 25 µg/ml). En un promedio de 5% de los
pacientes hay disfunción renal reversible, tal vez relacionada con cifras altas del
fármaco en orina, lo cual genera nefropatía por cristales. Entre las manifestaciones
están náusea, emesis, dolor del costado e hiperazoomia creciente. Los factores que
agravan dicho peligro incluyen ritmo rápido de goteo intravenoso, deshidratación y
diuresis inadecuada.
Las venoclisis deben administrarse a velocidad constante por lo menos 1 h. En
general, la nefrotoxicidad involuciona al interrumpir el uso del fármaco y después de
la expansión volumétrica. En 1 a 4% de los individuos aparece neurotoxicidad, que
se manifiesta por alguno o más de estos signos: alteraciones de la conciencia,
temblor, mioclonía, delirio, convulsiones y signos extrapiramidales. En casos graves,
puede ser útil la hemodiálisis. También se ha descrito flebitis después de
extravasación de líquido, erupciones, diaforesis, náusea, hipotensión o nefritis
intersticial.
Al combinar la zidovudina y el Aciclovir, a veces se advierte somnolencia y letargias
profundas. La administración concomitante de ciclosporina, tal vez de otros
medicamentos nefrotóxicos, agrava el peligro de nefrotoxicidad.
Aplicaciones Terapéuticas
En inmunocompetentes, los beneficios clínicos del Aciclovir son mayores en las
primeras infecciones por HSV que en las repetitivas, que típicamente son más leves.
El fármaco es útil sobre todo en inmunodeficientes porque presentan infecciones
más frecuentes e intensas por virus de herpes simple y de varicela-zoster. Dado que
este último virus es menos sensible que el primero al Aciclovir, habrá que utilizar
dosis mayores para tratar casos de varicela o zoster que para combatir infecciones
por virus de herpes simple.
Presentaciones del fármaco
Nombre
comercial
Denominación
común
Forma
Farmacéutica
Titular
Cicloferon Aciclovir Crema Laboratorios Liomont, S.A. de C.V.
Zovirax Aciclovir Suspensión Glaxosmithkline México, S.A. de C.V
Zovirax Aciclovir Tabletas Glaxosmithkline México, S.A. de C.V
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
1.- Blengio Pinto, José Rafael; rivera Muñoz, Bernardo; Di Girolamo, Guillermo.
Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica. Editorial Mc Graw
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2.- Brunton Laurence; Parker Keith; Blumenthal Donald; Buxton, Lain. Goodman 6
Gilman Manual de Farmacología y terapéutica. Editorial Mc Graw Hill; 2009
3.-Lorenzo, P; Moreno, A; Leza, J. C. Velázquez. Farmacología Básica y clínica.
Editorial Médica Panamericana 10ma Edición; 2005
4.- Rubio Póo, Consuelo; Skromne Ladlubik, David. Farmacología modular. Editorial Mc Graw Hill; 2009
5.- Comisión federal para la protección contra riesgos sanitarios. Relación de certificados de libre venta emitidos durante el año de 2012. COFEPRIS. México; 2012
